JP2001288080A - 安定な乳化組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】薬物の安定性が改善された心疾患、自己免疫疾
患、炎症性疾患、セプティックショック等の疾患の予防
・治療剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 ［式中、Ｒは脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、複
素環基、−ＯＲ¹（Ｒ¹はＨ又は脂肪族炭化水素基を示
す）で表される基又は式 【化２】 （Ｒ^1bはＨ又は脂肪族炭化水素基を、Ｒ^1cはＲ^1bと同一
又は異なってＨ又は脂肪族炭化水素基を示す）で表され
る基を、Ｒ⁰はＨ又は脂肪族炭化水素基を、ＲとＲ⁰は一
緒になって結合手を、環Ａ¹は(1)脂肪族炭化水素基、
(2)芳香族炭化水素基、(3)−ＯＲ¹（Ｒ¹は前記と同意義
を示す）で表される基及び(4)ハロゲン原子から選ばれ
る１〜４個で置換されていてもよいシクロアルケンを、
Ａrは芳香族炭化水素基を、式 【化３】 で表される基を、ｎは１〜４を示す］で表される化合物
（Ｉ）又はその塩あるいはそのプロドラッグを含有し、
ｐＨが約６以下に調整された乳化組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、安定性が改善され
た乳化組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＷＯ９９／４６２４２には、（ｉ）式

【化１２】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基または式

【化１３】 （式中、Ｒ^1bは水素原子または置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基を、Ｒ^1cはＲ^1bと同一または異なっ
て、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭
化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ⁰は水素原子ま
たは脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ⁰は一緒にな
って結合手を、環Ａは（１）置換基を有していてもよい
脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい芳
香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は前記と
同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン原
子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケン
を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基
を、式

【化１４】 で表される基は、式

【化１５】 または

【化１６】 で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表され
る化合物、（ii）式

【化１７】 ［式中、Ｒ^aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ^1a（式中、
Ｒ^1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族
炭化水素基を示す。）で表される基または式

【化１８】 （式中、Ｒ^1aは前記と同意義を、Ｒ^1bはＲ^1aと同一また
は異なって、水素原子または置換基を有していてもよい
脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ ^0aは水
素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲ^aとＲ^0a
は一緒になって結合手を、Ａr^aは置換基を有していても
よい芳香族炭化水素基を、式

【化１９】 で表される基は、式

【化２０】 または

【化２１】 で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表され
る化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグが、
一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制作用およびＴＮＦ−α、Ｉ
Ｌ−１、ＩＬ−６などの炎症性サイトカイン産生抑制作
用を有しており、心疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、
中枢神経系疾患、感染性疾患、セプシス、セプティック
ショックなどの疾患の予防・治療剤として有用であるこ
とが記載されている。そして、該公開公報には、該化合
物を植物油やプロピレングリコールに溶解、懸濁あるい
は乳化して油性注射剤を製造することが記載されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、安定性がよ
り改善された上記化合物を含有する乳化組成物を提供す
ることを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、上記化合物を含有す
る乳化組成物のｐＨを約６以下に調整することにより、
予想外にも、該化合物および組成物の安定性が向上し、
かつ優れた薬効を発揮せしめることができることを見出
した。本発明者らは、この知見に基づいて、さらに検討
を行った結果、本発明を完成するに至った。すなわち、
本発明は、〔１〕式

【化２２】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基または式

【化２３】 （式中、Ｒ^1bは水素原子または置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基を、Ｒ^1cはＲ^1bと同一または異なっ
て、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭
化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ⁰は水素原子ま
たは脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ⁰は一緒にな
って結合手を、環Ａ¹は（１）置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は前記
と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン
原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシク
ロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族
炭化水素基を、式

【化２４】 で表される基は、式

【化２５】 または

【化２６】 で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表され
る化合物（Ｉ）、またはその塩あるいはそのプロドラッ
グを含有し、ｐＨが約６以下に調整された乳化組成物、
〔２〕Ｒは（１）(i)Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキ
ソおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれた１〜３個の置換
基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化され
ていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれる
ヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはその縮合
環基、(ii)オキソ基、(iii)水酸基、(iv)Ｃ_1-6アルコキ
シ基、(v)Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基、(vi)Ｃ_6-10
アリールオキシ基、(vii)Ｃ_7-19アラルキルオキシ基、
(viii)Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4
アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で置換されて
いてもよい、窒素原子（オキシド化されていてもよ
い）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オキシ
基、(ix)Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄原子はオキシド
化されていてもよい）、(x)Ｃ _3-10シクロアルキルチオ
基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xi)
Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄原子はオキシド化されて
いてもよい）、(xii)Ｃ_{7 -19}アラルキルチオ基（該硫黄
原子はオキシド化されていてもよい）、(xiii)Ｃ_{1 -4}ア
ルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキシか
ら選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５
〜８員環またはその縮合環−チオ基、(xiv)Ｃ_1-4アルキ
ル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキシから選
ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、窒素
原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子および
硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８
員環またはその縮合環−スルフィニル基、(xv)Ｃ_1-4ア
ルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキシか
ら選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５
〜８員環またはその縮合環−スルホニル基、(xvi)ニト
ロ基、(xvii)ハロゲン原子、(xviii)シアノ基、(xix)カ
ルボキシル基、(xx)Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基、
(xxi)Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、(xxi
i)Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、(xxiii)Ｃ
_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基、(xxiv)Ｃ_1-4ア
ルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキシか
ら選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子お
よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５
〜８員環またはその縮合環−オキシカルボニル基、(xx
v)Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、(xxvi)Ｃ_1-6アルカ
ノイル基、(xxvii)Ｃ_3-5アルケノイル基、(xxviii)Ｃ
_6-10アリール−カルボニルオキシ基、(xxix)Ｃ_2-6アル
カノイルオキシ基、(xxx)Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、
(xxxi)Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_1-7アシルおよびＣ
_1-4アルコキシ−フェニルから選ばれた１または２個の
置換基で置換されていてもよいカルバモイル基または環
状アミノカルボニル基、(xxxii)Ｃ_1-4アルキルおよびフ
ェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されて
いてもよいチオカルバモイル基、(xxxiii)Ｃ_1-4アルキ
ルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で
置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、(xxxiv)
Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、(xxxv)Ｃ_6-10アリール−
カルボニルアミノ基、(xxxvi)Ｃ_1-10アルコキシ−カル
ボキサミド基、(xxxvii)Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボ
キサミド基、(xxxviii)Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カル
ボキサミド基、(xxxix)Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル
オキシ基、(xxxx)Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルオ
キシ基、(xxxxi)Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル
オキシ基、(xxxxii)Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カル
ボニルオキシ基、(xxxxiii)Ｃ_1-4アルキル基およびフェ
ニル基から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていて
もよいウレイド基、(xxxxiv)上記(i)〜(xxxxiii)から成
る群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していても
よいＣ_6-10アリール基から成る群（以下、置換基Ａ群）
から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい、
直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、
炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２
のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級ア
ルケニル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基
（ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は直鎖もし
くは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３
〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロ
アルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル
基または炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒にな
って、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を
有していてもよいインダニル基または１,２,３,４−テ
トラヒドロナフチル基を形成してもよい）、（２）ハロ
ゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ
_1-4アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニト
ロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイル
アミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６
〜１０のアリール基、ハロゲノＣ_1-4アルキル基、ハロ
ゲノＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4
アルキルスルホニル基、Ｃ_1-4アルカノイル基、５員の
芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ_1-4アルキル−カ
ルバモイル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4ア
ルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニ
ジノ−Ｃ_1-4アルキル基から成る群から選ばれる１〜５
個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族
炭化水素基、（３）Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキ
ソおよびＣ_1-4アルコキシから成る群から選ばれる１〜
３個の置換基を有していてもよい、窒素原子（オキシド
化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選
ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはそ
の縮合環基、（４）式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は(i)水素原
子または(ii)置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基
を有していてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル
基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、
炭素数３〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜６
の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる
置換基は直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアル
キル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素
数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜
６の低級アルケニル基または炭素数３〜６の低級アル
キニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１な
いし４個の置換基を有していてもよいインダニル基また
は１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を形成しても
よい）を示す。）で表される基、または（５）式

【化２７】 （式中、Ｒ^1bは(i)水素原子または(ii)置換基Ａ群から
選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい直鎖も
しくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数
３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシク
ロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニ
ル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここ
で、置換基Ａ群から選ばれる置換基は直鎖もしくは分
枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０
のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキ
ルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル基また
は炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、
置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有して
いてもよいインダニル基または１,２,３,４−テトラヒ
ドロナフチル基を形成してもよい）を、Ｒ^1cはＲ^1bと同
一または異なって、(i)水素原子または(ii)置換基Ａ群
から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい直
鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭
素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２の
シクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アル
ケニル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基（こ
こで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は直鎖もしくは
分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１
０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアル
キルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル基ま
たは炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になっ
て、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有
していてもよいインダニル基または１,２,３,４−テト
ラヒドロナフチル基を形成してもよい）置換基を有して
いてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基
を、Ｒ⁰は水素原子、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜
２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル
基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素
数３〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜６の低級
アルキニル基を、もしくはＲとＲ⁰は一緒になって結合
手を、環Ａ¹は（１）置換基Ａ群から選ばれる１〜４個
の置換基を有していてもよい直鎖もしくは分枝状の炭
素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロ
アルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキ
ル基、炭素数３〜６の低級アルケニル基または炭素
数３〜６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から
選ばれる置換基は直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２
０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル
基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、
炭素数３〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜６
の低級アルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選
ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいインダ
ニル基または１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を
形成してもよい）、（２）ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキ
ル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
ル基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、
炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６の
シクロアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロ
ゲノＣ_1-4アルキル基、ハロゲノＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ
_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ
_1-4アルカノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモ
イル基、Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基、Ｃ_1-4アルコ
キシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基お
よび１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ_1-4アルキル基から
成る群から選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよ
い炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ
¹（式中、Ｒ¹は前記と同意義を示す。）で表される基お
よび（４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換さ
れていてもよいシクロアルケンを、Ａrはハロゲン原
子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アル
コキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、シア
ノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイルアミノ基、
炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６〜１０のア
リール基、ハロゲノＣ_1-4アルキル基、ハロゲノＣ_1-4ア
ルコキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4アルキルスル
ホニル基、Ｃ_1-4アルカノイル基、５員の芳香族複素環
基、カルバモイル基、Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル
基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4アルキル−カ
ルバモイル基および１,３−ジアシルグアニジノ−Ｃ_1-4
アルキル基から成る群から選ばれる１〜５個の置換基を
有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を
示す第〔１〕項記載の組成物、〔３〕化合物がd-エチ
ル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルファモイ
ル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、d-エチ
ル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイル]-1-
シクロヘキセン-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-
(2-クロロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン
-1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メ
チルフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カ
ルボキシラートまたはその塩である第〔１〕項記載の組
成物、〔４〕水中油型である第〔１〕項記載の組成物、
〔５〕ｐＨが約３〜約６に調整された第〔１〕項記載の
組成物、〔６〕注射用である第〔１〕項記載の組成物、
〔７〕油成分、乳化剤および化合物（Ｉ）またはその塩
あるいはそのプロドラッグを含む分散相粒子と、この分
散相粒子が分散された水とで構成される第〔１〕項記載
の組成物、〔８〕油成分が植物油、植物油の部分水素添
加油、単酸基グリセライド、混酸基グリセライドまたは
中鎖脂肪酸グリセリンエステルである第〔７〕項記載の
組成物、

〔９〕油成分が植物油である第〔７〕項記載の
組成物、〔１０〕植物油が大豆油、綿実油、ナタネ油、
ピーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コー
ン胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油またはオリーブ油である
第

〔９〕項記載の組成物、〔１１〕植物油が大豆油であ
る第〔１０〕項記載の組成物、〔１２〕乳化剤がリン脂
質または非イオン性界面活性剤である第〔７〕項記載の
組成物、〔１３〕乳化剤がリン脂質である第〔７〕項記
載の組成物、〔１４〕リン脂質が卵黄レシチン、大豆レ
シチン、これらの水素添加生成物またはフォスファチジ
ルコリン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォ
スファチジン酸、フォスファチジルセリン、フォスファ
チジルイノシトールまたはファスファチジルグリセロー
ルである第〔１３〕項記載の組成物、〔１５〕リン脂質
が卵黄レシチンである第〔１４〕項記載の組成物、〔１
６〕油成分の使用量が組成物全体に対して約１〜約３０
重量％である第〔７〕項記載の組成物、〔１７〕乳化剤
の使用量が組成物全体に対して約０．１〜約１０％（Ｗ
／Ｖ）である第〔７〕項記載の組成物、〔１８〕油成分
に対する乳化剤の割合が約０．１〜約１５０重量％であ
る第〔７〕項記載の組成物、〔１９〕植物油およびリン
脂質を含有する第〔１〕項記載の組成物、〔２０〕大豆
油、卵黄レシチン、グリセリンおよび精製水を含有する
第〔１〕項記載の組成物、〔２１〕組成物全体に対して
化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを
約０．００１〜約９５重量％含有する第〔１〕項または
第〔７〕項記載の組成物、〔２２〕組成物全体に対して
化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグを
約０．０１〜約３０重量％含有する第〔１〕項または第
〔７〕項記載の組成物、〔２３〕分散相の平均粒子径が
約２５〜５００ｎｍである第〔７〕項記載の組成物、
〔２４〕一酸化窒素および／またはサイトカイン産生抑
制剤である第〔１〕項記載の組成物、〔２５〕心疾患、
自己免疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの
予防・治療剤である第〔１〕項記載の組成物、〔２６〕
式

【化２８】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基または式

【化２９】 （式中、Ｒ^1bは水素原子または置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基を、Ｒ^1cはＲ^1bと同一または異なっ
て、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭
化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ⁰は水素原子ま
たは脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ⁰は一緒にな
って結合手を、環Ａ¹は（１）置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は前記
と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン
原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシク
ロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族
炭化水素基を、式

【化３０】 で表される基は、式

【化３１】 または

【化３２】 で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表され
る化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグを含
有する乳化組成物のｐＨを約６以下に調整することを特
徴とする当該組成物の安定化方法、〔２７〕オートクレ
ーブ滅菌時の安定性を向上する第〔２６〕項記載の安定
化方法、〔２８〕哺乳動物に対して第〔１〕項記載の組
成物を有効量投与することを特徴とする心疾患、自己免
疫疾患、セプシスまたはセプティックショックの予防・
治療方法、および〔２９〕心疾患、自己免疫疾患、セプ
シスまたはセプティックショックの予防・治療剤を製造
するための第〔１〕項記載の組成物の使用を提供する。

【０００５】さらに、本発明は、〔３０〕式（Ｉ）で表
される化合物が、式（ｉ）式

【化３３】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基または式

【化３４】 （式中、Ｒ^1bは水素原子または置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基を、Ｒ^1cはＲ^1bと同一または異なっ
て、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭
化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ⁰は水素原子ま
たは脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ⁰は一緒にな
って結合手を、環Ａ²は（１）置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は前記
と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン
原子から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケン
を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基
を、式

【化３５】 で表される基は、式

【化３６】 または

【化３７】 で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表され
る化合物、または（ii）式

【化３８】 ［式中、Ｒ^aは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置
換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ^1a（式中、
Ｒ^1aは水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族
炭化水素基を示す。）で表される基または式

【化３９】 （式中、Ｒ^1aは前記と同意義を、Ｒ^1bはＲ^1aと同一また
は異なって、水素原子または置換基を有していてもよい
脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ ^0aは水
素原子または脂肪族炭化水素基を、もしくはＲ^aとＲ^0a
は一緒になって結合手を、Ａr^aは置換基を有していても
よい芳香族炭化水素基を、式

【化４０】 で表される基は、式

【化４１】 または

【化４２】 で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表され
る化合物である第〔１〕項記載の組成物、〔３１〕式
（Iaa）で表される化合物が、式

【化４３】 ［式中、各記号は第〔３０〕項記載と同意義を示す］で
表される化合物である第〔３０〕項記載の組成物、〔３
２〕環Ａ²が低級アルキル、フェニルまたはハロゲンで
置換されたシクロアルケンであり、Ｒ¹が低級アルキル
基であり、Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル基
であり、ｎが２である第〔３０〕項記載の組成物、〔３
３〕式（Ie）で表される化合物が、式

【化４４】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹
は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
水素基を示す。）で表される基または式

【化４５】 （式中、Ｒ^1bは水素原子または置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基を、Ｒ^1cはＲ^1bと同一または異なっ
て、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭
化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ⁰は水素原子ま
たは脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ⁰は一緒にな
って結合手を、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族
炭化水素基を、式

【化４６】 で表される基は、式

【化４７】 または

【化４８】 で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。但し、ｎが
１または２であり、（ｉ）Ｒ¹が水素原子またはエチル
基、Ｒ⁰がメチル基、かつＡr がフェニル基であると
き、または（ii）ＲとＲ⁰は一緒になって結合手を示
し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４
−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または
２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式

【化４９】 で表される基は、式

【化５０】 で表される基である。］で表される化合物である第〔３
０〕項記載の組成物、〔３４〕式（Ia）で表される化合
物が、式

【化５１】 ［式中、Ｒ²は水素原子または脂肪族炭化水素基を、
Ｒ¹、Ａr、ｎおよび式

【化５２】 で表される基は第〔３３〕項記載と同意義を示す。但
し、ｎが１または２、Ａrがフェニル基、Ｒ¹が水素原子
またはエチル基、かつＲ²がメチル基であるとき、式

