JP2001286569A

JP2001286569A - 経皮投薬装置

Info

Publication number: JP2001286569A
Application number: JP2000103298A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Kasano; 宏之笠野
Original assignee: Polytronics Ltd
Current assignee: Polytronics Ltd
Priority date: 2000-04-05
Filing date: 2000-04-05
Publication date: 2001-10-16
Also published as: EP1142605A3; EP1142605A2; US6622037B2; US20010029347A1

Abstract

(57)【要約】【課題】患者のｑｕａ１ｉｔｙｏｆ１ｉｆｅを向上
させることができる経皮投薬装置を提供する。【解決手段】導電性電極層２ａとその下面に塗布され
る導電性薬剤層２ｂとを含み、導電性薬剤層２ｂの下面
が皮膚１に接して配置される活性電極２と、活性電極２
とある距離だけ離されて皮膚に接して配置された不関電
極４と、標準単極電位をそれぞれ異にする一組の導電性
電極層３，３’と、導電性電極層３及び３’間の領域の
下に存在する皮膚組織１の内部抵抗Ｒｄを測定し、内部
抵抗Ｒｄの変化に基づいて活性電極２と不関電極４との
間に流れる電流を制御する制御部６と、活性電極２，不
関電極電極４、一組の導電性電極層３、３’及び制御部
６を皮膚に接した状態に保持するための皮接手段８とを
含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経皮投薬装置に関
し、特に、イオントフォレシスの原理を利用してイオン
性薬剤を皮膚表面の所定位置から皮内に浸透せしめる経
皮投薬装置に関する。

【０００２】

【従来の技術】イオントフォレシスは、イオンの電気泳
動現象を利用し、皮膚媒体に電界を印加して薬剤イオン
をドリフトさせつつ皮膚内に浸透させる経皮投薬技術で
ある。

【０００３】例えば、皮膚の上に一組の電極をある距離
だけ離して接触させる。

【０００４】一組の電極のうち、一方の電極は、活性電
極と呼ばれる。活性電極は、導電性電極層とその一面に
塗布され薬剤イオンを分散させた導電性マトリクス層
（薬剤層）とを含む。

【０００５】導電性薬剤層が皮膚に接した状態になるよ
うに皮膚の上に活性電極を配置する。

【０００６】他方の電極の下面には、通常は薬剤層を設
けない。この他方の電極を不関電極と称する。

【０００７】本明細書においては、電極や薬剤層を皮膚
に接した状態にすることを皮接と称する。

【０００８】活性電極と不関電極との間に電源を接続す
る。電源の極性は、薬剤イオンが活性電極から不関電極
に向けてドリフトする向きに選ぶ。両電極間の非皮接領
域下の皮膚内に形成されている導電路に電界が生じ、こ
の電界により、活性電極に設けられた薬剤層中の薬剤イ
オンが皮膚の中に引き込まれる。皮膚内に引き込まれた
薬剤イオンは、例えば血管中に入り込む。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】イオントフォレシスに
よる経皮投薬法は、通常の点滴による投薬方法などと異
なり、投薬装置自体の小型化が可能である。装置の小型
化に伴って携帯が可能となるため、日常生活における負
担が少なくなる。

【００１０】イオントフォレシスによる経皮投薬法は、
患者の負担が少なくなり、患者の生活の質（ｑｕａ１ｉ
ｔｙｏｆ１ｉｆｅ）を向上させることが可能な優れ
た投薬方法である。イオントフォレシスに用いられる電
源としては、携行性を重視して小型の乾電池を用いるこ
ともできる。

【００１１】薬剤の血中濃度の許容範囲が狭い薬剤、例
えば、ホルモン剤、抗ガン剤、麻酔剤等は、血管への点
滴によって投与される。この場合、血管への点滴量を適
宜監視し、薬剤の点滴量を制御することにより、薬剤の
血中濃度を制御する。

【００１２】非侵襲的な投薬方法であるイオントフオレ
シス法を用いた場合、血管内へ浸透させる薬剤の量を適
宜監視することは難しい。従って、血中濃度の許容範囲
が狭い薬剤の投与には適用しにくかった。

【００１３】本発明の目的は、血中濃度の許容範囲が狭
い薬剤を含む多種多様な薬剤の投与に適用することがで
きる新しい経皮投薬技術を提供することにある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明の一観点によれ
ば、導電性電極層と前記導電性電極層の一面に塗布され
た導電性薬剤層とを含み、前記導電性薬剤層が皮接して
配置される活性電極と、前記活性電極とある距離だけ離
されて皮接して配置され、導電性材料から形成された不
関電極と、前記活性電極及び前記不関電極間に可変バイ
アス電圧を印加する手段と、標準単極電位をそれぞれ異
にし、互いにある距離だけ離して皮接された第１及び第
２の一組の導電性電極層と、非皮接領域で前記第１の導
電性電極層及び前記第２の導電性電極層間に接続され、
前記第１の導電性電極層及び前記第２の導電性電極層間
の皮膚組織の内部抵抗を測定し、その測定値に基づいて
前記活性電極及び不関電極間の皮膚組織内を流れる電流
を制御する制御部と、前記活性電極、不関電極及び前記
第１及び第２の導電性電極層を皮膚に接した状態に保持
するための皮接手段と、を含む経皮投薬装置が提供され
る。

【００１５】本発明の他の観点によれば、（ａ）導電性
電極層とその一面に塗布された導電性薬剤層とを含み、
前記導電性薬剤層が皮接して配置される活性電極と、前
記活性電極とある距離だけ離されて皮接して配置される
導電性の不関電極と、標準単極電位を異にした材料でそ
れぞれ形成され互いにある距離だけ離されて皮接して配
置される第１及び第２の前記一組の導電性電極層とを、
皮膚に取り付ける工程と、（ｂ）前記皮膚内の組織を通
して前記一組の導電性電極層間に流れる電流を検出し、
前記皮膚内の内部抵抗を検出する工程と、（ｃ）前記導
電性薬剤層に含まれる薬剤イオンの皮膚内での濃度と前
記内部抵抗との関係を示す予め作成された検量線に基づ
き、前記薬剤イオンを所望の濃度に保つための内部抵抗
値を求める工程と、（ｄ）前記（ｃ）の工程により求め
られた前記内部抵抗の値を維持するように前記活性電極
と皮膚組織と前記不関電極との間に流れる電流を制御す
る工程とを含む経皮投薬方法が提供される。

【００１６】活性電極下に密着配置された導電性薬剤層
と不関電極とを離間して皮接し、活性電極と不関電極と
の間の非皮接領域において単極性電圧を印加して導電性
薬剤層中の有効薬剤成分を電気的にドリフトさせること
により皮下浸透させるイオントフオレシスが行える。標
準単極電位を異にする二種類の導電性材料から成る正極
と負極とを離間して同時に皮接した時皮膚組織との間で
形成される化学電池の内部損失の変化を計測演算するこ
とにより皮下浸透した前記有効成分の濃度変化を捕捉
し、この結果を前記単極性電圧または通電電流の制御に
帰還して薬剤の血中濃度の制御を行う。

【００１７】イオントフオレシスには、活性電極と不関
電極とが用いられる。内部損失の検出には、センサとし
て互いに標準単極電位を異にする導電性材料で形成され
た第１及び第２の一組の導電性電極層が用いられる。活
性電極、不関電極がこの一組の導電性電極層を兼ねるこ
ともできる。

【００１８】電極表面の化学的安定性を保つために、前
記正極と負極の皮接面及び／または導電性薬剤層接触面
を正極及び負極とは異なる種類の導電性材料で被覆した
構造の電極を採用することもできる。

【００１９】活性電極と不関電極との間に印加される単
極性電圧を、非皮接領域で活性電極と不関電極との間に
接続されているバイアス電圧印加用の直流電源によって
制御することも可能である。或いは、活性電極と不関電
極との間に挿入した電気抵抗の抵抗値を変化させること
により通電電流の制御を行うことも可能である。

【００２０】標準単極電位を異にする二種類の導電性材
料のうち、標準単極電位のより低い導電性材料がｎ型半
導体である電極材料の組み合わせも含まれる。ｎ型半導
体負極の採用によって、皮接面に形成されるショットキ
ー電位障壁が負極への負イオンの侵入を防ぐため、電極
反応を安定して継続させることができる。加えて、負極
から皮内への正孔の注入によって、皮膚のアルカリ化を
緩和して皮膚損傷を減らすことができる。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明の実施の形態について説明
する前に、まず、関連技術について説明する。

【００２２】イオントフオレシス法は、単に皮膚に薬剤
を塗布するだけでは皮膚の内部に浸透させることが困難
な薬剤、例えば高分子薬剤の非侵襲的投与に多く利用さ
れる。

【００２３】適用可能な薬剤は、消炎鎮痛剤の他ペプタ
イドやβブロッカー、インシュリン、カルシトニン、モ
ルヒネなど多岐にわたる。浸透径路等が不明な薬剤も多
い。

【００２４】経皮投薬技術は、薬剤の血中濃度の定量性
と局所投与性に優れており、多くの薬剤に適用可能であ
る。高分子の薬剤を投与することができるイオントフオ
レシス法を実用化するためには、コストの低減と安全性
の確認が必要となる。本発明者らは、イオントフオレシ
スの低コスト化と安全性の確保という観点において本質
的に優れた経皮投薬装置として生体電池型の投薬装置を
開発した。生体電池型の投薬装置は、活性電極に含まれ
る導電性電極と不関電極とに標準単極電位の異なる二種
類の導電性材料を用いる。

【００２５】標準単極電位の高い金属と標準単極電位の
低いｎ型半導体とを一対の電極として用いることもでき
る。標準単極電位の高い金属電極が正極となる。皮膚内
部の組織が電解質として働く。標準単極電位の低いｎ型
半導体が負極となる。

