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JP2001181209A - ＡｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の使用 - Google Patents

ＡｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤の使用

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Publication number
JP2001181209A
JP2001181209A JP2000344128A JP2000344128A JP2001181209A JP 2001181209 A JP2001181209 A JP 2001181209A JP 2000344128 A JP2000344128 A JP 2000344128A JP 2000344128 A JP2000344128 A JP 2000344128A JP 2001181209 A JP2001181209 A JP 2001181209A
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JP
Japan
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alkylamino
phenyl
alkyl
alkoxy
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000344128A
Other languages
English (en)
Inventor
Mary Anne Hickman
メアリー・アン・ヒックマン
Kristin Marie Lundy
クリスティン・マリー・ランディ
Bradley Paul Morgan
ブラッドリー・ポール・モーガン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JP2001181209A publication Critical patent/JP2001181209A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 ヒト若しくは動物に於ける食物摂取を減ずる
方法であって、ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤の使用方
法の提供。 【解決手段】 食物摂取の減少を必要とするヒト若しく
は動物にアポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソーム・ト
リグリセリド転移タンパク質阻害剤の食物摂取減少量を
投与することを含む方法。前記阻害剤としては下記式
（１）の化合物、例えば４′−トリフルオロメチル−ビ
フェニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミ
ノエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−６−イル］−アミド等が挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、動物において、好
ましくはヒト対象又はコンパニオン動物を含む哺乳動物
においてアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏ Ｂ）分泌／ミ
クロソーム・トリグリセリド転移タンパク質(microsoma
l triglyceride transfer protein)（ＭＴＰ）阻害剤を
好ましくは抗肥満剤と組み合わせて用いて、食物摂取を
減ずるために有用な方法及び薬剤組成物を提供する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト及びコンパニオン動物を含めた動物
における肥満の治療において、主要な治療目的の１つは
食欲制御によるカロリー摂取の抑制である。実際の食欲
制御を行うために、多くの治療計画は、ポジティブな求
心性情報(positive afferent information)又は強度抑
制求心性情報(intensity inhibitory afferent informa
tion)のいずれかを鈍らせる作用剤の使用を含む、ある
一定の中枢又は末梢のバイオサイコロジカル系を標的と
する方法の使用を含めて、発展している。このようなも
のとして、これらの作用剤は腸筋神経叢中に配置された
神経伝達物質ネットワークを介して、腸内の化学受容器
を刺激するか又は胃腸機能を調節することができる。他
の作用剤は血液中の食欲制御因子の機能を模倣する若し
くは代理機能を行う、酸化性肝臓代謝を変化させる、代
謝性満腹シグナルを調節する又はアミノ酸プロフィルを
修飾するために役立つことができる。さらに、ある種の
作用剤は、エネルギー代謝を反映するステロイド・レベ
ルに影響を与えて、次には、これがニューロン機能、例
えば室傍核中のアドレナリン受容体のコルチコステロイ
ド・アップレギュレーションに影響することができる。
【０００３】一般に、消化又は脂質吸収に影響を与える
作用剤は、脳に達する栄養情報のタイミング及びパター
ンを変えると期待することができる。脳内で、作用剤は
多様な特異的部位における多くの神経伝達物質及び神経
修飾物質系を介して食欲を変えると考えられる、しか
し、食欲の発現に対する中枢神経化学的活性の影響は複
雑であり、食物摂取挙動(feeding behavior)の大きさ、
方向及び質のシフトを生じる、全く異なる位置及び受容
体の間の非常に多くの相互作用を包含する。
【０００４】データ及び直接の観察に基づいて、多くの
説得力のある理論が発展してきたが、食物摂取の制御に
ついての生理学は充分に理解されず、安全で、効果的な
食欲制御剤の開発への関心は依然として高い。例えば、
Ｋｉｓｓｉｌｅｖ等，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，
２：３７１〜４１８（１９８１）及びＲｕｓｓｅｋ等，
Ａｐｐｅｔｉｔｅ，２：１３７〜１４３（１９８１）参
照。
【０００５】ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパ
ク質はトリグリセリド、コレステリル・エステル及びリ
ン脂質の移送を触媒し、ａｐｏ Ｂ含有リポタンパク質
の構築(assembly)にメディエーターとして強く関与す
る、ａｐｏ Ｂ含有リポタンパク質はアテローム硬化性
病変の形成に寄与する生体分子である。詳しくは、ＭＴ
Ｐの細胞下（小胞体の内腔）及び組織分布（肝臓及び
腸）は、血漿リポタンパク質構築の既知部位であるの
で、ＭＴＰが血漿リポタンパク質の構築に関与している
という推測を生じている。ＭＴＰが膜間のトリグリセリ
ド移送を触媒しうることは、この仮説と一致し、ＭＴＰ
がトリグリセリドの、小胞体膜中のその合成部位から小
胞体内腔の形成期(nascent)リポタンパク質粒子までの
移送を触媒しうることを示唆する。
【０００６】したがって、ａｐｏ Ｂ分泌を阻害し及び
／又はＭＴＰを阻害する化合物は、ａｐｏ Ｂ分泌及び
／又はＭＴＰを阻害することによって、血清コレステロ
ール及びトリグリセリド・レベルを減ずることができる
疾患及び状態の治療に有用である。このような状態は、
例えば、高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症、膵炎、アテローム硬化症、糖尿病等を包含しうる。
詳細な考察に関しては、例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ等，
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，９９９〜１００１（１９９
２）及びＷｅｔｔｅｒａｕ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，８７５，６１０〜６１７（１９
８６）を参照のこと。
【０００７】ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤としての有
用性を有する化合物の特定の例は、ヨーロッパ特許出願
公開第ＥＰ０５８４４４６号及び第ＥＰ０５８４４４６
号に開示されており、後者は、一般式：
【化７】 で示され、ＭＴＰの阻害剤としての有用性を有する、あ
る一定の化合物を開示する。
【０００８】さらに、共通に譲渡されたＰＣＴ国際出願
公開第ＷＯ９６／４０６４０号と第ＷＯ９８／２３５９
３号（これらの各々は特に合衆国を指定する）は、ａｐ
ｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害剤としての有用性を有する、ある
一定のテトラヒドロイソキノリンを開示する。上記ＰＣ
Ｔ国際出願公開第ＷＯ９６／４０６４０号と第ＷＯ９８
／２３５９３号の各々の開示は本明細書に援用される。
本発明の実施に有用な、付加的なａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害剤は当業者に知られているか、又はこの開示を考
慮すると、明らかになるであろう。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、動物におけ
る食物摂取を減ずるために、有用な方法及び薬剤組成物
を提供する、この方法はこのような処置を必要とする動
物、好ましくはヒト対象又はコンパニオン動物を含めた
哺乳動物にａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤の食物摂取減
少量を好ましくはある一定量の抗肥満剤と組み合わせて
投与することを含む。
【００１０】本発明は好ましくは、動物に、好ましくは
ヒト対象又はコンパニオン動物を含めた哺乳動物におけ
る食物摂取を減ずる方法であって、このような減少を必
要とする動物に、 （ｉ）式（１）：
【化８】 ［式中、Ｌは以下で定義する通りである］で示される化
合物、その立体異性体及び水和物、並びに前記化合物、
立体異性体及び水和物の製薬的に受容される塩； （ｉｉ）９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オ
キソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペリジ
ニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９
−カルボキサミドとしても知られる化合物ＢＭＳ−１９
７６３６と、その製薬的に受容される塩； （ｉｉｉ） ２−［１−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドル−１−オンとしても知られる化合物ＢＭＳ
−２００１５０と、その製薬的に受容される塩；及び （ｉｖ） ９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロ
メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−
イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしても
知られる化合物ＢＭＳ−２０１０３８と、その製薬的に
受容される塩から成る群から選択されるａｐｏ Ｂ分泌
／ＭＴＰ阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００１１】本発明はさらに、好ましくは、上記で開示
された、ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、その水和物若
しくは立体異性体、又は前記化合物、水和物若しくは立
体異性体の製薬的に受容される塩を抗肥満剤と組み合わ
せて含む薬剤組成物と、動物において、好ましくはヒト
対象又はコンパニオン動物を含む哺乳動物において食物
摂取を減ずるためのこのような組成物の使用方法とに関
する。
【００１２】本発明はさらになお、第１単位投与形中の
ある一定量のアポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソーム
・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と製薬的に受容
されるキャリヤー、ビヒクル又は希釈剤；第２単位投与
形中のある一定量の抗肥満剤と製薬的に受容されるキャ
リヤー、ビヒクル又は希釈剤；及び容器を含むキットを
提供する。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、動物における
食物摂取を減ずるために有用な方法及び薬剤組成物を提
供する、この方法はこのような減少を必要とする動物
に、ヒト対象又はコンパニオン動物を含めた哺乳動物に
食物摂取減少量のａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、好ま
しくは、 （ｉ）式（１）：
【化９】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
前記化合物、立体異性体及び水和物の製薬的に受容され
る塩、上記式において、Ｌは（Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表し、
ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若しくはＳＯ2から成る群から選
択される部分であり；Ｙは直接結合、２０個までの炭素
原子を有する脂肪族ヒドロカルビレンラジカル（これら
のラジカルはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ又は
（Ｃ6−Ｃ10）アリールによって一置換されることがで
きる）、ＮＨ及びＯから成る群から選択される部分であ
る、但し、ＸがＣＨ2である場合に、Ｙは直接結合であ
る；及びＺは（１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒ
ドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェニルカル
ボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（３）
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、（４）非置
換ビニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7−Ｃ10）
ポリシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、
（Ｃ7−Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ6−Ｃ
10）アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、
（Ｃ6−Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ
6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ3
−Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）シクロア
ルケニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及び縮合多
環状ラジカルから成る群から選択されるヘテロサイクリ
ル、前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子を含有
し、前記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立的に選
択された全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、前記
ラジカルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽和又は芳
香族であることができる、から選択される部分である、
但し、ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨであるか又は
（４）若しくは（６）の群から選択される、Ｚが１個以
上の環を含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニ
ルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アル
コキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
ノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ3）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオ
ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
シルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ10）
アルキル、及びピロリジニルから独立的に選択される０
〜４個の置換基をそれぞれ独立的に有しうる；又は
（Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ）
【化１０】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
（Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）チオアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチ
オアルコキシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ
1とＲ2とは、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベ
ンジル、ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−
Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ
ルオロアルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペル
フルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルスルホニル及び（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
スルホニルから独立的に選択される；又はこの場合、Ｒ
1とＲ2とは、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
て、飽和、部分的飽和又は芳香族複素環を形成し、前記
複素環は全体で３〜１４個の環原子を含有し、任意に酸
素、窒素及び硫黄から独立的に選択される付加的な１〜
４個の環ヘテロ原子を組み込み、前記複素環はハロゲ
ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
オ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−
Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；こ
の場合、−ＯＣＯＲ3の定義におけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、
フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシから選択される、
（２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有し、酸素、窒
素及び硫黄から独立的に選択される全体で１〜４個の環
ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和又は芳香族複
素環、この場合、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ
カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−
Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び（Ｃ1−Ｃ10）
アシルオキシから独立的に選択される１〜４個の置換基
を任意に有することができる；から独立的に選択される
１〜３個の置換基によって任意に置換される； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
−ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
る； （ｉｉ）９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１−オ
キソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペリジ
ニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９
−カルボキサミドとしても知られる化合物ＢＭＳ−１９
７３６と、その製薬的に受容される塩； （ｉｉｉ）２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）
−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドル−１−オンとしても知られる化合物ＢＭＳ−２
００１５０と、その製薬的に受容される塩；及び （ｉｖ）９−［４−（４−［２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イ
ル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）