【化５３】 で表される基は、式

【化５４】 で表される基である。］で表される化合物である第〔３
３〕項記載の組成物、〔３５〕Ｒ¹が置換基を有してい
てもよい低級アルキル基である第〔３４〕項記載の組成
物、〔３６〕Ｒ¹がエチル基である第〔３４〕項記載の
組成物、〔３７〕Ｒ²が水素原子または低級アルキル基
である第〔３４〕項記載の組成物、〔３８〕Ｒ²が水素
原子である第〔３４〕項記載の組成物、〔３９〕Ａｒが
置換基を有していてもよいフェニル基である第〔３４〕
項記載の組成物、〔４０〕Ａｒがハロゲンまたは／およ
び低級アルキルで置換されたフェニル基である第〔３
４〕項記載の組成物、〔４１〕Ａｒが、式

【化５５】 ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なってハロゲン原
子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示
す。］で表される基である第〔３４〕項記載の組成物、
〔４２〕ハロゲン原子がフッ素原子または塩素原子であ
る第〔３４〕項記載の組成物、〔４３〕式

【化５６】 で表される基が式

【化５７】 ［式中、ｎは第〔３４〕項記載と同意義を示す。］で表
される基である第〔３４〕項記載の組成物、〔４４〕ｎ
が１〜３である第〔３４〕項記載の組成物、〔４５〕Ｒ
¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、
Ｒ²が水素原子または低級アルキル基であり、Ａｒが置
換基を有していてもよいフェニル基であり、ｎが１、２
または３である第〔３４〕項記載の組成物、〔４６〕Ｒ
¹が置換基を有していてもよい低級アルキル基であり、
Ｒ²が水素原子であり、Ａｒがハロゲン原子で置換され
たフェニル基であり、ｎが２である第〔３４〕項記載の
組成物、〔４７〕式（Ia）で表される化合物が、式

【化５８】 ［式中、Ａｒおよびｎは第〔３３〕項記載と同意義を示
す］で表される化合物である第〔３３〕項記載の組成
物、〔４８〕Ａｒが置換基を有していてもよいフェニル
基であり、ｎが２である第〔４７〕記載の組成物、〔４
９〕式（Ia）で表される化合物が、式

【化５９】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＡrは第〔３４〕項記載と同意
義を、式

【化６０】 で表される基は、式

【化６１】 または

【化６２】 で表される基を示す。但し、Ａr がフェニル基、Ｒ¹が
水素原子またはエチル基、かつＲ²がメチル基であると
き、式

【化６３】 で表される基は式

【化６４】 で表される基である。］で表される化合物である第〔３
３〕項記載の組成物、〔５０〕式（Ie）で表される化合
物が、式

【化６５】 ［式中、Ｒ^2aは水素原子または脂肪族炭化水素基を、Ｒ
^1a、Ａr^a、ｎおよび式

【化６６】 で表される基は第〔３０〕項記載と同意義を示す。］で
表される化合物である第〔３０〕項記載の組成物、およ
び〔５１〕式（Ie）で表される化合物が、式

【化６７】 ［式中、Ｒ^1a、Ｒ^2aおよびＡｒ^aは第〔５０〕項記載と
同意義を、式

【化６８】 で表される基は式

【化６９】 または

【化７０】 で表される基を示す。］で表される化合物である第〔３
０〕項記載の組成物を提供する。

【０００６】本明細書において、Ｒは置換基を有してい
てもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環
基、式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は水素原子、または置換基を
有していてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表され
る基、または式

【化７１】 （式中、Ｒ^1bは水素原子、または置換基を有していても
よい脂肪族炭化水素基を、Ｒ^1cはＲ^1bと同一または異な
って、水素原子、または置換基を有していてもよい脂肪
族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくはＲ⁰と
一緒になって結合手を形成することを示すが、とりわ
け、式−ＯＲ¹［Ｒ¹は前記と同意義を示す。］で表され
る基を示すものが好ましい。

【０００７】また、Ｒ^aは置換基を有していてもよい脂
肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化
水素基、置換基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ
^1a（式中、Ｒ^1aは水素原子、または置換基を有していて
もよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、また
は式

【化７２】 （式中、Ｒ^1aは前記と同意義を、Ｒ^1bはＲ^1aと同一また
は異なって、水素原子、または置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基、もしくは
Ｒ^0aと一緒になって結合手を形成することを示すが、と
りわけ、式−ＯＲ ^1a［Ｒ^1aは前記と同意義を示す。］で
表される基を示すものが好ましい。

【０００８】ＲとＲ⁰が一緒になって結合手を示してい
るとき、式（Iaa）で表される化合物は、式

【化７３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
でき、具体的には、式

【化７４】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または

【化７５】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
できる。

【０００９】ＲとＲ⁰が一緒になって結合手を示してい
るとき、式（Ia）で表される化合物は、式

【化７６】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
でき、具体的には、式

【化７７】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または

【化７８】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
できる。

【００１０】Ｒ^aとＲ^0aが一緒になって結合手を示して
いるとき、式（Ie）で表される化合物は、式

【化７９】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
でき、具体的には、式

【化８０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または

【化８１】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
できる。

【００１１】Ｒが、式−ＯＲ¹［式中、Ｒ¹は前記と同意
義を示す。］で表される基であるとき、式（Iaa）で表
される化合物は、式

【化８２】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
でき、具体的には、式

【化８３】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または

【化８４】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
できる。

【００１２】Ｒが、式−ＯＲ¹［式中、Ｒ¹は前記と同意
義を示す。］で表される基であるとき、式（Ia）で表さ
れる化合物は、式

【化８５】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
でき、具体的には、式

【化８６】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または

【化８７】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
できる。

【００１３】Ｒ^aが、式−ＯＲ^1a［式中、Ｒ^1aは前記と
同意義を示す。］で表される基であるとき、式（Ie）で
表される化合物は、式

【化８８】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
でき、具体的には、式

【化８９】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］または

【化９０】 ［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表すことが
できる。

【００１４】式（Iaa）で表される化合物としては式（I
cc）または式（Inn）で表される化合物が好ましく、式
（Ia）で表される化合物としては式（Ic）または式（I
n）で表される化合物が好ましく、式（Ie）で表される
化合物としては式（Ik）または式（Ip）で表される化合
物が好ましい。

【００１５】同様に、式（Id）で表される化合物は式

【化９１】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式

【化９２】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すこと
ができ、式(Ig)で表される化合物は式

【化９３】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］または、式

【化９４】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］で表すこと
ができる。式（Id）で表される化合物としては式（Ir）
で表される化合物が、式（Ig）で表される化合物として
は式（It）で表される化合物が好ましい。

【００１６】式（Ia）で表される化合物において、ｎが
１または２であり、（ｉ）Ｒ¹が水素原子またはエチル
基、Ｒ⁰がメチル基、かつＡr がフェニル基であると
き、または（ｉｉ）ＲとＲ⁰は一緒になって結合手を示
し、かつＡr がフェニル基、２−メチルフェニル基、４
−ブロモフェニル基、４−メトキシフェニル基または
２,６−ジメチルフェニル基であるとき、式

【化９５】 で表される基は、式

【化９６】 で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、
（ｉ）Ｒ¹が水素原子または置換基を有していてもよい
低級アルキル基、Ｒ⁰が置換基を有していてもよい低級
アルキル基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェ
ニル基であるとき、または（ｉｉ）ＲとＲ⁰は一緒にな
って結合手を示し、かつＡr が置換基を有していてもよ
いフェニル基であるとき、式

【化９７】 で表される基は、式

【化９８】 で表される基であってもよい。

【００１７】式（Ib）で表される化合物において、ｎが
１または２であり、Ｒ¹が水素原子またはエチル基、Ｒ⁰
がメチル基、かつＡr がフェニル基であるとき、式

【化９９】 で表される基は、式

【化１００】 で表される基である。さらに、ｎが１〜４であり、Ｒ¹
が水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基、Ｒ⁰が置換基を有していてもよい低級アルキル
基、かつＡr が置換基を有していてもよいフェニル基で
あるとき、式

【化１０１】 で表される基は、式

【化１０２】 で表される基であってもよい。

【００１８】Ｒ、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1cで表される
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂
肪族炭化水素基」、Ｒ⁰、Ｒ^0aＲ²、Ｒ^2aで表される「脂
肪族炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル
基、アルキニル基などが好ましい。該アルキル基として
は、例えば、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のア
ルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−
ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシ
ル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数
１〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基など）などが
好ましい。該シクロアルキル基としては、例えば、炭素
数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基など）など
が好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３〜６のシクロ
アルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ま
しい。該シクロアルキルアルキル基としては、例えば、
炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基（例、シク
ロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロ
ヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基など）など
が好ましく、とりわけ、例えば、炭素数４〜８（なかで
も４〜７）のシクロアルキルアルキル基（例、シクロプ
ロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキ
シルメチル基など）などが好ましい。該アルケニル基と
しては、例えば、炭素数３〜６の低級アルケニル基
（例、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基など）
などが好ましく、とりわけ、例えば、炭素数３または４
の低級アルケニル基（例、プロペニル基、ブテニル基な
ど）などが好ましい。該アルキニル基としては例えば、
炭素数３〜６の低級アルキニル基（例、プロピニル基、
ブチニル基、ペンチニル基など）などが好ましく、とり
わけ、例えば、炭素数３または４の低級アルキニル基
（例、プロピニル基、ブチニル基など）などが好まし
い。

【００１９】前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭
化水素基」の「置換基」としては、例えば、複素環基、
オキソ基、水酸基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_3-10（なか
でもＣ_3-6）シクロアルキルオキシ基、Ｃ_6-10アリール
オキシ基、Ｃ_7-19（なかでもＣ_7-12）アラルキルオキシ
基、複素環オキシ基、Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄原
子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_3-10（なかでも
Ｃ_3-6）シクロアルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド
化されていてもよい）、Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄
原子がオキシド化されていてもよい）、Ｃ_7-19（なかで
もＣ_7-12）アラルキルチオ基（該硫黄原子がオキシド化
されていてもよい）、複素環チオ基、複素環スルフィニ
ル基、複素環スルホニル基、ニトロ基、ハロゲン原子、
シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-10（なかでもＣ_1-6）
アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキ
シ−カルボニル基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル
基、Ｃ_7-19（なかでもＣ_7-12）アラルキルオキシ−カル
ボニル基、複素環オキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリール
−カルボニル基、Ｃ_1-6アルカノイル基、Ｃ_3-5アルケノ
イル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ_2-6
アルカノイルオキシ基、Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、
置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有
していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有してい
てもよいカルバモイルオキシ基、Ｃ_1-6アルカノイルア
ミノ基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_1-10
（なかでもＣ_1-6）アルコキシ−カルボキサミド基、Ｃ
_6-10アリールオキシ−カルボキサミド基、Ｃ_7-19（なか
でもＣ_7-12）アラルキルオキシ−カルボキサミド基、Ｃ
_1-10（なかでもＣ_1-6）アルコキシ−カルボニルオキシ
基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基、Ｃ
_7-19（なかでもＣ_7-12）アラルキルオキシ−カルボニル
オキシ基、Ｃ_3-10（なかでもＣ_3-6）シクロアルキルオ
キシ−カルボニルオキシ基、置換基を有していてもよい
ウレイド基、置換基を有していてもよいＣ_6-10アリール
基などが用いられる。これらの置換基は前記「脂肪族炭
化水素基」の置換可能な部位に置換されており、該置換
基は１個に限定されず、同一または異なって複数個（２
〜４個）あってもよい。

【００２０】「Ｃ_1-6アルコキシ基」としては、例え
ば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ｎ
−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などが、
「Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、
シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基など
が、「Ｃ_6-10アリールオキシ基」としては、例えば、フ
ェノキシ基、ナフチルオキシ基などが、「Ｃ_7-19アラル
キルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ基、
１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキ
シ基、ベンズヒドリルオキシ基、１−ナフチルメチルオ
キシ基などが、「Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄原子が
オキシド化されていてもよい）」としては、例えば、メ
チルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−
ブチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニ
ル基などが、「Ｃ_3-10シクロアルキルチオ基（該硫黄原
子がオキシド化されていてもよい）」としては、例え
ば、シクロプロピルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シ
クロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルホニ
ル基などが、「Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄原子がオ
キシド化されていてもよい）」としては、例えば、フェ
ニルチオ基、ナフチルチオ基、フェニルスルフィニル
基、フェニルスルホニル基などが、「Ｃ_7-19アラルキル
チオ基（該硫黄原子がオキシド化されていてもよい）」
としては、例えば、ベンジルチオ基、フェニルエチルチ
オ基、ベンズヒドリルチオ基、ベンジルスルフィニル
基、ベンジルスルホニル基などが、「ハロゲン原子」と
しては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子などが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基」
としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポ
キシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基など
が、「Ｃ_3-6シクロアルキルオキシカルボニル基」とし
ては、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル基、シ
クロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキ
シカルボニル基、ノルボルニルオキシカルボニル基など
が、「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基」として
は、例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシ
カルボニル基などが、「Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カル
ボニル基」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、２−フェネ
チルオキシカルボニル基などが、「Ｃ_6-10アリール−カ
ルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、ナフト
イル基、フェニルアセチル基などが、「Ｃ_1-6アルカノ
イル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル
基などが、「Ｃ_3-5アルケノイル基」としては、例え
ば、アクリロイル基、クロトノイル基などが、「Ｃ_6-10
アリール−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベ
ンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、フェニルアセ
トキシ基などが、「Ｃ_2-6アルカノイルオキシ基」とし
ては、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、
ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、ピバロイルオキ
シ基などが、「Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基」として
は、例えば、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキ
シ基などが用いられる。

【００２１】「置換基を有していてもよいカルバモイル
基」としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、
エチルなど）、フェニル、Ｃ_1-7アシル（例、アセチ
ル、プロピオニル、ベンゾイルなど）、Ｃ_1-4アルコキ
シ−フェニル（例、メトキシフェニルなど）などから選
ばれた１または２個の置換基で置換されていてもよい、
カルバモイル基あるいは環状アミノカルボニル基などが
用いられ、具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ−
メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、
Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ,Ｎ−ジエチルカル
バモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−アセチ
ルカルバモイル基、Ｎ−ベンゾイルカルバモイル基、Ｎ
−（ｐ−メトキシフェニル）カルバモイル基、１−ピロ
リジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、１−
ピペラジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基な
どが用いられる。「置換基を有していてもよいチオカル
バモイル基」としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル（例、
メチル、エチルなど）、フェニルなどから選ばれた１ま
たは２個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモ
イル基が用いられ、具体的には、例えば、チオカルバモ
イル基、Ｎ−メチルチオカルバモイル基、Ｎ−フェニル
チオカルバモイル基などが用いられる。「置換基を有し
ていてもよいカルバモイルオキシ基」としては、例え
ば、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、フェ
ニルなどから選ばれた１または２個の置換基で置換され
ていてもよいカルバモイルオキシ基が用いられ、具体的
には、例えば、カルバモイルオキシ基、Ｎ−メチルカル
バモイルオキシ基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルオキ
シ基、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−フェニル
カルバモイルオキシ基などが用いられる。

【００２２】「Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基」として
は、例えば、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブ
チロアミド基、バレロアミド基、ピバロアミド基など
が、「Ｃ _6-10アリール−カルボニルアミノ基」として
は、例えば、ベンズアミド基、ナフトアミド基、フタル
イミド基などが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボキサミド
基」としては、例えば、メトキシカルボキサミド（ＣＨ
₃ＯＣＯＮＨ−）基、エトキシカルボキサミド基、tert
−ブトキシカルボキサミド基などが、「Ｃ_6-10アリール
オキシ−カルボキサミド基」としては、例えば、フェノ
キシカルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅ＯＣＯＮＨ−）基などが、
「Ｃ_7-10アラルキルオキシ−カルボキサミド基」として
は、例えば、ベンジルオキシカルボキサミド（Ｃ₆Ｈ₅Ｃ
Ｈ₂ＯＣＯＮＨ−）基、ベンズヒドリルオキシカルボキ
サミド基などが、「Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルオキ
シ基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ
基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカル
ボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、
ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、tert−ブトキシカル
ボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ
基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが、
「Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルオキシ基」として
は、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ナフチル
オキシカルボニルオキシ基などが、「Ｃ_7-19アラルキル
オキシ−カルボニルオキシ基」としては、例えば、ベン
ジルオキシカルボニルオキシ基、１−フェニルエチルオ
キシカルボニルオキシ基、２−フェニルエチルオキシカ
ルボニルオキシ基、ベンズヒドリルオキシカルボニルオ
キシ基などが、「Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボ
ニルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキ
シカルボニルオキシ基、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ基などが用いられる。

【００２３】「置換基を有していてもよいウレイド基」
としては、例えば、Ｃ_1-4アルキル基（例、メチル基、
エチル基など）、フェニル基などから選ばれた１〜３個
（なかでも１または２個）の置換基で置換されていても
よいウレイド基が用いられ、例えばウレイド基、１−メ
チルウレイド基、３−メチルウレイド基、３,３−ジメ
チルウレイド基、１,３−ジメチルウレイド基、３−フ
ェニルウレイド基などが用いられる。

