JP2001261555A

JP2001261555A - 脳動脈中膜肥厚抑制剤

Info

Publication number: JP2001261555A
Application number: JP2000081759A
Authority: JP
Inventors: Junji Tanaka; 田中淳二
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2000-03-17
Publication date: 2001-09-26

Abstract

(57)【要約】【課題】脳動脈中膜肥厚抑制剤を提供する。【解決手段】各種置換基を有する一般式（１）又は
（１’）：【化１】で表される化合物若しくは生理学的に許容されるその
塩、又はそれらの水和物を有効成分として含む脳動脈中
膜肥厚抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する分野】本発明は、脳動脈硬化症又は慢性
脳循環不全症の治療薬・予防薬として有用な脳動脈中膜
肥厚抑制剤に関するものである。

【０００２】

【従来技術】脳血管障害は我が国の死因としては第３位
であり、また器質的な病変を伴うものであるから、その
治療のみならず予防することも重要な課題である。一
方、脳血管障害の器質的な病変の前駆段階としていわゆ
る脳動脈硬化症あるいは慢性脳循環不全症と呼ばれてい
る病態がある。脳動脈硬化症とは、脳の動脈硬化による
脳循環障害に起因すると考えられる自覚症状や軽い精神
症候を示すが、脳卒中発作や脳の局所神経症候を欠き、
ＣＴでも器質的な脳血管障害を示唆する所見がみられな
いものをいう。該脳動脈硬化症は、器質的血管性脳病変
がＣＴではみつからないがＭＲＩでは見出される無症候
性脳梗塞、ＣＴでもＭＲＩで病変がみつからない慢性脳
循環不全症とに分けることができる（平井俊策、「慢性
脳循環不全症」、内科７７巻６号、１３４３（１９９
６））。

【０００３】従来、この脳動脈硬化症あるいは慢性脳循
環不全症と考えられる病態には、脳循環改善薬・脳代謝
賦活薬が用いられ、この病態から進行する脳卒中の予防
の為に抗血小板薬が使用されていた。一方、脳動脈硬化
症あるいは慢性脳循環不全症と呼ばれる病態を有する者
は、正常な者に比べ脳血流量が優位に低下していること
から、脳動脈の中膜肥厚が起こっていると考えられる。

【０００４】そこで本発明者は、脳動脈硬化症又は慢性
脳循環不全症に従来用いられていた脳循環改善薬等とは
全く異なる作用、すなわち脳動脈中膜肥厚を抑制する薬
剤を見出すことを鋭意検討した結果、一般式（１）又は
（１´）で表される化合物が脳動脈の中膜肥厚を抑制す
ることを見出し、本発明を完成した。従って、一般式
（１）又は（１´）で表される化合物が有する脳動脈中
膜肥厚抑制作用により脳動脈硬化症又は慢性脳循環不全
症の治療又は予防薬として有用である。

【０００５】なお、一般式（１）で表される化合物のう
ち２−フェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール−３
（２Ｈ）−オン及びその塩については、抗動脈硬化作用
があると報告されているが、その具体的データは全く示
されていない。また、脳動脈は、他臓器の動脈と比較
し、発生・発達学的、解剖学的、組織学的及び機能的に
極めて異なった性質を持っていることが知られており、
例えば、脳動脈には脳動脈系内皮細胞が緻密に結合し血
液脳関門を形成している点で他臓器の動脈とは大いに異
なっている。さらに、他臓器の動脈硬化を抑制する薬剤
が、脳動脈の中膜肥厚を抑制するという事実は知られて
いない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、脳動脈硬化
症又は慢性脳循環不全症の予防・治療薬として優れた脳
動脈の中膜肥厚抑制剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、以下に示す一
般式（１）又は（１’）：