−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしても知ら
れる化合物ＢＭＳ−２０１０３８と、その製薬的に受容
される塩から成る群から選択される化合物を投与するこ
とを含む。
【００１４】式（１）の好ましい亜群は、４’−トリフ
ルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−（２−ブ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６
−イル）−アミド、４’−トリフルオロメチル−ビフェ
ニル−２−カルボン酸−［２−（２−アセチルアミノエ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
６−イル］−アミド、その水和物、及び前記化合物と前
記水和物との製薬的に受容される塩から成る群から選択
されるような化合物である。
【００１５】ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤のさらに好
ましい亜群は、化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒ
ドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−
１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フ
ルオレン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容さ
れる塩；化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容される
塩；及び化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−
１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエ
チル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドと、そ
の製薬的に受容される塩を包含する。
【００１６】本発明はさらに、動物における、好ましく
はヒト対象又はコンパニオン動物を含めた哺乳動物にお
ける食物摂取を減ずるために有用な方法であって、この
ような減少を必要とする動物に、ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴ
Ｐ阻害剤、好ましくは、上記で示し、説明したａｐｏ
Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤の食物摂取減少量と、ある一定量
の抗肥満剤とを投与することを含む前記方法を提供す
る。
【００１７】本発明はさらになお、ある一定量のａｐｏ
Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、好ましくは上記で示し、説明
したａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、抗肥満剤及び、好
ましくは、製薬的に受容されるキャリヤー、ビヒクル又
は希釈剤を含む薬剤組成物と、動物における、好ましく
はヒト対象又はコンパニオン動物を含めた哺乳動物にお
ける食物摂取を減ずるためのこのような組成物の使用方
法であって、このような減少を必要とする動物に食物摂
取減少量のこのような組成物を投与することを含む前記
方法とを提供する。
【００１８】本発明はさらになお、第１単位投与形中の
ある一定量のアポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソーム
・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤と製薬的に受容
されるキャリヤー、ビヒクル又は希釈剤；第２単位投与
形中のある一定量の抗肥満剤と製薬的に受容されるキャ
リヤー、ビヒクル又は希釈剤；及び容器を含むキットを
提供する。
【００１９】本発明のために、“動物”は恒常性機構を
持った動物界の温血動物を包含し、哺乳動物及び鳥類、
好ましくはヒトと、例えばイヌ、ネコ及びウマのような
コンパニオン動物とを包含する。
【００２０】本明細書と特許請求の範囲を通して用いら
れる、“食物摂取を減ずる”なる用語は、如何なる処置
もない場合、又はプラセボによる処置の場合の食物摂取
と比べた、食物摂取の減少を意味する。
【００２１】Ｚの定義において用いられる“ヘテロサイ
クリル(heterocyclyl)”なる用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから
独立的に選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子を
含有する単一環又は縮合環系を包含する意味である。し
たがって、１個以上の炭素環縮合した飽和、部分的不飽
和又は芳香族環（通常は、ベンズ環）を含有する多環縮
合環系は、系が上記ヘテロ原子の少なくとも１個を含有
する少なくとも１個の縮合環をも含有する限り、ヘテロ
サイクリルの定義に含まれる。置換基として、このよう
なヘテロサイクリルは分子の残部に炭素環（例えば、ベ
ンズ環）又は複素環から付着することができる。
【００２２】Ｚの定義において用いられる場合の“１個
以上の環”なるフレーズは、Ｚに含有される任意の（単
一又は縮合した）炭素環部分（単数又は複数）を意味す
るように意図される。環は炭素環でも複素環でもよく、
飽和でも部分的不飽和でもよく、また芳香族でも非芳香
族でもよい。
【００２３】縮合多環系又はラジカルへの言及は、系中
の全ての環が縮合していることを意味する。置換基の説
明に用いられる場合の“アシル”なる用語は、置換基が
カルボニル基に付着し、該カルボニル基を介して置換基
が結合する脂肪族又は炭化水素部分を意味する。このよ
うなアシル基の典型的な例はアセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル等である。
【００２４】“アルキル”及び“アルコキシ”なる用語
への言及は直鎖と分枝鎖の両方を包含するが、例えば
“プロピル”又は“プロポキシ”のような個々のラジカ
ルへの言及は直鎖ラジカルのみを包含し、例えば“イソ
プロピル”又は“イソプロポキシ”のような分枝鎖異性
体は特別に呼ばれることを理解すべきである。
【００２５】“脂肪族ヒドロカルビレン・ラジカル”な
る用語は、炭素と水素のみを含有する二価開鎖有機ラジ
カルを意味する。このラジカルは、上記でＹと表示され
た連結基(linking group)として役立つ。このラジカル
は直鎖でも分枝鎖でもよく、及び／又は飽和でも、３個
までの不飽和結合の、二重結合、三重結合若しくは、二
重結合と三重結合との混合のいずれかを含有する不飽和
でもよい。２個の原子価は異なる炭素原子上にあっても
同じ炭素原子上にあってもよく、したがって、“アルキ
リデン”なる用語は、この定義に包含される。このラジ
カルは典型的に（Ｃ1−Ｃ20）アルキレン・ラジカル、
（Ｃ2−Ｃ20）アルケニレン・ラジカル又は（Ｃ2−
Ｃ20）アルキニレン・ラジカルとして分類される。典型
的に、このラジカルは１〜１０個の炭素原子を含有する
が、これより長い鎖も確かに可能であり、本発明の範囲
内である。
【００２６】“アリール”なる用語、例えば（Ｃ6−Ｃ
10）アリールは、置換基の説明に用いられる場合に、環
を意味する、又は置換基が炭素環状である。１個以上の
ヘテロ原子を含有する芳香族部分は、上記で考察したよ
うに“ヘテロサイクリル”なる用語のサブセットとして
包含される。
【００２７】明細書及び特許請求の範囲を通して用いら
れる“ハロゲン”なる用語は、他に指定しない限り、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。“ペル
フルオロ”なる用語は、特定の炭化水素ラジカルに関連
して用いられる場合に、置換基の個々の水素原子が１個
以上、好ましくは１〜９個のフッ素原子によって置換さ
れうる置換基を包含する意味である。このようなラジカ
ルの具体例はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチ
ル、ヘプタフルオロプロピル等である。
【００２８】式（１）の中央ベンズ−複素環系、即ち、
系の単一環窒素を介してＬに付着した縮合二環系を、本
明細書では、命名法の便宜上“１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリン”と呼ぶが、本明細書によって化合
物を２−置換−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−６−イルアミドとして命名する場合に、これは最
も一般的に用いられる慣習(convention)である。化合物
中の置換基として命名する場合に頻繁にではないが、こ
の中央環系は６−置換“３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル”部分として表されることも認めら
れる。
【００２９】式（１）化合物のある一定の化合物が非対
称的に置換された炭素原子を含有し、したがって、光学
活性形及びラセミ形(racemic form)の両方で存在して、
単離されうることは、当業者によって理解されるであろ
う。幾つかの化合物は多形を示しうる。本発明が、本発
明の方法及び薬剤組成物に有用な性質を有する、式
（１）化合物の任意のラセミ形、光学活性形、多形、立
体異性形又はこれらの混合物を包含することは理解すべ
きである。このような光学活性形の製造方法（例えば、
再結晶法によるラセミ形の分割、光学活性出発物質から
の合成、キラル合成、又はクロマトグラフィー法によ
る）と、以下で詳述する標準プロトコールによって本発
明の目的を実施する場合のこのような光学活性形の効力
の測定方法とは当業者に周知であるか又は本発明の開示
を考慮するならば明らかになるであろう。
【００３０】さらに、本発明に挙げた置換基又は部分の
ある一定の組み合わせが生理的条件下であまり安定でな
い化合物（例えば、アミナール結合(aminal linkage)又
はアセタール結合を含有する化合物）を定義すること
を、当業者は理解するであろう。したがって、このよう
な化合物はあまり好ましくない。
【００３１】アルキレン・ラジカルは、対応する飽和非
環式炭化水素から２個の水素原子を除去することによっ
て誘導される、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜
１０個の炭素原子を有するような飽和炭化水素基を包含
する。１〜１０個の炭素原子を有する具体的例(illustr
ative value)は、式（ＣＨ2）n（ｎは１〜１０である）
を有する直鎖ラジカル、例えば、メチレン、ジメチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノ
ナメチレン等を包含する。さらに、例えばエチリデン、
プロピリデン、ブチリデン及びｓｅｃ−ブチリデンのよ
うなアルキリデン・ラジカルも包含される。さらに、例
えば１，１−ジメチルジメチレン、１，１−ジメチルテ
トラメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン及び３，
３−ジメチルペンタメチレンのような分枝鎖異性体も包
含される。
【００３２】アルケニレン・ラジカルは、少なくとも１
個の二重結合を含有する対応非環式炭化水素基から２個
の水素原子を除去することによって誘導される、２〜２
０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有
するような直鎖又は分枝鎖ラジカルを包含する。１個の
二重結合を有するアルケニレン・ラジカルの具体的例は
エテニレン（ビニレン）、プロペニレン、１−ブテニレ
ン、２−ブテニレン及びイソブテニレンを包含する。２
個の二重結合を含有するアルケニレン・ラジカル（時に
は、当該技術分野においてアルカジエニレン・ラジカル
と呼ばれる）は、３−メチル−２，６−ヘプタジエニレ
ン、２−メチル−２，４−ヘプタジエニレン、２，８−
ノナジエニレン、３−メチル−２，６−オクタジエニレ
ン及び２，６−デカジエニレンを包含する。３個の二重
結合を含有するアルキレン・ラジカル（アルカトリエニ
レン・ラジカル）の具体的例は、９，１１，１３−ヘプ
タデカトリエニレンである。
【００３３】アルキニレン・ラジカルは、少なくとも１
個の三重結合を含有する対応非環式炭化水素基から２個
の水素原子を除去することによって誘導される、２〜２
０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子を有
するような直鎖又は分枝鎖ラジカルを包含する。具体的
例はエチニレン、プロピニレン、１−ブチニレン、１−
ペンチニレン、１−ヘキシニレン、２−ブチニレン、２
−ペンチニレン、３，３−ジメチル−１−ブチニレン等
を包含する。
【００３４】下記は上記で挙げた他の部分及び置換基の
具体例であるが、これらを如何なる点でも限定するもの
として解釈すべきではない。本明細書及び特許請求の範
囲を通して、異なる環原子を介して結合されうる環状ラ
ジカル又は多環状ラジカルを特定の付着点に注目せずに
参照する場合には、炭素原子又は三価窒素原子のいずれ
を介するとしても、あらゆる可能な点が予定されること
が注目される。例として、（非置換）“ナフチル”への
言及はナフチル−１−イル及びナフチル−２−イルを意
味し；“ピリジル”への言及は２−、３−又は４−ピリ
ジルを意味し；“インドリル”への言及は１−、２−、
３−、４−、５−、６−又は７−位置のいずれかを通し
ての付着又は結合を意味する。
【００３５】（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシの具体例はメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキ
シ等を包含する。（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオの具体例
は、上記（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシの対応硫黄含有化合
物を包含し、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペン
チルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ等を包含する。
【００３６】（Ｃ1−Ｃ10）アシルの具体例は、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル及びイソ
ブチリルのような（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルの例を包
含する。さらに、例えばベンゾイルのような、他の一般
的な環含有ラジカルも包含される。（Ｃ1−Ｃ10）アシ
ルオキシの具体例は、例えばホルミルオキシ、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ及びイソ
ブチリルオキシのような（Ｃ1−Ｃ10）アルカノイルオ
キシの例を包含する。さらに、例えばベンゾイルオキシ
のような、他の環含有ラジカルも包含される。
【００３７】（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニルの具
体例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル及びイソブトキシカルボニルを包含す
る。（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノの具体例は、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピル
アミノ、ブチルアミノ及びイソブチルアミノを包含す
る。
【００３８】ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノの具体例
は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ、ジブチルアミノ及びジイソブチルアミノを包含す
る。（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
ノの具体例は、ベンジルアミノ、（１−フェニルエチ
ル）アミノ及び（２−フェニルエチル）アミノである。
【００３９】（Ｃ6−Ｃ10）アリールの具体例は、フェ
ニル及びナフチルを包含する。（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
キルの具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを包含
する。（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルの縮合ベンズ誘導体
の具体例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニ
ル、インダニル及びフルオレニルを包含する。
【００４０】ポリシクロアルキルの具体例は、アダマン
チル及び２−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルを包含す
る。（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニルの具体例は、シクロ
ブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシ
クロヘプテニルを包含する。ポリシクロアルケニルの具
体例は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エニルを
包含する。
【００４１】（Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシの具体例
は、フェノキシ及びナフチルオキシを包含する。（Ｃ6
−Ｃ10）アリールチオの具体例は、フェニルチオ及びナ
フチルチオを包含する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシの具体例は、ベンジルオキシ及びフェ
ニルエトキシを包含する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルチオの具体例は、ベンジルチオ及びフ
ェニルチオを包含する。
【００４２】（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシの具体
例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シ
クロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロ
ヘプチルオキシを包含する。（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケ
ニルオキシの具体例は、シクロブテニルオキシ、シクロ
ペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ及びシクロ
ヘプテニルオキシを包含する。五員単環ラジカルである
ヘテロサイクリル置換基の具体例は、フラニル、チエニ
ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソ
チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−
トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル等を包含す
る。
【００４３】六員単環ラジカルであるヘテロサイクリル
置換基の具体例は、２Ｈ−及び４Ｈ−ピラニル、ピリジ
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、１，３，５−トリアジニル等を包含する。
【００４４】五員複素環ラジカルの縮合ベンズ誘導体で
ある複素環置換基の具体例は、インドリル、イソインド
リル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル及びカルバ
ゾリルを包含する。
【００４５】六員複素環ラジカルの縮合ベンズ誘導体で
ある複素環置換基の具体例は、キノリニル、イソキノリ
ニル、キナゾリニル、フタラジニル、フェノチアジニ
ル、アクリジニル及びフェノキサジニルを包含する。
【００４６】上記に例示した縮合ベンズ系以外の縮合多
環状ラジカルである複素環基の具体例は、プリニル及び
プテリジニルを包含する。
【００４７】（Ｃ1−Ｃ10）アルキルの具体例は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を包含
する。（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアルキルの具体例は、
トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタ
フルオロプロピルを包含する。（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオ
ロアルコキシの具体例は、トリフルオロメトキシ、ペン
タフルオロエトキシを包含する。
【００４８】式（１）化合物、その水和物及び立体異性
体並びに該化合物、その水和物及び立体異性体の製薬的
に受容される塩は、共通に譲渡された上記ＰＣＴ国際出
願公開第ＷＯ９６／４０６４０号及び第ＷＯ９８／２３
５９３号に開示されたように製造することができる。
【００４９】９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペ
リジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
−９−カルボキサミドとしても知られる化合物ＢＭＳ−
１９７６３６とその製薬的に受容される塩とは、ＰＣＴ
国際出願公開第ＷＯ９６／２６２０５号に開示されるよ
うに製造することができ、この出願公開の開示は本明細