【００２４】「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基」の「置換基」として、複素環基、複素環オキシ
基、複素環チオ基、複素環スルフィニル基、複素環スル
ホニル基または複素環オキシカルボニル基が用いられる
場合、該複素環基は複素環に結合している水素原子を１
個とりのぞいてできる基を表し、例えば窒素原子（オキ
シド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などの
ヘテロ原子を１〜数個、好ましくは１〜４個含む５〜８
員環（なかでも５〜６員環）基、またはその縮合環基を
示す。このような複素環基としては、例えばピロリル
基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,２,３−トリア
ゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、テトラゾリル
基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソキサ
ゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル基、１,２,４−
オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサジアゾリル基、
１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾリル基、イソチ
アゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル基、１,２,４−
チアジアゾリル基、１,２,５−チアジアゾリル基、１,
３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル
基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ピ
ラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル基、ジオキソ
リル基、キノリル基、ピリド〔２,３−ｄ〕ピリミジル
基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８−，２,６−ま
たは２,７−ナフチリジル基、チエノ〔２,３−ｄ〕ピリ
ジル基、ベンゾピラニル基、テトラヒドロフリル基、テ
トラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニ
ル基などが用いられる。これら複素環基は、Ｃ_1-4アル
キル（例、メチル、エチルなど）、ヒドロキシ、オキ
ソ、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）
などから選ばれた１〜３個の置換基によって置換可能な
部位に置換されていてもよい。

【００２５】「置換基を有していてもよいＣ_6-10アリー
ル基」の「Ｃ_6-10アリール基」としては、例えば、フェ
ニル基、ナフチル基などが用いられる。該Ｃ_6-10アリー
ル基は、前記「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水
素基」の「置換基」（置換基を有していてもよいＣ_6-10
アリール基を除く）から選ばれた置換基で置換可能な部
位が置換されていてもよい。それらの置換基は、該Ｃ
_6-10アリール基の置換可能な部位に置換されており、該
置換基は１個に限定されず、同一または異なって複数個
（２〜４個）あってもよい。また、「置換基を有してい
てもよい脂肪族炭化水素基」は、置換基が脂肪族炭化水
素基と一緒になって置換されていてもよい縮合環基を形
成していてもよく、このような縮合環基としてはインダ
ニル基、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基などが
用いられる。この縮合環基は、前記「置換基を有してい
てもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」から選ばれた
置換基で置換可能な部位が置換されていてもよい。それ
らの置換基は、該縮合環基の置換可能な部位に置換され
ており、該置換基は１個に限定されず、同一または異な
って複数個（２〜４個）あってもよい。

【００２６】Ｒ、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1cとしては、例
えば、置換基を有していてもよい炭素数１〜６の低級ア
ルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−
ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシエチル基な
ど）などが好ましく用いられ、なかでも、例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基などが好ましく用いられる。
とりわけ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基などが好ましいく、なかでもエチル基などが好まし
い。Ｒ²、Ｒ^2aとしては、例えば、水素原子、炭素数１
〜６の低級アルキル基（例、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、tert−ブトキシカルボニルメチル基、ヒドロキシ
エチル基など）などが好ましく用いられ、とりわけ、水
素原子、メチル基などが好ましく用いられ、なかでも水
素原子などが好ましく用いられる。

【００２７】Ｒで表される「置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」とし
ては、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基（例、フェ
ニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンスリル基、イ
ンデニル基など）などが好ましく、とりわけ、例えば、
炭素数６乃至１０のアリール基（例、フェニル基、ナフ
チル基など）などが好ましく、なかでもフェニル基など
が特に好ましい。Ｒで表される「置換基を有していても
よい芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、
例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基など）、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低級（Ｃ_1-4）
アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル基、ニトロ
基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基（例、アセチル
アミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基な
どの炭素数１乃至４のアルカノイルアミノ基など）、炭
素数３乃至６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル
基、シクロペンチル基など）、炭素数６乃至１０のアリ
ール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデニル基な
ど）、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、トリフ
ルオロメチル基、トリフルオロエチル基など）、ハロゲ
ノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、トリフルオロメト
キシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ基、２,
２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ基など）、低
級（Ｃ_1-4）アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低級（Ｃ_1-4）
アルキルスルホニル基（例、メタンスルホニル基、エタ
ンスルホニル基、プロパンスルホニル基など）、低級
（Ｃ _1-4）アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル
基、プロピオニル基など）、５員の芳香族複素環基
（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリ
ル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジア
ゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カルバモイル
基、低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイル基（例、メ
チルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、プロピ
オニルカルバモイル基など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイ
ル基（例、ブトキシカルボニルメチルカルバモイル基、
エトキシカルボニルメチルカルバモイル基など）、１,
３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ_1-4）アルキル基
（例、１,３−ジアセチルグアニジノメチル、１,３−ビ
ス−tert−ブトキシカルボニルグアニジノメチルなど）
などが、好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、低級（Ｃ_1-4）
アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブ
チル基など）などが、より好ましくはフッ素原子、塩素
原子、メチル基が用いられる。これらの置換基は該芳香
族炭化水素基の置換可能な部位に置換されており、置換
基の数は１乃至５個が好ましく、１乃至３個がより好ま
しく、１乃至２個がとりわけ好ましい。該置換基が２個
以上存在するときはそれら置換基は同一であってもよい
し、異なっていてもよい。

【００２８】Ｒで表される「置換基を有していてもよい
複素環基」における「複素環基」は、例えば窒素原子
（オキシド化されていてもよい）、酸素原子、硫黄原子
などのヘテロ原子を１乃至数個、好ましくは１乃至４個
含む５乃至８員環（なかでも５乃至６員環）基、または
その縮合環基を示す。このような複素環基としては、例
えばピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、１,
２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、
テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル
基、イソキサゾリル基、１,２,３−オキサジアゾリル
基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１,２,５−オキサ
ジアゾリル基、１,３,４−オキサジアゾリル基、チアゾ
リル基、イソチアゾリル基、１,２,３−チアジアゾリル
基、１,２,４−チアジアゾリル基、１,２,５−チアジア
ゾリル基、１,３,４−チアジアゾリル基、ピリジル基、
ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イン
ドリル基、ピラニル基、チオピラニル基、ジオキシニル
基、ジオキソリル基、キノリル基、ピリド〔２,３−
ｄ〕ピリミジル基、１,５−，１,６−，１,７−，１,８
−，２,６−または２,７−ナフチリジル基、チエノ
〔２,３−ｄ〕ピリジル基、ベンゾピラニル基、テトラ
ヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラ
ニル基、ジオキサニル基などが用いられる。これら複素
環基は、Ｃ_1-4アルキル（例、メチル、エチルなど）、
ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_1-4アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシなど）などから選ばれた１乃至３個の置換
基によって置換可能な部位に置換されていてもよい。

【００２９】Ａr、Ａr^aで表される「置換基を有してい
てもよい芳香族炭化水素基」における「芳香族炭化水素
基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基
（例、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アンス
リル基、インデニル基など）などが好ましく、とりわ
け、例えば、炭素数６〜１０のアリール基（例、フェニ
ル基、ナフチル基など）などが好ましく、なかでもフェ
ニル基などが特に好ましい。Ａr、Ａr^aで表される「置
換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」における
「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
など）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など）、低
級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニル基（例、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、ブトキシカルボニル基など）、カルボキシル
基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシルアミノ基
（例、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチ
リルアミノ基などの炭素数１〜４のアルカノイルアミノ
基など）、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シク
ロプロピル基、シクロペンチル基など）、炭素数６〜１
０のアリール基（例、フェニル基、ナフチル基、インデ
ニル基など）、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルキル基
（例、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基な
ど）、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、トリ
フルオロメトキシ基、１,１,２,２−テトラフルオロエ
トキシ基、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ
基など）、低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ基（例、メチル
チオ基、エチルチオ基、プロピオニルチオ基など）、低
級（Ｃ_1-4）アルキルスルホニル基（例、メタンスルホ
ニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基な
ど）、低級（Ｃ _1-4）アルカノイル基（例、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基など）、５員の芳香族
複素環基（例、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−
トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソ
チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、
チアジアゾリル基、チエニル基、フリル基など）、カル
バモイル基、低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイル基
（例、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル
基、プロピオニルカルバモイル基など）、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アル
キル−カルバモイル基（例、ブトキシカルボニルメチル
カルバモイル基、エトキシカルボニルメチルカルバモイ
ル基など）、１,３−ジアシルグアニジノ−低級
（Ｃ_1-4）アルキル基（例、１,３−ジアセチルグアニジ
ノメチル、１,３−ビス−tert−ブトキシカルボニルグ
アニジノメチルなど）などが、好ましくはハロゲン原子
（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子な
ど）、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基など）などが、より好まし
くはフッ素原子、塩素原子、メチル基が用いられる。こ
れらの置換基は該芳香族炭化水素基の置換可能な部位に
置換されており、置換基の数は１〜５個が好ましく、１
〜３個がより好ましく、１〜２個がとりわけ好ましい。
該置換基が２個以上存在するときはそれら置換基は同一
であってもよいし、異なっていてもよい。

【００３０】Ａr、Ａr^aとして、具体的には、例えば、
フェニル基、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アル
キルフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルコキシフェニル
基、低級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニルフェニル基、
カルボキシルフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフ
ェニル基、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルキルフェニル
基、ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アルコキシフェニル基、低
級（Ｃ_1-4）アルカノイルフェニル基、５員の芳香族複
素環で置換されたフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイ
ルフェニル基、１,３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ
_1-4）アルキルフェニル基、ハロゲンおよび低級
（Ｃ_1-4）アルキルで置換されたフェニル基、ハロゲン
および低級（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニルで置換され
たフェニル基、ハロゲンおよびシアノで置換されたフェ
ニル基、ハロゲンおよび５員の芳香族複素環で置換され
たフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイ
ルで置換されたフェニル基などが用いられる。Ａr、Ａr
^aとしては、ハロゲノフェニル基、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ルフェニル基、ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シカルボニルで置換されたフェニル基などが好ましく用
いられる。Ａｒ、Ａｒ^aとしては、式

【化１０３】 ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なってハロゲン原
子または低級アルキル基を、ｎは０〜２の整数を示
す。］で表される基がより好ましく、Ｒ⁴およびＲ⁵の少
なくとも一方がハロゲン原子であるものがさらに好まし
い。Ｒ⁴およびＲ⁵で示されるハロゲン原子としては、フ
ッ素原子または塩素原子が好ましい。

【００３１】該ハロゲノフェニル基としては、例えば、
２,３−ジフルオロフェニル基、２,３−ジクロロフェニ
ル基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロ
フェニル基、２,５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジ
クロロフェニル基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,
６−ジクロロフェニル基、３,４−ジフルオロフェニル
基、３,４−ジクロロフェニル基、３,５−ジフルオロフ
ェニル基、３,５−ジクロロフェニル基、２−フルオロ
フェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェ
ニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル
基、４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−クロロ
フェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４
−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２,３,４−トリフ
ルオロフェニル基、２,４,５−トリフルオロフェニル
基、２,４,６−トリフルオロフェニルなどが用いられ
る。該低級（Ｃ_1-4）アルキルフェニル基としては、例
えば、２−エチルフェニル基、２,６−ジイソプロピル
フェニル基などが好ましく用いられ、該低級（Ｃ_1-4）
アルコキシフェニル基としては、例えば４−メトキシフ
ェニルなどが好ましく用いられる。該低級（Ｃ_1-4）ア
ルコキシ−カルボニルフェニル基としては、例えば、２
−エトキシカルボニルフェニル基、２−メトキシカルボ
ニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基な
どが好ましく用いられ、該ハロゲノ低級（Ｃ_1-4）アル
キルフェニル基としては、例えば、２−トリフルオロメ
チルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲノ低
級（Ｃ_1-4）アルコキシフェニル基としては、例えば、
２−トリフルオロメトキシフェニル基、４−（２,２,
３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ）フェニル基など
が好ましく用いられる。

【００３２】該低級（Ｃ_1-4）アルカノイルフェニル基
としては、例えば、２−アセチルフェニル基などが好ま
しく用いられ、該５員の芳香族複素環で置換されたフェ
ニル基としては、例えば、４−（２Ｈ−１,２,３−トリ
アゾール−２−イル）フェニル基、４−（２Ｈ−テトラ
ゾール−２−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−テトラゾ
ール−１−イル）フェニル基、４−（１Ｈ−１,２,３−
トリアゾール−１−イル）フェニル基などが好ましく用
いられ、該低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル−低
級（Ｃ_1-4）アルキル−カルバモイルフェニル基として
は、例えば、４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチルカル
バモイル）フェニル基などが好ましく用いられ、該１,
３−ジアシルグアニジノ−低級（Ｃ_1-4）アルキルフェ
ニル基としては、例えば、４−（１,３−ビス−tert−
ブトキシカルボニルグアニジノメチル）フェニル基など
が好ましく用いられる。該ハロゲンおよび低級
（Ｃ_1-4）アルキルで置換されたフェニル基としては、
例えば、２−フルオロ−４−メチルフェニル基、２−ク
ロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチ
ルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロゲンおよ
び低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニルで置換された
フェニル基としては、例えば、２−クロロ４−メトキシ
カルボニルフェニル基などが好ましく用いられ、該ハロ
ゲンとシアノで置換されたフェニル基としては、２−ク
ロロ−４−シアノフェニル基などが好ましく用いられ、
該ハロゲンと５員の芳香族複素環で置換されたフェニル
基としては、例えば、２−フルオロ−４−（１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−１−イル）フェニルなどが好ま
しく用いられ、該ハロゲンおよび低級（Ｃ_1-4）アルコ
キシ−カルボニル−低級（Ｃ_1-4）−アルキル−カルバ
モイルで置換されたフェニル基としては、例えば、２−
クロロ−４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチルカ
ルバモイル）フェニル基、２−クロロ−４−（Ｎ−エト
キシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル基などが
好ましく用いられる。

【００３３】さらに具体的に、Ａr、Ａｒ^aとしては、と
りわけフェニル基、１〜３個（なかでも１〜２個）のハ
ロゲンで置換されたフェニル基（例、２,３−ジフルオ
ロフェニル基、２,３−ジクロロフェニル基、２,４−ジ
フルオロフェニル基、２,４−ジクロロフェニル基、２,
５−ジフルオロフェニル基、２,５−ジクロロフェニル
基、２,６−ジフルオロフェニル基、２,６−ジクロロフ
ェニル基、３,４−ジフルオロフェニル基、３,４−ジク
ロロフェニル基、３,５−ジフルオロフェニル基、３,５
−ジクロロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェ
ニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル
基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、
４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−
フルオロ−４−クロロフェニル基、２−クロロ−４−フ
ルオロフェニル基、２,３,４−トリフルオロフェニル
基、２,４,５−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲ
ンおよび低級（Ｃ_1-4）アルキルで置換されたフェニル
基（例、２−クロロ−４−メチルフェニル基、４−フル
オロ−２−メチルフェニル基など）などが好ましい。な
かでも、１〜３個（なかでも１〜２個）のハロゲンで置
換されたフェニル基（例、２,３−ジクロロフェニル
基、２,４−ジフルオロフェニル基、２,４−ジクロロフ
ェニル基、２,６−ジクロロフェニル基、２−フルオロ
フェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニ
ル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２,４,５
−トリフルオロフェニル基など）、ハロゲンおよび低級
（Ｃ_1-4）アルキルで置換されたフェニル基（例、２−
クロロ−４−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メ
チルフェニル基など）などが好ましい。特に、２,４−
ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ク
ロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチ
ルフェニル基などが好ましく、２,４−ジフルオロフェ
ニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基などが好
ましい。

【００３４】本明細書において環Ａ¹は（i）置換基を有
していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式−ＯＲ¹（式
中、Ｒ¹は前記と同意義を示す。）で表される基および
（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されて
いてもよいシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有
していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有し
ていてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原
子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシクロ
アルケンが好ましい。本明細書において環Ａ²は（i）置
換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換
基を有していてもよい芳香族炭化水素基、（iii）式−
ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は前記と同意義を示す。）で表される
基および（iv）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置
換されたシクロアルケンを示すが、（i）置換基を有し
ていてもよい脂肪族炭化水素基、（ii）置換基を有して
いてもよい芳香族炭化水素基および（iv）ハロゲン原子
から選ばれる１〜４個で置換されたシクロアルケンが好
ましい。これらの置換基は、環Ａ¹および環Ａ²上の置換
可能な炭素原子上に置換しており、環Ａ¹および環Ａ²が
複数個の置換基で置換されている場合、それらの置換基
の種類は同一であっても異なっていてもよい。また、同
一の炭素原子上に２個の置換基が置換していてもよく、
異なった炭素原子上に複数の置換基が置換していてもよ
い。

【００３５】環Ａ¹および環Ａ²の置換基である「置換基
を有していてもよい脂肪族炭化水素基」としては、例え
ば、前述のＲ、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1cで表される「置
換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のも
のを用いることができる。環Ａ¹および環Ａ²の置換基で
ある「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と
しては、例えば、前述のＡｒ、Ａｒ^aで表される「置換
基を有していてもよい芳香族炭化水素基」と同様のもの
を用いることができる。環Ａ¹および環Ａ²の置換基であ
る「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例
えば、前述のＲ、Ｒ¹、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ^1cで表される
「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置
換基」である「複素環基」と同様のものを用いることが
できる。

【００３６】環Ａ¹および環Ａ²の置換基としては、１ま
たは２個のＣ_1-6アルキル基（例、メチル基、tert-ブチ
ル基などのＣ_1-4アルキル基）、フェニル基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）などが好
ましく用いられる。 式

