JP2001288168A - インドール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は種々の医薬品や染料等の中間体であ
る４位置換インドール類の製造に際し、特殊な原料を使
用せず、簡便な操作で且つ高収率、高品質で製造する方
法を提供する。 【構成】 ６位に任意の置換基を有する２−アミノトル
エンのアミノ基を一旦アセチル基等のアシル化剤で保護
し、この中間体を有機溶媒中でジメチルホルムアミドジ
アルキルアセタール中で有機２級アミンの存在下（また
は非存在下）で反応する事を特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はインドール誘導体の新規な製造法
に関するものである。

【発明が属する技術分野】インドール誘導体は医農薬の
中間体として極めて重要な化合物である。

【０００２】

【従来の技術】４位置換インドール類は、医薬、農薬、
電子材料等の原料として重要である。この化合物の製造
法としては、３位置換アニリンから合成された３位置
換フェニルヒドラジンを経てＦｉｓｃｈｅｒ反応により
インドール環を形成し、次いで脱炭酸反応を行なう方法
｛Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０，３４５７（１９６
５）｝や２位置換−６−ニトロトルエンを原料としス
チレン誘導体を経てＴｉＣｌ３を触媒として閉環する方
法｛Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２９（３），
７２６，（１９８１）｝、またはＰｄやＮｉ触媒を使
用して還元閉環を行なう方法（ＵＳ ３９７６６３９）
同じく２位置換−６−ニトロトルエンを原料としてフ
ェニルエタノール誘導体、インドリンを経てインドール
を得る方法｛Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅ
ｍ．，２５（２），３６１，（１９８８）｝、２−ア
ミノー６位置換トルエンを原料としてイミデート誘導体
を経てインドール環へ閉環する方法｛Ｏｒｇｎｉｃ．Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ．，６５，１４６（１９８７）｝、
ｏ−ニトロフェニルピルビン酸エステル誘導体を経てイ
ンドール環へ閉環するライサート法｛Ｂｅｒ．，３０，
１０３０、（１８９７）｝などが知られている。

【０００３】しかしながら、これら従来の方法において
は原料および反応率、反応操作において次の欠点が挙げ
られる。の方法ではＦｉｓｃｈｅｒ反応による閉環の
際の位置選択性が低く、収率が低いという大きな問題が
ある。の方法では触媒として用いるＴｉＣｌ３は空気
または水分との接触により発火する恐れがある等の危険
性を有し取り扱いが困難で、且つ低収率であるため工業
的製造法としては好ましくない。の方法では高価な貴
金属触媒の使用およびその処理に問題が残る。の方法
で使用するパラホルムアルデヒドは劇物、劇薬で有害性
があり、大量使用は好ましくない。の方法は反応操作
が煩雑であり、反応、品質の再現性を得ることが難し
く、の方法はｏ−ニトロフェニルピルビン酸エステル
誘導体の合成が容易ではなく、また、還元閉環、加水分
解さらに脱炭酸と工程が長いことが問題である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者はかかる課題を
解決すべく鋭意研究を行なった結果、２−アミノ−６位
置換トルエンを原料に、このアミノ基を一旦アシル化剤
でアシル化した後に、これを有機溶媒中でＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジアルキルアセタール類と有機２級ア
ミンの存在下（または非存在下）反応する事により、ア
シル化、閉環の単純な反応の二工程で、面倒な廃棄物の
放出もなく、しかも好収率でほぼ定量的にインドール誘
導体が生成することを見い出し、本発明に至った。