書に援用される。
【００５０】２−［１−（３，３−ジフェニルプロピ
ル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドル−１−オンとしても知られる化合物ＢＭＳ
−２００１５０とその製薬的に受容される塩とは、ヨー
ロッパ特許出願公開第ＥＰ０６４３０５７号に開示され
るように製造することができ、この出願公開の開示は本
明細書に援用される。
【００５１】９−［４−（４−［２−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１
−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチ
ル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドとしても
知られる化合物ＢＭＳ−２０１０３８とその製薬的に受
容される塩とは、米国特許第５,７３９,１３５号に開示
されるように製造することができ、この特許の開示は本
明細書に援用される。
【００５２】任意の抗肥満剤を本発明の方法及び薬剤組
成物に用いることができるが、一般に好ましい抗肥満剤
はβ3−アドレナリン受容体アゴニスト、コレシストキ
ニン−Ａ（以下ではＣＣＫ−Ａと呼ばれる）アゴニス
ト、モノアミン再吸収阻害剤、交感神経興奮薬、セロト
ニン作動性薬(serotoninergic agent)、ドーパミン・ア
ゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニスト
若しくは模倣体、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似
体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン凝
集ホルモン・アンタゴニスト、ＯＢタンパク質（以後、
“レプチン”と呼ぶ）、レプチン類似体、レプチン受容
体アゴニスト、ガラニン・アンタゴニスト、又はリパー
ゼ阻害剤から成る群から選択される。他の抗肥満剤は食
欲減退剤、例えばボンベシン・アゴニスト、神経ペプチ
ド−Ｙアンタゴニスト、サイロミメティック薬、デヒド
ロエピアンドロステロン若しくはその類似体、グルココ
ルチコイド受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、
オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タ
ンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受
容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、又はヒト・アグ
ーティ関連タンパク質（以後、ＡＧＲＰと呼ぶ）アンタ
ゴニストを包含する。本発明の実施に有用な、他の抗肥
満剤は当業者に知られているか又は本明細書の開示を考
慮するならば明らかであろう。
【００５３】本発明の方法に有用な、特に好ましい抗肥
満剤はβ3−アドレナリン受容体アゴニスト、シブトラ
ミン、オルリスタット、フェンフルラミン、デクスフェ
ンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エ
フェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミン及
びプソイドエフェドリンを含む。
【００５４】特に好ましいβ3−アドレナリン受容体ア
ゴニストは、共通に譲渡されたＰＣＴ国際出願公開第Ｗ
Ｏ９６／３５６７１号に開示されるような置換アミノピ
リジン類を包含し、この出願公開の開示は本明細書に援
用される。この出願公開に開示された特に好ましいβ3
−アドレナリン受容体アゴニストは、｛４−［２−（２
−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒド
ロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝酢酸、｛４
−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２
（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジ
ン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）
エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、及び｛４−［２−
（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−
ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸
から成る群から選択される。
【００５５】特に好ましい食欲減退剤フェンテルミン
は、米国特許第２，４０８，３４５号に開示されるよう
に製造することができ、この特許の開示は本明細書に援
用される。
【００５６】特に好ましいモノアミン再吸収阻害剤シブ
トラミンは、米国特許第４，９２９，６２９号に開示さ
れるように製造することができ、この特許の開示は本明
細書に援用される。特に好ましいリパーゼ阻害剤オルリ
スタットは米国特許第４，５９８，０８９号に開示され
るように製造することができ、この特許の開示は本明細
書に援用される。特に好ましいセロトニン作動性薬フェ
ンフルラミン及びデクスフェンフルラミンは、米国特許
第３，１９８，８３４号に開示されるように製造するこ
とができ、この特許の開示は本明細書に援用される。
【００５７】特に好ましいドーパミン・アゴニストのブ
ロモクリプチンは、米国特許第３，７５２，８１４号と
第３,７５２,８８８号に開示されるように製造すること
ができ、これらの特許の開示は本明細書に援用される。
【００５８】ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤の投与量は
一般に、治療される対象の健康、必要な食物摂取減少
度、存在する場合の共存療法の性質と種類、治療の頻度
及び望ましい効果の性質に依存する。一般に、ａｐｏ
Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤は、典型的な用量範囲が約０．０
１ｍｇ／ｋｇ／日から約１５．０ｍｇ／ｋｇ／日までで
あると報告されている。一般に好ましい用量は約０．１
ｍｇ／ｋｇ／日から約１．０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲
である。しかし、一般的な用量範囲の若干の変動が患者
の年齢、体重及び種、予定投与経路、並びに望ましい食
物摂取減少度に依存して必要になりうる。
【００５９】抗肥満剤の投与量は一般に、一回量又は分
割量として投与される、約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋ
ｇ（対象の体重）／日、好ましくは約０．１〜約１０ｍ
ｇ／ｋｇ（対象の体重）／日の範囲内である。
【００６０】抗肥満剤がフェンテルミンである場合に、
フェンテルミンの用量は約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋ
ｇ（対象の体重）／日、好ましくは約０．１〜約１ｍｇ
／ｋｇ（対象の体重）／日である。
【００６１】抗肥満剤がシブトラミンである場合に、シ
ブトラミンの用量は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ（対
象の体重）／日、好ましくは約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ
（対象の体重）／日である。
【００６２】抗肥満剤がフェンフルラミン又はデクスフ
ェンフルラミンである場合に、フェンフルラミン又はデ
クスフェンフルラミンの用量範囲は約０．０１〜約３０
ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは約０．１〜
約１ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日である。
【００６３】抗肥満剤がブロモクリプチンである場合
に、ブロモクリプチンの用量範囲は約０．０１〜約１０
ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは約０．１〜
約１０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日である。
【００６４】本発明の方法によると、ａｐｏ Ｂ分泌／
ＭＴＰ阻害剤、その水和物及び立体異性体並びに該阻害
剤、その水和物及び立体異性体の製薬的に受容される塩
と、抗肥満剤とを一緒に投与する場合には、このような
投与は適時に逐次的であることも、同時であることもで
きるが、同時方法が一般的に好ましい。逐次投与のため
には、ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、その水和物若し
くは立体異性体、又は該阻害剤、その水和物若しくは立
体異性体の製薬的に受容される塩と、抗肥満剤とを任意
の順序で投与することができる。このような投与が経口
的であることが一般に好ましい。投与が経口的かつ同時
であることが特に好ましい。しかし、治療される対象が
嚥下することができないか、又は経口吸収が他の点で損
なわれる若しくは好ましくない場合には、非経口投与又
は経皮投与が適当である。ａｐｏＢ分泌／ＭＴＰ阻害
剤、その水和物若しくは立体異性体、又は該阻害剤、そ
の水和物若しくは立体異性体の製薬的に受容される塩
と、抗肥満剤とを逐次投与する場合には、各々の投与は
同じ方法でも異なる方法でもよい。
【００６５】本発明の方法によると、ａｐｏ Ｂ分泌／
ＭＴＰ阻害剤、その水和物若しくは立体異性体、又は該
阻害剤、その水和物若しくは立体異性体の製薬的に受容
される塩を、単独で又は抗肥満剤と共に、好ましくは製
薬的に受容されるキャリヤー、ビヒクル又は希釈剤を含
む薬剤組成物として投与する。したがって、本発明のａ
ｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、その水和物若しくは立体
異性体、又は該阻害剤、その水和物若しくは立体異性体
の製薬的に受容される塩を、単独で又は抗肥満剤と共
に、任意の慣用的な経口、非経口又は経皮投与形として
投与することができる。
【００６６】適当な製薬的に受容されるキャリヤーは不
活性な固体充填剤又は希釈剤及び無菌の水溶液又は有機
溶液を包含する。本発明の方法によると、単独で又は抗
肥満剤と共に用いられる、ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害
剤、その水和物若しくは立体異性体、又は該阻害剤、そ
の水和物若しくは立体異性体の製薬的に受容される塩
は、このような薬剤組成物中に、上記範囲内の必要な投
与量を与えるために充分な量で存在する。したがって、
経口投与のために、該化合物に適当な固体若しくは液体
キャリヤー、ビヒクル又は希釈剤を組み合わせて、カプ
セル、錠剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液等を形成す
ることができる。薬剤組成物は、必要な場合には、例え
ばフレーバー剤、甘味剤、賦形剤等のような付加的成分
を含有することができる。
【００６７】錠剤、ピル、カプセル等は例えばトラガカ
ントガム、アラビヤゴム、トウモロコシ澱粉又はゼラチ
ンのような結合剤；例えばリン酸二カルシウムのような
賦形剤；例えばトウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、ア
ルギニン酸のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤；及び例えばスクロース、ラクト
ース又はサッカリンのような甘味剤をも含有することが
できる。投与単位形がカプセルである場合に、これは上
記種類の物質の他に、例えば脂肪油のような液体キャリ
ヤーを含有することができる。
【００６８】種々な他の物質が被膜として又は投与量単
位(dosage unit)の物理的形状を改変するために存在し
うる。例えば、錠剤はセラック又は砂糖又は両方で被覆
することができる。シロップ又はエリキシル剤は、有効
成分の他に、甘味剤としてのスクロース、防腐剤として
のメチル及びプロピルパラベン、染料及び例えばチェリ
ー若しくはオレンジ・フレーバーのようなフレーバー剤
(flavoring)を含有することができる。
【００６９】上記薬剤組成物は非経口的に投与すること
もできる。非経口投与のためには、薬剤組成物に無菌の
水性又は有機媒質を組み合わせて、注射可能な溶液又は
懸濁液を形成することができる。これらの薬剤組成物の
溶液又は懸濁液は例えばヒドロキシプロピルセルロース
のような界面活性剤を適当に混合した水中に製造するこ
とができる。分散液は胡麻油若しくは落花生油、エタノ
ール、水、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピ
レングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、こ
れらの適当な混合物、植物油、Ｎ−メチルグルカミン、
ポリビニルピロリドン及びこれらの混合物中に、油並び
に該化合物の水溶性の製薬的に受容される塩の水溶液と
して(in oils as well as aqueous solutions of water
-solublepharmaceutically acceptable salts of the c
ompounds) 、製造することができる。貯蔵及び使用の通
常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止す
るために防腐剤を含有する。その後に、この方法で製造
した注射可能な溶液は静脈内、腹腔内、皮下又は筋肉内
に投与することができ、筋肉内投与がヒトにおける好ま
しい非経口経路である。静脈内投与のために製造した溶
液を使用前に等張性にすることが好ましい。
【００７０】注射用に適した薬剤形は無菌水溶液又は分
散液と、無菌の注射可能な水溶液又は分散液の製造用の
無菌粉末とを包含する。あらゆる場合に、薬剤形は無菌
でなければならず、容易な注射可能性(syringability)
が存在する程度に流体でなければならない。薬剤形は製
造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、例えば細
菌及び真菌類のような微生物による汚染から保護されな
ければならない。
【００７１】薬剤組成物は経皮投与することもできる。
経皮用途のための適当な製剤は、単独で又は抗肥満剤と
共に用いられる、有効な食物摂取減少量のａｐｏ Ｂ分
泌／ＭＴＰ阻害剤、その水和物若しくは立体異性体、又
は該阻害剤、その水和物若しくは立体異性体の製薬的に
受容される塩、又はその薬剤組成物を適当な経皮キャリ
ヤーと共に包含する。好ましい経皮キャリヤーは、治療
される対象の皮膚を通しての通過を促進し、助成するた
めに吸収可能な薬理学的に受容可能な溶媒を包含する。
特徴的に、経皮デバイスはバッキング要素(backing mem
ber)と、任意にキャリヤーと共に化合物を含有する溜め
と、治療される患者の皮膚に長時間にわたって制御され
た、予め定められた速度で化合物を投与するための任意
の速度制御バリヤーと、該デバイスを治療される対象の
皮膚に固定するための手段とを有する包帯(bandage)の
形態を含む。
【００７２】必要量の有効成分を含む種々な薬剤組成物
の製造方法は当業者に知られているか又はこの開示を考
慮するならば明らかになるであろう。例えば、Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ
ｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，第１８版（１９９
０）参照。
【００７３】本発明の方法及び薬剤組成物は、哺乳動物
における食物摂取を減ずることができる結果として、コ
ンパニオン動物、好ましくはイヌ及びネコにおける食物
摂取減少に有用性を有する。本発明の方法による上記薬
剤組成物の投与は経口的、非経口的又は経皮的に行うこ
とができる。上述したような有効量（通常は、１日量）
が受容されるような量で、本発明の薬剤組成物が投与さ
れる。
【００７４】作用剤(agent)の治療量が１日の給水によ
って摂取されるように、好都合には、薬剤を飲料水中に
含めることができる。作用剤を直接、好ましくは例えば
水溶性塩の水溶液のような、液体の水溶性濃縮物として
飲料水中に計り入れることができる。
【００７５】他の便利さのために、有効成分をコンパニ
オン動物の飼料に直接、或いはプレミックス又は濃縮物
とも呼ばれる、動物飼料補助剤(supplement)として加え
ることもできる。キャリヤー中の治療剤のプレミックス
又は濃縮物が飼料に作用剤を含ませるためにより一般的
に用いられる。適当なキャリヤーは必要に応じて液体又
は固体であり、例えば水、種々なミール（例えば、アル
ファルファミール、大豆ミール、綿実油ミール、亜麻仁
油ミール、トウモロコシ穂軸ミール及びコーンミー
ル）、糖蜜、尿素、骨粉、及び種々な鉱物質混合物であ
る。特に有効なキャリヤーはそれぞれの動物飼料自体、
即ち、このような飼料の小部分である。キャリヤーは、
プレミックスとブレンドされた完成飼料中の活性物質の
均一分布を促進する。化合物がプレミックス中に完全に
ブレンドされ、その後に飼料中に完全にブレンドされる
ことが重要である。これに関して、作用剤を適当な油性
ビヒクル、例えば大豆油、コーンオイル、綿実油等中に、
又は揮発性有機溶媒中に分散又は溶解してから、キャリ
ヤーとブレンドすることができる。適当な割合のプレミ
ックスを飼料とブレンドして、治療剤の所望のレベルを
得ることによって、完成飼料中の作用剤の量を調節する
ことができるので、濃縮物中の活性物質の割合が広範囲
に変動可能であることは理解されるであろう。
【００７６】高効力濃縮物を飼料製造業者が例えば大豆
油ミール及び他のミールのようなタンパク質含有(prote
inaceous)キャリヤーと、上述したように、ブレンドし
て、動物に直接与えるために適した濃縮補助剤を製造す
ることができる。このような場合に、動物に通常の食餌
(diet)を消費させる。或いは、このような濃縮補助剤を
飼料に直接加えて、本発明の化合物の治療有効レベルを
含有する、栄養的にバランスのとれた完成飼料を製造す
ることができる。均質性を保証するために、例えばツイ
ン・シェル・ブレンダー(twin shell blender)における
ような、標準方法によって混合物を完全にブレンドす
る。補助剤を飼料のトップ・ドレッシング(top dressin
g)として用いる場合にも、これはドレッシングされた飼
料(dressedfeed)の上部を横切って有効成分を確実に均
一に分布させるために同様に役立つ。
【００７７】獣医学的用途のためには、ペースト製剤と
ペレット製剤の両方をも便利に用いることができる。ペ
ースト製剤は、活性化合物を例えば落花生油、胡麻油、
コーンオイル等のような製薬的に受容される油中に分散
させることによって、容易に製造することができる。同
様に、本発明の化合物の有効量を含有するペレットは、
本発明の化合物に例えばカルボワックス(carbowax)、カ
ルヌバワックス(carnuba wax)等のような適当な希釈剤
を混合することによって製造することができ、例えばス
テアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウムの
ような滑沢剤を用いて、ペレット化プロセスを改良する
ことができる。
【００７８】本発明は、別々に投与することができる有
効成分の組み合わせによる食物摂取の減少に関するの
で、本発明はキット形に別々の薬剤組成物を組み合わせ
ることにも関する。本発明によるキットは２種類の別々
の薬剤組成物：ａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、好まし
くは、（ｉ）式（１）化合物、その立体異性体若しくは
水和物、又は前記化合物、その立体異性体若しくは水和
物の製薬的に受容される塩；（ｉｉ）化合物９−［４−
［４−（２，３−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−イソイ
ンドル−２−イル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ
−プロピル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドと
その製薬的に受容される塩；（ｉｉｉ）化合物２−［１
−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリジニ
ル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１−オ
ンとその製薬的に受容される塩；及び（ｉｖ）化合物９
−［４−（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチ
ル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−
フルオレン−９−カルボキサミドとその製薬的に受容さ
れる塩から成る群から選択される化合物と、製薬的に受
容されるキャリヤー、ビヒクル又は希釈剤とを含む第１
単位投与形；抗肥満剤と、製薬的に受容されるキャリヤ
ー、ビヒクル又は希釈剤とを含む第２単位投与形；及び
容器を含む。容器は、別々の薬剤組成物を含有するため
に用いられ、例えば、分割式ボトル又は分割式ホイル袋
(divided foil packet)を含むことができるが、別々の
薬剤組成物を単一の分割されない容器に含めることもで
きる。通常、該キットは別々の成分についての投与指示
をも包含する。別々の成分を異なる投与形（例えば、経
口的と非経口的）で投与することが好ましい場合、別々
の成分を異なる投与量レベルで投与する場合、又は組み
合わせの個々の成分の滴定が処方医師によって必要とさ
れる場合に、キット形が特に有利である。
