JP2001131068A - エナラプリル塩を安定化した製剤及びその方法 - Google Patents
エナラプリル塩を安定化した製剤及びその方法Info
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Landscapes
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- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】マレイン酸エナラプリルを安定化した組成物を
提供する。 【解決手段】マレイン酸エナラプリル及びグリセリンを
含有する組成物又はマレイン酸エナラプリルにグリセリ
ンを添加することによるマレイン酸エナラプリルの安定
化方法。更にマレイン酸エナラプリル及びグリセリンを
含有する速崩性錠剤。
提供する。 【解決手段】マレイン酸エナラプリル及びグリセリンを
含有する組成物又はマレイン酸エナラプリルにグリセリ
ンを添加することによるマレイン酸エナラプリルの安定
化方法。更にマレイン酸エナラプリル及びグリセリンを
含有する速崩性錠剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】 本発明は、マレイン酸エナラプ
リルを安定化した製剤及びその方法に関するものであ
る。
リルを安定化した製剤及びその方法に関するものであ
る。
【０００２】
【従来技術】マレイン酸エナラプリルは、生理的昇圧物
質であるアンジオテンシンIIの生成抑制作用を有し、本
態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、悪性
高血圧の治療剤として広く用いられている。マレイン酸
エナラプリルは不安定な化合物であるため、製剤化する
上で種々の工夫が行われている。例えば、特表平１０ー
５１１１０３号公報にはマレイン酸エナラプリルに賦形
剤とアルカリ性ナトリウム化合物を混合後、水を添加し
て湿潤塊を得、次いでこの湿潤塊を乾燥し、固形組成物
へ更に加工する技術が開示されている。
質であるアンジオテンシンIIの生成抑制作用を有し、本
態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、悪性
高血圧の治療剤として広く用いられている。マレイン酸
エナラプリルは不安定な化合物であるため、製剤化する
上で種々の工夫が行われている。例えば、特表平１０ー
５１１１０３号公報にはマレイン酸エナラプリルに賦形
剤とアルカリ性ナトリウム化合物を混合後、水を添加し
て湿潤塊を得、次いでこの湿潤塊を乾燥し、固形組成物
へ更に加工する技術が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前述のようにマレイン
酸エナラプリルは不安定な化合物であり、特に多くの製
剤化助剤と反応するため、製剤化が難しい。本発明者
は、この様な課題を解決するため鋭意検討したところ、
以下に示す構成により課題を解決できることを見出し本
発明を完成した。
酸エナラプリルは不安定な化合物であり、特に多くの製
剤化助剤と反応するため、製剤化が難しい。本発明者
は、この様な課題を解決するため鋭意検討したところ、
以下に示す構成により課題を解決できることを見出し本
発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、マレイン酸エ
ナラプリル及びグリセリンを含有する組成物である。本
発明はまた、マレイン酸エナラプリルにグリセリンを添
加することによるマレイン酸エナラプリルの安定化方法
である。本発明は更に、マレイン酸エナラプリル及びグ
リセリンを含有する速崩性錠剤である。
ナラプリル及びグリセリンを含有する組成物である。本
発明はまた、マレイン酸エナラプリルにグリセリンを添
加することによるマレイン酸エナラプリルの安定化方法
である。本発明は更に、マレイン酸エナラプリル及びグ
リセリンを含有する速崩性錠剤である。
【０００５】マレイン酸エナラプリルの化学名は、(s)-
1-[N-[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl]
-L-prolineであり、その構造式は以下の通りである。
1-[N-[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl]
-L-prolineであり、その構造式は以下の通りである。
【０００６】
【化1】
【０００７】マレイン酸エナラプリルとグリセリンの比
率は、マレイン酸エナラプリル1重量部に対しグリセリ
ン０．００１〜０．１重量部であり、好ましくは０．０
０５〜０．０５重量部、より好ましくは、０．００８〜
０．０３重量部である。本発明に用いるグリセリンは、
濃グリセリンを意味し、日本薬局方濃グリセリンとして
容易に入手できるが、日本薬局方品に限定されず、市販
の濃グリセリンを使用することもできる。本発明にかか
る組成物は、マレイン酸エナラプリルとグリセリンを含
有すればグリセリンによりマレイン酸エナラプリルを安
定化できるが、製剤化にあたっては、必要な賦形剤を加