【００２６】標準単極電位の高い金属電極（正極）と、
皮膚と、標準単極電位の低いｎ型半導体（負極）とによ
り化学電池が形成される。

【００２７】正極と負極間を電気的に接続した場合に発
生する直流起電力を利用して、両電極間の電極が皮膚に
接触していない非皮接領域に、イオントフォレシスを励
起させる。

【００２８】皮膚は、活性電極と不関電極との間で化学
電池の導電路を形成する。発汗などにより正極と負極と
が短絡した場合などには、皮膚内での酸化還元反応は停
止し、電池は起電力を失う。そのため過大な電流が発生
することに起因する皮膚の損傷（焼損）などの危険を回
避することができる。また、通電時には、負極から皮膚
の内部に正孔が注入されるため、負極下の皮膚がアルカ
リ化する現象が緩和される。

【００２９】以上のように、上記の経皮投薬装置は安全
性に優れている。外部電源を利用する必要がないため、
簡単にディスポーザブル化でき、製造コストも低減でき
る。

【００３０】イオントフォレシス技術は、電界加速を利
用して皮膚表面から薬剤イオンを生体内に投与する技術
である。薬剤層に分散されている薬剤の濃度が一定の場
合には、投与される薬剤イオンの濃度は、通常電界強度
と通電時の電流密度及び薬剤の皮接面積に比例する。

【００３１】投与された後における生体皮膚中での薬剤
濃度（皮下濃度）は、固体差や経過時間による差が大き
い。したがって、薬剤の皮下濃度を常に一定の値に保つ
ことは難しい。

【００３２】もちろん、他の投薬方法、例えば経口投与
や注射などによる投薬方法においても、薬剤の血中濃度
を所定の値に保つことはより困難である。一般的には、
薬剤の血中濃度を、最低必要濃度以上であり、かつ、最
大許容濃度以下の範囲内に保持することを目標にしてい
る。

【００３３】非侵襲的な投薬方法であるイオントフォレ
シス法では、皮下に浸透した薬剤濃度を経時的に観察す
ることは難しい。したがって、イオントフオレシスは、
血中許容濃度ゾーンの小さな薬剤の投与には適していな
いと考えられていた。加えて、患者のｑｕａ１ｉｔｙ
ｏｆ１ｉｆｅを向上させるというイオントフォレシス
の本来の目的からしても、血管への浸透量を別途用意し
た侵襲的濃度測定器などにより監視し、薬剤の浸透量を
制御することにより血中濃度を制御する手法を用いるこ
とは好ましくない。

【００３４】以上に述べた観点から、発明者は以下のよ
うな考察を行った。

【００３５】イオントフオレシス法を用い、薬剤の投与
濃度を経時的かつ非侵襲的に制御することが可能であれ
ば、この原理を用いた経皮投薬装置を、血中濃度の許容
範囲の狭い薬剤を含む広範な薬剤に適用することができ
る。

【００３６】薬剤の皮下濃度を非侵襲的に経時測定し、
活性電極と不関電極との間のバイアス電圧または通電電
流に帰還してこれを制御することができれば、薬剤の血
中濃度を一定に保ち得る。

【００３７】本発明者らは、先に、皮膚上に配設した一
対の電極、すなわち標準単極電位の高い金属電極と標準
単極電位の低い半導体電極が皮膚電解質との間で形成す
る化学電池の内部損失と、皮膚及び皮内の生理活性度が
密接に関係していることを明らかにし、皮膚抵抗の影響
を排除して内部損失を非侵襲的に測定する技術を開発し
た（特願平８−２８４２９５号）図１及び図２は、本発明の経皮投薬装置の原理を示す線
図である。図１（ａ）は経皮投薬装置の構造を示し、図
１（ｂ）に、薬剤の濃度変化を検出する検出部の構成を
さらに詳細に示す。図２（ｃ）は、経皮投薬装置におけ
る検出部と皮膚とにより形成される電気回路構造の等価
回路図であり、図２（ｄ）は図２（ｃ）を、さらに簡単
化した等価回路図である。

【００３８】図１（ａ）、（ｂ）に示すように、経皮投
薬装置Ａにおいては、導電性薬剤層２ａとその一面に形
成される導電性薬剤層２ｂとを含む活性電極２と、薬剤
層が形成されていない不関電極４とが、皮膚組織１上に
ある距離だけ離されて皮膚に接するように形成されてい
る。

【００３９】活性電極２と不関電極４との間には、バイ
アス用直流電源（電圧Ｅ_B）７が接続されている。一
方、活性電極２と不関電極４の近傍には、検出部のセン
サとして第１及び第２の一組の導電性電極層３，３’が
ある距離だけ離されて皮膚組織１上に皮接されている。
一組の導電性電極層３，３’には非皮接状態で外部負荷
５が接続されている。外部負荷５とバイアス用直流電源
７とは、ＣＰＵ６と接続されている。

【００４０】なお、ＣＰＵ６と外部負荷５とは、矢印に
示すように情報のやり取りを行う。バイアス用電源７
は、矢印に示すようにＣＰＵ６の指示により印加バイア
ス電圧を変えることができる。

【００４１】ＣＰＵ６は、外部負荷５またはバイアス用
電源７と直接結線されていなくてもよい。例えば、リモ
ートコントロールによりバイアス用電源７にバイアス電
圧を印加するように指示することができるように構成す
ることもできる。

【００４２】図１では、薬剤有効成分が陰イオン
（Ｍ^-）の場合を例に示したが、薬剤有効成分が陽イオ
ンであれば、バイアス用電源７を逆に接続し、活性電極
と不関電極とを入れ替えれば良い。第１及び第２の一組
の導電性電極層３、３’をそれぞれ構成する導電性材料
の標準単極電位は、互いに異なっているように選択され
る。図の場合は、標準単極電位は第１の導電性電極層３
の構成材料の方が第２の導電性電極層３’の構成材料よ
り大きい。

【００４３】以下、薬剤有効成分が陰イオンの場合を例
にとって説明する。

【００４４】通常、第１の導電性電極層３は金属で構成
され、他方の第２の導電性電極層３’は金属または半導
体で構成される。第１及び第２の一組の導電性電極層
３，３’を所定の距離だけ離して皮接する。

【００４５】外部負荷５を入れて第１及び第２の導電性
電極層３、３’とその間の皮膚組織１との間に電気的閉
回路を形成すると、皮膚組織１を電解質とする化学電池
が形成される。そして、この化学電池の起動によって閉
回路（皮膚組織）に図示した向きに電流ｉが流れる。電
子（ｅ^-）が、標準単極電位の小さな第２の導電性電極
層３’から外部負荷５を通って標準単極電位の大きな第
１の導電性電極層３側へ流れる。

【００４６】一方、イオントフオレシス用回路では、バ
イアス用電源７の偏倚によって電子（ｅ^-）が導電性電
極層２ａからその下面に塗布されている導電性薬剤層２
ｂ内に入り、導電性薬剤層２ｂ内の陰イオンＭ^-を皮膚
の内部へ押し出す。電子の一部は、Ｍ^-イオンと共に皮
膚の内部に入る。皮内に浸透したＭ^-イオン濃度に相当
する分の残った電子は、導電性薬剤層２内で陽イオンと
反応して消滅する。

【００４７】不関電極４が金属の場合、不関電極４が活
性電極２側に導線を通じて電子を放出した後、不関電極
４には、皮膚組織１内から電子が供給される。不関電極
４がｎ型半導体の場合、皮膚組織１例へ過剰の正孔を放
出することによって活性電極２側に電子が流出して損な
われた電気的中性を保つ。導電性薬剤層２ｂの下面に接
触する皮膚の内部に入った電子は、皮膚内部の陽イオン
の還元反応を生ずる。

【００４８】一方、不関電極４の下面に接触する皮膚の
内部においては、酸化反応が起きる。不関電極４が金属
電極の場合には電子生成反応が起き、不関電極４がｎ型
半導体の場合には注入された正孔による酸化反応が起き
る。

【００４９】図１（ｂ）で破線に囲まれた両域内に示さ
れるように、外部負荷５として標準抵抗Ｒ_i（ｉ＝１，
２）と電位差計Ｖ及びスイッチ（電子スイッチ）Ｓが接
続されている。スイッチＳにより、２種類の標準抵抗Ｒ
₁，Ｒ₂のいずれを第１及び第２の一組の導電性電極層
３、３’の間に接続させるかを選ぶ。

【００５０】皮下における薬剤濃度変化を検出する場合
には、短時間（０．０１秒間程度）内に、２つの標準抵
抗をＲ１→Ｒ２と順次、接続を切り替える。その都度、
電位差計８により標準抵抗の両端の電圧降下Ｖ_i（ｉ＝
１，２）を測定する。

【００５１】標準抵抗の切り替えは、ＣＰＵ６の指令に
より電子スイッチＳが行う。

【００５２】図２（ｃ）に、皮膚組織を含めた検出部の
等価回路を示す。ここで、皮膚組織１内部の通電抵抗を
Ｒｄ、容量をＣｄとする。Ｅは皮膚組織１を電解質とす
る化学電池の直流起電力である。

【００５３】化学電池の直流起電力Ｅは、第１及び第２
の一組の導電性電極層３、３’の標準単極電位の差（単
位時間に回路に流し得る電子電流密度の大きさ）によっ
て決まる。標準単極電位の差が大きいほど、単位時間に
上記の回路に流し得る電子電流密度も大きくなる。従っ
て、起電力Ｅは、第１及び第２の導電性電極層３、３’
とを形成する材料のもつ特性により一義的に定まる。

【００５４】標準単極電位のより大きな導電性電極層３
から皮膚組織１内に注入された電子は、皮膚の内部に分
布する陽イオンと還元反応する。また、標準単極電位の
より小さな第２の導電性電極層３’下の皮膚組織１の内
部では酸化反応が生ずる。その結果、皮膚組織１の内部
には、図２（ｃ）に示すようにイオン電流ｉが流れる。