【０００５】すなわち、本発明の方法は、一般式（１）

【化１】 [式中Ｒ１は、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６置換又
は無置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルケ
ニル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルキニル基、置換
又は無置換アリール基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、置換
又は無置換アリールオキシ基、ホルミル基、ハロゲン、
モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキ
ルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミノ基、ヒ
ドロキシ基、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は
無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換
アミド基、Ｎ−置換もしくは無置換（Ｃ１―Ｃ６置換又
は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カ
ルバモイル基、無置換もしくはモノ―もしくはジ―もし
くはトリ（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは
置換又は無置換アリール）置換ウレイド基、（Ｃ１―Ｃ
６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリ
ール）カルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アル
キルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボニ
ル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置
換又は無置換アリール）オキシスルホニル基、（Ｃ１―
Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換ア
リール）チオカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置
換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシチ
オカルボニル基、チオール基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無
置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオ
基、無置換もしくはモノ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は
無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）スル
ファモイル基無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ
１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置
換アリール）スルホンアミド基、無置換又はモノ―もし
くはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルも
しくは置換又は無置換アリール）オキシスルホニルアミ
ノ基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ
６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリ
ール）オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、
（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は
無置換アリール）オキシカルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６置
換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリー
ル）オキシスルホキシル基、Ｃ３―Ｃ６置換又は無置換
シクロアルキル基、置換又は無置換アラルキル基、Ｏ原
子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員
もしくは６員置換又は無置換複素芳香環Ｏ原子又はＳ原
子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６
員置換又は無置換複素飽和環を表す。式中Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４はそれぞれ同一または異なって、水素原子、ニトロ
基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキル基、
Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６置
換又は無置換アルキニル基、置換又は無置換アリール
基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、置換又は無置換アリール
オキシ基、ホルミル基、ハロゲン、モノ―もしくはジ―
（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は
無置換アリール）置換アミノ基、ヒドロキシ基、モノ―
もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルある
いは置換又は無置換アリール）置換アミド基、Ｎ−置換
もしくは無置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあ
るいは置換又は無置換アリール）カルバモイル基、無置
換もしくはモノ―もしくはジ―もしくはトリ（Ｃ１―Ｃ
６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリ
ール）置換ウレイド基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換ア
ルキルあるいは置換又は無置換アリール）カルボニル
基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換
又は無置換アリール）オキシカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ
６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリ
ール）オキシスルホニル基（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換
アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオカルボ
ニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは
置換又は無置換アリール）オキシチオカルボニル基、チ
オール基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるい
は置換又は無置換アリール）チオ基、無置換もしくはモ
ノ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるい
は置換又は無置換アリール）スルファモイル基、無置換
又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無
置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）スルホ
ンアミド基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ
１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置
換アリール）オキシスルホニルアミノ基、無置換又はモ
ノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換ア
ルキルもしくは置換又は無置換アリール）オキシカルボ
ニルアミノ基、カルボキシル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は
無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキ
シカルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキル
あるいは置換又は無置換アリール）オキシスルホキシル
基、Ｃ３―Ｃ６置換又は無置換シクロアルキル基、置換
又は無置換アラルキル基、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ
原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員置換又は無
置換複素芳香環、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少
なくとも１個含む５員もしくは６員置換又は無置換複素
飽和環を表す。また、Ｒ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は
互いに結合して５又は６員環を形成してもよい。式中Ｒ
５は水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６置換又
は無置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルケ
ニル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルキニル基、置換
又は無置換アリール基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、置換
又は無置換アリールオキシ基、ホルミル基、ハロゲン、
モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキ
ルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミノ基、ヒ
ドロキシ基、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は
無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換
アミド基、Ｎ−置換もしくは無置換（Ｃ１―Ｃ６置換又
は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カ
ルバモイル基、無置換もしくはモノ―もしくはジ―もし
くはトリ（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは
置換又は無置換アリール）置換ウレイド基、（Ｃ１―Ｃ
６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリ
ール）カルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アル
キルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボニ
ル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置
換又は無置換アリール）オキシスルホニル基、（Ｃ１―
Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換ア
リール）チオカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置
換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシチ
オカルボニル基、チオール基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無
置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオ
基、無置換もしくはモノ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は
無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）スル
ファモイル基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換
（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は
無置換アリール）スルホンアミド基、無置換又はモノ―
もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキ
ルもしくは置換又は無置換アリール）オキシスルホニル
アミノ基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１
―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換
アリール）オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル
基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換
又は無置換アリール）オキシカルボキシル基、Ｃ１―Ｃ
６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリ
ール）オキシスルホキシル基、Ｃ３―Ｃ６置換又は無置
換シクロアルキル基、置換又は無置換アラルキル基、Ｏ
原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５
員もしくは６員置換又は無置換複素芳香環、Ｏ原子又は
Ｓ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしく
は６員置換又は無置換複素飽和環を表す。]で表される
トルイジン類をアシル化剤（ここで使用するアシル化剤
とは、カルボン酸のカルボキシル基から−ＯＨを除いて
誘導される基だけでなく、硫酸、硝酸、燐酸のような無
機酸もしくはカルバミン酸、炭酸、スルホン酸、ホスホ
ン酸のような有機酸から−ＯＨを除いて誘導された基も
含む、広義の酸から―ＯＨを除いて誘導された基の意味
である。）と反応させる事により得られる下記一般式
（２）