【化１０４】 ［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、
式

【化１０５】 または

【化１０６】 ［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であ
ることを示すが、式

【化１０７】 ［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であ
ることが好ましい。

【００３７】式

【化１０８】 ［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基は、
式

【化１０９】 または

【化１１０】 ［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であ
ることを示すが、式

【化１１１】 ［式中、ｎは前記と同意義を示す。］で表される基であ
ることが好ましい。

【００３８】また、式

【化１１２】 で表される基は、式

【化１１３】 または

【化１１４】 で表される基であることを示すが、式

【化１１５】 で表される基であることが好ましい。ｎで表される１〜
４の整数としては、１〜３が好ましく、とりわけ２が好
ましい。

【００３９】式（Iaa）で表される化合物としては、式
（Ibb）で表されるものが好ましく、式（Ia）で表され
る化合物としては、式（Ib）で表されるものが好まし
い。式（Ibb）で表される化合物としては、式（Inn）で
表されるものが好ましく、式（Ib）で表される化合物と
しては、式（In）で表されるものが好ましい。式（Ib
b）、（Ib）で表される化合物としては、Ｒ¹が置換基を
有していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ²が水素原
子または低級アルキル基であり、Ａｒが置換基を有して
いてもよいフェニル基であり、ｎが１、２または３であ
るものが好ましく、Ｒ¹が置換基を有していてもよい低
級アルキル基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ａｒがハ
ロゲン原子で置換されたフェニル基であり、ｎが２であ
るものがさらに好ましい。式（Icc）、（Ic）で表され
る化合物としては、Ａｒが置換基を有していてもよいフ
ェニル基であり、ｎが２であるものが好ましい。Ｘ¹で
表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、
塩素、臭素、ヨウ素など）などが好ましく、とりわけ塩
素原子が好ましい。

【００４０】式（I）、（Iaa）、（Ibb）、（Icc）、
（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、（Ie）、（If）、
（Ig）で表される化合物において立体異性体が存在する
場合は、それぞれの立体異性体並びにそれら立体異性体
の混合物の何れもが本発明に包含されるものである。さ
らに、式（Iaa）で表される化合物が式（Icc）または
（Inn）で表される化合物である場合、式（Ia）で表さ
れる化合物が式（Ic）または（In）で表される化合物で
ある場合、式（Ie）で表される化合物が式（Ik）または
（Ip）で表される化合物である場合、式（Id）で表され
る化合物が式（Ir）で表される化合物である場合、およ
び式（Ig）で表される化合物が式（It）で表される化合
物である場合は、それぞれシクロアルケンもしくはシク
ロヘキセン環内の不斉炭素に基づく、光学異性体が存在
するが、それぞれの光学異性体ならびにそれら光学異性
体の混合物のいずれもが本発明に包含されるものであ
る。

【００４１】式（I）または（Ia）で表される化合物と
しては、具体的には、後述する参考例Ｂで得られる化合
物などが用いられ、なかでもd-エチル 6-[N-(2,4-ジ
フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-
1-カルボキシラート、エチル 6-[N-(2-クロロフェニ
ル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラ
ート、エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)ス
ルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
もしくはd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニ
ル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラ
ートまたはその塩などが好ましい。

【００４２】本発明の組成物に用いられる化合物
（I）、（Iaa）、（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）、
（Ie）、（If）、（Ig）、（Ibb）、（Icc）（以下、本
発明の化合物と略記する）は、例えば、無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などにすることができ
る。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム
塩、アンモニウム塩などが用いられ、有機塩基との塩と
しては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどと
の塩が用いられる。無機酸との塩としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用い
られ、有機酸との塩としては、例えばギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
との塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩としては、
例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が
用いられ、酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アス
パラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。

【００４３】本発明の化合物またはその塩のプロドラッ
グは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによ
る反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわ
ち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明
の化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解な
どを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。
本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合
物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された
化合物（例、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイ
ル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、
ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅ
ｒｔ−ブチル化された化合物など）；本発明の化合物の
水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化さ
れた化合物（例、本発明の化合物の水酸基がアセチル
化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、
サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミ
ノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化
合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化
合物（例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエ
ステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエス
テル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイル
オキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル
エステル化、メチルアミド化された化合物など）；など
が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によっ
て、本発明の化合物から製造することができる。また、
本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年
刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８
頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合
物に変化するものであってもよい。本発明の化合物また
はその塩あるいはそのプロドラッグは、自体公知の方
法、例えば、ＷＯ９９／４６２４２に記載の製造法ある
いはそれに準じる方法に従って製造することができる。
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ
は水和物であっても無水和物であってもよい。また、本
発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは
同位元素（例、³Ｈ、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ、¹²⁵Ｉなど）などで標
識されていてもよい。

【００４４】本発明の組成物によれば、水溶性が乏しい
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ
を、乳化剤で構成された組成物の成分として有効に使用
できる。本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロ
ドラッグは油相の中に液体状態または固体状態で存在し
ていてもよく、本発明の組成物は水中油型（Ｏ／Ｗ型）
またはＳ／Ｏ／Ｗ型の乳化組成物である。本発明の組成
物は、乳化剤を用いて製造することができる。本発明の
組成物は、油成分、乳化剤、および本発明の化合物また
はその塩あるいはそのプロドラッグを含む分散相粒子
と、この分散相粒子が分散された水とで構成されてい
る。

【００４５】油成分としては、製薬技術分野における脂
肪乳剤の調製に通常用いられる製薬上許容され得る全て
の油脂類が使用可能である。油脂類としては、例えば、
植物油、植物油の部分水素添加油、エステル交換反応で
得られる油脂（単酸基グリセライド（simple glycerid
e）又は混酸基グリセライド（mixed glyceride ））、
および中鎖脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられ
る。前記油脂類には、炭素数６〜３０程度（好ましくは
６〜２２程度）の脂肪酸のグリセリンエステルが含まれ
る。前記脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリ
ル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などの飽和脂肪酸、パ
ルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキド
ン酸、エイコサペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などの
不飽和脂肪酸が例示される。植物油のうち好ましい油成
分には、例えば、大豆油、綿実油、ナタネ油、ピーナッ
ツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン胚芽
油、ヒマワリ油、ケシ油、オリーブ油などの植物油など
が含まれる。これらの植物油のうち大豆油などが好まし
く用いられる。また、油脂類として、炭素数６〜１４程
度（好ましくは８〜１２程度）の中鎖脂肪酸のトリグリ
セライドも使用可能である。好ましい中鎖脂肪酸グリセ
リンエステルには、例えば、「ミグリオール８１０」、
「ミグリオール８１２」（ともにヒュルス（Ｈｕｌｓ）
社製、ミツバ貿易（株）から入手できる）などのカプリ
ル酸／カプリン酸トリグリセライド（Caprylic/Capric
triglycerides)、例えば、「パナセート８００」（日本
油脂（株）製）などのカプリル酸トリグリセライド（グ
リセリントリカプリル酸エステル）などが含まれる。本
発明の組成物における油成分の使用量は、組成物全体に
対して、例えば、約１〜約３０重量％、好ましくは約２
〜約２５重量％、さらに好ましくは約２．５〜約２２．
５重量％程度である。

【００４６】前記乳化剤としては、製薬上許容されるい
ずれの乳化剤を使用することができる。特に、製薬上許
容されるリン脂質および非イオン性界面活性剤が好適で
ある。乳化剤は、それぞれ単独で又は二種以上の混合物
として使用できる。リン脂質には、例えば、天然で得ら
れるリン脂質（例えば、卵黄レシチン、大豆レシチンな
ど）、これらの水素添加生成物、又は合成的に得られる
リン脂質（例えば、フォスファチジルコリン、フォスフ
ァチジルエタノールアミン類、フォスファチジン酸、フ
ォスファチジルセリン、フォスファチジルイノシトー
ル、ファスファチジルグリセロールなど）などが含まれ
る。これらのリン脂質のうち、卵黄レシチン、大豆レシ
チン、並びに卵黄および大豆由来のフォスファチジルコ
リンが好ましい。特に好ましいリン脂質はレシチンであ
る。非イオン性界面活性剤としては、分子量８００〜２
００００程度の高分子界面活性剤、例えば、ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキ
ルアリールエーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン
誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン誘導体、ポリオ
キシエチレンソルビトール誘導体、ポリオキシエチレン
アルキルエーテルサルフェートなどが挙げられる。本発
明の組成物における乳化剤の使用量は、組成物全体に対
して、通常約０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは
約０．２〜約７％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．
５〜約５％（Ｗ／Ｖ）程度である。本発明の組成物にに
おいて、油成分に対する乳化剤の割合は、例えば、約
０．１〜約１５０重量％、好ましくは約０．５〜約１２
５重量％、さらに好ましくは約１〜約１００重量％程度
である。乳化剤は、油成分に対して、通常約１〜約１５
重量％、特に約１〜約１０重量％程度使用される場合が
多い。

【００４７】本発明の組成物は、本発明の化合物または
その塩あるいはプロドラッグ（主薬）、油成分および乳
化剤から成る分散相成分と、水とを混合することより調
製できるが、必要に応じて、前記主薬の安定性を向上さ
せるための安定化剤、浸透圧を調整するための等張化
剤、乳化力を向上させるための乳化補助剤、乳化剤の安
定性を向上させるための乳化安定剤などの添加剤を添加
してもよい。安定化剤としては、例えば、抗酸化剤（例
えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ソルビン酸、
レチノールなど）、キレート剤（例えば、クエン酸、酒
石酸など）などが挙げられる。安定化剤の使用量は、本
発明の組成物全体に対して、通常約０．００００１〜約
１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０００１〜約５％
（Ｗ／Ｖ）程度である。等張化剤には、例えば、グリセ
リン、糖アルコール、単糖類、二糖類、アミノ酸、デキ
ストラン、アルブミンなどが含まれる。これらの等張化
剤は一種又は二種以上混合して使用できる。乳化補助剤
としては、例えば、炭素数６〜３０程度の脂肪酸、これ
ら脂肪酸の塩、前記脂肪酸のモノグリセリドなどが挙げ
られる。前記脂肪酸には、例えば、カプロン酸、カプリ
ン酸、カプリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミ
チン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミトオレイン
酸、オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、エイコサ
ペンタン酸、ドコサヘキサエン酸などが含まれ、脂肪酸
の塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩、カルシウム塩などが含まれる。乳化安定
剤としては、例えば、コレステロール、コレステロール
エステル、トコフェロール、アルブミン、脂肪酸アミド
誘導体、多糖類、多糖類の脂肪酸エステルの誘導体など
が使用できる。

【００４８】本発明の組成物における本発明の化合物ま
たはその塩あるいはプロドラッグの濃度は、化合物の薬
理活性又は血中動態により異なるが、通常、約０．００
１〜約５％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは約０．０１〜約２％
（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは約０．１〜約０．５％
（Ｗ／Ｖ）程度である。また、本発明の組成物における
本発明の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの含
有量を組成物１００ｍｌ中、約１〜約５０００ｍｇ、好
ましく約１０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１００〜
約１０００ｍｇに設定することもできる。また、本発明
の化合物またはその塩あるいはプロドラッグの含有量を
組成物全体に対して、約０．００１〜約９５重量％、好
ましくは約０．０１〜約３０重量％、さらに好ましく約
０．１〜約３重量％に調整することもできる。また、油
成分と乳化剤とで構成された分散相に対する本発明の化
合物またはその塩あるいはプロドラッグの割合（重量
％）は、通常、約０．００４７〜約２４％、好ましくは
約０．０４７〜約９．４％、さらに好ましくは約０．４
７〜約２．４％程度である。本発明の組成物は、ｐＨが
約６以下、より具体的には約３〜約６、好ましくは約３
〜約５．５、より好ましくは約３〜約５、さらに好まし
くは約３〜約４に調整されている。ｐＨの調整剤として
は、例えば、リン酸、炭酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナ
トリウムなどが用いられるが、特に塩酸、水酸化ナトリ
ウムなどが好ましい。本発明の組成物は、例えば、注射
用組成物として使用するのが好ましい。

【００４９】本発明の組成物は、基本的には公知の方法
又はそれに準じる方法に従って製造できる。特に、乳化
には、慣用の乳化技術が利用できるが、本発明の化合物
またはその塩あるいはプロドラッグを予め油成分に溶解
乃至分散させておくのが好ましい。すなわち、油成分と
乳化剤とを含む分散相（１）と、本発明の化合物または
その塩あるいはプロドラッグ（２）との混合液を、水中
に分散することにより、Ｏ／Ｗ型またはＳ／Ｏ／Ｗ型乳
剤で構成された組成物を製造できる。さらに好ましい方
法には、例えば、主薬、油成分、乳化剤、必要によって
は等張化剤などの添加剤を含む混合液と、水との不均質
混合液を、乳化機を用いて均質化処理して粗乳化液を調
製し、必要に応じて水を添加し、更に上記乳化機を用い
て均質化処理した後、フィルターなどの濾過手段で大粒
子を除去することにより、水中油型組成物を調製する方
法が含まれる。前記混合液は、加温、例えば、約３０〜
約９０℃、好ましくは約４０〜約８０℃程度の温度に加
温して主薬を溶解又は分散する場合が多い。また、前記
混合液と水との不均質混合液を乳化するための乳化機と
しては、慣用の装置、例えば、加圧噴射型ホモジナイザ
ー、超音波ホモジナイザーなどのホモジナイザー、高速
回転型ミキサーなどのホモミキサーなどが使用できる。
粒子径が約５μｍ以上、好ましくは約１μｍ以上、さら
に好ましくは約０．５μｍ以上の大粒子を除去するた
め、均質化処理した乳化液は、フィルターなどの濾過手
段に供する場合が多い。

【００５０】本発明の組成物において、本発明の化合物
またはその塩あるいはそのプロドラッグが溶解した分散
相の粒子径は、例えば、約０．０１〜約５μｍ（約１０
〜約５０００ｎｍ）、好ましくは約０．０２〜約１μｍ
（約２０〜約１０００ｎｍ）、さらに好ましくは約０．
０３〜約０．５μｍ（約３０〜約５００ｎｍ）程度であ
る場合が多い。さらに、エマルジョンの安定性および投
与後の生体内分布の観点から、本発明の化合物またはそ
の塩あるいはそのプロドラッグが溶解した分散相粒子の
平均粒径は、例えば、約２５〜約５００ｎｍ、好ましく
は約５０〜約３００ｎｍ、さらに好ましくは約１００〜
約３００ｎｍ（特に、約１９０〜約２６０ｎｍ）程度で
ある。本発明の組成物は、自体公知の方法を用いて、パ
イロゲンを除去することができる。本発明の組成物は、
必要に応じて、窒素ガス置換した後、滅菌、密封され
る。

【００５１】本発明の組成物はｐＨが約６以下に調整さ
せているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、本発
明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグ、お
よび本発明の組成物の安定性が優れている。さらに、本
発明の組成物は、本発明の化合物またはその塩あるいは
そのプロドラッグの濃度を高めることができるととも
に、分散相粒子の粒子径を制御することにより、血液で
の滞留性、血管透過性および炎症部位に対する移行性を
高めることができる。そのため、本発明の化合物または
その塩あるいはそのプロドラッグの体内動態・体内分布
を改善できるとともに、標的化が可能になり、より有効
で副作用が抑制された薬物の投与が可能となる。従っ
て、本発明の組成物は、特に、静脈内投与により対象疾
患を治療する上で有用である。

【００５２】本発明の化合物またはその塩あるいはその
プロドラッグは、低毒性で一酸化窒素（ＮＯ）産生抑制
作用およびＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６などの炎症
性サイトカイン産生抑制作用を有しているので、本発明
の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有
する本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ネコ、ウ
シ、イヌ、ウマ、ヤギ、サル、ヒトなど）の心疾患、自
己免疫疾患、炎症性疾患、中枢神経系疾患、感染性疾
患、セプシス、セプティックショックなどの疾患、例え
ば敗血症、エンドトキシンショック、エキソトキシショ
ック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ関節炎、骨
関節炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、消化性潰瘍、ストレス性
胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織
障害および拒絶反応、虚血再潅流障害、急性冠微小血管
塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症候
群（ＤＩＣ）など）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧
血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、
ネフローゼ症候群、腎炎、腎不全、インシュリン依存性
糖尿病、インシュリン非依存性糖尿病、肝性ポルフィリ
ン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、
急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児お
よび成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、痴呆、アルツハイ
マー病、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏性、老化、サン
バーン、筋ジストロフィー、心筋炎、心筋症、心筋梗
塞、心筋梗塞後遺症、骨粗鬆症、肺炎、肝炎、乾癬、疼
痛、白内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免
疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、放射線障害、火傷、
体外受精効率化、高カルシウム血症、硬直性脊椎炎、骨
減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症、骨折、急性バク
テリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性
ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘ
ルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染
症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳
炎、脳炎、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻
炎、逆流性食道炎、発熱、高コレステロール血症、高グ
リセリド血症、高脂血症、糖尿病性合併症、糖尿病性腎
症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、痛風、胃アト
ニー、痔疾、全身性エリテマトーサス、脊髄損傷、不眠
症、精神分裂症、癲癇、肝硬変、肝不全、不安定狭心
症、心弁膜症、透析による血小板減少症、急性虚血性脳
卒中、急性期脳血栓症、癌転移、膀胱癌、乳癌、子宮頸
部癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌、小細胞肺癌、
非小細胞肺癌、悪性黒色腫、ホジキン病、非ホジキン性
リンパ腫などの予防・治療剤として使用することができ
る。

【００５３】本発明の組成物の投与量は、本発明の化合
物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期
間などにより異なるが、例えば、セプシスの患者（成
人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合
物（Iaa）または（Ie）として、１日約０.０１〜約１０
００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、
より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわ
け約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜
約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与され
る。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変
動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあ
り、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。