【００５５】導電性電極層３と皮膚１との間及び第２の
導電性電極層３’と皮膚１との間には、各電極層を非侵
襲的に皮膚に圧接しただけの場合、大きな接触インピー
ダンスが発生する。接触インピーダンスには、皮膚に垂
直な縦方向成分Ｒｃｖと皮膚に平行な横方向成分Ｒｃｐ
とが存在する。Ｒｃｐ＞＞Ｒｃｖであるため、Ｒｃｖは
無視できる。第１の導電性電極層３と第２の導電性電極
層３’との間には、皮膚の表面を伝わって流れる漏洩電
流が存在する。漏洩抵抗をＲｓ、容量をＣｓとする。

【００５６】図２（ｃ）に示す皮膚のインピーダンスの
時定数ＲＣは、実測すると０．１秒より大きいことがわ
かった。従って、容量Ｃｄ、Ｃｃｐ，Ｃｓの充放電が事
実上無視できる時間内、例えば０．０１秒程度以内に、
外部負荷抵抗Ｒ_i＝１，２と切り替え、その都度Ｖ_iを測
定する。

【００５７】容量Ｃｄ，Ｃｃｐ及びＣｓの充放電を無視
すると、図２（ｃ）の回路は、図２（ｄ）に示す簡単化
された等価回路で近似することができる。

【００５８】ここで、Ｒｃｐ＋Ｒｓ＝Ｒｓ’とする。

【００５９】まず、Ｒ_i＝Ｒ₁、Ｖ_i＝Ｖ₀とすると、図２
（ｄ）に示す閉回路についてはキルヒホフの法則によ
り、以下の式が成立する。

【００６０】Ｒｄｉ＋Ｒｓ’（ｉ−ｉ₁）＝ＥＲｓ’（ｉ₁−ｉ）十Ｒ₁ｉ₁＝０Ｒ₁ｉ₁＝Ｖ₁ 式より、ｉを消去する。

【００６１】ｉ₁＝Ｒｓ’Ｅ／（Ｒｓ’Ｒｄ＋ＲｄＲ₁＋Ｒ₁Ｒｓ’）ここでｉ₁を消去すると、Ｒｓ’｛Ｒ₁Ｅ−（Ｒｄ＋Ｒ₁）Ｖ₁｝＝ＲｄＲ₁Ｖ₁ となる。

【００６２】次に、図２（ｄ）のＲｉをＲ₁からＲ₂に変
化させた場合の閉回路について考える。

【００６３】各閉回路に流れる電流は、ｉをｉ’，ｉ₁
をｉ₂とし、Ｖ₁をＶ₂として、式からまでに相当す
る式’から’が得られる。

【００６４】Ｒｄｉ’＋Ｒｓ’（ｉ’一ｉ₂）＝Ｅ ’ Ｒｓ’（ｉ₂−ｉ’）＋Ｒ₂ｉ₂＝０ ’ Ｒ₂ｉ₂＝Ｖ₂ ’ 式’より、ｉ₂＝Ｖ₂／Ｒ₂ 式’、’よりｉ’を消去すると、Ｒｓ’｛Ｒ₂Ｅ−（Ｒｄ十Ｒ₂）Ｖ₂｝＝ＲｄＲ₂Ｖ₂
’ が得られる。

【００６５】ｉとｉ’とは異なり、また、ｉ_lとｉ₂とは
異なる。しかしながら、Ｒ_iをＲ₁からＲ₂に短時間のう
ちに切り替えてＶ₁及びＶ₂を測定すると、実質的にＲ₁
を挿入した場合とＲ₂を挿入した場合とで，ＲｄとＲ
ｓ’とは変化しないとみなすことができる。

【００６６】従って、式、’を連立させることがで
き、この結果Ｒ₁Ｖ₁｛Ｒ₂Ｅ−（Ｒｄ＋Ｒ₂）Ｖ₂｝＝Ｒ₂Ｖ₂｛Ｒ₁Ｅ−
（Ｒｄ＋Ｒ₁）Ｖ₁｝が得られる。従って、Ｒｄ＝Ｒ₁Ｒ₂Ｅ（Ｖ₁−Ｖ₂）／Ｖ₁Ｖ₂（Ｒ₁−Ｒ₂）（１）が得られる。

【００６７】要するに、Ｒ_iをＲ₁からＲ₂に代えること
による電流の変化を、Ｖ₁，Ｖ₂を測定することにより求
める。個体差や経時変化の大きな接触抵抗Ｒ、及び漏洩
電流の影響を排除して、皮膚組織１の内部における２つ
の電極間抵抗の変化一定時間おきに測定すれば、式
（１）よりバイオセルの内部損失因子Ｒｄを見積もるこ
とができる。

【００６８】図１（ａ）、（ｂ）に示す装置を用いて、
有効薬剤成分Ｍ^-を皮膚の内部に浸透させる場合、Ｒｄ
はＭ^-イオン濃度の影響を受けて〔Ｍ^-〕の関数となる。

【００６９】すなわち、Ｒｄ＝Ｆ（［Ｍ^-］）。過渡状
態を経てＭ^-イオンの皮下濃度がほぼ一定水準になった
時、活性電極２領域の近傍の皮膚内においては、各種イ
オンのうちＭ^-イオンの濃度が、桁違いに高くなる。そ
の結果、多くの場合、ＲｄはＭ^-イオンの濃度に逆比例
するようになる。

【００７０】したがって、式（１）で表示されたＲｄを
監視すれば、イオン濃度を制御することができる。

【００７１】Ｍ^-イオンの皮下濃度とＭ−イオンの血中
濃度［Ｍ^-］とは一定の相関関係にある。したがって、
皮下イオン濃度の制御によって、血中の薬剤イオン濃度
［Ｍ^-］を制御することが可能になる。図１の装置にお
いて血中の薬剤濃度を制御するには以下のようにする。

【００７２】上記の測定に基づき、外部負荷５のＲ_i，
Ｖ_iをＣＰＵ６に送る。ＣＰＵ６において上記した式
（１）に基づいてＲｄを計算する。薬剤イオン濃度［Ｍ
^-］が所定の値より小さければ、換言すればＲｄの値が
所定の値より高ければ、その情報に基づきＲｄが所定の
値に近づくようにバイアス用の直流電源７のバイアス電
圧Ｅ_Bを高くする。

【００７３】逆に、［Ｍ^-］が所定の値より大きけれ
ば、Ｅ_Bを低くする。

【００７４】ところで、図１（ａ）に示すように、４つ
の電極のうち活性電極２と不関電極４とは、薬剤イオン
Ｍ^-の強制的皮内浸透機能（バイアス機能）を有し、そ
の近傍に配置された第１及び第２の一組の導電性電極層
３，３’は皮内のイオン濃度の検出機能（センサ機能）
を有している。

【００７５】上記したように、この場合、センサ電極は
互いに標準単極電位を異にする２種類の導電性材料でそ
れぞれ構成されているが、バイアス電極は製造コストの
観点から活性電極の導電性電極２ａと不関電極４とを同
じ材料で構成することが好ましい。

【００７６】デバイス構造を簡単化するため、この２つ
の機能を兼ねた電極構成にすることもできる。活性電極
の導電性電極層２ａと不関電極４とを、互いに異なる標
準単極電位を有する導電性材料で構成する。この場合
は、バイアス電源７を用いなくても（Ｅ_B＝０であって
も）バイオセルが作動するため、イオントフォレシス及
び薬剤イオン濃度検出を行うことが可能となる。

【００７７】この場合の等価回路図は、バイアス用の直
流電源７を用いると、図２（ｃ），（ｄ）においてｉ₁
の流れる閉回路にＥ_Bを挿入した形となる。この等価回
路に、上記したと同様にキルヒホフの法則を適用すれ
ば、Ｒｄ＝Ｒ₁Ｒ₂Ｅ（Ｖ₁−Ｖ₂）／｛Ｖ₁Ｖ₂（Ｒ₁−Ｒ₂）十Ｅ_B（Ｖ_lＲ₂−Ｖ₂Ｒ_l ）｝（２）が得られる。

【００７８】一般に、デバイスの操作性の観点からは上
記２つの機能を分離した４電極方式が望ましいといえる
が、コスト・観点からは２電極方式が望ましい。この中
間として、少なくとも不関電極をセンサ電極の一方と共
用した３電極方式を用いることもできる。

【００７９】式（１）及び式（２）から明らかなよう
に、Ｅ＝０、すなわちセンサ機能を有する一対の電極を
同じ標準単極電位を有する材料で構成すると、たとえバ
イアス用の直流電源７によって皮膚組織内に電流Ｉが流
れていても、Ｒｄ＝０となるためＭ^-イオンの血中濃度
［Ｍ^-］の非侵襲的な制御はできない。

【００８０】逆に、２電極方式においては、一対の電極
の標準単極電位が異なる場合には、たとえバイアス用直
流電源７を用いなくても（Ｅ_B＝０）、Ｒｄの検出が可
能である。

【００８１】バイアス用直流電源７を用いない時には、
図１（ａ）においてＣＰＵ６が計算したＲｄを、バイア
ス用直流電源７に代えて外部回路に挿入した可変素子、
例えば可変抵抗あるいは電流可変素子に帰還して回路電
流を制御し、単位時間に皮内に浸透するＭ^-イオンの濃
度を制御することができる。

【００８２】このように２電極方式、すなわち活性電極
と不関電極によりＲｄのモニタリングを行い、かつバイ
アス電圧が不要な場合の経皮投薬装置の例を、図３を用
いて説明する。

