JP2001163784A - Antipruritic for cornea or conjunctiva - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、角膜または結膜の
痒みの治療に有用な薬剤に関する。The present invention relates to an agent useful for treating corneal or conjunctival itch.
【０００２】[0002]
【従来の技術】痒み（そう痒）は、皮膚や粘膜特有の感
覚である。痒みは主観的な感覚であるため数量的に客観
的に評価することが難しく、痒みの発現メカニズムはま
だ十分に解明されていない。2. Description of the Related Art Itching (pruritus) is a sensation peculiar to skin and mucous membranes. Since itching is a subjective sensation, it is difficult to quantitatively and objectively evaluate itching, and the mechanism of itch development has not yet been fully elucidated.
【０００３】現在のところ、痒みを引き起こす刺激物質
としては、ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニ
ン、プロテア−ゼ、プロスタグランジン、オピオイドペ
プチドなどが知られている。痒みとしての知覚は、これ
らの痒み刺激物質が表皮−真皮境界部に存在する多刺激
対応性の神経終末（痒み受容器）に作用し、生じたイン
パルスが脊髄視床路→視床→大脳皮質の順に達すること
で起こると考えられている（宮地良樹著、皮膚そう痒治
療へのアプロ−チ、ｐ．２２、１９９６、先端医学
社）。At present, stimulants causing itch include histamine, substance P, bradykinin, proteases, prostaglandins, opioid peptides and the like. The perception as itching is that these itching stimulants act on the nerve endings (itch receptors) corresponding to multistimulation present at the epidermis-dermis boundary, and the resulting impulses produce spinal thalamic tract → thalamus → cerebral cortex in this order. It is thought to be caused by reaching (Yoshiki Miyachi, Approach to the treatment of cutaneous pruritus, p. 22, 1996, Advanced Medicine).
【０００４】痒みは患者本人にとっては非常に不快な症
状であり、重度の場合には日常生活を営むのにも重大な
障害となってくる。痒みの治療には、原因となる基礎疾
患の治療が必要となるが、掻破によってその症状が悪化
したり、集中力や注意力が低減したりするため、痒みそ
のものに対する治療も同時に行う必要がある。掻破は、
それによって皮膚や粘膜が傷つけられて皮膚や粘膜のバ
リヤ−機能が障害されて、物理的刺激や化学的刺激に対
する侵襲や細菌感染を受けやすくなり、症状悪化の原因
となっている。また、症状の悪化によってさらに掻破を
繰り返すという悪循環に陥ることも多い。[0004] Itching is a very unpleasant symptom for a patient, and in severe cases, it becomes a serious obstacle to daily life. Treatment of itching requires treatment of the underlying underlying disease, but it also requires simultaneous treatment of the itch itself, as scratching worsens the symptoms and reduces concentration and attention . Scratching is
As a result, the skin and mucous membranes are injured, and the barrier function of the skin and mucous membranes is impaired, so that the skin and mucous membranes are more susceptible to invasion of physical stimuli and chemical stimuli and bacterial infections, which causes the symptoms to worsen. In addition, the worsening of symptoms often leads to a vicious cycle of repeated scratching.