【００７９】このようなキットの１例はいわゆるブリス
ターパックを含む。ブリスターパックはパッケージング
業界において周知であり、薬剤の単位投与形（錠剤、カ
プセル等）のパッケージングに広く用いられている。ブ
リスターバックは一般に、好ましくは透明なプラスチッ
ク材料のホイルによって覆われた比較的硬質材料のシー
トを含む。パッケージング・プロセス中に、該プラスチ
ックホイル中に凹みが形成される。これらの凹みは一般
に、その中に含有される錠剤又はカプセルのサイズ及び
形状に一致する。次に、錠剤又はカプセルを凹み中に入
れて、凹みが形成された方向とは逆であるホイル面にお
いて、比較的硬質材料のシートをプラスチックホイルに
対してシールする。その結果、錠剤又はカプセルが該プ
ラスチックホイルと該シートとの間の凹み中にシールさ
れる。好ましくは、シートの強度は、凹みの場所におい
てシートに開口が形成されるように手の圧力を凹みに加
えることによって、錠剤又はカプセルをブリスターバッ
クから取り出すことができるような強度である。次に、
錠剤又はカプセルを形成された開口から取り出すことが
できる。
【００８０】このように特性化された投与形が摂取され
る予定である計画日数と表示が一致するように、該パッ
ク上に錠剤又はカプセルの近くに例えば数字又は同様な
表示としてメモリーエイド(memory aid)を与えることが
さらに望ましい。このようなメモリーエイドの他の例
は、パック上に例えば、次のように、“第１週、月曜日、
火曜日・・・等・・・第２週、月曜日、火曜日・・・”
等、印刷されたカレンダーである。他の変形は容易に明
らかであろう。“１日量”とは特定の１日に摂取される
べき単一錠剤若しくはカプセル又は複数個の錠剤若しく
はカプセルであることができる。さらに、ａｐｏ Ｂ分
泌／ＭＴＰ阻害剤、好ましくは、（ｉ）式（１）化合
物、その立体異性体若しくは水和物、又は前記化合物、
その立体異性体若しくは水和物の製薬的に受容される
塩；（ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒド
ロ−１−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１
−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フル
オレン−９−カルボキサミドとその製薬的に受容される
塩；（ｉｉｉ）化合物２−［１−（３，３−ジフェニル
プロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドル−１−オンとその製薬的に受容され
る塩；及び（ｉｖ）化合物９−［４−（４−［２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピ
ペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリ
フルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサ
ミドとその製薬的に受容される塩から成る群から選択さ
れる化合物を含む１日量は、１個の錠剤若しくはカプセ
ルから成ることができ、一方では抗肥満剤を含む１日量
は複数個の錠剤若しくはカプセルから成ることができ
る、又はこの逆も可能である。メモリーエイドはこのこ
とを表すべきである。
【００８１】本発明の他の特定の実施態様では、１日量
をそれらの予定の使用順序に１度に１個ずつ分配するよ
うに設計されたパックを提供する。好ましくは、投与計
画への服従をさらに容易にするために、パックにメモリ
ーエイドを備える。このようなメモリーエイドの例は、
分配されるべき１日量の数を表示するメカニカル・カウ
ンター(mechanical counter)である。このようなメモリ
ーエイドの他の例は、例えば、最後の１日量が摂取され
た日付を表示し及び／又は患者に次の投与量を摂取すべ
きときを思い出させる液晶表示又は可聴性リマインダー
・シグナル(reminder signal)と結合した電池動力マイ
クロチップ・メモリー(battery-poweredmicro-chip mem
ory)である。
【００８２】（実験）本発明の方法の実施による食物摂
取の減少におけるａｐｏ Ｂ分泌／ＭＴＰ阻害剤、４’
−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、及
び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボ
ン酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−６−イル）−アミドの有用性を、次のプロ
トコールによって実証した。
【００８３】健康な若い成熟（１〜２歳）雄ビーグル犬
（Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｆａｒｍｓ，Ｎｏｒｔｈ Ｒｏｓ
ｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ１４５１６）（処置の開始
時に１１．４５〜１２．４５ｇの体重）を試験対象とし
て用いた。ＵＳＤＡ標準規定（米国農業省，動物福祉，
最終規則，９Ｃ．Ｆ．Ｒ．Ｐａｒｔｓ１−３，１９９
５）を満たすか又は超える標準ケージに個別に収容し
た。
【００８４】試験化合物を水溶性粉末として与えた。経
口胃管栄養によって投与される投与溶液を、無水クエン
酸（０．４ｇ／ｍｌ）及び無水クエン酸ナトリウム
（０．１ｇ／ｍｌ）を用いて調製した０．０２５Ｍクエ
ン酸緩衝液（約ｐＨ＝３）を試験ビヒクルとして用いて
与えた。体重１ｋｇにつき１ｍｌが投与されるように、
投与溶液は０．５ｍｇ／ｍｌ活性で調製した。１４日間
の順応期間（−１４〜−１日として明示）（この期間中
に、試験動物を体重測定及び物理的試験を含めたある一
定の基準に関して評価した）後に、１６日間評価試験を
行なった。
【００８５】この試験は５匹の犬を含む１群の動物から
構成された。０日目及び５〜１２日目に、各犬は各投与
日に０時において１回量として投与される投与溶液を供
給チューブから受容した。この後に、１０ｍｌ水すすぎ
洗いを供給チューブから受容して、投与溶液の完全供給
を保証した。各試験動物を試験中毎日水とＰｅｄｉｇｒ
ｅｅ Ｍｅａｌｔｉｍｅ（登録商標）（Ｋａｌ Ｋａｎ
Ｐｅｔ Ｃａｒｅ；Ｖｅｍｏｎ，ＣＡ）乾燥フードに
随意にアクセスさせた。
【００８６】各日供給前と各２４時間消費期間の最後に
個々の食物ボウルを秤量することによって、食物摂取の
減少を量的に表した。これらの重量の差が２４時間の消
費期間中に犬によって消費された食物量を表す。０日目
前に消費された量と、化合物投与後に消費された量との
差が試験化合物に起因する食物摂取の減少を表す。
【００８７】上記食物摂取減少測定プロトコールにおい
て、４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カル
ボン酸−［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−
アミド、及び４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−
２−カルボン酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−６−イル）−アミドは犬の食物
摂取をそれぞれ５８％及び３０％減じた。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月１日（２０００．１２．
１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
前記化合物、その立体異性体及び水和物の製薬的に受容
される塩、上記式において、Ｌは（Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表
し、 ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若しくはＳＯ2から成る群から選
択される部分であり；Ｙは直接結合、２０個までの炭素
原子を有する脂肪族ヒドロカルビレンラジカル（これら
のラジカルはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ又は
（Ｃ6−Ｃ10）アリールによって一置換されることがで
きる）、ＮＨ及びＯから成る群から選択される部分であ
る、但し、ＸがＣＨ2である場合に、Ｙは直接結合であ
る；及びＺは（１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒ
ドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェニルカル
ボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（３）
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、（４）非置
換ビニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7−Ｃ10）
ポリシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、
（Ｃ7−Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ6−Ｃ
10）アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、
（Ｃ6−Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ
6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ3
−Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）シクロア
ルケニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及び縮合多
環状ラジカルから成る群から選択されるヘテロサイクリ
ル、前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子を含有
し、前記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立的に選
択された全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、前記
ラジカルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽和又は芳
香族であることができる、から選択される部分である、
但し、ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨであるか又は
（４）若しくは（６）の群から選択される、Ｚが１個以
上の環を含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニ
ルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アル
コキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
ノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ3）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオ
ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
シルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ10）
アルキル、及びピロリジニルから独立的に選択される０
〜４個の置換基をそれぞれ独立的に有しうる；又は
（Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ）
【化２】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
（Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は：（１）
フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−
ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チ
オアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチオアルコ
キシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ1とＲ2と
は、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、
ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）ペル
フルオロアシル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
ミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ
スルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルアミノ
スルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルアミ
ノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル及び
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルスルホニルから独立
的に選択される；又はこの場合、Ｒ1とＲ2とは、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、飽和、部分的飽和
又は芳香族複素環を形成し、前記複素環は全体で３〜１
４個の環原子を含有し、任意に酸素、窒素及び硫黄から
独立的に選択される付加的な１〜４個の環ヘテロ原子を
組み込み、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フ
ェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾ
イル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1
−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、
（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオ
キシから独立的に選択される１〜４個の置換基を任意に
有することができる；この場合、−ＯＣＯＲ3の定義に
おけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコ
キシから選択される、（２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル若しくは（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、
前記（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルケニルの各々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニ
ル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイ
ル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1
−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、
（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオ
ロアシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独
立的に選択される１〜４個の置換基を任意に有すること
ができる；及び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有
し、酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択される全体で
１〜４個の環ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和
又は芳香族複素環、この場合、前記複素環はハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミ
ノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、
ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）
アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−
Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
ノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び
（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択される１
〜４個の置換基を任意に有することができる；から独立
的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換さ
れる； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
−ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
１−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
ン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される
塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドと、
その製薬的に受容される塩から成る群から選択される化
合物である、請求項１記載の組成物。
【化３】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
前記化合物、その立体異性体及び水和物の製薬的に受容
される塩、上記式において、Ｌは（Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表
し、 ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若しくはＳＯ2から成る群から選
択される部分であり；Ｙは直接結合、２０個までの炭素
原子を有する脂肪族ヒドロカルビレンラジカル（これら
のラジカルはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ又は
（Ｃ6−Ｃ10）アリールによって一置換されることがで
きる）、ＮＨ及びＯから成る群から選択される部分であ
る、但し、ＸがＣＨ2である場合に、Ｙは直接結合であ
る；及びＺは（１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒ
ドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェニルカル
ボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（３）
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、（４）非置
換ビニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7−Ｃ10）
ポリシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、
（Ｃ7−Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ6−Ｃ
10）アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、
（Ｃ6−Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ
6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ3
−Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）シクロア
ルケニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及び縮合多
環状ラジカルから成る群から選択されるヘテロサイクリ
ル、前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子を含有
し、前記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立的に選
択された全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、前記
ラジカルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽和又は芳
香族であることができる、から選択される部分である、
但し、ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨであるか又は
（４）若しくは（６）の群から選択される、Ｚが１個以
上の環を含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニ
ルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アル
コキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
ノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ3）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオ
ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
シルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ10）
アルキル、及びピロリジニルから独立的に選択される０
〜４個の置換基をそれぞれ独立的に有しうる；又は
（Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ）
【化４】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
（Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は：（１）
フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−
ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チ
オアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチオアルコ
キシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ1とＲ2と
は、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、
ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）ペル
フルオロアシル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
ミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ
スルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルアミノ
スルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルアミ
ノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル及び
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルスルホニルから独立
的に選択される；又はこの場合、Ｒ1とＲ2とは、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、飽和、部分的飽和
又は芳香族複素環を形成し、前記複素環は全体で３〜１
４個の環原子を含有し、任意に酸素、窒素及び硫黄から
独立的に選択される付加的な１〜４個の環ヘテロ原子を
組み込み、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フ
ェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾ
イル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1
−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、
（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオ
キシから独立的に選択される１〜４個の置換基を任意に
有することができる；この場合、−ＯＣＯＲ3の定義に
おけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコ
キシから選択される、（２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル若しくは（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、
前記（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルケニルの各々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニ
ル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイ
ル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1
−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、
（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオ
ロアシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独
立的に選択される１〜４個の置換基を任意に有すること
ができる；及び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有
し、酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択される全体で
１〜４個の環ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和
又は芳香族複素環、この場合、前記複素環はハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミ
ノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、
ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）
アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−
Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
ノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び
（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択される１
〜４個の置換基を任意に有することができる；から独立
的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換さ
れる； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
−ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
１−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
ン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される
塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドと、
その製薬的に受容される塩から成る群から選択される化
合物である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成
物。
【化５】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
前記化合物、その立体異性体及び水和物の製薬的に受容
される塩、上記式において、Ｌは（Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表
し、 ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若しくはＳＯ2から成る群から選
択される部分であり；Ｙは直接結合、２０個までの炭素
原子を有する脂肪族ヒドロカルビレンラジカル（これら
のラジカルはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ又は
（Ｃ6−Ｃ10）アリールによって一置換されることがで
きる）、ＮＨ及びＯから成る群から選択される部分であ
る、但し、ＸがＣＨ2である場合に、Ｙは直接結合であ
る；及びＺは（１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒ
ドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェニルカル
ボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（３）
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、（４）非置
換ビニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルキル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7−Ｃ10）
ポリシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、
（Ｃ7−Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ6−Ｃ
10）アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、
（Ｃ6−Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ
6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ3
−Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）シクロア
ルケニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及び縮合多
環状ラジカルから成る群から選択されるヘテロサイクリ
ル、前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子を含有
し、前記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立的に選
択された全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、前記
ラジカルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽和又は芳
香族であることができる、から選択される部分である、
但し、ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨであるか又は
（４）若しくは（６）の群から選択される、Ｚが１個以
上の環を含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニ
ルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アル
コキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1
−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
ノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ3）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオ
ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
シルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ10）
アルキル、及びピロリジニルから独立的に選択される０
〜４個の置換基をそれぞれ独立的に有しうる；又は
（Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ）
【化６】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
（Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は：（１）
フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−
ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チ
オアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチオアルコ
キシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ1とＲ2と
は、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、
ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）ペル
フルオロアシル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
ミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
キルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ
スルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルアミノ
スルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルアミ
ノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル及び
（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルスルホニルから独立
的に選択される；又はこの場合、Ｒ1とＲ2とは、それら
が結合する窒素原子と一緒になって、飽和、部分的飽和
又は芳香族複素環を形成し、前記複素環は全体で３〜１
４個の環原子を含有し、任意に酸素、窒素及び硫黄から
独立的に選択される付加的な１〜４個の環ヘテロ原子を
組み込み、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、シア
ノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フ
ェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾ
イル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1
−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1
−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、
（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオ
キシから独立的に選択される１〜４個の置換基を任意に
有することができる；この場合、−ＯＣＯＲ3の定義に
おけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アル
キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコ
キシから選択される、（２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
ル若しくは（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、
前記（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シク
ロアルケニルの各々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニ
ル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイ
ル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
ルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニ
ル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1
−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、
（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオ
ロアシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独
立的に選択される１〜４個の置換基を任意に有すること
ができる；及び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有
し、酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択される全体で
１〜４個の環ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和
又は芳香族複素環、この場合、前記複素環はハロゲン、
ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミ
ノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、
ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）
アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−
Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
ノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び
（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択される１
〜４個の置換基を任意に有することができる；から独立
的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換さ
れる； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
−ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
１−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
ン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される
塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
−１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドと、
その製薬的に受容される塩から成る群から選択される化
合物であり；前記抗肥満剤がβ3−アドレナリン受容体
アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノア
ミン再吸収阻害剤、交感神経興奮薬、セロトニン作動性
薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモ
ン受容体アゴニスト若しくは模倣体、メラニン細胞刺激
ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴ
ニスト、メラニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レプ
チン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガ
ラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン
・アゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、サイ
ロミメティック薬、デヒドロエピアンドロステロン若し
くはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト
若しくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニ
スト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グ
ルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経
栄養因子、及びヒト・アグーティ関連タンパク質アンタ
ゴニストから成る群から選択される、請求項４〜６のい
ずれか１項に記載の組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 Ｃ０７Ｄ 211/58 Ｃ０７Ｄ 211/58 217/04 217/04 401/04 401/04 (72)発明者 クリスティン・マリー・ランディ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ブラッドリー・ポール・モーガン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード, ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 動物における食物摂取を減ずる方法であ