【００８３】図３（ａ）に示す経皮投薬装置Ｂは、導電
性電極層２ａとその下面に塗布され皮膚組織１に接して
設けられる導電性薬剤層２ｂとを含む活性電極２と、活
性電極２からある距離だけ離して皮接される不関電極４
と、外部負荷５と、ＣＰＵ６と、可変抵抗１１と電子ス
イッチＳ’とを有している。

【００８４】活性電極２と不関電極４との間には外部抵
抗５と可変抵抗１１とが並列に接続されている。

【００８５】活性電極２と不関電極４との間に外部負荷
５を接続するか、或いは可変抵抗１１を接続するかを電
子スイッチＳ’により選択する。活性電極２と不関電極
４との間に外部負荷５が接続されると、Ｒｄ検出回路と
なる。一方、活性電極２と不関電極４との間に可変抵抗
１１が接続されると、皮膚の内部に薬剤を導入するイオ
ントフオレシス回路になる。

【００８６】ＣＰＵ６は、一定時間毎に指示により電子
スイッチＳ’をイオントフォレシス回路からＲｄ検出回
路に切り替え、電圧Ｖ１，Ｖ２を測定する。式（１）よ
りＲｄを演算する。

【００８７】この場合も、予めＲｄと薬剤イオンの血中
濃度［Ｍ^-］との関係を測定して検量線を作成しておく
必要がある。検量線より求めた所望の薬剤イオン濃度に
対応する基準内部抵抗Ｒｄ₀の値を求めておく。検出し
た内部抵抗Ｒｄと基準内部抵抗Ｒｄ₀との大小関係に基
づき、内部抵抗が基準内抵抗値に近づくように可変抵抗
１１の値を制御して通電電流Ｉを変化させる。すなわ
ち、可変抵抗１１の値を変化させて血中薬剤イオン濃度
［Ｍ^-］を制御する。なお、図３（ａ）に示す回路で
は、イオントフオレシス用電源はバイオセルの起電力Ｅ
のみである。

【００８８】ＣＰＵ６内部には、図３（ｂ）に示すよう
に、ＣＰＵ自身を駆動するための別の駆動電源が内蔵さ
れている。或いは、図３（ｃ）に示すように、ＣＰＵの
ために外部電源を用いることもできる。他の実施例につ
いても、ＣＰＵの電源として内蔵型、外部接続型のいず
れを用いても良い。

【００８９】上記の経皮投薬装置では、バイアス印加用
の電源を新たに設ける必要がなく、装置の一層の小型化
が可能である。

【００９０】なお、活性電極２の下面に塗布された導電
性薬剤層２ｂの表面と不関電極４の表面、少なくても皮
接面または薬接面を同じ導電性材料で被覆した場合でも
活性電極２と不関電極４との間で発生する起電圧Ｅは、
変化しないと考えることができる。

【００９１】したがって、活性電極２と不関電極４とを
導電性材料で被覆した場合にも経皮投薬装置として適用
することができる。例えば、化学的反応性の低い導電性
炭素で電極表面を被覆すれば、薬剤層や皮膚表面での電
極表面組成の変化を防ぐことができ好ましい。

【００９２】尚、上記実施の形態においては、図１に示
すようにイオントフオレシス回路と検出回路とを別体に
形成したものについて説明した。内部抵抗を検出しない
時には、スイッチＳ（図１（ａ））を切っておけば良
い。

【００９３】また、活性電極と不関電極とが、内部抵抗
検出用電極（第１及び第２の一組の導電性電極層３，
３’）を兼ねても良い。この形態については、実施例１
以下において詳細に説明する。例えば図４の場合は、イ
オントフオレシス用電源７に対する回路を保護するため
の抵抗としてＲ₁またはＲ₀を外部回路に入れたまま通電
してイオントフォレシスを行うことができる。Ｒ₁また
はＲ₀とは別の抵抗を設けて回路を保護することも可能
である。

【００９４】

【実施例】以下、本発明の経皮投薬装置について、図面
を参照してより詳細に説明する。

【００９５】図４は、本発明の第１実施例による経皮投
薬装置Ｘの構成を示す図である。

【００９６】図４（ａ）は、経皮投薬装置Ｘを、皮接面
側から見た平面図である。図４（ｂ）は、図４（ａ）の
ＩＶａ−ＩＶｂ線断面とともに、経皮投薬装置Ｘの他の
構成要素（結線）を模式的に示す図である。

【００９７】図４（ａ）及び図４（ｂ）に示すように、
経皮投薬装置Ｘは、導電性電極層２ａとその一面に塗布
された導電性薬剤層２ｂとを含む活性電極２と、活性電
極２に近接して形成される不関電極４とを含む。

【００９８】さらに、活性電極２の導電性電極層２ａと
不関電極４に接して、絆創膏（皮接手段）８が、活性電
極２と不関電極４を覆うように形成されている。

【００９９】図４（ｂ）に示すように、制御回路ＣＴＬ
は、外部負荷５と、ＣＰＵ６と、バイアス用直流電源
（出力電圧Ｅ_B）７とを有している。バイアス用直流電
源７の出力電圧はＥ_Bで示される。バイアス用直流電源
７の出力電圧は可変である。

【０１００】制御回路ＣＴＬは、絆創膏８を介して活性
電極２と不関電極４とに電気的に接続されている。制御
回路ＣＴＬは皮接手段８に取り付けることができる。例
えば、スナップやホックなどの接続端子Ｔ１、Ｔ２によ
り着脱自在にされていても良い。

【０１０１】図４の装置では、活性電極と不関電極と
が、内部抵抗検出用電極（第１及び第２の一組の導電性
電極層）を兼ねている。

【０１０２】活性電極２の一部を構成する導電性電極２
ａは、厚さ３５μｍの鉄フィルムの表面に、厚さ３μｍ
の金をメッキした材料により形成されている。活性電極
２は、直径２０ｍｍの円形の形状を有している。

【０１０３】不関電極４は、厚さ３５μｍの鉄フィルム
表面に、酸素欠損型酸化亜鉛（ｎ型半導体）を形成した
構造を有している。酸素欠損型酸化亜鉛は、鉄フィルム
表面に厚さ５μｍの亜鉛をメッキした後、亜鉛の表面を
酸化して形成する。

【０１０４】尚、より詳細には、Ｚｎ表面層がＺｎＯ：
Ｚｎ（亜鉛過剰酸化亜鉛）となる。表面から内部に向か
って、酸素の組成比が低下する。化学式としては、Ｚｎ
Ｏ_1- _xで示される酸素欠損型（亜鉛過剰型）酸化亜鉛を
表示する。内部に向かってｘが大きくなる。ｘが大きい
ほど導電性は高くなり、また色も黒色に近くなる。

【０１０５】不関電極４は、例えば、活性電極２と同心
円状に形成された帯状の概略リングのような形状をして
いる。不関電極４の幅は、例えば約２ｍｍである。実際
には、不関電極４には円周に沿って６つのギャップが存
在し、不関電極４は６片の円弧状の部分に分離されてい
る。皮膚の抵抗が場所によって変わっていても、電流集
中を防止し、広い通電領域を得るのに有効である。活性
電極２と不関電極４との離間距離はたとえば３ｍｍであ
る。

【０１０６】不関電極４の半導体面をそのまま皮接する
こともできるが、導電性を高めるため導電性ゲルを表面
に塗布した後に皮接してもよい。

【０１０７】導電性薬剤層２ｂは、導電性電極層２ａの
下面、好ましくは下面全体に塗布されている。導電性薬
剤層２ｂの厚さは、たとえば約０．５ｍｍである。導電
性薬剤層２ｂは、例えば０．１ｍｏ１％のＮａ₃Ｎを含
有する、含水プラスチックゲルに２ｍｏ１％のリン酸Ｌ
−アスコルビルマグネシウムを分散させたものである。

【０１０８】導電性薬剤層２ｂが形成されている活性電
極２と導電性薬剤層２ｂが形成されていない不関電極４
とは、絆創膏などの皮接手段８の粘着面に貼付され固定
されている。

【０１０９】皮接手段８に、複数の開口部Ｏ（貫通孔）
が設けられている。開口部Ｏは、不関電極４の各片の一
部表面と活性電極２の一部表面とを露出する。

【０１１０】不関電極４の各開口部Ｏから導線Ｌが取り
出されている。各開口部Ｏから取り出された各導線Ｌは
一本の導線（主導線）に接続される。主導線により、不
関電極４の各片がつながれている。この主導線と活性電
極２側の導線との間には、図示するように外部負荷５及
びバイアス用直流電源７とが直列に接続されている。

【０１１１】図４（ｃ）に示すように、外部負荷５は、
切り替え用電子スイッチ５１、標準抵抗Ｒ_i（ｉ＝１、
２）５２及び直流電位差計５３を含む。

【０１１２】バイアス用直流電源７は、活性電極２側が
負になり、不関電極４側が正となる向きに接続されてい
る。

【０１１３】ＣＰＵ６は、それ自身が動作用の電源を内
蔵している。ＣＰＵ６は、記憶機能、指示機能、演算機
能を有している。演算結果などを表示装置に表示させる
表示機能を有していても良い。

【０１１４】本実施例では、活性電極２の導電性電極層
２ａと不関電極４とが異なる標準単極電位を有する材料
で構成され、Ｒｄ検出用の第１及び第２の一組のセンサ
電極を兼ねている構造である。

【０１１５】生体皮膚内の薬剤イオン濃度を測定する時
には、ＣＰＵ６が電子スイッチ５１に接続の切り替えを
指示する。電子スイッチ５１は、スイッチング動作によ
り短時間（０．０１秒程度）で抵抗Ｒ₁と抵抗Ｒ₂とを切
り替える。各抵抗Ｒ１、Ｒ２のそれぞれの両端間の電位
降下Ｖ₁、Ｖ₂を読み取り、式（１）に基づいてＲｄを求
めるための演算を行う。尚、薬剤イオン濃度の非測定時
には、通電回路に抵抗Ｒ１が挿入されている。