【００５４】本発明の組成物は、化合物（Ｉ）またはそ
の塩あるいはそのプロドラッグ以外の薬物と併用して使
用することができる。本発明の組成物と併用し得る薬物
（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例
えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ス
テロイド薬、抗凝血薬、血小板凝集防止薬、血栓溶解
薬、免疫調節薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん
薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、不整脈治療薬、降圧利
尿薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗高脂血症
薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー
薬、強心薬、不整脈治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、
降圧利尿薬、糖尿病治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、
ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗喘息
薬、頻尿・尿失禁治療薬、アトピー性皮膚炎治療薬、ア
レルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬
あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエー
ター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、
抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエ
ーター作用抑制抗体などが挙げられ、なかでも抗菌薬、
抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗
凝血薬などが好ましい。具体的には、以下のものが挙げ
られる。

【００５５】（１）抗菌薬 サルファ剤 スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファ
モノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファ
ピリジン、スルファジアジン銀など。 キノリン系抗菌薬 ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノ
ルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキ
サシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシ
ン、スパルフロキサシン、フレロキサシンなど。 抗結核薬 イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトー
ル）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カ
ルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナ
ミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸
カナマイシン、サイクロセリンなど。 抗抗酸菌薬 ジアフェニルスルホン、リファンピシリンなど。 抗ウイルス薬 イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシ
クロビルなど。 抗ＨＩＶ薬 ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナ
ビルエタノール付加物、リトナビルなど。 抗スピロヘータ薬 抗生物質 塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、
ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビ
ドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマ
イシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリ
ン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セフ
ァロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロ
ル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシ
ル、セファマンドール、セフォトアム、セフロキシム、
セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシム
アキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セ
フタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキ
シム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフ
ァゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシ
ム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、
セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セフ
ァゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾ
キシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼ
シン、アズスレオナムまたはそれらの塩、グリセオフル
ビン、ランカシジン類〔ジャーナル・オブ・アンチバイ
オティックス（J．Antibiotics），３８，８７７−８８
５（１９８５）〕など。

【００５６】（２）抗真菌薬 ポリエチレン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナ
イスタチン、トリコマイシン） グリセオフルビン、ピロールニトリンなど シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン） イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマ
ゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾ
ール） トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコ
ナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３
−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，
４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン） チオカルバミン酸誘導体（例、トリナフトール） エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミ
カファンジン、アニデュラファンジン）など。

【００５７】（３）非ステロイド性抗炎症薬 アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、ス
ルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メ
フェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリ
ウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾ
ン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェ
ン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェ
ン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェ
ニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェ
ン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウ
リナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィン
ピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオ
リンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチ
ル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピ
ン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイ
ノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフ
ォンまたはその塩など。 （４）ステロイド薬 デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベ
タメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセ
トニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、
プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾ
ン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン
酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。 （５）抗凝血薬 ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロ
テインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、
ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アル
ガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウムなど。

【００５８】（６）血小板凝集阻害薬 オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプ
ロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジ
ン、ペントキシフィリン、ジピリダモールなど。 （７）血栓溶解薬 チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼな
ど。 （８）免疫調節薬 シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチ
オプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリ
ン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インター
ロイキン、インターフェロンなど。 （９）抗原虫薬 メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカ
ルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネなど。 （１０）鎮咳・去たん薬 塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、
リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩
酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカ
ピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペ
リダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロ
テレノール、サルブタモール、テレプタリン、オキシペ
テバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペト
ルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒ
ベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸
クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシ
ン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセ
チルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステ
インなど。

【００５９】（１１）鎮静薬 塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビ
タール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバル
ビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナ
トリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパ
ム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパ
ム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホ
スナトリウムなど。 （１２）麻酔薬 （１２−１）局所麻酔薬 塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブ
カイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブ
ピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸
エチル、オキセサゼイン）など。 （１２−２）全身麻酔薬 吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、
インフルラン、エンフルラン）、 静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チ
オペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペ
ントバルビタール）など。 （１３）抗潰瘍薬 メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾー
ル、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラ
ニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼ
イン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファー
ト、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、ア
ルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンなど。

【００６０】（１４）不整脈治療薬 ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカ
インアミド、ジソピラミド、アジマリン、リドカイン、
メキシレチン、フェニトイン）、 β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロー
ル、プフェトロール、オクスプレノロール、アテノー
ル、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロー
ル、ヒンドロール、カルテオロール、アロチロール）、 カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン）、 カルシウムチェンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジル
チアゼム）など。 （１５）降圧利尿薬 ヘキサメトニウムブロミド、塩酸クロニジン、ヒドロク
ロロチアジド、トリクロルメチアジド、フロセミド、エ
タクリン酸、ブメタニド、メフルシド、アゾセミド、ス
ピロノラクトン、カンレノ酸カリウム、トリアムテレ
ン、アミロリド、アセタゾラミド、Ｄ−マンニトール、
イソソルウビド、アミノフィリンなど。 （１６）精神安定薬 ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼ
ポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラ
ム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フル
ジアゼパム、ヒドロキシジンなど。 （１７）抗精神病薬 塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロ
ペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジ
ン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロル
ペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタ
ジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロ
ン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾ
テピンなど。

【００６１】（１８）抗腫瘍薬 ６−Ｏ−（Ｎ−クロロアセチルカルバモイル）フマギロ
ール、ブレオマイシン、メトトレキサート、アクチノマ
イシンＤ、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、アドリ
アマイシン、ネオカルチノスタチン、シトシンアラビノ
シド、フルオロウラシル、テトラヒドロフリル−５−フ
ルオロウラシル、ピシバニール、レンチナン、レバミゾ
ール、ベスタチン、アジメキソン、グリチルリチン、塩
酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマ
イシン、硫酸ヘプロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫
酸ビンブラスチン、塩酸イリノテカン、シクロフォスフ
ァミド、メルファラン、ズスルファン、チオテパ、塩酸
プロカルバジン、シスプラチン、アザチオプリン、メル
カプトプリン、テガフール、カルモフール、シタラビ
ン、メチルテストステロン、プロピオン酸テストステロ
ン、エナント酸テストステロン、メピチオスタン、ホス
フェストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸エユープリ
ン、酢酸ブセレリンなど。 （１９）抗高脂血症薬 クロフィブラート、２−クロロ−３−〔４−（２−メチ
ル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸
エチル〔ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・
ブレティン（Chem. Pharm. Bull），３８，２７９２
−２７９６（１９９０）〕、プラバスタチン、シンバス
タチン、プロブコール、ベザフィブラート、クリノフィ
ブラート、ニコモール、コレスチラミン、デキストラン
硫酸ナトリウムなど。 （２０）筋弛緩薬 プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸ト
ルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフ
ェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾ
ン、エペリゾン、チザニジンなど。

【００６２】（２１）抗てんかん薬 フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロ
ルジアゼポキシド、トリペタジオン、カルバマゼピン、
フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプ
ロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼ
パムなど。 （２２）抗うつ薬 イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェ
ネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリ
ン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリ
ン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラ
ゾドンなど。 （２３）抗アレルギー薬 ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナ
ミン、メトジラミン、クレミゾール、ジフェニルピラリ
ン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、
トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブ
ジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジ
ン、アセラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プ
ランルカスト水和物、セラトロダストなど。 （２４）強心薬 トランスバイオキソカンファー、テレフィロール、アミ
ノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デ
ノパミン、アミノフィリン、ベシナリン、アムリノン、
ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキ
シン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロフ
ァンチンなど。 （２５）血管拡張薬 オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソ
ベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナ
ベンズなど。

【００６３】（２６）血管収縮薬 ドパミン、ドブタミンデノパミンなど。 （２７）降圧利尿薬 ヘキサメトニウムブロミド、ペントリニウム、メカミル
アミン、エカラジン、クロニジン、ジルチアゼム、ニフ
ェジピンなど。 （２８）糖尿病治療薬 トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、
グリベンクラミド、トラザミド、、アカルボース、エパ
ルレスタット、トログリタゾン、グルカゴン、グリミジ
ン、グリプジド、フェンフォルミン、プフォルミン、メ
トフォルミンなど。 （２９）麻薬拮抗薬 レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその
塩など。 （３０）脂溶性ビタミン薬 ビタミンＡ類：ビタミンＡ₁、ビタミンＡ₂およびパル
ミチン酸レチノール ビタミンＤ類：ビタミンＤ₁、Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄およびＤ
₅ ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロ
ール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコ
チン酸dl−α−トコフェロール ビタミンＫ類：ビタミンＫ₁、Ｋ₂、Ｋ₃およびＫ₄ 葉酸（ビタミンＭ）など。

【００６４】（３１）ビタミン誘導体 ビタミンの各種誘導体、例えば、５，６−トランス−コ
レカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフ
ェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロールな
どのビタミンＤ₃誘導体、５，６−トランス−エルゴカ
ルシフェロール等のビタミンＤ₂誘導体など。 （３２）抗喘息薬 塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカ
テロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、
塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素
酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロ
ピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、
テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリ
ウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、
イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタ
ジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、
プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾ
ン、プレドニゾロン、ヒドロコルチアオン、プロピオン
酸ベクロペタゾンなど。 （３３）頻尿・尿失禁治療薬 塩酸フラボキサートなど。 （３４）アトピー性皮膚炎治療薬 クロモグリク酸ナトリウムなど。 （３５）アレルギー性鼻炎治療薬 クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラ
ミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩
酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジン
など。 （３６）昇圧薬 ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジ
ゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−スト
ロファンチンなど。 （３７）その他 ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、
ニセロゴリン、プロスタグランジン類など。

【００６５】本発明の組成物と併用薬物とを併用するこ
とにより、次のような効果を有する。 （１）本発明の組成物を単独投与した場合よりも、化合
物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグの投与
量を軽減することができる。 （２）上記したセプシス、セプティックショック、炎症
性疾患、感染症疾患等の疾患に対して、相乗的な治療効
果が得られる。 （３）菌感染などの疾患に伴い発症する種々の疾患に対
して、広く治療効果を発揮する。 本発明の組成物と併用薬物との使用に際しては、本発明
の組成物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の
組成物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与し
てもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物
の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよ
く、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により
適宜選択することができる。本発明の組成物と併用薬物
の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の組
成物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このよ
うな投与形態としては、併用薬物の種類などによって異
なるが、例えば、（１）本発明の組成物に併用薬物を同
時に配合して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明
の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して
得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の組成物と併用薬物の医薬組成物とを別々
に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時
間差をおいての投与、（４）本発明の組成物と併用薬物
の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤
の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の組成物
と併用薬物の医薬組成物とを別々に製剤化して得られる
２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与
（例えば、本発明の組成物；併用薬物の医薬組成物の順
序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げら
れる。

【００６６】併用薬物の医薬組成物は、毒性が低く、例
えば、併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に
許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒
剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注
射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的
（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与すること
ができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器
内投与あるいは直接病巣に投与することができる。併用
薬物の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に
許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有
機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤に
おける賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液
状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化
剤、緩衝剤及び無痛化剤等があげられる。更に必要に応
じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着
剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもでき
る。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニト
ール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽
質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられ
る。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロ
キシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤として
は、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコー
ル、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ
油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニ
トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノ
メタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁
化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミ
ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオ
ン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親
水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えば
ブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリ
セリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤とし
ては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等
の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベ
ンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例
えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノー
ル、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒ
ドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロ
ール等が挙げられる。

【００６７】本発明の組成物に併用薬物を配合する場
合、該併用薬物の配合量は、投与対象、投与ルート、疾
患等により適宜選択することができるが、前記した化合
物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプロドラッグの配合
量と同様に調整することができる。本発明の組成物と併
用薬物の医薬組成物と併用して使用する場合、併用薬物
の医薬組成物における併用薬物の含有量は、投与対象、
投与ルート、疾患等により適宜選択することができる
が、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量
％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ま
しくは約０．５ないし２０重量％程度である。併用薬物
の医薬組成物における担体等の添加剤の含有量は、製剤
の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１
ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０
重量％程度である。

【００６８】併用薬物の医薬組成物は、製剤工程におい
て通常一般に用いられる自体公知の方法により製造する
ことができる。例えば、併用薬物は、分散剤（例、ツイ
ーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、H
CO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコー
ル、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリ
ンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸
ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８
０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタ
ノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属
塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、
ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、
水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香
酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリ
ン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリ
コール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジル
アルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリ
ーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロ
ピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるい
は乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることがで
きる。また、化合物（Ｉ）またはその塩あるいはそのプ
ロドラッグの代わりに、併用薬物を用いて、本発明の注
射用乳化組成物とすることもできる。

【００６９】経口投与用製剤とするには、自体公知の方
法に従い、併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白
糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カル
シウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、
カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリド
ン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤
（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングす
ることにより経口投与製剤とすることができる。そのコ
ーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキ
シエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック
Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメ
チルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギッ
ト（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸
共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）
などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放
性製剤のいずれであってもよい。例えば、坐剤とするに
は、自体公知の方法に従い、併用薬物を油性又は水性の
固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。
上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂
肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダ
イナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸
〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ド
イツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、
綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤として
は、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリ
コール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セ
ルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体な
どが挙げられる。

【００７０】上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロ
カプセル剤などが挙げられる。徐放型マイクロカプセル
とするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、
下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好
ましい。併用薬物は、薬物の種類に応じて、固形製剤
（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投
与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成
型することができる。以下に、〔１〕併用薬物の注射剤
およびその調製、〔２〕併用薬物の徐放性製剤又は速放
性製剤およびその調製、〔３〕併用薬物の舌下錠、バッ
カル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的
に示す。 〔１〕注射剤およびその調製 併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射
剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させ
てもよい。該注射剤は、併用薬物と所望により安息香酸
塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解すること
により得られる。上記安息香酸、サリチル酸の塩として
は、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属
塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモ
ールなどの有機酸塩などが挙げられる。注射剤中の併用
薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２
０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサ
リチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは
３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。また、本剤には一般に注
射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビ
ン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソ
ルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリ
ン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ
金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化
剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐ
Ｈ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラ
オキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリ
セリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリ
コール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアル
コール等）などを適宜配合することができる。これらの
添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合され
る。注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましく
は２.５〜８.０に調整するのがよい。注射剤は併用薬物
と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双
方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することに
より得られる。これらの溶解はどのような順序で行って
もよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことがで
きる。注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注
射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行
うことにより注射剤として供することができる。注射用
水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３
０分高圧加熱滅菌するのがよい。さらに多回分割投与製
剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製
剤としてもよい。

【００７１】〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびそ
の調製 併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨
潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が
好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性
製剤が好ましい。被膜剤に用いられる水不溶性物質とし
ては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなど
のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セル
ロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポ
リビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリ
ビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合
体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメ
タクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノ
アルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポ
リメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合
体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレー
ト、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレ
ート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グ
リシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギ
ットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ
−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル
・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチ
ル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮ
Ｅ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル
共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ
社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、
ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化
油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パ
ラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エス
テル等が挙げられる。

【００７２】膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を
有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃
内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸など
の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポ
リマーが好ましい。このような酸性の解離基を有し pＨ
依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマ
ー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、
９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophi
l）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbo
phil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイ
ビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも
和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体
が挙げられる。徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性
物質をさらに含んでいてもよい。該親水性物質として
は、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカ
リ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムな
どのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を
有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールな
どが挙げられる。徐放性製剤の被膜剤における水不溶性
物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好まし
くは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは
約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率
は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし
約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含
んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の
含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０
％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）で
ある。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、
水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を
除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。

【００７３】徐放性製剤は、以下に例示するように薬物
を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質
や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又
は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造され
る。 Ｉ．薬剤を含む核の調製。 被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称す
ることがある）の形態は特に制限されないが、好ましく
は顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆
粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１
５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００
ないし約１,４００μｍである。核の調製は通常の製造
方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦
形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、
湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製す
る。核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、
好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ま
しくは約３０ないし約７０％（w/w）である。核に含ま
れる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトー
ル、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リ
ン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中
でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。結
合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ
ビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴ
ム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤として
は、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG
505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架
橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用い
られる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタ
ルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、ま
た潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられ
る。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。核は上記製
造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上
に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールな
ど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしなが
ら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物
を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティン
グ法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調
製することができる。不活性担体粒子としては、例えば
白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造
されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍ
ないし約１,５００μｍであるものが好ましい。核に含
まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の
表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親
水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、
好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキ
ル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好
ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安
定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、
マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいて
もよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して
約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約
１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w
/w）である。防護剤は通常のコーティング法により被覆
することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コ
ーティング法、パンコーティング法等により核にスプレ
ーコーティングすることで被覆することができる。

【００７４】II．核の被膜剤による被覆 前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存
性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解ある
いは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆する
ことにより徐放性製剤が製造される。核の被膜剤液によ
る被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法な
どが挙げられる。被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポ
リマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含
有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に
対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５な
いし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３
５％（w/w）である。被膜剤液の溶媒としては水又は有
機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができ
る。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有
機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化さ
せることができ、好ましくは１ないし約３０％である。
該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであ
れば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルア
ルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アル
カノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロ
ライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好
ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが
特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の
溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば
被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えて
もよい。噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は
通常のコーティング法により実施することができ、具体
的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パン
コーティング法等により核にスプレーコーティングする
ことで実施することができる。この時必要であれば、タ
ルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤とし
て、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン
酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコー
ルなどを可塑剤として添加してもよい。被膜剤による被
膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合して
もよい。