え、通常の錠剤、顆粒剤等とすることもできる。例え
ば、錠剤を得るにはマンニトール、エリスリトール等の
賦形剤、ポリビニルピロリドン等の結合剤、ステアリン
酸等の滑沢剤を使用し、通常用いられる方法によること
ができる。本発明における速崩性錠剤とは、崩壊が極め
て速い錠剤を意味し、通常は口腔内おいて唾液等の極め
て少ない水分でも崩壊し得る錠剤である。速崩性錠剤は
錠剤を服用しにくい小児や老人に特に適した製剤であ
る。
率は、マレイン酸エナラプリル1重量部に対しグリセリ
ン０．００１〜０．１重量部であり、好ましくは０．０
０５〜０．０５重量部、より好ましくは、０．００８〜
０．０３重量部である。本発明に用いるグリセリンは、
濃グリセリンを意味し、日本薬局方濃グリセリンとして
容易に入手できるが、日本薬局方品に限定されず、市販
の濃グリセリンを使用することもできる。本発明にかか
る組成物は、マレイン酸エナラプリルとグリセリンを含
有すればグリセリンによりマレイン酸エナラプリルを安
定化できるが、製剤化にあたっては、必要な賦形剤を加
え、通常の錠剤、顆粒剤等とすることもできる。例え
ば、錠剤を得るにはマンニトール、エリスリトール等の
賦形剤、ポリビニルピロリドン等の結合剤、ステアリン
酸等の滑沢剤を使用し、通常用いられる方法によること
ができる。本発明における速崩性錠剤とは、崩壊が極め
て速い錠剤を意味し、通常は口腔内おいて唾液等の極め
て少ない水分でも崩壊し得る錠剤である。速崩性錠剤は
錠剤を服用しにくい小児や老人に特に適した製剤であ
る。
【０００８】また、本発明にかかるマレイン酸エナラプ
リル及びグリセリンを含有する速崩性錠剤は例えば次の
ようにして製造することができる。例えば、マレイン酸
エナラプリルにグリセリン、マンニトール及びポリビニ
ルアルコールを加え混合し、水及び／又は水と混和する
有機溶媒を加えて練合し、特開平８−１９５８９号公報
で開示される機械により錠剤に成型後、乾燥して得られ
る。特開平８−１９５８９号公報で開示される装置は、
錠剤成型時にフィルムを介して製錠する装置であり、湿
潤粉体を用いても成型パンチにはりつくことなく製錠す
ることができ、本発明にかかる速崩性錠剤を得るために
最も適した装置である。本装置を用いると、口腔内にお
ける崩壊時間は３０秒以内である。他に、特開平８−２
９１０５１号公報、ＷＯ９３／１５７２４で開示される
方法によっても速崩性錠剤を得ることができる。
リル及びグリセリンを含有する速崩性錠剤は例えば次の
ようにして製造することができる。例えば、マレイン酸
エナラプリルにグリセリン、マンニトール及びポリビニ
ルアルコールを加え混合し、水及び／又は水と混和する
有機溶媒を加えて練合し、特開平８−１９５８９号公報
で開示される機械により錠剤に成型後、乾燥して得られ
る。特開平８−１９５８９号公報で開示される装置は、
錠剤成型時にフィルムを介して製錠する装置であり、湿
潤粉体を用いても成型パンチにはりつくことなく製錠す
ることができ、本発明にかかる速崩性錠剤を得るために
最も適した装置である。本装置を用いると、口腔内にお
ける崩壊時間は３０秒以内である。他に、特開平８−２
９１０５１号公報、ＷＯ９３／１５７２４で開示される
方法によっても速崩性錠剤を得ることができる。
【０００９】
【発明の効果】本発明にかかる組成物は、マレイン酸エ
ナラプリルの安定性を顕著に増大する。効果例を以下に
示す。表１に示す処方により実施例１と同様にして、マ
レイン酸エナラプリル及びグリセリンを含有する速崩性
錠剤を製造し、加温条件下３０日間保存した場合のマレ
イン酸エナラプリル含量及び分解物２種（ＤＡ(Enalapr
ilat)及びＤＫＰ(Enalapril DKP)）の生成量を測定し
た。測定はＨＰＬＣ法によった。結果を表２に示す。
ナラプリルの安定性を顕著に増大する。効果例を以下に
示す。表１に示す処方により実施例１と同様にして、マ
レイン酸エナラプリル及びグリセリンを含有する速崩性
錠剤を製造し、加温条件下３０日間保存した場合のマレ
イン酸エナラプリル含量及び分解物２種（ＤＡ(Enalapr
ilat)及びＤＫＰ(Enalapril DKP)）の生成量を測定し
た。測定はＨＰＬＣ法によった。結果を表２に示す。
【００１０】
【表１】
【００１１】
【表２】
【００１２】表２に示すように、本発明にかかる組成物
は、マレイン酸エナラプリルの安定性を顕著に増加させ
るとともに、分解物の生成量を減少させる。分解物ＤＡ
(Enalaprilat)及びＤＫＰ(Enalapril DKP)の構造を以
下に示す。
は、マレイン酸エナラプリルの安定性を顕著に増加させ
るとともに、分解物の生成量を減少させる。分解物ＤＡ
(Enalaprilat)及びＤＫＰ(Enalapril DKP)の構造を以
下に示す。
【００１３】
【化２】
【００１４】表２及び化１より明らかなように、グリセ
リンの添加濃度が増すにつれ、マレイン酸エナラプリル
の分子内脱水縮合体であるＤＫＰの生成が、抑制されて
いることから、本発明にかかる組成物におけるグリセリ
ンの添加効果は、マレイン酸エナラプリルの分子内脱水
縮合を抑制することによるものであると推察される。
リンの添加濃度が増すにつれ、マレイン酸エナラプリル
の分子内脱水縮合体であるＤＫＰの生成が、抑制されて