【化２】 [式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一であ
る]で表されるＮ−アシル体を有機溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジアルキルアセタール類と有機２級
アミンの存在下（または非存在下）反応する事を特徴と
する下記一般式（３）

【化３】 [式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一であ
る]で表されるインドール誘導体の製造法を提供するも
のである。

【０００６】本発明はインドール誘導体を製造するに際
し、アシル化、閉環の二工程で行なうものであり、面倒
な廃棄物の放出もなく操作性も向上して、しかも好収率
で目的物が得られるので工業上の利用価値が極めて高
い。

【０００７】本発明の製造方法を詳細に説明する。本発
明では、まずアシル化剤を用いてトルイジン類のＮ−ア
シル化を行なう。本発明の製造法で用いる原料であるト
ルイジン類は一般式（１）で表される化合物である。そ
のような化合物としては、例えば、以下のような化合物
が挙げられる。

【０００８】

【化４】

【０００９】

【化５】

【００１０】

【化６】

【００１１】

【化７】

【００１２】

【化８】

【００１３】

【化９】

【００１４】

【化１０】

【００１５】

【化１１】

【００１６】

【化１２】

【００１７】

【化１３】

【００１８】

【化１４】

【００１９】

【化１５】

【００２０】

【化１６】

【００２１】本発明に使用されるアシル化剤としては、
酢酸、無水酢酸、アセチルハライドベンゾイルハライ
ド、ｐ−トルエンスルホン酸ハライド、ハロゲノ炭酸エ
チル、ハロゲン化ジエチルカルバミル、シンナモイルハ
ライド、２−フロイルハライドプロピオニルハライド、
メタンスルホニルハライド、ジエチルリン酸ハライド等
が挙げられる。特に工業的見地から無水酢酸、アセチル
クロライドの使用が有利である。

【００２２】アシル化剤の使用量はトルイジン類に対し
て０．１倍モルから１０倍モル、好ましくは等モルから
１．２倍モルの範囲である。等モル以下では原料残が多
量に残ってしまい実用的ではなく、１．２倍モル以上で
は副反応（ジアシル化）が起こるので好ましくない。

【００２３】本発明のアシル化反応においては反応溶媒
を使用する事が好ましく、反応溶媒としては通常アシル
化反応に使用される溶媒が用いられる。その具体例とし
ては酢酸エチル、酢酸メチル、ジオキサン、ＣＣｌ４，
ＣＨＣｌ３，ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ヘキサン、リグロ
イン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンア
セトン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリ
ル等が挙げられるが、好ましくはアセトン、トルエン、
アセトニトリルである。これらは単独あるいは２種以上
の混合系でも用いられる。

【００２４】アシル化反応の反応溶媒の使用量はトルイ
ジン類の種類により一定しないが、通常１〜１００倍
（容量）、好ましくは２〜１０倍（容量）の範囲であ
る。

【００２５】アシル化反応の反応温度は特に制限はない
が好ましくは１０℃〜１００℃の範囲である。１０℃以
下では反応速度が小さく実用的ではなく、１００℃以上
では副反応（ジアシル化）が起こるので好ましくない。