【０００５】角膜や結膜の痒みが特に問題となる疾患
は、花粉症に代表される季節性アレルギー性結膜炎、通
年性アレルギー性結膜炎、春季カタル、アトピー性角結
膜炎などである。近年、花粉、カビ、ダニ、ハウスダス
トなどの原因によるアレルギー性疾患患者の増大に伴っ
て、これらの眼科疾患も増大しており、アレルギー性結
膜炎を主体とする結膜炎患者は現在３９万人程度である
が、今後さらに増加傾向である。また、アレルギー性結
膜疾患の約８割が季節性の杉花粉性結膜炎であり、一般
の罹患者は１６００万人にも上るとされている（患者数
の動向と疫学−第２巻−、シードプランニング社、１９
９８）。これらの疾患の症状では強い痒みが最も多く、
このほか、結膜や眼瞼の充血・浮腫、腫脹、流涙、羞
明、眼痛、視力障害などが起こる。これらの症状の結
果、集中力欠如、睡眠困難などが引き起こされ、日常生
活に多大の障害を来すことが多い。アレルギー性結膜炎
は通常両眼に起こり、またアレルギー性鼻炎との合併も
多いため（熊谷直樹、大野重昭、からだの科学、１８
０、３３、１９９５）、患者にさらに苦痛を増大させる
結果となっている。またアトピー性皮膚炎の患者では、
皮膚の痒みだけでなく眼瞼や結膜等にも強い痒みを生じ
るために眼部を強くこすったり、叩いたりする行為が覚
醒中のみならず睡眠中でも行われる結果、外傷性の網膜
剥離という重大な合併症が引き起こされることも指摘さ
れている（アトピー性皮膚炎と眼、山本節・大野重昭・
編集、p.130、1997、中山書店）。[0005] Diseases in which corneal and conjunctival itch are particularly problematic include seasonal allergic conjunctivitis represented by hay fever, perennial allergic conjunctivitis, spring catarrhals, atopic keratoconjunctivitis and the like. In recent years, along with the increase in allergic disease patients due to pollen, mold, mite, house dust, etc., these ophthalmic diseases have also increased, and currently about 390,000 conjunctivitis patients mainly consisting of allergic conjunctivitis However, it is increasing further in the future. Approximately 80% of allergic conjunctival diseases are seasonal cedar pollen conjunctivitis, and it is estimated that 16 million people are affected in general (Trends in the number of patients and epidemiology-Volume 2-Seed Planning, 19
98). Strong itching is the most common symptom of these diseases,
In addition, conjunctiva and eyelid hyperemia / edema, swelling, lacrimation, photophobia, eye pain, visual impairment, etc. occur. As a result of these symptoms, lack of concentration, difficulty sleeping, etc. are caused, often causing great disability in daily life. Allergic conjunctivitis usually occurs in both eyes and is often associated with allergic rhinitis (Naoki Kumagai, Shigeaki Ohno, Body Science, 18
0, 33, 1995), resulting in even greater distress for the patient. In patients with atopic dermatitis,
Not only itching on the skin but also strong itching on the eyelids and conjunctiva, etc., causing severe rubbing and tapping of the eyes not only during awakening but also during sleep, resulting in traumatic retinal detachment. It has also been pointed out that the disease is caused (atopic dermatitis and eyes, Setsu Yamamoto, Shigeaki Ohno,
Editing, p.130, 1997, Nakayama Shoten).
【０００６】このように、角膜や結膜の痒みを伴う疾患
においては、そう痒を治療すること自体が病態の悪化を
防ぎ、早期の治癒にもつながると考えられる。現在この
ようなそう痒の治療には、点眼薬として抗ヒスタミン
剤、抗アレルギ−剤などが主に用いられ、重症の場合に
は副腎皮質ステロイド点眼薬も用いられている。全身療
法として抗ヒスタミン剤、抗アレルギ−剤の内服剤が用
いられることもある。しかし点眼薬の場合には、薬効が
十分でないことや特にステロイド剤では長期使用におけ
る副腎機能低下やリバウンド、ステロイド性緑内障など
の副作用が問題となっている。一方、内服剤の場合に
は、作用発現までに時間のかかることや、中枢神経抑制
作用（眠気、倦怠感）、消化器系に対する障害などの副
作用が問題となっており、速効性で副作用の軽減された
止痒薬が求められている。[0006] As described above, in a disease accompanied by itch of the cornea and conjunctiva, it is considered that treating pruritus itself prevents deterioration of the condition and leads to early cure. At present, anti-histamines, anti-allergics and the like are mainly used as eye drops for the treatment of such pruritus, and in severe cases, corticosteroids are also used. Oral drugs such as antihistamines and antiallergic drugs may be used as systemic therapy. However, in the case of eye drops, there is a problem that the medicinal effect is not sufficient, and particularly in the case of steroids, side effects such as reduced adrenal function, rebound, and steroid glaucoma in long-term use. On the other hand, in the case of oral medications, side effects such as a long time to onset of action, central nervous system depressant action (drowsiness, malaise), and damage to the digestive system have become problems. There is a need for reduced antipruritic agents.