【０００８】

【化２】（式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基
を示し、Ｒ²は水素原子、水酸基又は硫黄原子を介して
結合する有機基を示すか、あるいはＲ¹及びＲ²はそれら
が一緒になって形成する単結合を示し、Ｒ³は水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数
１〜３のアルコキシル基、トリフルオロメチル基又はニ
トロ基を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は異なって、水素
原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシル基又
はトリフルオロメチル基を示すか、あるいはＲ⁴及びＲ⁵
が一緒になって形成するメチレンジオキシ基を示し、セ
レン原子は酸化されていてもよい。）で表される化合物
若しくは生理学的に許容されるその塩又はそれらの水和
物を有効成分として含む脳動脈中膜肥厚抑制剤を提供す
るものである。

【０００９】本発明の好ましい態様によれば、式（１）
においてＲ²が硫黄原子を介して結合する有機基であっ
て、該有機基がペプチド、蛋白質又は糖蛋白質由来であ
る上記脳動脈中膜肥厚抑制剤；Ｒ²が硫黄原子を介して
結合する有機基であって、該有機基がアルブミン由来の
基、グルタチオン基又はα−アミノ酸基である上記脳動
脈中膜肥厚抑制剤；２−フェニル−１，２−ベンズイソ
セレナゾールー３（２Ｈ）−オン若しくは生理学的に許
容されるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含
む上記脳動脈中膜肥厚抑制剤；Ｓ−（２−フェニルカル
バモイル−フェニルセレニル）−アルブミン若しくは生
理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を有効成
分として含む上記脳動脈中膜肥厚抑制剤が提供される。

【００１０】別の観点からは、本発明により、脳動脈の
中膜肥厚が関与する疾患の予防及び／又は治療方法であ
って、上記の一般式（１）又は式（１’）で表される化
合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの
水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治
療有効量を患者に投与する工程を含む方法；並びに、上
記脳動脈中膜肥厚が関与する疾患が、脳動脈硬化症又は
慢性脳循環不全症である上記方法；並びに、上記脳動脈
中膜肥厚抑制剤の製造のための上記の式（１）又は式
（１’）で表される化合物及び生理学的に許容されるそ
の塩、並びにそれらの水和物からなる群から選ばれる物
質の使用が提供される。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明に係る一般式（１）又は式
（１’）で表される化合物の置換基について以下に説明
する。アルキル基又はアルキル部分を含む置換基（例え
ばアルコキシル基）のアルキル部分は、直鎖又は分子鎖
のいずれでもよい。ハロゲン原子という場合には、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味す
る。

【００１２】Ｒ¹としては水素原子が好ましい。

【００１３】Ｒ²の硫黄原子を介して結合する有機基と
は、分子中にチオール基を有する有機化合物であって、
該チオール基より水素が除去されて形成される基を意味
する。前記有機化合物の例としては、ペプチド、蛋白質
又は糖蛋白質を挙げることができる。ペプチド、蛋白質
又は糖蛋白質としては、生理的に許容されるものであれ
ば特に限定されないが、アルブミン、グロブリン等の血
清中の蛋白質、グルタチオン、チオール基を有するα−
アミノ酸等を挙げることができる。血清中の蛋白質とし
ては、アルブミンが好ましく、ヒトアルブミンが特に好
ましい。また、Ｒ¹及びＲ²はそれらが一緒になって単結
合となってもよく、この場合には、Ｒ¹が結合する窒素
原子とセレン原子とを含む５員環が形成される。分子中
のセレン原子は酸化されていてもよい。

【００１４】本発明の医薬の有効成分としては、上記一
般式（１）又は式（１’）で表される化合物の生理学的
に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される
塩は当業者が適宜選択可能である。また、遊離形態の化
合物又は生理学的に許容される塩の水和物を用いること
もできる。なお、上記一般式（１）又は（１’）で表さ
れる化合物は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合
があるが、光学異性体、ジアステレオ異性体などの立体
異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体等いずれ
も本発明の有効成分として用いてもよい。

【００１５】本発明の医薬に好適に用いられる有効成分
として、例えば、２−フェニル−１，２−ベンズイソセ
レナゾール−３（２Ｈ）−オン（以下、「化合物Ａ」と
呼ぶ。）又はＳ−（２−フェニルカルバモイル−フェニ
ルセレニル）−アルブミン（以下、「化合物Ｂ」と呼
ぶ。）を挙げることができ、化合物Ａが特に好ましい。
これらの化合物の生理学的に許容される塩又は水和物も
本発明の医薬の有効成分として好ましい。