【００２６】反応時間はトルイジン類の種類あるいは反
応温度等によって一定しないが、通常は０．１乃至１０
時間である。

【００２７】このようにして得られた一般式（２）で示
されるＮ−アシル体は、反応液を一般的な濾過、抽出ま
たは／かつ濃縮、蒸留することによって単離される。

【００２８】一般式（２）で示されるＮ−アシル体は閉
環反応によりインドール誘導体へと変換される。本発明
の閉環反応においては反応溶媒を使用することが好まし
く、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロ
パノール等の低級脂肪族アルコール、メチルセロソル
ブ、エチルセロソロブ、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸
ブチル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスル
ホキシド）、ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３，ＣＨ２Ｃｌ２、Ｔ
ＨＦ、ヘキサン、リグロイン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、アセトン、トルエン、ベンゼ
ン、キシレン、アセトニトリル等が挙げられるが、好ま
しくはＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン、キシレン等の高沸
点溶媒である。

【００２９】閉環反応の反応溶媒の使用量はＮ−アシル
体の種類により一定しないが、通常１〜１００倍（容
量）、好ましくは２〜１０倍（容量）の範囲である。

【００３０】閉環反応に使用されるＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジアルキルアセタール類としては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドビス｛２−（トリメチルシリル）
エチル｝アセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
ベンジルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ
−ｔ−ブチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドジシクロヘキシルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジネオペンチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等が挙げられるが、特に工業的見地から
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの使
用が有利である。

【００３１】このＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアル
キルアセタール類の使用量はＮ−アシル体に対して０．
１倍モルから１０倍モル、好ましくは等モルから１．５
倍モルの範囲である。等モル以下では原料残が多量に残
ってしまい実用的ではなく、１．５倍モル以上では経済
性を考慮すると好ましくない。

【００３２】閉環反応に使用される有機２級アミンとし
ては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロ
ピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルア
ミン、ジイソブチルアミン、ジ−２−エチルヘキシルア
ミン、ジアリルアミン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチ
ルエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、３、
３’−イミノジプロピオニトリル、イミノジ酢酸、エチ
レンイミン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ−エチルアニリン、ジフェ
ニルアミン、ピペリジン、２−ピペコリン、３−ピペコ
リン、４−ピペコリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラ
ジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾール、トリア
ゾール等が挙げられるが、特に工業的見地からジエチル
アミン、ジイソブチルアミン、２−ピペコリン、３−ピ
ペコリン、４−ピペコリン、モルホリン、ピロリジンの
使用が有利である。

【００３３】この有機２級アミンは反応性により使用し
なくても良い場合もあるが、使用する場合は使用量に特
に制限はないが、好ましくは等モルから１．５倍モルの
範囲である。反応性により等モル以下でも問題ないが、
１．５倍モル以上では経済性を考慮すると好ましくな
い。

【００３４】閉環反応の反応温度は特に制限はないが好
ましくは５０℃〜１５０℃の範囲である。５０℃以下で
は反応速度が小さく実用的ではなく、１５０℃以上では
副反応が起こるので好ましくない。

【００３５】反応時間はＮ−アシル体の種類あるいは反
応温度等によって一定しないが、通常は０．１乃至１０
時間である。

【００３６】このように本発明で得られた一般式（３）
で示されるインドール誘導体は反応液を一般的な濾過、
抽出または／かつ濃縮、蒸留することによって単離され
る。所望により公知方法例えばカラムクロマト、蒸留、
再結晶等により精製することが可能である。

【００３７】

【実施例】 以下に、実施例を掲げて本発明を具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

【００３８】比較例１ 攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった２００ｍｌフラ
スコに、２−アミノ−６−ニトロトルエン３０．４ｇ
（０．２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミドジメ
チルアセタール３５．７ｇ（０．３ｍｏｌ）、ピロリジ
ン２１．３ｇ（０．３ｍｏｌ）およびＤＭＦ１５０ｍｌ
を仕込んだ後、内温１００℃で３時間攪拌した。その
後、濃縮し、濃縮残渣をガスクロマトグラフィーマスス
ペクトロメーターで分析したところ、痕跡の４−ニトロ
インドールを得た。