【０１１６】ＣＰＵ６には、皮内の薬剤イオン濃度とし
て保持しておきたい一定の値（適正値）Ｒｄ₀値が記憶
されている。ＣＰＵ６は、測定、演算により求められた
実際のＲｄ値が、予め設定されたＲｄ₀値より高い場合
には、バイアス用直流電源７に指示を与えてＥ_Bを大き
くするよう命令する。測定、演算により求められたＲｄ
がＲｄ₀値よりも小さくなった場合には、Ｅ_Bを小さくす
るように命令する。

【０１１７】通電開始後、薬剤が浸透している過渡状態
において測定され演算されたＲｄは、バイアス電圧に帰
還することによって、過渡状態にある時間を短縮させる
ことに役立つ。ＣＰＵ６に記憶される皮内の適切な薬剤
イオン濃度に対応したＲｄ₀値を求めるためには、予め
同じ薬剤イオンの皮下濃度とＲｄとの関係を示す検量線
を実験的に作成しておくことが望ましい。

【０１１８】ＨＷＹ系ヘアレスラット３匹を一群とし、
各ラットの背部に経皮投薬装置を取り付けた。時間経過
によるラット血中のＬ−アスコルビン酸の濃度を検出
し、血中濃度の制御を行った。以下にその手順を説明す
る。

【０１１９】まず、検量線を作る。Ｅ_Bを１．５Ｖに固
定し、被検体のラットの背部に経皮投薬装置を取り付け
る。

【０１２０】通電開始後３０分、１時間、２時間、３時
間、４時間、５時間を経過した各時点でＲｄを求めた。
加えて、各時点におけるラットの血液検査を行った。血
液検査により、アスコルビン酸の血中濃度［Ｍ^-］を求
めた。

【０１２１】図５に、通電開始後の経過時間Ｔとアスコ
ルビン酸の血中濃度［Ｍ^-］との関係を示す。時間Ｔの
経過に伴って、アスコルビン酸の血中濃度［Ｍ^-］は、
ほぼ単調に増加している。この［Ｍ^-］のデータと得ら
れたＲｄとの関係を基に、検量線を作成した。

【０１２２】図６に、Ｒｄとアスコルビン酸の血中濃度
［Ｍ^-］との関係を表す検量線を示す。Ｒｄの増加に伴
って、アスコルビン酸の血中濃度［Ｍ^-］は急激に減少
する。

【０１２３】検量線の具体的な値には、個体差がある。
従って、検量線は同じ個体で作成するのが好ましい。

【０１２４】次に図６に示す検量線を用いて、血中のア
スコルビン酸イオン濃度［Ｍ^-］を早期に一定値に収斂
させる。

【０１２５】ＣＰＵ６の命令により、バイアス用直流電
源７を操作して、まずＥ_B＝８Ｖに設定する。

【０１２６】血中のアスコルビン酸濃度［Ｍ^-］₀を一定
に、図中では５（ａｒｂ．ｕｎｉｔｓ）に保つ必要があ
る場合には、図６の検量線に基づき、Ｒｄ₀値を６．３
ｋΩとすれば良い。

【０１２７】実際に、通電開始後１０分、２０分、３０
分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時間、４時
間、５時間を経過した時点でＣＰＵ６の命令によりＲｄ
の測定と計算を行った。ただし、Ｒｄを求める時には、
一時的にＥ_Bを１．５Ｖに変更し、外部負荷での電位降
下Ｖｉを測定した。

【０１２８】通電時間が２０分を経過した時の測定で
は、ＲｄがＲｄ₀を下回った。ＣＰＵ６がバイアス電圧
を帰還する操作を行い、バイアス電圧Ｅ_Bを減少させ
た。

【０１２９】より詳細には、一時的に、０．５Ｖまで低
下させ、最終的には約１．１Ｖまで増加させる。

【０１３０】図７に、血中のアスコルビン酸イオン濃度
［Ｍ^-］の時間変化を実線で示す。併せて前述の図５の
値を点線で示した。Ｒｄから計算される［Ｍ^-］は、通
電後１時間以内に約６．５の値までオーバーシュートし
た後、通電開始約１．５時間でほぼ一定の値５に収束し
た。比較例では、Ｅ_B＝１．５Ｖの場合、通電開始後５
時間を経てもなお血中濃度［Ｍ^-］は増加しており、一
定値に収束しない。

【０１３１】上記の結果、本発明の経皮投薬装置が、ア
スコルビン酸イオンの血中濃度制御に有効であることが
わかる。

【０１３２】本実施例で用いられた不関電極４の構成材
料であるｎ型半導体ＺｎＯは、皮接面でショットキー電
位障壁を形成して、ＺｎＯ内側にＯＨ^-イオンが侵入
し、絶縁物である水酸化亜鉛が生成されるのを防ぐ。安
定に起電力を発生させる効果を有する。

【０１３３】図７でオーバーシュートが生じたのは、Ｒ
ｄがＲｄ₀を下回るまでは、バイアスを変更しなかった
ためと考えられる。Ｒｄの変化を測定し、急激にＲｄ₀
に近接した時は、見込み制御を開始するようにすれば、
オーバーシュート量を減少させることもできるであろ
う。このためには、ＣＰＵ６内に過去のＲｄ検出値を記
憶するレジスタを設ければよい。

【０１３４】図８は、本発明の第２実施例による経皮投
薬装置を示す。図８（ａ）は、経皮投薬装置の皮接面側
の平面図であり、図８（ｂ）は図８（ａ）のＶＩＩＩａ
−ＶＩＩＩｂ線断面に加えて、非皮接面側の装置の構成
要素を模式的に示す図である。この実施例の場合も、活
性電極の導電性電極層１２ａと不関電極１４とが第１及
び第２の一組のセンサ電極（内部抵抗検出用電極（第１
及び第２の一組の導電性電極層））を兼ねている。

【０１３５】経皮投薬装置Ｙにおいて、活性電極１２を
構成する導電性電極層１２ａの電子親和力が不関電極１
４より小さい。そして、導電性電極層１２ａの薬接面と
不関電極１４の皮接面は、同一種類の材料皮膜１５によ
って被覆されている。

【０１３６】導電性電極層１２ａは、厚さ３０μｍの鉄
フィルム上に厚さ０．５μｍのＭｇ−Ｚｎ合金を両面に
蒸着した後、片面に厚さ３μｍの導電性カーボン皮膜Ｃ
Ｃを蒸着したものである。

【０１３７】不関電極１４は、厚さ３０μｍの鉄フィル
ム上に厚さ３μｍのＰｄを両面に蒸着した後、片面に厚
さ３μｍの導電性カーボン皮膜ＣＣを蒸着したものであ
る。導電性カーボン皮膜ＣＣ上には、厚さ約１ｍｍの導
電性薬剤層１２ｂが塗布されている。導電性薬剤層１２
ｂは、１ｍｏ１％の臭化バレタメートと０．１ｍｏ１％
のＮａＢｒを分散させた導電性プラスチックゲルからな
る。

【０１３８】緻密なカーボン皮膜ＣＣは、化学的に安定
である。特に活性電極１２の構成材料であるＭｇ−Ｚｎ
合金が水分や薬剤によって酸化されることを防止する。
従って、長時間にわたって安定な起電力を得ることがで
きる。

【０１３９】図８（ａ）に示すように、導電性電極層１
２ａの下面に導電性薬剤層１２ａを塗布した活性電極１
２は、全体としてもほぼ正方形の形状をしているが、実
際には、正方形の形状をした４つの部分に分かれてい
る。

【０１４０】不関電極１４は、２つの領域が活性電極１
２の各領域周囲を取り囲むように配置されている。不関
電極１４と活性電極１２とは２ｍｍ離れて配置されてい
る。不関電極１４は、複数のギャップ１４ａを有してお
り、幅２ｍｍの細長い短冊のような形状をしている。活
性電極１２および不関電極１４の非皮接面は、絆創膏な
どの皮接手段１８に貼付されている。皮接手段１８に
は、活性電極１２又は不関電極１４の表面を露出する複
数の開口部Ｏが形成されている。活性電極１２及び不関
電極１４の各片には、少なくとも１つの開口部Ｏが形成
されている。

【０１４１】図８（ｂ）に示すように、分割配置されて
いる活性電極１２の各片は、導線Ｌによって接続されて
いる。各活性電極片に接続された導線Ｌは、皮接手段１
８の非皮接面側で一本化され、バイアス電圧印加用直流
電源１７の正極に接続されている。

【０１４２】各不関電極片の非皮接面に接続された導線
Ｌ’は皮接手段１８の非皮接面側で一本化され、外部負
荷を経てバイアス用直流電源１７の負極に接続されてい
る。外部負荷１５の内部構成は、図１（ｃ）と同様であ
る。また、外部負荷１５からの信号を入力して演算記憶
し、バイアス用直流電源１７のバイアス電圧Ｅ_Bに帰還
する指示を与えるために、ＣＰＵ１６が外部負荷１５と
バイアス用直流電源１７との間に配設されている。外部
負荷１５は、第１実施例の場合と同じである。

【０１４３】導電性薬剤層１２ｂの有効成分が陽イオン
であるため、直流バイアス電源１７は、活性電極１２側
が正になるように接続されている。

【０１４４】第２実施例の経皮投薬装置Ｙを、皮接手段
１８によって皮接した時、Ｅ_B＝０であっても不関電極
１４を正極、活性電極１２を負極とする化学電池が形成
される。