    って、このような減少を必要とする動物にアポリポタン
    パク質Ｂ分泌／ミクロソーム・トリグリセリド転移タン
    パク質阻害剤の食物摂取減少量を投与することを含む前
    記方法。
  2. 【請求項２】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロ
    ソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 （ｉ）式（１）： 【化１】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
    前記化合物、その立体異性体及び水和物の製薬的に受容
    される塩、上記式において、Ｌは（Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表
    し、 ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若しくはＳＯ2から成る群から選
    択される部分であり；Ｙは直接結合、２０個までの炭素
    原子を有する脂肪族ヒドロカルビレンラジカル（これら
    のラジカルはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ又は
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールによって一置換されることがで
    きる）、ＮＨ及びＯから成る群から選択される部分であ
    る、但し、ＸがＣＨ2である場合に、Ｙは直接結合であ
    る；及びＺは（１）水素、ハロゲン、シアノ、（２）ヒ
    ドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェニルカル
    ボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（３）
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ルアミノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、（４）非置
    換ビニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−Ｃ8）シク
    ロアルキル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7−Ｃ10）
    ポリシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアルケニル、
    （Ｃ7−Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）（Ｃ6−Ｃ
    10）アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリールチオ、
    （Ｃ6−Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ
    6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ3
    −Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）シクロア
    ルケニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及び縮合多
    環状ラジカルから成る群から選択されるヘテロサイクリ
    ル、前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子を含有
    し、前記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立的に選
    択された全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有し、前記
    ラジカルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽和又は芳
    香族であることができる、から選択される部分である、
    但し、ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨであるか又は
    （４）若しくは（６）の群から選択される、Ｚが１個以
    上の環を含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロキシ、
    シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
    ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフェニ
    ルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アル
    コキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1
    −Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ3）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオ
    ロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    シルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキル、及びピロリジニルから独立的に選択される０
    〜４個の置換基をそれぞれ独立的に有しうる；又は
    （Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
    〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
    び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
    ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
    和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
    ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
    ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
    ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
    ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
    々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ） 【化２】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
    ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
    （Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）チオアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチ
    オアルコキシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ
    1とＲ2とは、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベ
    ンジル、ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
    （Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ
    ルオロアルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルスルホニル及び（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
    スルホニルから独立的に選択される；又はこの場合、Ｒ
    1とＲ2とは、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、飽和、部分的飽和又は芳香族複素環を形成し、前記
    複素環は全体で３〜１４個の環原子を含有し、任意に酸
    素、窒素及び硫黄から独立的に選択される付加的な１〜
    ４個の環ヘテロ原子を組み込み、前記複素環はハロゲ
    ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
    アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
    オ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
    アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
    ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；こ
    の場合、−ＯＣＯＲ3の定義におけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、
    フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
    −Ｃ6）ペルフルオロアルコキシから選択される、
    （２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有し、酸素、窒
    素及び硫黄から独立的に選択される全体で１〜４個の環
    ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和又は芳香族複
    素環、この場合、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、
    シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
    ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
    ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルオキシから独立的に選択される１〜４個の置換基
    を任意に有することができる；から独立的に選択される
    １〜３個の置換基によって任意に置換される； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び（ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
    −ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
    ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
    れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
    る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
    １−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
    ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
    ン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される
    塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
    ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
    Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
    る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
    ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
    −１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
    エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドと、
    その製薬的に受容される塩から成る群から選択される化
    合物である、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記ａｐｏ Ｂ分泌／ミクロソーム・ト
    リグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
    酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−６−イル）−アミド、その水和物、及び前記
    化合物と前記水和物との製薬的に受容される塩；４’−
    トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
    ［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
    −テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、そ
    の水和物、及び前記化合物と前記水和物との製薬的に受
    容される塩；９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
    −オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペ
    リジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される塩；
    ２−［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペ
    リジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−
    １−オンと、その製薬的に受容される塩；及び９−［４
    −（４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベ
    ンゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ
    −２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレ
    ン−９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩か
    ら成る群から選択される化合物である、請求項２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 動物における食物摂取を減ずる方法であ
    って、このような減少を必要とする動物にアポリポタン
    パク質Ｂ分泌／ミクロソーム・トリグリセリド転移タン
    パク質阻害剤の食物摂取減少量と、抗肥満剤のある一定
    量とを投与することを含む前記方法。
  5. 【請求項５】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミクロ
    ソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 （ｉ）式（１）： 【化３】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
    前記化合物、その立体異性体及び水和物の製薬的に受容
    される塩、上記式において、Ｌは（Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表
    し、ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若しくはＳＯ2から成る群か
    ら選択される部分であり；Ｙは直接結合、２０個までの
    炭素原子を有する脂肪族ヒドロカルビレンラジカル（こ
    れらのラジカルはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ
    又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールによって一置換されること
    ができる）、ＮＨ及びＯから成る群から選択される部分
    である、但し、ＸがＣＨ2である場合に、Ｙは直接結合
    である；及びＺは（１）水素、ハロゲン、シアノ、
    （２）ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェ
    ニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニ
    ル、（３）（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、
    （４）非置換ビニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルキル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7
    −Ｃ10）ポリシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアル
    ケニル、（Ｃ7−Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
    チオ、（Ｃ6−Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
    シ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
    オ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）
    シクロアルケニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及
    び縮合多環状ラジカルから成る群から選択されるヘテロ
    サイクリル、前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子
    を含有し、前記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立
    的に選択された全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有
    し、前記ラジカルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽
    和又は芳香族であることができる、から選択される部分
    である、但し、ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨである
    か又は（４）若しくは（６）の群から選択される、Ｚが
    １個以上の環を含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロ
    キシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスル
    ホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフ
    ェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
    10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
    オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アル
    キルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1
    −Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキル、及びピロリジニルから独立的
    に選択される０〜４個の置換基をそれぞれ独立的に有し
    うる；又は（Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
    〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
    び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
    ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
    和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
    ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
    ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
    ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
    ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
    々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ） 【化４】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
    ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
    （Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は： （１）フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
    シ、−ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）チオアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチ
    オアルコキシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ
    1とＲ2とは、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベ
    ンジル、ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、
    （Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、
    （Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシル、アミノカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、
    （Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−
    Ｃ4）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフ
    ルオロアルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキルアミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルスルホニル及び（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル
    スルホニルから独立的に選択される；又はこの場合、Ｒ
    1とＲ2とは、それらが結合する窒素原子と一緒になっ
    て、飽和、部分的飽和又は芳香族複素環を形成し、前記
    複素環は全体で３〜１４個の環原子を含有し、任意に酸
    素、窒素及び硫黄から独立的に選択される付加的な１〜
    ４個の環ヘテロ原子を組み込み、前記複素環はハロゲ
    ン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、
    アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチ
    オ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
    アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
    ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；こ
    の場合、−ＯＣＯＲ3の定義におけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、
    フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1
    −Ｃ6）ペルフルオロアルコキシから選択される、
    （２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有し、酸素、窒
    素及び硫黄から独立的に選択される全体で１〜４個の環
    ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和又は芳香族複
    素環、この場合、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、
    シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニ
    ル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、
    ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルオキシから独立的に選択される１〜４個の置換基
    を任意に有することができる；から独立的に選択される
    １〜３個の置換基によって任意に置換される； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
    −ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
    ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
    れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
    る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
    １−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
    ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
    ン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される
    塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
    ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
    Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
    る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
    ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
    −１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
    エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドと、
    その製薬的に受容される塩から成る群から選択される化
    合物である、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記ａｐｏ Ｂ分泌／ミクロソーム・ト
    リグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
    酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−６−イル）−アミド、その水和物、及び前記
    化合物と前記水和物との製薬的に受容される塩；４’−
    トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
    ［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
    −テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、そ
    の水和物、及び前記化合物と前記水和物との製薬的に受
    容される塩；９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
    −オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペ
    リジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩；２
    −［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリ
    ジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１
    −オンと、その製薬的に受容される塩；及び９−［４−
    （４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
    ゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−
    ２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩から
    成る群から選択される化合物である、請求項５記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 前記抗肥満剤がβ3−アドレナリン受容
    体アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノ
    アミン再吸収阻害剤、交感神経興奮薬、セロトニン作動
    性薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホル
    モン受容体アゴニスト若しくは模倣体、メラニン細胞刺
    激ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタ
    ゴニスト、メラニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レ
    プチン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、
    ガラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシ
    ン・アゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、サ
    イロミメティック薬(thyromimetic agent)、デヒドロエ
    ピアンドロステロン若しくはその類似体、グルココルチ
    コイド受容体アゴニスト若しくはアンタゴニスト、オレ
    キシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパ
    ク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体
    アゴニスト、毛様体神経栄養因子、及びヒト・アグーテ
    ィ関連タンパク質アンタゴニストから成る群から選択さ
    れる、請求項４記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記抗肥満剤がシブトラミン、オルリス
    タット、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、
    ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レ
    プチン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェ
    ドリン、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３
    −イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキ
    シ］フェニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノ
    ピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルア
    ミノ）エトキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−
    （２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−
    ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピ
    オン酸、及び｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン
    −３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エ
    トキシ］フェノキシ｝酢酸から成る群から選択される、
    請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記ａｐｏ Ｂ分泌／ミクロソーム・
    トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
    酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−６−イル）−アミド、その水和物、及び前記
    化合物と前記水和物との製薬的に受容される塩；４’−
    トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
    ［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
    −テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、そ
    の水和物、及び前記化合物と前記水和物との製薬的に受
    容される塩；９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
    −オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペ
    リジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩；２
    −［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリ
    ジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１
    −オンと、その製薬的に受容される塩；及び９−［４−
    （４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
    ゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−
    ２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩から
    成る群から選択される化合物であり、 前記抗肥満剤がβ3−アドレナリン受容体アゴニスト、
    コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再吸収阻
    害剤、交感神経興奮薬、セロトニン作動性薬、ドーパミ
    ン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴ
    ニスト若しくは模倣体、メラニン細胞刺激ホルモン受容
    体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラ
    ニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レプチン、レプチ
    ン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン・アン
    タゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン・アゴニス
    ト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、サイロミメティ
    ック薬、デヒドロエピアンドロステロン若しくはその類
    似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト若しくはア
    ンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロ
    コルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様
    ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子、
    及びヒト・アグーティ関連タンパク質アンタゴニストか
    ら成る群から選択される、請求項４記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記抗肥満剤がシブトラミン、オルリ
    スタット、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミ
    ン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリ
    ン、レプチン、フェニルプロパノールアミン、プソイド
    エフェドリン、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジ
    ン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）
    エトキシ］フェニル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−
    アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエ
    チルアミノ）エトキシ］フェニル｝安息香酸、｛４−
    ［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニ
    ル｝プロピオン酸、及び｛４−［２−（２−［６−アミ
    ノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチル
    アミノ）エトキシ］フェノキシ｝酢酸から成る群から選
    択される、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ある一定量のアポリポタンパク質Ｂ分
    泌／ミクロソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害
    剤と抗肥満剤とを含む薬剤組成物。
  12. 【請求項１２】 製薬的に受容されるキャリヤー、ビヒ
    クル又は希釈剤をさらに含む、請求項１１記載の組成
    物。
  13. 【請求項１３】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミク
    ロソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 （ｉ）式（１）： 【化５】 で示される化合物、その立体異性体及び水和物、並びに
    前記化合物、その立体異性体及び水和物の製薬的に受容
    される塩、上記式において、Ｌは（Ａ）Ｘ−Ｙ−Ｚを表
    し、ＸはＣＨ2、ＣＯ、ＣＳ若しくはＳＯ2から成る群か
    ら選択される部分であり；Ｙは直接結合、２０個までの
    炭素原子を有する脂肪族ヒドロカルビレンラジカル（こ
    れらのラジカルはヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ
    又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールによって一置換されること
    ができる）、ＮＨ及びＯから成る群から選択される部分
    である、但し、ＸがＣＨ2である場合に、Ｙは直接結合
    である；及びＺは（１）水素、ハロゲン、シアノ、
    （２）ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、チオフェ
    ニルカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニ
    ル、（３）（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノ、但し、ＹはＯでもＮＨでもない、
    （４）非置換ビニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルキル及びその縮合ベンズ誘導体、（Ｃ7
    −Ｃ10）ポリシクロアルキル、（Ｃ4−Ｃ8）シクロアル
    ケニル、（Ｃ7−Ｃ10）ポリシクロアルケニル、（５）
    （Ｃ6−Ｃ10）アリールオキシ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール
    チオ、（Ｃ6−Ｃ1 0）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
    シ、（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
    オ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルオキシ、（Ｃ4−Ｃ8）
    シクロアルケニルオキシ、及び（６）単環状ラジカル及
    び縮合多環状ラジカルから成る群から選択されるヘテロ
    サイクリル、前記ラジカルは全体で５〜１４個の環原子