【０００７】オピオイドと痒みについては、従来よりオ
ピオイド系作動薬は痒みを惹起し、その拮抗薬が止痒薬
としての可能性があるとされてきた。しかし、オピオイ
ド系拮抗薬を止痒薬として応用することは現在までのと
ころ実用化されていない。[0007] With respect to opioids and itch, it has heretofore been considered that opioid agonists cause itch, and antagonists thereof have the potential as antipruritics. However, application of opioid antagonists as antipruritics has not been put to practical use until now.
【０００８】これに対し、オピオイド系作動薬自体に止
痒作用があるということは、つい最近まで見いだされて
いなかったが、本発明者らは、オピオイドκ受容体作動
性化合物に著明な止痒作用があることを見出し（ＷＯ９
８／２３２９０）、今回、さらに角膜または結膜の痒み
に対しても有効であることを見出した。On the other hand, it has not been discovered until recently that the opioid agonist itself has an antipruritic effect. However, the present inventors have found that opioid κ receptor agonist compounds have a marked antipruritic effect. It is found that it has an itch effect (WO9
8/23290), and found that it is also effective for corneal or conjunctival itch.
【０００９】[0009]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、角膜または
結膜の痒みの治療に有用な薬剤を提供することを目的と
する。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide an agent useful for treating corneal or conjunctival itch.
【００１０】[0010]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
により鋭意研究を重ねた結果、オピオイドκ受容体作動
性化合物が角膜または結膜の痒みの治療に有用であるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。Means for Solving the Problems The present inventors have made intensive studies for the above purpose and as a result, have found that an opioid κ receptor agonistic compound is useful for treating corneal or conjunctival itch. Was completed.
【００１１】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
【００１２】[0012]
【化１０】 [式中、…は二重結合または単結合を表し、Ｒ1は炭素数
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３の
アラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭
素数１から５のフラン-２-イルアルキル、または炭素数
１から５のチオフェン-２-イルアルキルを表し、Ｒ2は
水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノ
イルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１か
ら５のアルキル、または-ＮＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9は水素
または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ10は水素、
炭素数１から５のアルキル、または-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を
表し、Ｒ11は、水素、フェニル、または炭素数１から５
のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１
から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５の
アルコキシを表し、Ａは-ＸＣ（＝Ｙ）-、-ＸＣ（＝
Ｙ）Ｚ-、-Ｘ-、または-ＸＳＯ2-（ここでＸ、Ｙ、Ｚは
各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭
素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素
数６から１２のアリ-ルを表し、式中Ｒ4は同一または異
なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１
から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数
１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイル
オキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノ
キシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換
基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン
基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結
合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２か
ら１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（た
だし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のア
ルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルお
よびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種
以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個
のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよ
い）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／
もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４
の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただ
しヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３
個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよ
い）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：Embedded image Wherein ... represents a double bond or a single bond, R 1 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylalkyl of from 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, a carbon number of 6 12 aryl, aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, allyl, furan-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms, or thiophen-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms the stands, R 2 represents hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, alkyl or -NR 9 R 10, C 1 -C 5, R 9 is hydrogen Or an alkyl having 1 to 5 carbons, wherein R 10 is hydrogen,
Represents an alkyl having 1 to 5 carbons or —C (＝ O) R 11 , wherein R 11 is hydrogen, phenyl, or 1 to 5 carbons
R 3 is hydrogen, hydroxy, carbon number 1
To 5 alkanoyloxy or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, and A represents -XC (= Y)-, -XC (=
Y) Z—, —X—, or —XSO 2 — (where X, Y, and Z each independently represent NR 4 , S, or O, and R 4 is hydrogen, a straight chain having 1 to 5 carbon atoms or Represents a branched alkyl or an aryl having 6 to 12 carbons, wherein R 4 may be the same or different), B represents a valence bond, and 1 carbon
To 14 straight-chain or branched alkylenes, including alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl and phenoxy A methylene group may be substituted by at least one or more substituents selected from the group, and 1 to 3 methylene groups may be replaced by a carbonyl group). A straight-chain or branched non-cyclic unsaturated hydrocarbon having 2 to 14 carbon atoms including 3 carbon atoms (however, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino At least one substituent selected from the group consisting of nitro, cyano, trifluoromethyl and phenoxy It may be substituted, 1 to 3 methylene groups may be replaced by a carbonyl group), or a thioether bond, an ether bond and /