【０１４５】導電性薬剤層１２ｂ及び皮膚組織１１を含
む閉回路に直流電流が流れる。この起電力は、バイアス
用直流電源１７に加えて正極のＰｄと負極のＭｇ−Ｚｎ
合金の標準単極電位（電子親和力）の差に起因して発生
するものである。活性電極１２及び不関電極１４の片面
に形成されたカーボン皮膜が同一成分である。従って、
カーボン皮膜ＣＣが、活性電極１２及び不関電極１４の
標準単極電位（電子親和力）に与える影響を打ち消すこ
とができ、起電力に影響を及ぼさない。

【０１４６】活性電極１２と不関電極１４の片面を被覆
する材料が別の場合には、化学電池の起電力に影響す
る。影響を考慮すればこの構成を用いることも可能であ
る。

【０１４７】図８で示した経皮投薬装置Ｙを作成した。
皮接手段１８を除く部分のサイズが２５ｘ２５ｍｍ²の
装置を、ヌードマウスの背部に貼付してバレタメートの
血中濃度変化を経時的に調べた。ヌードマウスは３匹を
一群とした。

【０１４８】前の実施例と同様に検量線を作成するた
め、Ｅ_B＝３Ｖに固定し、通電開始後所定時間ごとにＲ
ｄを測定、演算した。また血液検査によってバレタメー
トの血中濃度［Ｍ⁺］を求めた。

【０１４９】図９に、第２実施例の経皮投薬装置Ｙを用
いて得られたバレタメートの血中濃度［Ｍ⁺］とＲｄの
関係を示す検量線を示す。Ｒｄが増大すると、バレタメ
ートの血中濃度［Ｍ⁺］は急激に減少する。バレタメー
トの血中濃度［Ｍ⁺］を５（ａｒｂｕｎｉｔ）に保持し
たい場合には、Ｒｄを７．５ｋΩにすれば良いことがわ
かる。尚、投薬前のＲｄは、約３２ｋΩである。

【０１５０】濃度制御すべきバレタメートの血中濃度を
５（ａｒｂ．ｕｎｉｔｓ）に設定し、次に濃度制御実験
を行った。

【０１５１】図１０に、Ｒｄ₀を７．５ｋΩにした場合
の、バレタメートの血中濃度［Ｍ⁺］の時間変化を実線
で示す。Ｅ_Bを当初７Ｖに設定し、ＣＰＵ６にＲｄ₀を入
力して帰還制御の目標値とした。経皮投薬装置Ｙを皮膚
に接触し、通電を開始する。通電開始後、１０分、２０
分、３０分、４０分、５０分、１時間、２時間、３時
間、４時間、５時間の各時間が経過した時点で、ＣＰＵ
６（図８（ｂ））がＲｄを計測し演算する。

【０１５２】Ｒｄの検出時には、一時的にＥ_Bを３Ｖに
設定した。ＣＰＵ６によるＥ_B制御が行われた結果、バ
レタメートの血中濃度［Ｍ⁺］は、約６．５まで上昇し
た後に低下し、一旦５以下までアンダーシュートする。
通電開始後約３時間で、バレタメートの血中濃度
［Ｍ⁺］は、所定濃度５（ａｒｂ．ｕｎｉｔｓ）に収束
している。

【０１５３】以上の２つの実施例においては、経皮投薬
装置に備えられている電源は、直流電源であった。

【０１５４】皮膚に印加する電圧が比較的低い場合に
は、直流バイアスを用いても特に問題がない。皮膚に高
い電圧を印加すると皮膚が損傷を受ける危険が大きくな
る。

【０１５５】第２実施例において、高い電圧に設定した
場合には、通電開始後３時間以上経過した場合に、ヌー
ドマウスの皮膚に損傷が見られる場合があった。

【０１５６】このような場合は、パルス通電を行い皮膚
に通電休止時間を与えることが有効である。

【０１５７】図１１に、本発明の第３実施例による経皮
投薬装置を示す。図１１（ａ）、（ｂ）は、図８
（ａ）、（ｂ）に対応する図である。

【０１５８】第３実施例による経皮投薬装置Ｚでは、バ
イアス用直流電源１７と外部負荷１５との間にパルス信
号発生回路Ｐが設けられている。

【０１５９】この経皮投薬装置Ｚを、ヌードマウス背部
に装荷し、バレタメートの浸透を行わせた。パルス信号
のデューティ比を１／３に設定し、Ｅ_Bを当初１０Ｖに
設定した。

【０１６０】通電開始後１０時間経過してもヌードマウ
スの皮膚には損傷が見られない。

【０１６１】以上、第１から第３までの実施例では、皮
膚の内部に薬剤イオンを効果的に浸透するための一対の
イオントフォレシス用電極（活性電極及び不関電極）
が、皮膚の内部の通電抵抗Ｒｄ検出用のセンサ端子、す
なわち皮膚組織や薬剤層を電解質とする化学電池（起電
圧Ｅ）用の電極を兼ねていた。

【０１６２】バイアス用直流電圧Ｅ_Bが大きくなると、
式（２）で表わしたＲｄ値が小さくなり、皮膚の下にお
ける薬剤イオン濃度の検出感度が低下する。加えて、Ｒ
ｄ検出時には、Ｅ_Bを検量線作成時の値に再設定する必
要がある。また、パルス通電電流を用いる場合には、パ
ルス電流の付与を一時的に停止してＲｄを測定する必要
があるなどの問題点が生じる。そこで、活性電極や不関
電極とは別に、Ｒｄ検出用のセンサ端子を、薬剤イオン
浸透領域に設けることもできる。

【０１６３】図１２に本発明の第４実施例による経皮投
薬装置の構成を示す。

【０１６４】図１２に示す経皮投薬装置Ｗは、図８に示
した経皮投薬装置に加えて、第１及び第２の一組のセン
サ電極としてＲｄ検出用第１電極１９とＲｄ検出用第２
電極２０とを設けている。図１２（ａ）は、経皮投薬装
置Ｗの皮接面側の上面図であり、図１２（ｂ）は図１２
（ａ）のＸＩＩａ−ＸＩＩｂ線断面を示す。図１２
（ｂ）には、経皮投薬装置Ｗの非皮接面側の結線の一部
を合わせて示す。正極１９と負極２０との間で化学電池
が形成される。正極１９と負極２０とは、薬剤イオンが
浸透される領域の近傍に形成される。各電極１９、２０
の形状は任意であり、Ｒｄを検出するためだけに設けら
れる電極であるため、面積も小さくてよい。正極１９を
形成する材料の標準単極電位（電子親和力）は、負極２
０を形成する材料の標準単極電位（電子親和力）よりも
高くなっている。電極１９又は電極２０を形成する材料
は、活性電極１２に含まれる導電性電極層１２ａと同じ
材料であっても、また異なる材料であってもよい。

【０１６５】不関電極１４は、皮接手段１８の裏側で他
の不関電極と共に一本に結線され、バイアス用直流電源
１７の一方の端子へ接続される。

【０１６６】バイアス用直流電源電源１７の他端は、活
性電極側の結線へ接続される。一組のＲｄ検出用電極１
９、２０は、皮接手段１８の裏側で外部負荷１５に接続
されて閉回路を形成する。外部負荷１５は、第１から第
３までの実施例と同じ外部負荷を用いることができる。

【０１６７】この第４実施例による経皮投薬装置Ｗで
は、Ｒｄ検出回路とイオントフォレシス用バイアス回路
とが実質的に分離されている。ＣＰＵ１６がＲｄ検出回
路の外部負荷１５とイオントフォレシス用バイアス回路
１７とに接続されており、指示、計測、演算、記憶、帰
還制御等の命令を行う。安定的に、かつ簡単に皮下の薬
剤濃度制御を行うことが可能となる。

【０１６８】尚、イオントフオレシス用電流をパルス化
するパルス発生回路がバイアス回路に付随していても良
い。

【０１６９】第４実施例の経皮投薬装置Ｗのように、Ｒ
ｄ検出端子とイオントフオレシス用電極とを分離して形
成する場合には、イオントフオレシスは直流電源１７に
よってのみ行ってもよい。

【０１７０】従って、導電性電極層１２ａ、不関電極１
４の構成材料として標準単極電位が同じ化学的に安定で
安価な材料を用いることもできる。加えて、活性電極１
２と不関電極１４とのいずれか一方をＲｄ検出用センサ
端子に利用し、検出用電極１９又は検出用電極２０との
間でＲｄ検出回路を構成させることも可能である。

【０１７１】図１２に示す経皮投薬装置Ｗのように検出
用端子とイオントフオレシス用電極とを完全に分離する
構造の場合には、薬剤の血中濃度制御のために、式
（２）が用いられる。この時、活性電極１２と不関電極
１４とを同一材料で構成すれば、イオントフオレシス用
バイアス回路は、皮膚漏洩抵抗（Ｒｐ＋Ｒｓ）と皮内通
電抵抗Ｒｄとが並列に接続された単純な負荷回路となる
ので扱い易くなる。

【０１７２】但し、イオントフォレシス回路とＲｄ検出
用回路とでは、電極間隔や電極面積が異なるので当然Ｒ
ｄの値は、両回路で異なることを考慮に入れて制御する
必要がある。

【０１７３】図１２に示す第４実施例による経皮投薬装
置Ｗのサイズ及び構成要素を図８に示す経皮投薬装置の
場合と同じにしてもよい。ヌードマウスを用いてバレタ
メートのイオントフオレシスを行うと、図１１に示す第
３実施例と同様、バレタメートの血中濃度を制御するこ
とができる。このように、Ｒｄ検出とＥ_B、したがって
［Ｍ⁺］の制御とを、別の端子を用いて行うことによ
り、Ｅ_Bの制御を連続的に行うことができ、また通電電
流をパルス化することも容易になる。

【０１７４】尚、第１から第４までの実施例による経皮
投薬装置Ｗを量産化する場合、皮接手段１８及びこれよ
り皮接側の構成要素は使い捨てに、また皮接手段８の裏
側に位置する電気回路部分は再便用型として利用するの
が好ましい。