いることから、本発明にかかる組成物におけるグリセリ
ンの添加効果は、マレイン酸エナラプリルの分子内脱水
縮合を抑制することによるものであると推察される。
【００１５】
【実施例】以下、本発明の具体的態様を実施例により説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１６】実施例１ マレイン酸エナラプリル５０ｇ及びＤ−マンニトール１
９３５ｇに、ポリビニルアルコール１４ｇ及びグリセリ
ン０．４ｇを溶解した水／エタノール混合溶媒２８０ｇ
を加え練合した。この練合物を特開平８−１９５８９号
公報で開示される装置を用いて製錠し、乾燥して１錠約
１００ｍｇの錠剤を得た。
９３５ｇに、ポリビニルアルコール１４ｇ及びグリセリ
ン０．４ｇを溶解した水／エタノール混合溶媒２８０ｇ
を加え練合した。この練合物を特開平８−１９５８９号
公報で開示される装置を用いて製錠し、乾燥して１錠約
１００ｍｇの錠剤を得た。
【００１７】実施例２ マレイン酸エナラプリル６２．５ｇ及びＤ−マンニトー
ル１９２２．５ｇに、ポリビニルアルコール１４ｇ及び
グリセリン１．０ｇを溶解した水／エタノール混合溶媒
２８０ｇを加え練合した。この練合物を特開平８−１９
５８９号公報で開示される装置を用いて製錠し、乾燥し
て１錠約１６０ｍｇの錠剤を得た。
ル１９２２．５ｇに、ポリビニルアルコール１４ｇ及び
グリセリン１．０ｇを溶解した水／エタノール混合溶媒
２８０ｇを加え練合した。この練合物を特開平８−１９
５８９号公報で開示される装置を用いて製錠し、乾燥し
て１錠約１６０ｍｇの錠剤を得た。
【００１８】実施例３ マレイン酸エナラプリル６２．５ｇ及びＤ−マンニトー
ル１９２２．５ｇに、水１６０ｇにポリビニルアルコー
ル１０ｇ及びグリセリン１．０ｇを溶解した液を加え練
合した。この練合物を特開平８−１９５８９号公報で開
示される装置を用いて製錠し、乾燥して１錠約１６０ｍ
ｇの錠剤を得た。
ル１９２２．５ｇに、水１６０ｇにポリビニルアルコー
ル１０ｇ及びグリセリン１．０ｇを溶解した液を加え練
合した。この練合物を特開平８−１９５８９号公報で開
示される装置を用いて製錠し、乾燥して１錠約１６０ｍ
ｇの錠剤を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｆターム(参考） 4C069 AA17 BB02 BB34 BD02 4C076 AA36 BB01 CC11 CC44 DD38 EE06 FF06 FF63 4C086 AA01 BC07 GA13 MA05 MA06 MA35 NA03 NA08 NA10 ZA42
Claims (4)
- 【請求項１】マレイン酸エナラプリル及びグリセリンを
含有する組成物。 - 【請求項２】マレイン酸エナラプリル１重量部に対し、
グリセリン０．００１〜０．１重量部を配合した組成
物。 - 【請求項３】マレイン酸エナラプリルにグリセリンを添
加することによるマレイン酸エナラプリルの安定化方
法。 - 【請求項４】マレイン酸エナラプリル及びグリセリンを
含有する速崩性錠剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30880399A JP4040221B2 (ja) | 1999-10-29 | 1999-10-29 | エナラプリル塩を安定化した製剤及びその方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30880399A JP4040221B2 (ja) | 1999-10-29 | 1999-10-29 | エナラプリル塩を安定化した製剤及びその方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001131068A true JP2001131068A (ja) | 2001-05-15 |
| JP4040221B2 JP4040221B2 (ja) | 2008-01-30 |
Family
ID=17985509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30880399A Expired - Lifetime JP4040221B2 (ja) | 1999-10-29 | 1999-10-29 | エナラプリル塩を安定化した製剤及びその方法 |
Country Status (1)
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| JP (1) | JP4040221B2 (ja) |
-
1999
- 1999-10-29 JP JP30880399A patent/JP4040221B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
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| JP4040221B2 (ja) | 2008-01-30 |
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