    を含有し、前記ラジカルは酸素、窒素及び硫黄から独立
    的に選択された全体で１〜４個の環ヘテロ原子を含有
    し、前記ラジカルの個別の環は独立的に飽和、部分的飽
    和又は芳香族であることができる、から選択される部分
    である、但し、ＸがＣＨ2である場合に、ＺはＨである
    か又は（４）若しくは（６）の群から選択される、Ｚが
    １個以上の環を含有する場合に、前記環はハロ、ヒドロ
    キシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスル
    ホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ハロフ
    ェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
    10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
    オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アル
    キルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミ
    ノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ3）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ3）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1
    −Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキル、及びピロリジニルから独立的
    に選択される０〜４個の置換基をそれぞれ独立的に有し
    うる；又は（Ｂ）Ｇを表す、Ｇは （ａ）フェニル若しくは複素環、前記複素環は全体で３
    〜１４個の環原子を含有し、前記複素環は酸素、窒素及
    び硫黄から独立的に選択された全体で１〜４個の環ヘテ
    ロ原子を含有し、前記複素環の個別の環は独立的に飽
    和、部分的飽和又は芳香族であることができる、前記フ
    ェニル若しくは複素環の各々は独立的にハロゲン、ヒド
    ロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノス
    ルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベン
    ジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキ
    ルアミノカルボニル、ジ（Ｃ 1−Ｃ10）アルキルアミノ
    カルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペル
    フルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ6）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアシ
    ルアミノから独立的に選択される１〜４個の置換基を各
    々任意に有しうる； （ｂ）−ＣＨ2ＣＮ； （ｃ） 【化６】 （ｄ）（Ｃ2−Ｃ12）アルキル若しくは（Ｃ2−Ｃ12）ペ
    ルフルオロアルキル、前記（Ｃ2−Ｃ12）アルキル及び
    （Ｃ2−Ｃ12）ペルフルオロアルキルの各々は：（１）
    フェニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−
    ＮＲ1Ｒ2、−ＯＣＯＲ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、
    （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）チ
    オアルコキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロチオアルコ
    キシ、この場合、−ＮＲ1Ｒ2の定義におけるＲ1とＲ2と
    は、それぞれ、水素、ホルミル、フェニル、ベンジル、
    ベンゾイル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1
    −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
    シカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）アシル、（Ｃ1−Ｃ6）ペル
    フルオロアシル、アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
    ミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アル
    キルアミノスルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルアミノ
    スルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルアミノ
    スルホニル、ジ（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルアミ
    ノスルホニル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルホニル及び
    （Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキルスルホニルから独立
    的に選択される；又はこの場合、Ｒ1とＲ2とは、それら
    が結合する窒素原子と一緒になって、飽和、部分的飽和
    又は芳香族複素環を形成し、前記複素環は全体で３〜１
    ４個の環原子を含有し、任意に酸素、窒素及び硫黄から
    独立的に選択される付加的な１〜４個の環ヘテロ原子を
    組み込み、前記複素環はハロゲン、ヒドロキシ、シア
    ノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フ
    ェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾ
    イル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1
    −Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
    10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
    オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニ
    ル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1
    −Ｃ 10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオ
    キシから独立的に選択される１〜４個の置換基を任意に
    有することができる；この場合、−ＯＣＯＲ3の定義に
    おけるＲ3は−ＮＲ1Ｒ2、フェニル、（Ｃ1−Ｃ10）アル
    キル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−
    Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコ
    キシから選択される、（２）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキ
    ル若しくは（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、
    前記（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シク
    ロアルケニルの各々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、
    ニトロ、オキソ、チオキソ、アミノスルホニル、フェニ
    ル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイ
    ル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−
    Ｃ4）ペルフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ
    10）アルコキシカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチ
    オ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）ア
    ルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニ
    ル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1
    −Ｃ10）アシル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオ
    ロアシルアミノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独
    立的に選択される１〜４個の置換基を任意に有すること
    ができる；及び（３）全体で３〜１４個の環原子を含有
    し、酸素、窒素及び硫黄から独立的に選択される全体で
    １〜４個の環ヘテロ原子を組み込む、飽和、部分的飽和
    又は芳香族複素環、この場合、前記複素環はハロゲン、
    ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アミ
    ノスルホニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、
    ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシ、（Ｃ1−
    Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロアルキル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオロ
    アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカルボニル、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルア
    ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、（Ｃ1−Ｃ1 0）
    アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル
    アミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシル、（Ｃ1−
    Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）アシルアミ
    ノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミノ、及び
    （Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択される１
    〜４個の置換基を任意に有することができる；から独立
    的に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換さ
    れる； （ｅ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル若しくは（Ｃ3−
    Ｃ8）シクロアルケニル、この場合、前記（Ｃ3−Ｃ8）
    シクロアルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルの各
    々はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、
    チオキソ、アミノスルホニル、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキ
    シ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペルフルオ
    ロアルキル、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）
    ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ10）アルコキシカ
    ルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルチオ、（Ｃ1−Ｃ10）
    アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノ、
    （Ｃ1−Ｃ10）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ1−Ｃ
    10）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ10）アシ
    ル、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシル、（Ｃ1−Ｃ10）
    アシルアミノ、（Ｃ1−Ｃ10）ペルフルオロアシルアミ
    ノ及び（Ｃ1−Ｃ10）アシルオキシから独立的に選択さ
    れる１〜４個の置換基を任意に有することができる；及
    び （ｆ）−（ＣＨ2）nＣＯＲ4、この場合、前記−（Ｃ
    Ｈ2）nＣＯＲ4の定義中のＲ4はヒドロキシ、フェニル、
    −ＮＲ1Ｒ2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）ペル
    フルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−
    Ｃ4）ペルフルオロアルコキシ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロア
    ルキル及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニルから選択さ
    れ、ｎは１〜４の整数である；から成る群から選択され
    る； （ｉｉ）化合物９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−
    １−オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピ
    ペリジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレ
    ン−９−カルボキサミドと、その製薬的に受容される
    塩； （ｉｉｉ） 化合物２−［１−（３，３−ジフェニルプ
    ロピル）−４−ピペリジニル］−２，３−ジヒドロ−１
    Ｈ−イソインドル−１−オンと、その製薬的に受容され
    る塩；及び （ｉｖ） 化合物９−［４−（４−［２−（４−トリフ
    ルオロメチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ピペリジン
    −１−イル）ブチル］−Ｎ−２，２，２−トリフルオロ
    エチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミドと、
    その製薬的に受容される塩から成る群から選択される化
    合物であり；前記抗肥満剤がβ3−アドレナリン受容体
    アゴニスト、コレシストキニン−Ａアゴニスト、モノア
    ミン再吸収阻害剤、交感神経興奮薬、セロトニン作動性
    薬、ドーパミン・アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモ
    ン受容体アゴニスト若しくは模倣体、メラニン細胞刺激
    ホルモン受容体類似体、カンナビノイド受容体アンタゴ
    ニスト、メラニン凝集ホルモン・アンタゴニスト、レプ
    チン、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガ
    ラニン・アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、ボンベシン
    ・アゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、サイ
    ロミメティック薬、デヒドロエピアンドロステロン若し
    くはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニスト
    若しくはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニ
    スト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グ
    ルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経
    栄養因子、及びヒト・アグーティ関連タンパク質アンタ
    ゴニストから成る群から選択される、請求項１１記載の
    組成物。
  14. 【請求項１４】 前記アポリポタンパク質Ｂ分泌／ミク
    ロソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤が、 ４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン
    酸−（２−ブチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
    キノリン−６−イル）−アミド、その水和物、及び前記
    化合物と前記水和物との製薬的に受容される塩；４’−
    トリフルオロメチル−ビフェニル−２−カルボン酸−
    ［２−（２−アセチルアミノエチル）−１，２，３，４
    −テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−アミド、そ
    の水和物、及び前記化合物と前記水和物との製薬的に受
    容される塩；９−［４−［４−（２，３−ジヒドロ−１
    −オキソ−１Ｈ−イソインドル−２−イル）−１−ピペ
    リジニル］ブチル］−Ｎ−プロピル−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩；２
    −［１−（３，３−ジフェニルプロピル）−４−ピペリ
    ジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−１
    −オンと、その製薬的に受容される塩；及び９−［４−
    （４−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベン
    ゾイルアミノ］ピペリジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−
    ２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン
    −９−カルボキサミドとその製薬的に受容される塩から
    成る群から選択される化合物であり、 前記抗肥満剤がシブトラミン、オルリスタット、フェン
    フルラミン、デクスフェンフルラミン、ブロモクリプチ
    ン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニ
    ルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、｛４−
    ［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］−２
    （Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェニ
    ル｝酢酸、｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−
    ３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エト
    キシ］フェニル｝安息香酸、｛４−［２−（２−［６−
    アミノピリジン−３−イル］−２（Ｒ）−ヒドロキシエ
    チルアミノ）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸、及び
    ｛４−［２−（２−［６−アミノピリジン−３−イル］
    −２（Ｒ）−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ］フェ
    ノキシ｝酢酸から成る群から選択される、請求項１３記
    載の組成物。
  15. 【請求項１５】 動物における食物摂取を減ずる方法で
    あって、このような減少を必要とする動物に請求項１１
    記載の組成物の食物摂取減少量を投与することを含む前
    記方法。
  16. 【請求項１６】 第１単位投与形中のある一定量のアポ
    リポタンパク質Ｂ分泌／ミクロソーム・トリグリセリド
    転移タンパク質阻害剤と製薬的に受容されるキャリヤ
    ー、ビヒクル又は希釈剤；第２単位投与形中のある一定
    量の抗肥満剤と製薬的に受容されるキャリヤー、ビヒク
    ル又は希釈剤；及び容器を含むキット。
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