【００７５】速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化
物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）
であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤
が用いられるが、経口投与剤が好ましい。速放性製剤
は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣
用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称す
ることがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦
形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特
に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤として
は、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース
（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、
グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙
げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール
などが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上
を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製
剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ
％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好
ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。速放性製剤に
おける薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．
５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適
宜選択することができる。速放性製剤が経口固型製剤の
場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。この
ような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロ
スカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、
アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社
製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ
（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン
（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水
と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効
成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を
崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤
は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊
剤の配合量は、用いる併用薬物の種類や配合量、放出性
の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全
量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ま
しくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。

【００７６】速放性製剤が経口固型製剤である場合、経
口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により
固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよ
い。このような添加剤としては、例えば結合剤（例え
ば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンな
ど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例え
ば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例
えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活
性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤な
ど)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベン
ガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋
味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤
として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有
機酸を加えてもよい。上記結合剤としては、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポ
リビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。速放性
製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を
混合し、必要により、さらに練合し、成型することによ
り調製することができる。上記混合は、一般に用いられ
る方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体
的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前
記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチ
カルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流
動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混
合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などに
より造粒することにより調製することができる。このよ
うにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのま
まあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に
製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合
わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのまま
あるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤
（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化し
てもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一の
カプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

【００７７】〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊
剤およびその調製 舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固
形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）
であってもよい。舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤
としては、併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好まし
い。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポ
リマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。
また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ
−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導
体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
など）などを含有していてもよい。上記賦形剤として
は、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セ
ルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤と
してはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、
ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好まし
い。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フ
ルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトー
ス、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、
特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶
セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロ
リドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭
酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に
結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好まし
い。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカント
ガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩
（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体
（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カー
ボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、
ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ
カーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙
げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリア
クリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチル
セルロースが好ましい。安定化剤としては、システイ
ン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリ
ウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムな
どが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ま
しい。

【００７８】舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、
併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合するこ
とにより製造することができる。さらに、所望により上
記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマ
ー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を
混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をお
いて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、
バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度
を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ
水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成
形後、乾燥させて製造してもよい。粘膜貼付錠（フィル
ム）に成型する場合は、併用薬物および上記した水分散
性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤な
どを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させ
て(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸
化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加
物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるため
ポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどの
グリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへ
のフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー
（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させて
もよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクター
ブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０
〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を
乾燥してフィルムを形成することにより達成される。こ
のように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥
させ、所望の表面積に切断すればよい。好ましい口腔内
速崩壊剤としては、併用薬物と、併用薬物とは不活性で
ある水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体から
なる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体
は、併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成さ
れている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによ
って得られる。

【００７９】該口腔内速崩壊剤の組成物中には、併用薬
物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んで
いるのが好ましい。該マトリックス形成剤としてはゼラ
チン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオ
オバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類
若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、
寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；ア
ルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナ
ン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリ
ドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコ
ンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さら
に、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラ
クトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキ
ストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナト
リウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グ
リシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グル
タミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシ
ン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの
炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれ
る。マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上
を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することが
できる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加
えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて
存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリ
ックスを形成することに加えて、本発明の化合物または
併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する
助けをすることができる。

【００８０】保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘
剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味
マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していて
よい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色
酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆
Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ
＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラ
スベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルー
ツ、カラメル、バニラ、テェリーならびにグレープフレ
ーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ
調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレ
イン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテー
ム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含ま
れる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリ
ウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合
物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフ
ィンが含まれる。製剤には通常約０．１〜約５０重量
％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の併用薬物を含
み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５
分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）
併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤
（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられ
て１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以
内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する
口腔内速崩壊剤が好ましい。上記賦形剤の製剤全体に対
する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３
０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又は
β−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有
量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対す
る含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約
１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含
有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０
〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する
含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜
約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対
する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約
１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対す
る含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜
約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味
剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよ
い。

【００８１】併用薬物の医薬組成物の投与量は、併用薬
物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期
間などにより異なるが、例えば、患者（成人、体重約６
０ｋｇ）一人あたり、通常、併用薬物として、それぞれ
１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．
０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１
００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ
を、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数
回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように
投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少
ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する
必要のある場合もある。併用薬物は、副作用が問題とな
らない範囲でどのような量を設定することも可能であ
る。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与
対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間
隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類など
によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として
通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約
０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５０
０ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度
であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。本
発明の組成物と併用薬物の組成物を併用して投与するに
際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物の医薬
組成物を先に投与した後、本発明の組成物を投与しても
よいし、本発明の組成物を先に投与し、その後で併用薬
物の医薬組成物を投与してもよい。時間差をおいて投与
する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法
により異なるが、例えば、併用薬物の医薬組成物を先に
投与する場合、併用薬物の医薬組成物を投与した後１分
〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好まし
くは１５分〜１時間以内に本発明の組成物を投与する方
法が挙げられる。本発明の組成物を先に投与する場合、
本発明の組成物を投与した後、１分〜１日以内、好まし
くは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１
時間以内に併用薬物の医薬組成物を投与する方法が挙げ
られる。

【００８２】

【発明の実施の形態】以下、参考例、実施例および試験
例を記載し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこ
れらに限定されない。¹ＨＮＭＲスペクトルは、内部基
準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ
２００（２００ＭＨｚ）型スペクトルメーターで測定
し、全δ値をppm で示した。混合溶媒において（ ）内
に示した数値は、各溶媒の容量混合比である。％は、特
記しない限り重量パーセントを意味する。またシリカゲ
ルクロマトグラフィーにおける溶媒の比は、混合する溶
媒の容量比を示す。高極性ジアステレオマーとは、同一
条件下（例えば、溶媒として酢酸エチル／ヘキサンなど
を用いることができる）で、順相薄層クロマトグラフィ
ーのＲｆ値を比較した場合にＲｆ値が小さいほうのジア
ステレオマーを意味し、低極性ジアステレオマーとはＲ
ｆ値が大きいほうのジアステレオマーを意味する。実施
例中の各記号は次のような意味を有する。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｔ
ｔ：トリプルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂ
ｒ：幅広い、Ｊ：カップリング定数

【００８３】

〔参考例Ａ〕

参考例Ａ１ エチル 2-スルホ-1-シクロヘキセン-1-カ
ルボキシラート 参考例Ａ２ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘキ
セン-1-カルボキシラート 参考例Ａ３ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロペン
テン-1-カルボキシラート 参考例Ａ４ エチル 2-クロロスルホニル-1-シクロヘプ
テン-1-カルボキシラート 参考例Ａ５ 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)スル
ファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 ナトリウ
ム塩 参考例Ａ６ 1-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1H-1,
2,4-トリアゾール 参考例Ａ７ 1-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)-1H-1,
2,4-トリアゾール 参考例Ａ８ 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ク
ロロ安息香酸 メチルエステル 参考例Ａ９ 4-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-ク
ロロ安息香酸 参考例Ａ１０ tert-ブチル N-(4-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-3-クロロベンゾイル)グリシナート

【００８４】参考例Ａ１１ tert-ブチル N-(4-アミノ-
3-クロロベンゾイル)グリシナート 参考例Ａ１２ 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルフ
ァモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボン酸 参考例Ａ１３ エチル 2-メルカプト-5-フェニル-1-シ
クロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例Ａ１４ 2-クロロスルホニル-5-フェニル-1-シク
ロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例Ａ１５ エチル 5-tert-ブチル-2-メルカプト-1
-シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例Ａ１６ エチル 5-tert-ブチル-2-クロロスルホ
ニル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例Ａ１７ エチル 5,5-ジメチル-2-メルカプト-1-
シクロヘキセン-1-カルボキシラート 参考例Ａ１８ エチル 2-クロロスルホニル-5,5-ジメ
チル-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート

【００８５】〔参考例Ｂ〕 参考例Ｂ１ エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニ
ル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラ
ート（化合物1) 参考例Ｂ２ エチル 6-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニ
ル)-N-メチルスルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カ
ルボキシラート（化合物2) 参考例Ｂ３ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)ス
ルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物3) 参考例Ｂ４ エチル 6-[N-(2,6-ジイソプロピルフェニ
ル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラ
ート（化合物4) 参考例Ｂ５ エチル 6-[N-(4-ニトロフェニル)スルファ
モイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合
物5） 参考例Ｂ６ エチル 6-(N-フェニルスルファモイル)-1-
シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物6) エチル 2-(N-フェニルスルファモイル)-1-シクロヘキセ
ン-1-カルボキシラート（化合物7) 参考例Ｂ７ エチル 2-[N-(4-クロロ-2-フルオロフェニ
ル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラ
ート（化合物9) 参考例Ｂ８ 2-（4-メトキシフェニル）−4,5,6,7テト
ラヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−3（2Ｈ）−オ
ン 1,1−ジオキシド（化合物67） エチル 2-[N-(4-メトキシフェニル)スルファモイル]-1-
シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物8) 参考例Ｂ９ エチル 6-[N-(2-フルオロフェニル)スルフ
ァモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化
合物10) 参考例Ｂ１０ エチル 6-[N-(3-フルオロフェニル)スル
ファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
（化合物11)

【００８６】参考例Ｂ１1 2−（4−フルオロフェニ
ル）−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,2−ベンズイソチアゾ
ール−3（2Ｈ）−オン 1,1−ジオキシド（化合物68） エチル 6-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-
シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物12) エチル 2-[N-(4-フルオロフェニル)スルファモイル]-1-
シクロヘキセン-1-カルボキシラート（化合物18) 参考例Ｂ１２ エチル 6-[N-(2,6-ジフルオロフェニル)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラー
ト（化合物13) 参考例Ｂ１３ エチル 6-[N-(2,3-ジフルオロフェニル)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラー
ト（化合物14) 参考例Ｂ１４ エチル 6-[N-(2,5-ジフルオロフェニル)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラー
ト（化合物15) 参考例Ｂ１５ エチル 6-[N-(3,4-ジフルオロフェニル)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラー
ト（化合物16) 参考例Ｂ１６ エチル 6-[N-(3,5-ジフルオロフェニル)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラー
ト（化合物17) 参考例Ｂ１７ l-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラ
ート(化合物19) d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイ
ル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物20) 参考例Ｂ１８ エチル 6-[N-(2-エトキシカルボニルフ
ェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキ
シラート(化合物21) 参考例Ｂ１９ メチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラー
ト(化合物22) 参考例Ｂ２０ プロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラ
ート(化合物23)

【００８７】参考例Ｂ２１ メチル 6-[N-(4-クロロ-2-
フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-
1-カルボキシラート(化合物24) 参考例Ｂ２２ イソプロピル 6-[N-(2,4-ジフルオロフ
ェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキ
シラート(化合物25) 参考例Ｂ２３ エチル 6-[N-(2-メトキシカルボニルフ
ェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキ
シラート(化合物26) 参考例Ｂ２４ エチル 6-[N-(2-フルオロ-4-メチルフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシ
ラート(化合物27) 参考例Ｂ２５ エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルフ
ァモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化
合物28) 参考例Ｂ２６ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシ
ラート (化合物29) 参考例Ｂ２７ エチル 6-[N-(4-クロロフェニル)スルフ
ァモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化
合物 30) 参考例Ｂ２８ エチル 6-[N-(2,3,4-トリフルオロフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシ
ラート (化合物31) 参考例Ｂ２９ イソブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシ
ラート(化合物32) 参考例Ｂ３０ ブチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)
スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラー
ト(化合物33)

【００８８】参考例Ｂ３１ エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-
フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-
1-カルボキシラート (化合物34) 参考例Ｂ３２ エチル 6-[N-(2,4-ジクロロフェニル)ス
ルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物35) 参考例Ｂ３３ エチル 6-[N-(2-アセトキシフェニル)ス
ルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物36) 参考例Ｂ３４ エチル 6-[N-(3-クロロフェニル)スルフ
ァモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化
合物37) 参考例Ｂ３５ エチル 6-[N-(2,3-ジクロロフェニル)ス
ルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物38) 参考例Ｂ３６ エチル 6-[N-(2-エチルフェニル)スルフ
ァモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化
合物39) 参考例Ｂ３７ エチル 6-[N-[4-(2H-1,2,3-トリアゾー
ル-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセ
ン-1-カルボキシラート (化合物40) 参考例Ｂ３８ エチル 6-[N-(2,5-ジクロロフェニル)ス
ルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物41) 参考例Ｂ３９ エチル 6-[N-(2-トリフルオロメトキシ
フェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボ
キシラート(化合物42) 参考例Ｂ４０ エチル 6-[N-(2,4,5-トリフルオロフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシ
ラート (化合物43)

【００８９】参考例Ｂ４１ エチル 6-[N-[4-(2H-テト
ラゾール-2-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロ
ヘキセン-1-カルボキシラート (化合物44) 参考例Ｂ４２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニ
ル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラ
ート (化合物45) 参考例Ｂ４３ エチル 6-[N-(4-フルオロ-2-メチルフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシ
ラート (化合物46) 参考例Ｂ４４ エチル 6-[N-(2,6-ジクロロフェニル)ス
ルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート
(化合物47) 参考例Ｂ４５ エチル 6-[N-[4-(1H-テトラゾール-1-イ
ル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カ
ルボキシラート (化合物48) 参考例Ｂ４６ エチル 6-[N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾー
ル-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シクロヘキセ
ン-1-カルボキシラート (化合物49) 参考例Ｂ４７ エチル 6-[N-(2-トリフルオロメチルフ
ェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキ
シラート (化合物50) 参考例Ｂ４８ エチル 6-[N-(4-メトキシカルボニルフ
ェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキ
シラート (化合物51) 参考例Ｂ４９ ベンジル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラ
ート(化合物52) 参考例Ｂ５０ エチル 6-[N-[4-[2,3-ビス(tert-ブトキ
シカルボニル)グアニジノメチル]フェニル]スルファモ
イル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物5
3)

【００９０】参考例Ｂ５１ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-
メトキシカルボニルフェニル)スルファモイル]-1-シク
ロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物54) 参考例Ｂ５２ とエチル 6-[N-(2-クロロ-4-シアノフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシ
ラート (化合物55) 参考例Ｂ５３ 2-ヒドロキシエチル 6-[N-(2,4-ジフル
オロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カ
ルボキシラート(化合物56) 参考例Ｂ５４ エチル 6-[N-[2-フルオロ-4-(1H-1,2,4-
トリアゾール-1-イル)フェニル]スルファモイル]-1-シ
クロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物57) 参考例Ｂ５５ エチル 2-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)
スルファモイル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラー
ト(化合物66) エチル 5-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルファモイ
ル]-1-シクロペンテン-1-カルボキシラート(化合物58) 参考例Ｂ５６ tert-ブチル [6-[N-(2,4-ジフルオロフ
ェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カ
ルボニルオキシアセタート(化合物59) 参考例Ｂ５７ [6-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)スルフ
ァモイル]-1-シクロヘキセン-1-イル]カルボニルオキシ
酢酸(化合物60) 参考例Ｂ５８ エチル 7-[N-(2,4-ジフルオロフェニル)
スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシラー
ト(化合物61) 参考例Ｂ５９ エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-tert-ブト
キシカルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファ
モイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合物
62) 参考例Ｂ６０ エチル 6-[N-[2-クロロ-4-(N-エトキシ
カルボニルメチルカルバモイル)フェニル]スルファモイ
ル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート (化合物63)

【００９１】参考例Ｂ６１ エチル 5-[N-(2-クロロ-4-
フルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロペンテン-
1-カルボキシラート(化合物64) 参考例Ｂ６２ 2-[4-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロポ
キシ)フェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,2-ベンズイソ
チアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシド (化合物69) 参考例Ｂ６３ エチル 7-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘプテン-1-カルボキシ
ラート(化合物65) 参考例Ｂ６４ 2-(2,4-ジフルオロフェニル)-5,6,7,7a-
テトラヒドロ-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン
1,1-ジオキシド(化合物70) 参考例Ｂ６５ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシ
ラート (化合物29) 参考例Ｂ６６ l-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキ
シラート(化合物71) d-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)スルフ
ァモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート(化合
物72) 参考例Ｂ６７ エチル 6-[N-(2-ブロモ-4-フルオロフ
ェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキ
シラート(化合物73) 参考例Ｂ６８ エチル 6-[N-(4-ブロモ-2-クロロフェ
ニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシ
ラート(化合物74) 参考例Ｂ６９ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン-1-
カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物75)
および低極性ジアステレオマー(化合物76) 参考例Ｂ７０ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)スルファモイル]-3-フェニル-1-シクロヘキセン
-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー(化合物
77)および低極性ジアステレオマー(化合物78)

【００９２】参考例Ｂ７１ エチル 6-[N-(2,4-ジフル
オロフェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シク
ロヘキセン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオ
マー (化合物79)および低極性ジアステレオマー (化合
物80) 参考例Ｂ７２ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)スルファモイル]-3-tert-ブチル-1-シクロヘキ
セン-1-カルボキシラートの高極性ジアステレオマー
(化合物81)および低極性ジアステレオマー (化合物82) 参考例Ｂ７３ エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセン-1
-カルボキシラート(化合物83) 参考例Ｂ７４ エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フルオロフ
ェニル)スルファモイル]-3,3-ジメチル-1-シクロヘキセ
ン-1-カルボキシラート(化合物84) 参考例Ｂ７５ エチル 3-ブロモ-6-[N-(2,4-ジフルオ
ロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カル
ボキシラート (化合物85) さらに、具体例を表１〜表１２に示す。