Or 1 to 14 carbon atoms containing 1 to 5 amino bonds
A straight or branched saturated or unsaturated hydrocarbon (note that a hetero atom is not directly bonded to A but is 1 to 3
Methylene groups may be replaced by carbonyl groups), and R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００１３】[0013]
【化１１】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水
素、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコ
キシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表
すか、またはＲ6とＲ7は一緒になって-Ｏ-、-ＣＨ2-、
または-Ｓ-を表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアル
キル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す］で
表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩を有効成分とする角膜または結膜用止痒
剤、一般式（II）Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato,
Represents trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and may be substituted by at least one or more substituents selected from the group consisting of methylenedioxy), R 6 is hydrogen, R 7 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C Represents an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, or R 6 and R 7 together represent —O—, —CH 2 —,
Or —S—, and R 8 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons or alkanoyl having 1 to 5 carbons], or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Corneal or conjunctival antipruritic as active ingredient, general formula (II)
【００１４】[0014]
【化１２】 [式中、…は二重結合または単結合を表し、Ｒ1は炭素数
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７の
アルケニル、またはアリルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロ
キシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、
炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５の
アルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１か
ら５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のア
ルコキシを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖も
しくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-
ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝
ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ5は水素または下記の
基本骨格：Embedded image Wherein ... represents a double bond or a single bond, R 1 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylalkyl of from 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, having a carbon number of 7 13 represents aralkyl, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms or allyl, and R 2 represents hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms,
R 3 represents hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons or alkoxy having 1 to 5 carbons, and R 4 represents hydrogen having 1 to 5 carbon atoms or alkyl having 1 to 5 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbons, or an allyl having 6 to 12 carbons
A represents an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH =
Represents CH— or —C≡C—, wherein R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００１５】[0015]
【化１３】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は炭素数１から
５のアルキル、またはアリルを表し、Ｘ-は薬理学的に許
容される対イオンを表す] で表されるモルヒナン４級ア
ンモニウム塩誘導体を有効成分とする角膜または結膜用
止痒剤、または一般式（III）Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, a methylene at least one or more substituents selected from the group consisting of di-oxy which may be substituted), R 6 is a carbon number of 1 5 represents an alkyl or allyl, and X − represents a pharmacologically acceptable counterion.] A corneal or conjunctival antipruritic agent comprising a morphinan quaternary ammonium salt derivative represented by the following formula: (III)
【００１６】[0016]
【化１４】 [式中、…は二重結合または単結合を表し、Ｒ1は炭素数
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３の
アラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリ
ルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１
から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコ
キシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は
水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキ
シ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ4は
水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、ま
たは炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１
から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を
表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：Embedded image Wherein ... represents a double bond or a single bond, R 1 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylalkyl of from 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, a carbon number of 6 Represents an aryl having 12 carbon atoms, an aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, an alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, or an allyl, wherein R 2 is hydrogen, hydroxy, nitro,
Represents an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and R 3 represents hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms. R 4 represents hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 5 carbons, or aryl having 6 to 12 carbons, and A represents 1 carbon
To 6, alkylene, —CH ＝ CH—, or —C≡C—, wherein R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００１７】[0017]
【化１５】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表す］で表されるモルヒ
ナン-Ｎ-オキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩を有効成分とする角膜または結膜用止痒剤で
ある。Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylenedioxy, which may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of morphinan-N -It is an antipruritic agent for cornea or conjunctiva containing an oxide derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
【００１８】[0018]