【００１６】化合物Ａの製造方法は、特公平２−３８５
９１号公報に開示されており、化合物Ｂの製造方法は特
開平７−２３３０５６号公報に開示されている。従っ
て、これらの製造方法を参照することにより、当業者は
上記一般式（１）又は（１’）に包含される任意の化合
物を容易に製造することが可能である。

【００１７】本発明の医薬としては、上記一般式（１）
又は（１’）で表される化合物及び生理学的に許容され
るその塩、並びにそれらの水和物からなる群から選ばれ
る化合物をそのまま用いてもよいが、一般的には、有効
成分である上記化合物と製剤用添加物とを含む医薬組成
物を製造して投与することが望ましい。製剤用添加物と
しては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、溶解剤等を
用いることができ、２種以上の製剤用添加物を組み合わ
せて用いることもできる。医薬組成物の形態は特に限定
されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒
剤、シロップ剤などの経口投与用組成物、注射剤、点滴
剤、坐剤、経粘膜吸収剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤
などの非経口投与用組成物を挙げることができる。これ
らの医薬組成物は当業界で汎用の方法により製造するこ
とが可能である。

【００１８】製剤の具体例を以下に示すが、本発明の医
薬の形態は下記の具体例に限定されることはない。化合物Ａは通常経口投与においても、また、注射等の非
経口的な経路による投与においても、各々期待する主薬
効を発現できる。また、本発明の医薬の投与量は、適用
すべき疾患の種類・症状、患者の年齢や体重等の条件に
応じて、適宜選択することが可能である。例えば、経口
投与の場合、有効成分量として成人一日あたり０．０５
〜５，０００ｍｇの範囲である。化合物Ａの投与量は、
経口投与の場合、成人一人あたり１００〜２０００ｍｇ
／日であり、好ましくは、２００〜１０００ｍｇ／日の
範囲であり、患者の症状に応じて、適宜増減することが
できる。

【００１９】［毒性］化合物Ａの毒性については、マウ
ス及びラットにおけるＬＤ５０値を求めることにより検
討したところ、マウスにおけるＬＤ５０値は経口投与で
６８１０ｍｇ／ｋｇ以上、腹腔内投与では７４０ｍｇ／
ｋｇであった。またラットにおいて得られたＬＤ５０値
は、高用量であり、安全性の高い化合物であるという結
果を示した。［急性毒性］８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット４匹
に、体重１ｋｇあたり１ｇ／３ｍｌのＳ−（２−フェニ
ルカルバモイル−フェニルセレニル）アルブミンの生理
食塩水溶液を静脈内に投与し、その後２４時間まで観察
した。全例特記すべき副作用と思われる症状は認められ
ず、２４時間後まで、全例生存した。また、マウス又は
ラットに高用量を投与したときの所見としても、副作用
として問題となるような症状は認められなかった。

【００２０】本発明にかかわる脳動脈中膜肥厚が関与す
る具体的疾患としては、脳動脈硬化症又は慢性脳循環不
全症等の疾患をあげることができる。これらの疾患の患
者に、２−フェニル−１，２−ベンズイソセレナゾール
−３（２Ｈ）−オン又はその生理学的許容塩の投与する
ことにより優れた改善効果を期待することができる。

【００２１】

【発明の効果】本発明にかかわる一般式（１）で表され
る化合物は、基礎疾患である高血圧症を伴い脳卒中を自
然発症する病態モデルである脳卒中易発症ラットの脳動
脈中膜肥厚に対して、著明な抑制作用を認めた。従っ
て、本発明にかかわる一般式（１）で表される化合物は
動脈の中膜肥厚が原因となる脳動脈硬化症又は慢性脳循
環不全症の治療・予防に優れたものである。