【０１７５】以上、図４から図１２までの実施例では、
イオントフォレシスによる薬剤有効成分の経皮浸透速度
を、バイアス用直流電源電圧Ｅ_Bを制御することにより
制御した。しかし、図３に示したように、バイアス用直
流電源を回路に付加しなくても本発明の範疇に入り、実
施も可能である。

【０１７６】図１３は、本発明の第５実施例による経皮
投薬装置の構成を示す図である。

【０１７７】図１３（ａ）は皮接面側の上面図、図１３
（ｂ）は図１３（ａ）のＸＩＩＩａ−ＸＩＩＩｂ線断面
図と皮接手段２８の裏面における回路構成を示す図であ
る。

【０１７８】図１３に示す第５実施例の経皮投薬装置Ｖ
では、バイアス用直流電源を用いない。

【０１７９】導電性電極層２２ａは、真空装置内におい
て厚さ３０μｍの鉄フィルムの両面にＡ１_0.1Ｚｎ_0.4Ｍ
ｇ_0.5の合金をスパッタリングする。続いて、同一真空
装置内で（真空を破ることなく）、鉄フィルムの片側の
面のみに導電性カーボン２５をスパッタリングし、更に
反対側表面のみにＺｎをスパッタリングすることにより
形成する。

【０１８０】導電性電極層２２ａに形成された導電性カ
ーボン２５上に導電性薬剤層２２ｂを形成する。導電性
薬剤層２２ｂは、Ｋ₃Ｎを０．１ｍｏ１％含有させた導
電性ケラチンクリームに、１ｍｏ１％のＫ₅［ＳｉＶＷ
₁₁Ｏ₄₀］を分散させたゲル状物質が厚さ約１ｍｍ塗布さ
れている。

【０１８１】また、導電性電極層２２ａのＺｎスパッタ
リング皮膜上にはＺｎ導線が接続されている。

【０１８２】不関電極２４は、厚さ３０μｍの鉄フィル
ムの両面にＡｕをメッキ後、その一方の表面のみに導電
性カーボン２５をスパッタリングし、反対側表面にはＺ
ｎ皮膜をスパッタリングした。

【０１８３】導電性カーボン２５をスパッタリングした
面が皮接面となり、裏面のＺｎをスパッタリングした面
にＺｎ導線が接続されている。活性電極２２及び不関電
極２４の各片は、それぞれ皮接手段２８の裏側で一本の
結線にまとめられ、可変抵抗３１の両端にそれぞれ接続
されている。

【０１８４】一方、一組のＲｄ検出用センサ端子２９、
３０は、キャリア濃度１ｘ１０¹⁷ｃｍ^-3のｎ−Ｇｅペレ
ットとＡｕフィルム小片から構成されている。Ｒｄ検出
用端子２９及び３０は、それぞれ非皮接面で導線に接続
され、皮接手段２８の裏側で外部負荷２５に接続されて
いる。経皮投薬装置Ｖのうち外部負荷２５の構成は、第
４実施例における経皮投薬装置の場合と同様である。Ｃ
ＰＵ２６は、外部負荷２５と可変抵抗３１との間に設け
られている。

【０１８５】この第５実施例による経皮投薬装置Ｖを、
ヌードマウスの背部に装荷した時、活性電極２２と不関
電極２４及び皮膚組織間で形成される化学電池が発電
し、約２．９Ｖの起電力Ｅが得られる。

【０１８６】可変抵抗３１を外部負荷２５に代えて、薬
剤投与前に測定演算したイオントフォレシス回路のＲｄ
値は、約３０．５ｋΩである。

【０１８７】一方、Ｒｄ検出用端子２９、３０と外部負
荷２５からなる検出用回路で測定演算したヌードマウス
背部における薬剤投与前のＲｄは約１５８ｋΩであっ
た。

【０１８８】また、Ｒｄ検出用端子２９、３０と皮膚組
織からなる化学電池の起電圧Ｅは、約１．２Ｖであっ
た。二つの回路で、起電力ＥとＲｄ値とは、それぞれ大
きく異なるが、検出回路のＲｄを測定演算してヘテロポ
リ酸イオンの血中濃度［Ｍ^-］に対する検量線を求め、
それに基づいて薬剤の血中濃度を制御することができ
る。

【０１８９】第５実施例による経皮投薬装置Ｖは、バイ
アス用直流電源を用いていない。可変抵抗３１の値を変
化させてイオントフォレシス回路の通電電流を制御し、
薬剤の皮下浸透濃度を制御することができる。例えば、
可変抵抗３１の抵抗値を３０ｋΩに設定すれば、薬剤浸
透前の通電電流値を約１／２に低下させることができ
る。

【０１９０】ポリオキソメタレートイオン［ＳｉＶＷ₁₁
Ｏ₄₀］^-5は、浸透性が高く、バイアス用電源を活性電極
２２と不関電極２４との間に接続しなくてもイオントフ
オレシスの効果は十分にある。

【０１９１】可変抵抗３１を回路からはずし、通電開始
後の経過時間毎にＲｄの測定演算と血中濃度［Ｍ^-］の
測定を行う。Ｒｄと［Ｍ^-］との関係を示す検量線を作
成する。

【０１９２】次に、ターゲット濃度［Ｍ^-］₀に対応する
Ｒｄ₀値を上記の検量線中から求め、可変抵抗１１を回
路に接続する。

【０１９３】時間ごとにＲｄを測定しつつ可変抵抗３１
の値を制御して薬剤濃度制御を行った。その結果、図１
４で示す血中濃度の時間変化を示すプロフィルが得られ
た。

【０１９４】通電開始後約２時間経過すると、血中濃度
［Ｍ^-］は、ほぼターゲット濃度に保持されることがわ
かる。

【０１９５】第５実施例による経皮投薬装置Ｖは、バイ
アス電圧を制御する実施例の場合とは異なり、回路を流
れる電流を制御することによって、イオントフオレシス
による薬剤浸透濃度の制御を行うものである。

【０１９６】各実施例について説明したが、薬剤の供給
に係わる活性電極及び不関電極と、内部抵抗の検出に係
わる電極（第１及び第２の一組の導電性電極層）は、活
性電極及び不関電極とが第１及び第２の一組の導電性電
極層を兼ねていても良いし、別体に設けられていても良
い。別体の場合には、活性電極と不関電極との標準単極
電位が同じでも良いし、異なっていても良い。活性電極
及び不関電極とが第１及び第２の一組の導電性電極層の
いずれか一方を兼ねていることもできる。

【０１９７】以上のように、各実施例による経皮投薬装
置を用いれば、非侵襲的な方法によって皮膚の下の薬剤
濃度を「その場観察」しながら、薬剤イオン浸透の駆動
力である印加電圧（電界強度）または回路電流（電流密
度）に帰還することにより、皮膚の下、すなわち血中の
薬剤濃度の制御が可能となる。

【０１９８】加えて、種々の薬剤のうち、特定の薬剤に
関して動物種を決めて標準検量線を作成しておけば、個
体間のバラツキは薬剤投与前に各個体のＲｄを測定し、
検量線をその値に沿ってシフトさせる作業を行うだけで
簡単に調整することができる。

【０１９９】上記の実施の形態による経皮投薬装置は、
皮接手段の皮接側構成部位、すなわち導電性電極層と導
電性薬剤層とを含む活性電極、不関電極、一組の検出用
電極対及び皮接手段は、原則として使い捨てにすること
ができる。尚、一組の検出用電極対に関しては、使用に
よる劣化があまりないので、再度使用することもでき
る。その場合には、例えば、一組の検出用電極対と皮接
手段との間を着脱自在な構成にしておくと便利である。
特に両者の接続部が規格化されていれば、新たな皮接手
段と検出用電極とを取り付ける際に便利である。

【０２００】また、活性電極及び不関電極と、一組の検
出用電極対とを一体にすれば、構造は簡単になる。一
方、両者を別体にすれば、構造は複雑化するが標準単極
電位やサイズなどの諸条件に関する自由度が増す。目的
に応じて適宜構成を代えるのが好ましい。

【０２０１】皮接手段の皮膚に接していない領域に設け
られる小型の電子部品は、ワンタッチで取り付けること
ができる。経皮投薬装置は、いつでも簡単に稼働させる
ことができる。従って、低価格で携行性に優れ、患者に
苦痛を与えることなく正確に薬剤を投与することが可能
になる。

【０２０２】以上において説明したように、上記の各実
施例の経皮投薬装置によれば、イオントフォレシスの過
程において非侵襲的に浸透した薬剤イオンの血中濃度を
簡便に監視し、その情報を得ることができる。

【０２０３】得られた情報を通電条件に帰還することに
よって薬剤イオン濃度を所定の値に制御することができ
る。

【０２０４】その結果、経皮投薬の局所性を生かしつ
つ、患者に苦痛を与えることなく、また日常活動を制約
することなく微量の血中濃度制御が可能となり、患者の
ｑｕａ１ｉｔｙｏｆ１ｉｆｅを一段と向上させること
ができる。

【０２０５】加えて、多種の薬剤に関して経皮投薬が可
能となる。

【０２０６】以上、本発明の実施例について例示した
が、その他、種々の変更、改良、組み合わせ等が可能な
ことは当業者には自明であろう。

【０２０７】

【発明の効果】薬剤の血中濃度を簡易に制御することが
できる。患者のｑｕａ１ｉｔｙｏｆ１ｉｆｅを向上さ
せることができ、さらに経皮投薬可能な薬剤の範囲を広
げることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の経皮投薬装置の原理を説明するため
の図である。図１（ａ）は経皮投薬装置の概念図、図１
（ｂ）は経皮投薬装置の実際の動作を説明するための図
であり、外部負荷の構成を示す。

【図２】本発明の経皮投薬装置の原理を説明するため
の図である。図２（ｃ）は図１（ｂ）の構成を等価回路
として示した図である。図２（ｄ）は図２（ｃ）の等価
回路をさらに簡単化した等価回路を示す図である。