【発明の実施の形態】本発明は一般式（Ｉ）BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention relates to a compound of the general formula (I)
【００１９】[0019]
【化１６】 [式中、…は二重結合または単結合を表し、Ｒ1は炭素数
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３の
アラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭
素数１から５のフラン-２-イルアルキル、または炭素数
１から５のチオフェン-２-イルアルキルを表し、Ｒ2は
水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノ
イルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１か
ら５のアルキル、または-ＮＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9は水素
または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ10は水素、
炭素数１から５のアルキル、または-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を
表し、Ｒ11は水素、フェニル、または炭素数１から５の
アルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１か
ら５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のア
ルコキシを表し、Ａは-ＸＣ（＝Ｙ）-、-ＸＣ（＝Ｙ）
Ｚ-、-Ｘ-、または-ＸＳＯ2-（ここでＸ、Ｙ、Ｚは各々
独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭素数
１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６
から１２のアリ-ルを表し、式中Ｒ4は同一または異なっ
ていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１から
１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数１か
ら５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキ
シ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、
ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよく、１から３個のメチレン基が
カルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結合お
よび／または３重結合を１から３個含む炭素数２から１
４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし
炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカ
ノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ
素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよ
びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以
上の置換基により置換されていてもよく、１から３個の
メチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよ
い）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／
もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４
の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただ
しヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３
個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよ
い）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：Embedded image Wherein ... represents a double bond or a single bond, R 1 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylalkyl of from 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, a carbon number of 6 12 aryl, aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, allyl, furan-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms, or thiophen-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms the stands, R 2 represents hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, alkyl or -NR 9 R 10, C 1 -C 5, R 9 is hydrogen Or an alkyl having 1 to 5 carbons, wherein R 10 is hydrogen,
Represents alkyl having 1 to 5 carbons or —C (＝ O) R 11 , R 11 represents hydrogen, phenyl, or alkyl having 1 to 5 carbons, and R 3 represents hydrogen, hydroxy, 1 to 5 carbons. Represents alkanoyloxy or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, wherein A is -XC (= Y)-, -XC (= Y)
Z—, —X—, or —XSO 2 — (where X, Y, and Z each independently represent NR 4 , S, or O, and R 4 is hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms) Or 6 carbon atoms
12 ants - represents Le, wherein R 4 represents the same or may be different), B is a valence bond, a straight or branched alkylene of from 1 to 14 carbon atoms (provided that 1 -C 5 Alkoxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino,
Nitro, cyano, trifluoromethyl and phenoxy, which may be substituted with at least one or more substituents selected from the group consisting of 1 to 3 methylene groups may be replaced by carbonyl groups. 2 to 1 carbon atoms containing 1 to 3 heavy and / or triple bonds
4 straight-chain or branched non-cyclic unsaturated hydrocarbons (provided that C 1 to C 5 alkoxy, C 1 to C 5 alkanoyloxy, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoro Or at least one substituent selected from the group consisting of methyl and phenoxy, and 1 to 3 methylene groups may be replaced by a carbonyl group), or a thioether bond, an ether bond and /
Or 1 to 14 carbon atoms containing 1 to 5 amino bonds
A straight or branched saturated or unsaturated hydrocarbon (note that a hetero atom is not directly bonded to A but is 1 to 3
Methylene groups may be replaced by carbonyl groups), and R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００２０】[0020]
【化１７】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水
素、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコ
キシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表
すか、またはＲ6とＲ7は一緒になって-Ｏ-、-ＣＨ2-、
または-Ｓ-を表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアル
キル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す]で
表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩を有効成分とする角膜または結膜用止痒剤
である。Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato,
Represents trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and may be substituted by at least one or more substituents selected from the group consisting of methylenedioxy), R 6 is hydrogen, R 7 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C Represents an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, or R 6 and R 7 together represent —O—, —CH 2 —,
Or -S-, and R 8 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, or alkanoyl having 1 to 5 carbons], or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. It is an antipruritic agent for cornea or conjunctiva as an active ingredient.