【００３９】実施例１ 攪拌機、還流冷却器、温度計、滴下ロートの備わった２
００ｍｌフラスコに、２−アミノ−６−ニトロトルエン
４５．６ｇ（０．３ｍｏｌ）およびアセトニトリル９０
ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、滴下ロートに入れた無
水酢酸３３．７ｇ（０．３３ｍｏｌ）を約１０分で添加
した。添加終了後、放冷攪拌中に６０℃近くまで昇温が
あり、この時点で結晶が析出した。内温が室温まで戻っ
た時点から１時間氷冷し、濾過することにより、ガスク
ロマトグラフィー純度１００．０％の２−（Ｎ−アセチ
ルアミノ）−６−ニトロトルエン５０．７ｇを得た。２
−アミノ−６−ニトロトルエンに対する２−（Ｎ−アセ
チルアミノ）−６−ニトロトルエンの収率は８７．１％
であった。

【００４０】実施例２ 攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった５００ｍｌフラ
スコに、２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−ニトロトル
エン４８．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルミアミドジメチルアセタール４４．６ｇ（０．３７
５ｍｏｌ）、ピロリジン２６．６ｇ（０．３７５ｍｏ
ｌ）およびＤＭＦ２５０ｍｌを仕込んだ後、内温１００
℃で７時間攪拌した。その後、濃縮し、褐色のオイルを
得た。このオイルをメタノール−水混合溶媒で再結晶
し、ガスクロマトグラフィー純度１００．０％の４−ニ
トロインドール３３．０ｇが得られた。２−（Ｎ−アセ
チルアミノ）−６−ニトロトルエンからの収率は８６．
８％であった。融点２０６〜２０７℃。

【００４１】実施例３ 攪拌機、還流冷却器、温度計、滴下ロートの備わった２
００ｍｌフラスコに、２−アミノ−６−クロロトルエン
４２．６ｇ（０．３ｍｏｌ）およびアセトニトリル９０
ｍｌを仕込んだ後、室温攪拌下、滴下ロートに入れた無
水酢酸３３．７ｇ（０．３３ｍｏｌ）を約１０分で添加
した。添加終了後、放冷攪拌中に６０℃近くまで昇温が
あり、この時点で結晶が析出した。内温が室温まで戻っ
た時点から１時間氷冷し、濾過することにより、ガスク
ロマトグラフィー純度１００．０％の２−（Ｎ−アセチ
ルアミノ）−６−クロロトルエン４６．９ｇを得た。２
−アミノ−６−クロロトルエンに対する２−（Ｎ−アセ
チルアミノ）−６−クロロトルエンの収率は８５．２％
であった。

【００４２】実施例４ 攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった５００ｍｌフラ
スコに、２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６−クロロトル
エン４５．９ｇ（０．２５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルミアミドジメチルアセタール４４．６ｇ（０．３７
５ｍｏｌ）、ピロリジン２６．６ｇ（０．３７５ｍｏ
ｌ）およびＤＭＦ２３０ｍｌを仕込んだ後、内温１００
℃で７時間攪拌した。その後、濃縮し、褐色のオイルを
得た。このオイルを蒸留により精製し、ガスクロマトグ
ラフィー純度１００．０％の４−クロロインドール３
１．５ｇが得られた。２−（Ｎ−アセチルアミノ）−６
−クロロトルエンからの収率は８３．２％であった。沸
点１２９〜１３０℃／４ｍｍ。