【００２２】以下、本発明を実施例により説明する。

【００２３】

【実施例】［脳卒中易発症ラットの脳動脈中膜肥厚に対
する抑制作用］７週齢のＳＨＲＳＰをラット用飼料Ｆ−
ＩＩ（Ｃｏｎｔｒｏｌ）並びに化合物Ａを８０ｐｐｍ及
び２４０ｐｐｍ添加したＦ−ＩＩ飼料（各群１０例、３
群）で飼育した。２週間毎に体重、血圧、心拍数を測定
した。化合物Ａを添加した飼料で２２週間飼育後、脳を
ホルマリン等張緩衝液で固定し、ＥｌａｓｔｉｃａＶ
ａｎＧｉｅｓｏｎ（ＥＶＧ）染色、及びｈｅｍａｔｏ
ｘｙｌｉｎ−ｅｏｓｉｎ（ＨＥ）染色し、脳血管病変を
観察した。また、ほぼ同一部位の冠状脳断面のＥｌａｓ
ｔｉｃａＶａｎＧｉｅｓｏｎ（ＥＶＧ）染色標本を
用い、中膜面積を画像解析装置で測定した。結果：各実験群の体重、血圧、心拍数の変化を図１〜３
に示した。今回Ｆ−ＩＩ飼料及び食塩非添加飲料水をベ
ースとした条件で飼育したＣｏｎｔｒｏｌ群における脳
血管の病変として、脳動脈の中膜肥厚（図４）、及び著
明な狭窄や繊維化を示す脳動脈硬化病変が認められた
（図５）。ウイリス輪の中膜動脈面積への作用の結果を
図６に示した。化合物Ａを２４０ｐｐｍ添加した飼料で
飼育した群で、有意な中膜動脈面積の増加抑制作用を認
めた。図１：ＳＨＲＳＰの体重の変化

【００２４】

【図１】図２：ＳＨＲＳＰの血圧の変化

【００２５】

【図２】図３：ＳＨＲＳＰの心拍数の変化

【００２６】

【図３】図４：Ｃｏｎｔｒｏｌ群のＷｉｌｌｉｓｒｉｎｇ（Ｅ
ＶＧ染色：左図）及びＳＤ系ラットの同一血管（ＨＥ染
色、右図）

【００２７】

【図４】図５：Ｃｏｎｔｒｏｌ群の狭窄、繊維化した脳動脈硬化
像

【００２８】

【図５】図６：ウイリス動脈輪中膜面積に及ぼす作用

【００２９】

【図６】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）又は（１’）：【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基
を示し、Ｒ²は水素原子、水酸基又は硫黄原子を介して
結合する有機基を示すか、あるいはＲ¹及びＲ²はそれら
が一緒になって形成する単結合を示し、Ｒ³は水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数
１〜３のアルコキシル基、トリフルオロメチル基又はニ
トロ基を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は異なって、水素
原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシル基又
はトリフルオロメチル基を示すか、あるいはＲ⁴及びＲ⁵
が一緒になって形成するメチレンジオキシ基を示し、セ
レン原子は酸化されていてもよい。）で表される化合物
若しくは生理学的に許容されるその塩又はそれらの水和
物を有効成分として含む脳動脈中膜肥厚抑制剤。
【請求項２】Ｒ²が硫黄原子を介して結合する有機基
であって、該有機基がペプチド、蛋白質又は糖蛋白質由
来である請求項１記載の脳動脈中膜肥厚抑制剤
【請求項３】Ｒ²が硫黄原子を介して結合する有機基
であって、該有機基がアルブミン由来の基、グルタチオ
ン基又はα−アミノ酸基である請求項１記載の脳動脈中
膜肥厚抑制剤。
【請求項４】２−フェニル−１，２−ベンズイソセレ
ナゾール−３（２Ｈ）−オン若しくは生理学的に許容さ
れるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含む請
求項１記載の脳動脈中膜肥厚抑制剤。
【請求項５】Ｓ−（２−フェニルカルバモイル−フェ
ニルセレニル）−アルブミン若しくは生理学的に許容さ
れるその塩又はそれらの水和物を有効成分として含む請
求項１記載の脳動脈中膜肥厚抑制剤。