【００２１】一般式（Ｉ）に示す化合物中、Ｒ1として
は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロ
アルキルメチル、炭素数５から７のシクロアルケニルメ
チル、炭素７から１３のフェニルアルキル、炭素数４か
ら７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン-
２-イル-アルキル、または炭素１から５のチオフェン-
２-イル-アルキルが好ましく、特にメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、
アリル、ベンジル、フェネチル、フラン-２-イル-メチ
ル、またはチオフェン-２-イル-メチルが好ましい。In the compound represented by the general formula (I), R 1 is alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylmethyl having 4 to 7 carbons, cycloalkenylmethyl having 5 to 7 carbons, Phenylalkyl, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, allyl, furan having 1 to 5 carbon atoms
2-yl-alkyl, or thiophene with 1 to 5 carbon atoms
2-yl-alkyl is preferred, especially methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl,
Allyl, benzyl, phenethyl, furan-2-yl-methyl, or thiophen-2-yl-methyl are preferred.
【００２２】Ｒ2としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、
アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ア
ミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、またはベンゾ
イルアミノが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、ニト
ロ、アセトキシ、メトキシ、メチル、またはジメチルア
ミノ、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメト
キシが好ましい。R 2 is hydrogen, hydroxy, nitro,
Acetoxy, methoxy, methyl, ethyl, propyl, amino, dimethylamino, acetylamino, or benzoylamino are preferred, especially hydrogen, hydroxy, nitro, acetoxy, methoxy, methyl, or dimethylamino, especially hydrogen, hydroxy, acetoxy, or methoxy. Is preferred.
【００２３】Ｒ3としては水素、ヒドロキシ、アセトキ
シ、またはメトキシが好ましく、特にヒドロキシ、アセ
トキシ、またはメトキシが好ましい。R 3 is preferably hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy, particularly preferably hydroxy, acetoxy or methoxy.
【００２４】Ａが表す具体例として-ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）
-、-ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）-、-ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-ＮＲ4
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4-、-ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4-、-ＮＲ4Ｃ
（＝Ｏ）Ｓ-、-ＯＣ（＝Ｏ）-、-ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ-、-Ｓ
Ｃ（＝Ｏ）-、-ＮＲ4-、-Ｏ-、-ＮＲ4ＳＯ2-、-ＯＳＯ2
-などが挙げられる。Ａとしては、-ＸＣ（＝Ｙ）-（こ
こで、ＸはＮＲ4、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表
し、Ｒ4は水素または炭素数１から５のアルキルを表
す）、-ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ-、-Ｘ-、または-ＸＳＯ2-（こ
こで、ＸはＮＲ4を表し、ＹはＯまたはＳを表し、Ｚは
ＮＲ4またはＯを表し、Ｒ 4は水素または炭素数１から５
のアルキルを表す）が好ましく、中でも-ＮＲ4Ｃ（＝
Ｏ）-、-ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）-、-ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-、-Ｎ
Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ4-、-ＮＲ4Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ4-、また
は-ＮＲ4ＳＯ2-が好ましい。より好ましくは-ＮＲ4Ｃ
（＝Ｏ）-または-ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-であり、特に-Ｎ
Ｒ4Ｃ（＝Ｏ）-が好ましい。A specific example of A is -NRFourC (= O)
-, -NRFourC (= S)-, -NRFourC (= O) O-, -NRFour
C (= O) NRFour-, -NRFourC (= S) NRFour-, -NRFourC
(= O) S-, -OC (= O)-, -OC (= O) O-, -S
C (= O)-, -NRFour-, -O-, -NRFourSOTwo-, -OSOTwo
-And so on. As A, -XC (= Y)-(this
Where X is NRFour, S, or O, and Y represents O
Then RFourRepresents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms
), -XC (= Y) Z-, -X-, or -XSOTwo-(This
Where X is NRFourY represents O or S, and Z represents
NRFourOr O, R FourIs hydrogen or carbon number 1-5
Is preferred, and particularly preferred is -NRFourC (=
O)-, -NRFourC (= S)-, -NRFourC (= O) O-, -N
RFourC (= O) NRFour-, -NRFourC (= S) NRFour-,Also
Is -NRFourSOTwo-Is preferred. More preferably -NRFourC
(= O)-or -NRFourC (= O) O-, especially -N
RFourC (= O)-is preferred.