【００４３】

【発明の効果】 本発明法によれば、入手困難である置
換基を有するインドール誘導体を短い工程で、しかも、
位置選択的に収率良く製造することができ、これによっ
てその工業的な製造が可能になり、その製造コストの大
幅な低減を図る事ができる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） [式中Ｒ１は、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６置換又
   は無置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルケ
   ニル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルキニル基、置換
   又は無置換アリール基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、置換
   又は無置換アリールオキシ基、ホルミル基、ハロゲン、
   モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキ
   ルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミノ基、ヒ
   ドロキシ基、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は
   無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換
   アミド基、Ｎ−置換もしくは無置換（Ｃ１―Ｃ６置換又
   は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カ
   ルバモイル基、無置換もしくはモノ―もしくはジ―もし
   くはトリ（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは
   置換又は無置換アリール）置換ウレイド基、（Ｃ１―Ｃ
   ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリ
   ール）カルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アル
   キルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボニ
   ル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置
   換又は無置換アリール）オキシスルホニル基、（Ｃ１―
   Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換ア
   リール）チオカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置
   換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシチ
   オカルボニル基、チオール基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無
   置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオ
   基、無置換もしくはモノ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は
   無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）スル
   ファモイル基無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ
   １―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置
   換アリール）スルホンアミド基、無置換又はモノ―もし
   くはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルも
   しくは置換又は無置換アリール）オキシスルホニルアミ
   ノ基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ
   ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリ
   ール）オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、
   （Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は
   無置換アリール）オキシカルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６置
   換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリー
   ル）オキシスルホキシル基、Ｃ３―Ｃ６置換又は無置換
   シクロアルキル基、置換又は無置換アラルキル基、Ｏ原
   子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員
   もしくは６員置換又は無置換複素芳香環Ｏ原子又はＳ原
   子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６
   員置換又は無置換複素飽和環を表す。式中Ｒ２、Ｒ３、
   Ｒ４はそれぞれ同一または異なって、 水素原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無
   置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルケニル
   基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換アルキニル基、置換又は
   無置換アリール基、Ｃ１―Ｃ６アルコキシ基、置換又は
   無置換アリールオキシ基、ホルミル基、ハロゲン、モノ
   ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあ
   るいは置換又は無置換アリール）置換アミノ基、ヒドロ
   キシ基、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置
   換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換アミ
   ド基、Ｎ−置換もしくは無置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無
   置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）カルバ
   モイル基、無置換もしくはモノ―もしくはジ―もしくは
   トリ（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換
   又は無置換アリール）置換ウレイド基、（Ｃ１―Ｃ６置
   換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリー
   ル）カルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキ
   ルあるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボニル
   基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換
   又は無置換アリール）オキシスルホニル基（Ｃ１―Ｃ６
   置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリー
   ル）チオカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換ア
   ルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシチオカ
   ルボニル基、チオール基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換
   アルキルあるいは置換又は無置換アリール）チオ基、無
   置換もしくはモノ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換
   アルキルあるいは置換又は無置換アリール）スルファモ
   イル基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―
   Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換ア