【図３】本発明の経皮投薬装置の原理を示すための図
である。図３（ａ）は、バイアス電源を要しない経皮投
薬装置の構成を示す。図３（ｂ）は、ＣＰＵに電源が内
蔵されている装置の構成を示す。図３（ｃ）は、別途設
けられている外部電源をＣＰＵの電源として用いる場合
の構成を示す。

【図４】本発明の一実施例による経皮投薬装置の構成
を示す図であり、図４（ａ）は経皮投薬装置の平面図で
あり、図４（ｂ）は図４（ａ）のＩＶａ−ＩＶｂ線断面
を示す断面図であり、図４（ｃ）は、図４（ｂ）の構成
のうち特に外部抵抗部の詳細な構成を示す図である。

【図５】本発明の一実施例による経皮投薬装置を用い
て、Ｌ−アスコルビン酸の血中濃度と通電開始後の経過
時間Ｔとの関係を実験より求めたグラフである。

【図６】本発明の一実施例による経皮投薬装置を用い
た場合の皮膚内部抵抗とＬ−アスコルビン酸の血中濃度
との関係を図５に基づいて求めた検量線である。

【図７】本発明の一実施例による経皮投薬装置を用い
て、Ｌ−アスコルビン酸を投与した場合の、Ｌ−アスコ
ルビン酸の血中濃度と通電開始後の時間Ｔとの関係（実
線）を示す図である。点線で示した曲線は、フィードバ
ック機構を用いない場合の比較例である。

【図８】本発明の第２実施例による経皮投薬装置の構
成図である。図８（ａ）は経皮投薬装置の皮接面側上面
図、図８（ｂ）は図８（ａ）のＶＩＩＩ−ＶＩＩＩ線断
面図と皮接手段裏面における電気回路要素間の結線を示
す図である。

【図９】本発明の第２実施例による経皮投薬装置を用
いた場合の皮膚内部抵抗とバレタメートの血中濃度との
関係を示す検量線である。

【図１０】本発明の第２実施例による経皮投薬装置を
用いてバレタメートを投与した場合の、バレタメートの
血中濃度と通電開始後の時間Ｔとの関係（実線）を示す
図である。点線で示した曲線は、フィードバック機構を
用いない場合の比較例である。

【図１１】本発明の第３実施例による経皮投薬装置の
構成図である。図１１（ａ）は経皮投薬装置の皮接面側
上面図、図１１（ｂ）はそのＸＩａ−ＸＩｂ線断面と皮
接手段の裏面における構成要素間の結線を示す図であ
る。

【図１２】本発明の第４実施例による経皮投薬装置の
構成図である。図１２（ａ）は経皮投薬装置の皮接面側
上面図、図１２（ｂ）はそのＸＩＩａ−ＸＩＩｂ断面と
皮接手段裏面における構成要素間の結線を示す図であ
る。

【図１３】本発明の第５実施例による経皮投薬装置の
構成図である。図１３（ａ）は経皮投薬装置の皮接面側
上面図、図１３（ｂ）はそのＸＩＩＩａ−ＸＩＩＩｂ断
面と皮接手段裏面における構成要素間の結線を示す図で
ある。

【図１４】本発明の第５実施例による経皮投薬装置を
用いた場合の皮膚内部抵抗とポリオキソメタレートイオ
ンの血中濃度と通電開始後の時間Ｔとの関係を示す図で
ある。

【符号の説明】

Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ：経皮投薬装置１：皮膚（皮膚組織）２：活性電極２ａ：導電性電極層２ｂ：導電性薬剤層３：第１の導電性電極層（一組の導電性電極層のうちの
一方の電極層）３’：第２の導電性電極層（一組の導電性電極層のうち
の他方の電極層）４：不関電極５：外部負荷６：ＣＰＵ（中央制御装置）７：バイアス用直流電源８：皮接手段９，１０：Ｒｄ検出用電極（端子）１１：可変抵抗１５外部負荷Ｓ、Ｓ’、５１：電子スイッチ５２：標準抵抗Ｒｉ５３：直流電位差計Ｅ：活性電極／不関電極／皮膚組織間の化学電池の起電
圧Ｒｄ：皮膚組織内部の通電抵抗Ｃｄ：皮膚組織内部の通電容量Ｒｃｐ：皮膚接触抵抗（横方向成分）Ｃｃｐ：皮膚接触容量Ｒｓ：皮膚漏洩抵抗Ｃｓ：皮膚漏洩容量Ｒ_i：外部負荷抵抗Ｖ_i：Ｒ_i両端の電位降下ｉ、Ｉ：皮内の通電電流Ｅ_B：バイアス用直流電源電圧［Ｍ⁺］，［Ｍ^-］：薬剤イオンの血中濃度

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】導電性電極層と前記導電性電極層の一面
に塗布された導電性薬剤層とを含み、前記導電性薬剤層
が皮接して配置される活性電極と、前記活性電極とある距離だけ離されて皮接して配置さ
れ、導電性材料から形成された不関電極と、前記活性電極及び前記不関電極間に可変バイアス電圧を
印加する手段と、標準単極電位をそれぞれ異にし、互いにある距離だけ離
して皮接された第１及び第２の一組の導電性電極層と、非皮接領域で前記一組の導電性電極層間に接続され、前
記一組の導電性電極層間の皮膚組織の内部抵抗を測定
し、その測定値に基づいて前記活性電極及び不関電極間
の皮膚組織内を流れる電流を制御する制御部と、前記活性電極、不関電極及び前記一組の導電性電極層を
皮膚に接した状態に保持するための皮接手段とを含む経
皮投薬装置。
【請求項２】前記制御部は、前記皮接手段に保持されて
いる請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項３】前記可変バイアス電圧を印加する手段が、
前記活性電極と前記不関電極との間に非皮接部位で接続
された可変バイアス電源であって、前記制御部は、前記内部抵抗を測定するための測定回路と、前記測定回路に前記内部抵抗の測定を命令し、測定され
た内部抵抗の値に基づき前記活性電極と前記不関電極と
の間に印加すべきバイアス電圧を計算し、計算されたバ
イアス電圧を前記活性電極と前記不関電極との間に印加
するように前記可変バイアス電源に命令する制御回路と
を含む請求項１に記載の経皮投薬装置。
【請求項４】前記可変バイアス電圧を印加する手段が、
前記活性電極と前記不関電極との間に接続された可変抵
抗と、前記活性電極の前記導電性電極層の形成材料と前記不関
電極の前記導電性材料とが互いに異なる標準単極電位を
有すること、とによって構成されており、前記制御部は、前記皮膚組織の外部において前記一組の導電性電極層間
に接続され前記内部抵抗を測定するための測定回路と、前記測定回路に前記内部抵抗の測定を命令し、測定され
た内部抵抗の値に基づき前記可変抵抗に設定すべき抵抗
値を計算し、前記可変抵抗が計算された前記抵抗値にな
るように制御する制御回路とを含む請求項１記載の経皮
投薬装置。
【請求項５】前記測定回路は、抵抗値の異なる第１及び
第２の標準抵抗から成る標準抵抗を有しており、前記第
１及び第２の標準抵抗のうちのいずれかが前記一組の導
電性電極層間の外部回路に接続されるように選択するス
イッチと、前記第１及び第２の標準抵抗の両端の電圧を測定する電
圧計とを含む請求項３または４に記載の経皮投薬装置。
【請求項６】前記皮接手段は複数の開口部を有するとと
もに、その片側の面に前記活性電極、前記不関電極、前
記第１の導電性電極層と前記第２の導電性電極層とを接
着して保持し、かつ皮膚に接着するための接着面を有し
ており、前記制御部及び前記バイアス電源または前記可変抵抗
は、前記皮接手段の前記片側の面と反対側の面上に設け
られ、前記開口部を介して前記第１の導電性電極層と前
記第２の導電性電極層との間または前記活性電極と前記
不関電極との間に接続されている請求項１から５までの
いずれかに記載の経皮投薬装置。
【請求項７】前記第１の導電性電極層と前記第２の導電
性電極層とのうち少なくとも一方の導電性電極層と皮膚
との間に、さらに、別の導電性材料が被覆されている請
求項１から６までのいずれかに記載の経皮投薬装置。
【請求項８】前記活性電極が前記第１の導電性電極層
を、および／または前記不関電極が前記第２の導電性電
極層を兼ねている請求項１から７までのいずれかに記載
の経皮投薬装置。
【請求項９】前記第１の導電性電極層または第２の導電
性電極層を形成する導電性材料のうち、標準単極電位が
より低い方の材料がｎ型半導体を含む請求項１から８ま
でのいずれかに記載の経皮投薬装置。
【請求項１０】（ａ）導電性電極層とその一面に塗布さ
れた導電性薬剤層とを含み、前記導電性薬剤層が皮接し
て配置される活性電極と、前記活性電極とある距離だけ
離されて皮接して配置される導電性の不関電極と、標準
単極電位を異にした材料でそれぞれ形成され互いにある
距離だけ離されて皮接して配置される前記一組の導電性
電極層を皮膚に取り付ける工程と、（ｂ）前記皮膚内の
組織を通して前記一組の導電性電極層間に流れる電流を
検出し、前記皮膚内の内部抵抗を検出する工程と、
（Ｃ）前記導電性薬剤層に含まれる薬剤イオンの皮膚内
での濃度と前記内部抵抗との関係を示す予め作成された
検量線に基づき、前記薬剤イオンを所望の濃度に保つた
めの内部抵抗値を求める工程と、（ｄ）前記（ｃ）の工
程により求められた前記内部抵抗の値を維持するように
前記活性電極と皮膚組織と前記不関電極との間に流れる
電流を制御する工程とを含む経皮投薬方法