【００９３】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

【表７】

【００９４】

【表８】

【００９５】

【表９】

【００９６】

【表１０】

【表１１】

【００９７】

【表１２】

【００９８】実施例１ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ １００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油）１２０ｇに参考例Ｂ６６の化合物７
２を６４６．７１ｍｇ溶解した。MilliQ水３７５ｍｌに
グリセリン（和光純薬）１３．５ｇおよび精製卵黄レシ
チン（旭化成）７．３３ｇを６０℃で溶解/分散した。
これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン（ULTRA
TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗乳化した。
メスシリンダーでMilliQ水を用いて６００ｍｌに容量を
調整した。高圧ホモジュナイザーナノマイザー（ナノマ
イザイー）を用いて1,000kgf/cm²の圧力、パス回数３０
で精乳化した。得られた乳化組成物を塩酸あるいは水酸
化ナトリウムを用いてｐＨ２．９５、３．５０、３．９
５、５．１１、５．４４、６．２３、７．５０、８．９
５および９．５６に調整し、それぞれ試験管に分取、窒
素置換した後密栓し121℃で15分間オートクレーブ滅菌
処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。化合物７
２が溶解している分散相の平均粒子径は１９１ｎｍであ
った。

【００９９】実施例２ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ ５００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油 Lot ０００５０８）４０．０１ｇに
参考例Ｂ６６の化合物７２を１０８０．３８ｍｇ溶解し
た。MilliQ水１２５ｍｌにグリセリン（和光純薬 Lot S
ER４７２５）４．５３ｇおよび精製卵黄レシチン（旭化
成 Lot ９９１１１５６１）２．４７ｇを６０℃で溶解/
分散した。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロ
ン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗
乳化した。メスシリンダーでMilliQ水を用いて２００ｍ
ｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーナノマイザ
ー（ナノマイザー社）を用いて1,000kgf/cm²の圧力、４
０分間で精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ
０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Steri
vex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素
置換し熔閉した。これを１２１℃で１５分間オートクレ
ーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
化合物７２の濃度は仕込みどおり安定に５．０３ｍｇ/
ｍｌであり、ｐＨは４．５３であった。化合物７２が溶
解している分散相の平均粒子径は２０６ｎｍであった。

【０１００】実施例３ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ １０００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油 Lot ０００５０８）４０．０３ｇに
参考例Ｂ６６の化合物７２を２１４９．３０ｍｇ溶解し
た。MilliQ水１２５ｍｌにグリセリン（和光純薬 Lot S
ER４７２５）４．５１ｇおよび精製卵黄レシチン（旭化
成 Lot ９９１１１５６１）２．４７ｇを６０℃で溶解/
分散した。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロ
ン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗
乳化した。メスシリンダーでMilliQ水を用いて２００ｍ
ｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーナノマイザ
ー（ナノマイザー）を用いて1,000kgf/cm²の圧力、４０
分間で精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ
０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Steri
vex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素
置換し熔閉した。これを１２１℃で１５分間オートクレ
ーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
化合物７２の濃度は仕込みどおり安定に１０．３８ｍｇ
/ｍｌであり、ｐＨは４．２６であった。化合物７２が
溶解している分散相の平均粒子径は１９９ｎｍであっ
た。

【０１０１】実施例４ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ ２０００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油 Lot ０００５０８）４０．０３ｇに
参考例Ｂ６６の化合物７２を４２４３．０ｍｇ溶解し
た。MilliQ水１２５ｍｌにグリセリン（和光純薬Lot SE
R４７２５）４．５３ｇおよび精製卵黄レシチン（旭化
成 Lot ９９１１１５６１）２．４９ｇを６０℃で溶解/
分散した。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロ
ン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/min で１分間粗
乳化した。メスシリンダーでMilliQ水を用いて２００ｍ
ｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイザーナノマイザ
ー（ナノマイザー）を用いて1,000kgf/cm²の圧力、４０
分間で精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ
０．４５μmのメンブレンフィルター（Millipore Steri
vex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素
置換し熔閉した。これを１２１℃で１５分間オートクレ
ーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。
化合物７２の濃度は仕込みどおり安定に２０．５１ｍｇ
/ｍｌであり、ｐＨは３．７６であった。化合物７２が
溶解している分散相の平均粒子径は２２５ｎｍであっ
た。

【０１０２】実施例５ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ ２５００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油 Lot ９９０８２５）８．０２ｇに参
考例Ｂ６６の化合物７２を１０５１．２７ｍｇ溶解し
た。MilliQ水３０ｍｌにグリセリン（和光純薬 Lot SER
４７２５）０．９２ｇおよび精製卵黄レシチン（旭化成
Lot ９８０７０１６１）０．４９ｇを６０℃で溶解/分
散した。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン
（KINEMATICA）を用いて、20,000/min で１分間粗乳化
した。高圧ホモジュナイザーMicronLab40（APV Gauli
n）を用いて1,500barの圧力、パス回数10で精乳化し
た。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメ
ンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過
し、3.5Pバイアルに２．５ml充填後、窒素置換し密栓し
た。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理
し、上記組成を有する乳化組成物を得た。化合物７２の
濃度は仕込みどおり安定に２６．７８ｍｇ/ｍｌであ
り、ｐＨは３．９２であった。化合物７２が溶解してい
る分散相の平均粒子径は２２０ｎｍであった。

【０１０３】実施例６ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ ３０００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油 Lot ９９０８２５）８．０３ｇに参
考例Ｂ６６の化合物７２を１２６２．０２ｍｇ溶解し
た。MilliQ水３０ｍｌにグリセリン（和光純薬 Lot SER
４７２５）０．９０ｇおよび精製卵黄レシチン（旭化成
Lot ９８０７０１６１）０．４９ｇを６０℃で溶解/分
散した。これらを混合し、ホモジュザイザーポリトロン
（KINEMATICA）を用いて、20,000/min で１分間粗乳化
した。高圧ホモジュナイザーMicronLab40（APV Gauli
n）を用いて1,500barの圧力、パス回数10で精乳化し
た。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μmのメ
ンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）でろ過
し、3.5Pバイアルに２．５ml充填後、窒素置換し密栓し
た。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処理
し、上記組成を有する乳化組成物を得た。化合物７２の
濃度は仕込みどおり安定に３０．８６ｍｇ/ｍｌであ
り、ｐＨは３．８５であった。化合物７２が溶解してい
る分散相の平均粒子径は２５８ｎｍであった。

【０１０４】実施例７ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ １０００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油 Lot ０００５０８）４０．００ｇに
参考例Ｂ６６の化合物７２を２１４９．３２ｍｇ溶解し
た。MilliQ水１２５ｍｌにグリセリン（和光純薬 Lot S
ER４７２５）４．５１ｇおよび精製卵黄レシチン（キュ
ーピーＰＬ-１００Ｍ Lot ＤＥ７０３２）２．４８ｇを
６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュザ
イザーポリトロン（ULTRA TURRAX）を用いて、16,000/m
in で１分間粗乳化した。メスシリンダーでMilliQ水を
用いて２００ｍｌに容量を調整した。高圧ホモジュナイ
ザーナノマイザー（ナノマイザー）を用いて1,000kgf/c
m²の圧力、４０分間で精乳化した。得られた乳化組成物
をポアサイズ０．４５μmのメンブレンフィルター（Mil
lipore Sterivex-HV）でろ過し、２ml用アンプルに２ml
充填後、窒素置換し熔閉した。これを１２１℃で１５分
間オートクレーブ滅菌処理し、上記組成を有する乳化組
成物を得た。化合物７２の濃度は仕込みどおり安定に１
０．１１ｍｇ/ｍｌであり、ｐＨは４．２２であった。
化合物７２が溶解している分散相の平均粒子径は１９０
ｎｍであった。

【０１０５】実施例８ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ １０００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）ホスファチジン酸 ２０ｍｇ ６）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油 Lot ０００５０８）８．０１ｇに参
考例Ｂ６６の化合物７２を４０３．７２ｍｇ溶解した。
MilliQ水３０ｍｌにグリセリン（和光純薬 Lot SER４７
２５）０．９０ｇ、精製卵黄レシチン（旭化成 Lot Ｎ
Ｙ０００１０２）０．４９ｇおよびホスファチジン酸
（Sigma Lot ７７Ｈ８０７１）８．１８ｍｇを６０℃で
溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュザイザーポ
リトロン（KINEMATICA）を用いて、20,000/min で１分
間粗乳化した。高圧ホモジュナイザーMicronLab40（APV
Gaulin）を用いて1,500barの圧力、パス回数10で精乳
化した。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μm
のメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）で
ろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉
した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処
理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。化合物７２
の濃度は仕込みどおり安定に１０．６８ｍｇ/ｍｌであ
り、ｐＨは４．０９であった。化合物７２が溶解してい
る分散相の平均粒子径は２１５ｎｍであった。

【０１０６】実施例９ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ １０００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）ホスファチジルセリン ２０ｍｇ ６）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油 Lot ０００５０８）８．０６ｇに参
考例Ｂ６６の化合物７２を４００．６２ｍｇ溶解した。
MilliQ水３０ｍｌにグリセリン（和光純薬 LotSEJ４１
７７）０．９０ｇ、精製卵黄レシチン（旭化成 Lot Ｎ
Ｙ０００１０２）０．４９ｇおよびホスファチジルセリ
ン（Sigma Lot ８０Ｋ１４５３）８．０２ｍｇを６０℃
で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュザイザー
ポリトロン（KINEMATICA）を用いて、20,000/min で１
分間粗乳化した。高圧ホモジュナイザーMicronLab40（A
PV Gaulin）を用いて1,500barの圧力、パス回数10で精
乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４５μ
mのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-HV）で
ろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換し熔閉
した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ滅菌処
理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。化合物７２
の濃度は仕込みどおり安定に１０．４５ｍｇ/ｍｌであ
り、ｐＨは４．０２であった。化合物７２が溶解してい
る分散相の平均粒子径は２４２ｎｍであった。

【０１０７】実施例１０ １）参考例Ｂ６６の化合物７２ １０００ｍｇ ２）大豆油 ２０ｇ ３）精製卵黄レシチン １．２ｇ ４）グリセリン ２．２５ｇ ５）ホスファチジルイノシトール ２０ｍｇ ６）MilliQ 全量１００ｍｌ 大豆油（吉原製油 Lot ０００５０８）８．０１ｇに参
考例Ｂ６６の化合物７２を４０１．０６ｍｇ溶解した。
MilliQ水３０ｍｌにグリセリン（和光純薬 LotSEJ４１
７７）０．９１ｇ、精製卵黄レシチン（旭化成 Lot Ｎ
Ｙ０００１０２）０．４９ｇおよびホスファチジルイノ
シトール（Sigma Lot ４９Ｈ８００６）８．０９ｍｇを
６０℃で溶解/分散した。これらを混合し、ホモジュザ
イザーポリトロン（KINEMATICA）を用いて、20,000/min
で１分間粗乳化した。高圧ホモジュナイザーMicronLab
40（APV Gaulin）を用いて1,500barの圧力、パス回数10
で精乳化した。得られた乳化組成物をポアサイズ０．４
５μmのメンブレンフィルター（Millipore Sterivex-H
V）でろ過し、２ml用アンプルに２ml充填後、窒素置換
し熔閉した。これを１２１℃で１５分間オートクレーブ
滅菌処理し、上記組成を有する乳化組成物を得た。化合
物７２の濃度は仕込みどおり安定に１０．４４ｍｇ/ｍ
ｌであり、ｐＨは４．２１であった。化合物７２が溶解
している分散相の平均粒子径は２４４ｎｍであった。

【０１０８】試験例１ 実施例１で得られた乳化組成物を高速液体クロマトグラ
フィー(ＨＰＬＣ)で分析したところ、化合物７２の分解
物であるアニリン体の生成率は調整したｐＨに依存して
いることが判明した〔図１〕。ｐＨ２．９５から５．４
４まではほとんどアニリン体分解物が生成しないにもか
かわらず、ｐＨ６．２３から９．５６まではｐＨが増加
するに従い生成率が増加した。なお、生成率とは、化合
物７２のＨＰＬＣピーク面積とアニリン体ＨＰＬＣピー
ク面積の和に対するアニリン体ＨＰＬＣピーク面積であ
る。

【０１０９】試験例２ ＮＯ産生に対する抑制効果 ｉＮＯＳ誘導細胞としてマウスマクロファージ系細胞株
ＲＡＷ２６４．７を用い、ＮＯ産生に対する被検化合物
の抑制率を測定した。被検化合物は１０ｍＭとなるよう
にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭ
となるようにＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。
さらに最終濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭに
なるよう培地で調製し培養液中に添加した。実験前日、
細胞が５ｘ１０⁵個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清
１０％添加ＲＰＭＩ−１６４０倍地で調製し、９６穴プ
レートへ１穴あたりに細胞が１ｘ１０⁵個／０．２ｍｌ
になるよう蒔いた。３７℃、５％ＣＯ₂／９５％ａｉｒ
下で一晩培養した後、調製した被検化合物を加え、ＬＰ
Ｓとインターフェロンガンマを，それぞれ終濃度で５ｎ
ｇ／ｍｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一
晩培養後、培養上清中の亜硝酸イオン（ＮＯの安定代謝
物）濃度を測定し、ＮＯ産生の指標とした。亜硝酸イオ
ン濃度は、培養上清５０μｌに２０μｇ／ｍｌ２、３−
ジアミノナフタレン（ＤＡＮ）を２５μｌ添加し、室温
で１０分間インキュベーションした後、０．５Ｎ Ｎａ
ＯＨを２５μｌ添加し、４５０ｎｍ（励起波長３６５ｎ
ｍ）の蛍光を測定することにより定量した。その結果を
表１３〜表１５に示す。ＩＣ₅₀は５０％のＮＯ産生抑制
を示す被検化合物濃度を示す。

【０１１０】

【表１３】

【表１４】

【表１５】 表１３〜表１５中、化合物１については７回、化合物３
については９回測定を行ない、ＩＣ₅₀の最低値および最
高値を示した。被検化合物はＲＡＷ２６４．７細胞から
のＮＯ産生を強く阻害し、本発明のオキサゾール誘導体
が、優れたＮＯ産生阻害作用を有することが分かった。

【０１１１】試験例３ サイトカイン産生に対する抑制
効果 マウスマクロファージ系細胞株ＲＡＷ２６４．７を用
い、サイトカイン産生に対する被検化合物の抑制率を測
定した。被検化合物は１０ｍＭとなるようにＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドに溶かし、０．１ｍＭとなるように
ＲＰＭＩ−１６４０培地により希釈した。さらに最終
濃度が１０μＭから１０倍希釈で１０ｎＭになるよう培
地で調製し培養液中に添加した。実験前日、細胞が５ｘ
１０⁵個／ｍｌになるよう非働化牛胎児血清１０％添加
ＲＰＭＩ−１６４０倍地で調製し、９６穴プレートへ１
穴あたりに細胞が１ｘ１０⁵個／０．２ｍｌになるよう
蒔いた。３７℃、５％ＣＯ²／ ９５％ａｉｒ下で一晩
培養した後、調製した被検化合物を加え、ＬＰＳとイン
ターフェロンガンマを，それぞれ終濃度で ５ｎｇ／ｍ
ｌ、１Ｕ／ｍｌとなるように添加した。さらに一晩培養
後、培養上清中のＴＮＦ−α、ＩＬ−６濃度を測定し
た。また、ＩＬ−１α測定の場合はＬＰＳを１．０μｇ
／ｍｌとし、インターフェロンガンマ無添加で同様の試
験を行った。なお、各サイトカインの定量はアマシャム
社製の定量キットを用いた。結果を表１６に示す。ＩＣ
₅₀は５０％のサイトカイン産生抑制を示す被検化合物濃
度を示す。

【０１１２】

【表１６】 表１６中、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６については２回測
定を行い、それぞれのＩＣ₅₀値を示した。

【０１１３】試験例４ 血中窒素酸化物濃度上昇に対す
る効果 感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生
体内でＮＯが産生されると、すみやかに亜硝酸、硝酸へ
と代謝され、血中の窒素酸化物濃度（ＮＯｘ）が上昇す
る。そこで実験動物を用いて血中ＮＯｘ濃度上昇に対す
る被検化合物の作用を検討した。雌性ＢＡＬＢ／ｃマウ
ス（６週齢）を購入し、１週間の予備飼育の後、１群６
−８匹に群分けした。被検群には被検化合物を０．５％
メチルセルロース水溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇを経
口投与した。対照群には溶媒を同様に投与した。その１
時間後、ＬＰＳ（1０ｍｇ／ｋｇ）を被検群および対照
群に腹腔内投与し、ＬＰＳ投与後６時間後に採血し、血
清中の硝酸イオン＋亜硝酸イオン濃度を測定した。硝酸
イオンはｎｉｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅで亜硝酸
イオンに変換し、総亜硝酸イオン濃度として前記のＤＡ
Ｎを用いた蛍光法により定量した。対照群に対する被検
群の抑制率を表１７に示した。

【０１１４】

【表１７】

【０１１５】試験例５ 血中サイトカイン濃度上昇に対
する効果 感染などに対する生体防御反応や免疫異常などに伴い生
体内では種々のサイトカインが産生される。そこで実験
動物を用いて血中サイトカイン濃度上昇に対する被検化
合物の作用を検討した。雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（６週
齢）を購入し、１週間の予備飼育の後、１群６−８匹に
群分けした。被検群には被検化合物を０．５％メチルセ
ルロース水溶液に懸濁し、３０ｍｇ／ｋｇを経口投与し
た。対照群には溶媒を同様に投与した。その１時間後、
ＬＰＳ（1０ｍｇ／ｋｇ）を被検群および対照群に腹腔
内投与し、ＬＰＳ投与後１時間後に採血し、血清中のＴ
ＮＦ−α濃度を測定した。また、ＩＬ−１α、ＩＬ−１
β、ＩＬ−６濃度は、ＬＰＳ投与後６時間後に採血した
血清を測定した。対照群に対する被検群の抑制率を表１
８に示した。なお、各サイトカインの定量はアマシャム
社製の定量キットを用いた。