   リール）スルホンアミド基、無置換又はモノ―もしくは
   ジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしく
   は置換又は無置換アリール）オキシスルホニルアミノ
   基、無置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６
   置換又は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリー
   ル）オキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、（Ｃ
   １―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置
   換アリール）オキシカルボキシル基、Ｃ１―Ｃ６置換又
   は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オ
   キシスルホキシル基、Ｃ３―Ｃ６置換又は無置換シクロ
   アルキル基、置換又は無置換アラルキル基、Ｏ原子又は
   Ｓ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしく
   は６員置換又は無置換複素芳香環、Ｏ原子又はＳ原子あ
   るいはＮ原子を少なくとも１個含む５員もしくは６員置
   換又は無置換複素飽和環を表す。また、Ｒ２とＲ３もし
   くはＲ３とＲ４は互いに結合して５又は６員環を形成し
   てもよい。式中Ｒ５は水素原子、ニトロ基、シアノ基、
   Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキル基、Ｃ２−Ｃ６置換
   又は無置換アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６置換又は無置換ア
   ルキニル基、置換又は無置換アリール基、Ｃ１―Ｃ６ア
   ルコキシ基、置換又は無置換アリールオキシ基、ホルミ
   ル基、ハロゲン、モノ―もしくはジ―（Ｃ１―Ｃ６置換
   又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）
   置換アミノ基、ヒドロキシ基、モノ―もしくはジ―（Ｃ
   １―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置
   換アリール）置換アミド基、Ｎ−置換もしくは無置換
   （Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は
   無置換アリール）カルバモイル基、無置換もしくはモノ
   ―もしくはジ―もしくはトリ（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置
   換アルキルあるいは置換又は無置換アリール）置換ウレ
   イド基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは
   置換又は無置換アリール）カルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６
   置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換アリー
   ル）オキシカルボニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換
   アルキルあるいは置換又は無置換アリール）オキシスル
   ホニル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるい
   は置換又は無置換アリール）チオカルボニル基、（Ｃ１
   ―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置換
   アリール）オキシチオカルボニル基、チオール基、（Ｃ
   １―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置
   換アリール）チオ基、無置換もしくはモノ―Ｎ置換（Ｃ
   １―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又は無置
   換アリール）スルファモイル基、無置換又はモノ―もし
   くはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルも
   しくは置換又は無置換アリール）スルホンアミド基、無
   置換又はモノ―もしくはジ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又
   は無置換アルキルもしくは置換又は無置換アリール）オ
   キシスルホニルアミノ基、無置換又はモノ―もしくはジ
   ―Ｎ置換（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルもしくは
   置換又は無置換アリール）オキシカルボニルアミノ基、
   カルボキシル基、（Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキル
   あるいは置換又は無置換アリール）オキシカルボキシル
   基、Ｃ１―Ｃ６置換又は無置換アルキルあるいは置換又
   は無置換アリール）オキシスルホキシル基、Ｃ３―Ｃ６
   置換又は無置換シクロアルキル基、置換又は無置換アラ
   ルキル基、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくと
   も１個含む５員もしくは６員置換又は無置換複素芳香
   環、Ｏ原子又はＳ原子あるいはＮ原子を少なくとも１個
   含む５員もしくは６員置換又は無置換複素飽和環を表
   す。]で表されるトルイジン類をアシル化剤（ここで使
   用するアシル化剤とは、カルボン酸のカルボキシル基か
   ら−ＯＨを除いて誘導される基だけでなく、硫酸、硝
   酸、燐酸のような無機酸もしくはカルバミン酸、炭酸、
   スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から−ＯＨを除
   いて誘導された基も含む、広義の酸から―ＯＨを除いて
   誘導された基の意味である。）と反応させる事により得
   られる下記一般式（２） [式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一であ
   る]で表されるＮ−アシル体を有機溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジ
   メチルホルムアミドジアルキルアセタール類と有機２級
   アミンの存在下または非存在下で反応する事を特徴とす
   る下記一般式（３） [式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一であ
   る]で表されるインドール誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が水素原子である請求
   項１記載のインドール誘導体の製造法。
3. 【請求項３】 Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ
   １、Ｒ３が電子吸引性基である請求項１記載のインドー
   ル誘導体の製造法。
4. 【請求項４】 Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ
   １、Ｒ３のいずれかが水素原子である場合はもう一方が
   電子吸引性基である請求項１記載のインドール誘導体の
   製造法。
5. 【請求項５】 Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ
   １、Ｒ３のいずれかが水素原子である場合はもう一方が
   ニトロ基である請求項１記載のインドール誘導体の製造
   法。
6. 【請求項６】 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が水素原子であ
   り、Ｒ１がニトロ基である請求項１記載のインドール誘
   導体の製造法。
7. 【請求項７】 Ｎ−アシル体を得るために使用するアシ
   ル化剤が無水酢酸である請求項１記載の製造法。
8. 【請求項８】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキ
   ルアセタール類がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチ
   ルアセタールである請求項１記載の製造法。
9. 【請求項９】請求項１記載の製造法において、有機２級
   アミンを使用する場合はピロリジンまたはピペリジンで
   ある請求項１記載の製造法。