【０１１６】

【表１８】

【０１１７】前記の表６から表９より、前記化合物（I
e）は優れたＮＯ産生抑制効果、サイトカイン産生抑制
効果、血中窒素酸化物濃度上昇抑制効果および血中サイ
トカイン濃度上昇抑制効果を有することがわかる。

【０１１８】

【試験例６】長期安定性 実施例７で得られた乳化組成物の２５℃における３ヶ月
後の薬物濃度、平均粒子径、ｐＨおよびアニリン体の生
成率を測定した。結果を表１９に示した。

【表１９】 表１９から明かなように初期値に対して変化なく、長期
安定性に優れていた。なお、前記表１３から表１８中の
化合物番号は表１〜表１２記載の化合物番号を示す。

【０１１９】

【発明の効果】本発明の組成物はｐＨが約６以下に調整
されているので、オートクレーブ等で滅菌した後も、主
成分である本発明の化合物またはその塩あるいはそのプ
ロドラッグ、および本発明の組成物は優れた安定性を有
している。さらに、本発明の組成物は、本発明の化合物
またはその塩あるいはそのプロドラッグの濃度を高める
ことができるとともに、分散相粒子の粒子径を制御する
ことにより、血液での滞留性、血管透過性および炎症部
位に対する移行性を高めることができる。そのため、本
発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグの
体内動態・体内分布を改善できるとともに、標的化が可
能になり、より有効で副作用が抑制された薬物の投与が
可能となる。従って、本発明の組成物は、特に、静脈内
投与により対象疾患を治療する上で有用である。

【０１２０】

【図面の簡単な説明】

【図１】種々のｐＨで調整された実施例１の乳化組成物
に含まれるアニリン体を高速液体クロマトグラフィー
(ＨＰＬＣ)で分析した結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/00 9/00 11/00 11/00 13/00 13/00 19/00 19/00 25/00 25/00 29/00 29/00 31/00 31/00 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
   基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
   基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹
   は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
   水素基を示す。）で表される基または式 【化２】 （式中、Ｒ^1bは水素原子または置換基を有していてもよ
   い脂肪族炭化水素基を、Ｒ^1cはＲ^1bと同一または異なっ
   て、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭
   化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ⁰は水素原子ま
   たは脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ⁰は一緒にな
   って結合手を、環Ａ¹は（１）置換基を有していてもよ
   い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
   芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は前記
   と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン
   原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシク
   ロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族
   炭化水素基を、式 【化３】 で表される基は、式 【化４】 または 【化５】 で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表され
   る化合物（Ｉ）、またはその塩あるいはそのプロドラッ
   グを含有し、ｐＨが約６以下に調整された乳化組成物。
2. 【請求項２】Ｒは（１）(i)Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキ
   シ、オキソおよびＣ_1-4アルコキシから選ばれた１〜３
   個の置換基で置換されていてもよい、窒素原子（オキシ
   ド化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から
   選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基または
   その縮合環基、(ii)オキソ基、(iii)水酸基、(iv)Ｃ_1-6
   アルコキシ基、(v)Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基、(v
   i)Ｃ_6-10アリールオキシ基、(vii)Ｃ_7-19アラルキルオ
   キシ基、(viii)Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソお
   よびＣ_1-4アルコキシから選ばれた１〜３個の置換基で
   置換されていてもよい、窒素原子（オキシド化されてい
   てもよい）、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテ
   ロ原子を１〜４個含む５〜８員環またはその縮合環−オ
   キシ基、(ix)Ｃ_1-6アルキルチオ基（該硫黄原子はオキ
   シド化されていてもよい）、(x)Ｃ_3-10シクロアルキル
   チオ基（該硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、
   (xi)Ｃ_6-10アリールチオ基（該硫黄原子はオキシド化さ
   れていてもよい）、(xii)Ｃ_7-19アラルキルチオ基（該
   硫黄原子はオキシド化されていてもよい）、(xiii)Ｃ
   _1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキ
   シから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよ
   い、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原
   子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含
   む５〜８員環またはその縮合環−チオ基、(xiv)Ｃ_1-4ア
   ルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキシか
   ら選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
   窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原子お
   よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５
   〜８員環またはその縮合環−スルフィニル基、(xv)Ｃ
   _1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキ
   シから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよ
   い、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原
   子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含
   む５〜８員環またはその縮合環−スルホニル基、(xvi)
   ニトロ基、(xvii)ハロゲン原子、(xviii)シアノ基、(xi
   x)カルボキシル基、(xx)Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル
   基、(xxi)Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ−カルボニル基、
   (xxii)Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基、(xxiii)
   Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基、(xxiv)Ｃ_1-4
   アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびＣ_1-4アルコキシ
   から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよ
   い、窒素原子（オキシド化されていてもよい）、酸素原
   子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含
   む５〜８員環またはその縮合環−オキシカルボニル基、
   (xxv)Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、(xxvi)Ｃ_{1 -6}アル
   カノイル基、(xxvii)Ｃ_3-5アルケノイル基、(xxviii)Ｃ
   _6-10アリール−カルボニルオキシ基、(xxix)Ｃ_2-6アル
   カノイルオキシ基、(xxx)Ｃ_3-5アルケノイルオキシ基、
   (xxxi)Ｃ_1-4アルキル、フェニル、Ｃ_1-7アシルおよびＣ
   _1-4アルコキシ−フェニルから選ばれた１または２個の
   置換基で置換されていてもよいカルバモイル基または環
   状アミノカルボニル基、(xxxii)Ｃ_1-4アルキルおよびフ
   ェニルから選ばれた１または２個の置換基で置換されて
   いてもよいチオカルバモイル基、(xxxiii)Ｃ_1-4アルキ
   ルおよびフェニルから選ばれた１または２個の置換基で
   置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、(xxxiv)
   Ｃ_1-6アルカノイルアミノ基、(xxxv)Ｃ_6-10アリール−
   カルボニルアミノ基、(xxxvi)Ｃ_1-10アルコキシ−カル
   ボキサミド基、(xxxvii)Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボ
   キサミド基、(xxxviii)Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カル
   ボキサミド基、(xxxix)Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル
   オキシ基、(xxxx)Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニルオ
   キシ基、(xxxxi)Ｃ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル
   オキシ基、(xxxxii)Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カル
   ボニルオキシ基、(xxxxiii)Ｃ_1-4アルキル基およびフェ
   ニル基から選ばれた１〜３個の置換基で置換されていて
   もよいウレイド基、(xxxxiv)上記(i)〜(xxxxiii)から成
   る群から選ばれる１ないし４個の置換基を有していても
   よいＣ_6-10アリール基から成る群（以下、置換基Ａ群）
   から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい、
   直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、
   炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２
   のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級ア
   ルケニル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基
   （ここで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は直鎖もし
   くは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３
   〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロ
   アルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル
   基または炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒にな
   って、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を
   有していてもよいインダニル基または１,２,３,４−テ
   トラヒドロナフチル基を形成してもよい）、（２）ハロ
   ゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ基、Ｃ
   _1-4アルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、ニト
   ロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアルカノイル
   アミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数６
   〜１０のアリール基、ハロゲノＣ_1-4アルキル基、ハロ
   ゲノＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4
   アルキルスルホニル基、Ｃ_1-4アルカノイル基、５員の
   芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ_1-4アルキル−カ
   ルバモイル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル−Ｃ_1-4ア
   ルキル−カルバモイル基および１,３−ジアシルグアニ
   ジノ−Ｃ_1-4アルキル基から成る群から選ばれる１〜５
   個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族
   炭化水素基、（３）Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、オキ
   ソおよびＣ_1-4アルコキシから成る群から選ばれる１〜
   ３個の置換基を有していてもよい、窒素原子（オキシド
   化されていてもよい）、酸素原子および硫黄原子から選
   ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜８員環基またはそ
   の縮合環基、（４）式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は(i)水素原
   子または(ii)置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換基
   を有していてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜
   ２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル
   基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、
   炭素数３〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜６
   の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれる
   置換基は直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアル
   キル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素
   数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜
   ６の低級アルケニル基または炭素数３〜６の低級アル
   キニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１な
   いし４個の置換基を有していてもよいインダニル基また
   は１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を形成しても
   よい）を示す。）で表される基、または（５）式 【化６】 （式中、Ｒ^1bは(i)水素原子または(ii)置換基Ａ群から
   選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい直鎖も
   しくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数
   ３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシク
   ロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニ
   ル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基（ここ
   で、置換基Ａ群から選ばれる置換基は直鎖もしくは分
   枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０
   のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアルキ
   ルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル基また
   は炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になって、
   置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有して
   いてもよいインダニル基または１,２,３,４−テトラヒ
   ドロナフチル基を形成してもよい）を、Ｒ^1cはＲ^1bと同
   一または異なって、(i)水素原子または(ii)置換基Ａ群
   から選ばれる１〜４個の置換基を有していてもよい直
   鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭
   素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２の
   シクロアルキルアルキル基、炭素数３〜６の低級アル
   ケニル基または炭素数３〜６の低級アルキニル基（こ
   こで、置換基Ａ群から選ばれる置換基は直鎖もしくは
   分枝状の炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数３〜１
   ０のシクロアルキル基、炭素数４〜１２のシクロアル
   キルアルキル基、炭素数３〜６の低級アルケニル基ま
   たは炭素数３〜６の低級アルキニル基と一緒になっ
   て、置換基Ａ群から選ばれる１ないし４個の置換基を有
   していてもよいインダニル基または１,２,３,４−テト
   ラヒドロナフチル基を形成してもよい）置換基を有して
   いてもよい脂肪族炭化水素基を示す。）で表される基
   を、 Ｒ⁰は水素原子、直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０
   のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭
   素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３〜
   ６の低級アルケニル基または炭素数３〜６の低級アルキ
   ニル基を、もしくはＲとＲ⁰は一緒になって結合手を、 環Ａ¹は（１）置換基Ａ群から選ばれる１〜４個の置換
   基を有していてもよい直鎖もしくは分枝状の炭素数１
   〜２０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキ
   ル基、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、
   炭素数３〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜
   ６の低級アルキニル基（ここで、置換基Ａ群から選ばれ
   る置換基は直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜２０のア
   ルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭
   素数４〜１２のシクロアルキルアルキル基、炭素数３
   〜６の低級アルケニル基または炭素数３〜６の低級ア
   ルキニル基と一緒になって、置換基Ａ群から選ばれる１
   ないし４個の置換基を有していてもよいインダニル基ま
   たは１,２,３,４−テトラヒドロナフチル基を形成して
   もよい）、（２）ハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ
   _1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基、カ
   ルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１
   〜４のアルカノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロア
   ルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ
   _1-4アルキル基、ハロゲノＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4ア
   ルキルチオ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ_1-4アル
   カノイル基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、
   Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カ
   ルボニル−Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基および１,３
   −ジアシルグアニジノ−Ｃ_1-4アルキル基から成る群か
   ら選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数
   ６〜１４の芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ¹（式
   中、Ｒ¹は前記と同意義を示す。）で表される基および
   （４）ハロゲン原子から選ばれる１〜４個で置換されて
   いてもよいシクロアルケンを、 Ａrはハロゲン原子、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アルコキ
   シ基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、カルボキシル
   基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜４のアル
   カノイルアミノ基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、
   炭素数６〜１０のアリール基、ハロゲノＣ_1-4アルキル
   基、ハロゲノＣ_1-4アルコキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ
   基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、Ｃ_1-4アルカノイル
   基、５員の芳香族複素環基、カルバモイル基、Ｃ_1-4ア
   ルキル−カルバモイル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニ
   ル−Ｃ_1-4アルキル−カルバモイル基および１,３−ジア
   シルグアニジノ−Ｃ_1-4アルキル基から成る群から選ば
   れる１〜５個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１
   ４の芳香族炭化水素基を示す請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】化合物がd-エチル 6-[N-(2-クロロ-4-フ
   ルオロフェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-
   カルボキシラート、d-エチル 6-[N-(2,4-ジフルオロ
   フェニル)スルファモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボ
   キシラート、エチル 6-[N-(2-クロロフェニル)スルフ
   ァモイル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラート、
   エチル 6-[N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)スルファモ
   イル]-1-シクロヘキセン-1-カルボキシラートまたはそ
   の塩である請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】水中油型である請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】ｐＨが約３〜約６に調整された請求項１記
   載の組成物。
6. 【請求項６】注射用である請求項１記載の組成物。
7. 【請求項７】油成分、乳化剤および化合物（Ｉ）または
   その塩あるいはそのプロドラッグを含む分散相粒子と、
   この分散相粒子が分散された水とで構成される請求項１
   記載の組成物。
8. 【請求項８】油成分が植物油、植物油の部分水素添加
   油、単酸基グリセライド、混酸基グリセライドまたは中
   鎖脂肪酸グリセリンエステルである請求項７記載の組成
   物。
9. 【請求項９】油成分が植物油である請求項７記載の組成
   物。
10. 【請求項１０】植物油が大豆油、綿実油、ナタネ油、ピ
    ーナッツ油、サフラワー油、ゴマ油、米ヌカ油、コーン
    胚芽油、ヒマワリ油、ケシ油またはオリーブ油である請
    求項９記載の組成物。
11. 【請求項１１】植物油が大豆油である請求項１０記載の
    組成物。
12. 【請求項１２】乳化剤がリン脂質または非イオン性界面
    活性剤である請求項７記載の組成物。
13. 【請求項１３】乳化剤がリン脂質である請求項７記載の
    組成物。
14. 【請求項１４】リン脂質が卵黄レシチン、大豆レシチ
    ン、これらの水素添加生成物、フォスファチジルコリ
    ン、フォスファチジルエタノールアミン類、フォスファ
    チジン酸、フォスファチジルセリンまたはフォスファチ
    ジルイノシトール、ファスファチジルグリセロールであ
    る請求項１３記載の組成物。
15. 【請求項１５】リン脂質が卵黄レシチンである請求項１
    ４記載の組成物。
16. 【請求項１６】油成分の使用量が組成物全体に対して約
    １〜約３０重量％である請求項７記載の組成物。
17. 【請求項１７】乳化剤の使用量が組成物全体に対して約
    ０．１〜約１０％（Ｗ／Ｖ）である請求項７記載の組成
    物。
18. 【請求項１８】油成分に対する乳化剤の割合が約０．１
    〜約１５０重量％である請求項７記載の組成物。
19. 【請求項１９】植物油およびリン脂質を含有する請求項
    １記載の組成物。
20. 【請求項２０】大豆油、卵黄レシチン、グリセリンおよ
    び精製水を含有する請求項１記載の組成物。
21. 【請求項２１】組成物全体に対して化合物（Ｉ）または
    その塩あるいはそのプロドラッグを約０．００１〜約９
    ５重量％含有する請求項１または７記載の組成物。
22. 【請求項２２】組成物全体に対して化合物（Ｉ）または
    その塩あるいはそのプロドラッグを約０．０１〜約３０
    重量％含有する請求項１または７記載の組成物。
23. 【請求項２３】分散相の平均粒子径が約２５〜約５００
    ｎｍである請求項７記載の組成物。
24. 【請求項２４】一酸化窒素および／またはサイトカイン
    産生抑制剤である請求項１記載の組成物。
25. 【請求項２５】心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたは
    セプティックショックの予防・治療剤である請求項１記
    載の組成物。
26. 【請求項２６】式 【化７】 ［式中、Ｒは置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素
    基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換
    基を有していてもよい複素環基、式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹
    は水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭化
    水素基を示す。）で表される基または式 【化８】 （式中、Ｒ^1bは水素原子または置換基を有していてもよ
    い脂肪族炭化水素基を、Ｒ^1cはＲ^1bと同一または異なっ
    て、水素原子または置換基を有していてもよい脂肪族炭
    化水素基を示す。）で表される基を、Ｒ⁰は水素原子ま
    たは脂肪族炭化水素基を、もしくはＲとＲ⁰は一緒にな
    って結合手を、環Ａ¹は（１）置換基を有していてもよ
    い脂肪族炭化水素基、（２）置換基を有していてもよい
    芳香族炭化水素基、（３）式−ＯＲ¹（式中、Ｒ¹は前記
    と同意義を示す。）で表される基および（４）ハロゲン
    原子から選ばれる１〜４個で置換されていてもよいシク
    ロアルケンを、Ａrは置換基を有していてもよい芳香族
    炭化水素基を、式 【化９】 で表される基は、式 【化１０】 または 【化１１】 で表される基を、ｎは１〜４の整数を示す。］で表され
    る化合物、またはその塩あるいはそのプロドラッグを含
    有する乳化組成物のｐＨを約６以下に調整することを特
    徴とする当該組成物の安定化方法。
27. 【請求項２７】オートクレーブ滅菌時の安定性を向上す
    る請求項２６記載の安定化方法。
28. 【請求項２８】哺乳動物に対して請求項１記載の組成物
    を有効量投与することを特徴とする心疾患、自己免疫疾
    患、セプシスまたはセプティックショックの予防・治療
    方法。
29. 【請求項２９】心疾患、自己免疫疾患、セプシスまたは
    セプティックショックの予防・治療剤を製造するための
    請求項１記載の組成物の使用。