【００２５】Ｒ4としては水素、炭素数１から５の直鎖
もしくは分枝アルキルが好ましく、特に炭素１から５の
直鎖または分枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、またはイソブチルが好ましい。R 4 is preferably hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, particularly preferably straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, especially methyl, ethyl, propyl, butyl or isobutyl. .
【００２６】Ｂとしては、-（ＣＨ2）n-（ｎ＝０-１
０）、-（ＣＨ2）n-Ｃ（＝Ｏ）-（ｎ＝１-４）、-ＣＨ
＝ＣＨ-（ＣＨ2）n-（ｎ＝０-４）、-Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ2）
n-（ｎ＝０-４）、-ＣＨ2-Ｏ-、-ＣＨ2-Ｓ-、-（Ｃ
Ｈ2）2-Ｏ-ＣＨ2-、または-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＨ＝ＣＨ-
（ＣＨ2）n-（ｎ＝０-４）が好ましく、特に-（ＣＨ2）
n-（ｎ＝１-３）、-ＣＨ＝ＣＨ-（ＣＨ2）n-（ｎ＝０-
４）、-Ｃ≡Ｃ-（ＣＨ2）n-（ｎ＝０-４）、-ＣＨ2-Ｏ
-、-ＣＨ2-Ｓ-が好適な例として挙げられる。中でも炭
素数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、-Ｃ≡
Ｃ-、-ＣＨ2Ｏ-、または-ＣＨ 2Ｓ-が好ましく、特に-Ｃ
Ｈ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-が好ましい（もちろん、これ
ら好ましい例には上述の各種置換基による置換、置き換
えがあるものも含まれる。）。As B,-(CHTwo)n-(N = 0-1
0),-(CHTwo)n-C (= O)-(n = 1-4), -CH
= CH- (CHTwo)n-(N = 0-4), -C≡C- (CHTwo)
n-(N = 0-4), -CHTwo-O-, -CHTwo-S-,-(C
HTwo)Two-O-CHTwo-Or -CH = CH-CH = CH-
(CHTwo)n-(N = 0-4) is preferred, and especially-(CHTwo)
n-(N = 1-3), -CH = CH- (CHTwo)n-(N = 0-
4), -C≡C- (CHTwo)n-(N = 0-4), -CHTwo-O
-, -CHTwo-S- is a preferred example. Especially charcoal
Linear alkylene having a prime number of 1 to 3, -CH = CH-, -C}
C-, -CHTwoO- or -CH TwoS- is preferred, especially -C
H ＝ CH— or —C≡C— is preferred (of course,
More preferred examples include the substitution and replacement with the various substituents described above.
Also included are those that are not. ).
【００２７】Ｒ5としては水素または下記の基本骨格：R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００２８】[0028]
【化１８】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、アミノ、ニ
トロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる
群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換
されていてもよい）が好ましく、また上記Ｒ5の中でも
水素、フェニル、チエニル、またはフラニル（ただし、
これら有機基は炭素数１から５のアルキル、炭素数１か
ら５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキ
シ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、
ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシからなる
群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換
されていてもよい）が好ましい。Embedded image Having an organic group having 1 to 5 carbon atoms (alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl , trifluoromethoxy, methylene optionally substituted by at least one or more substituents selected from the group consisting dioxy) is preferred, and among the R 5 hydrogen, phenyl, thienyl or furanyl (where,
These organic groups are alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino,
Nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy, and may be substituted with at least one or more substituents.
【００２９】より具体的な例としては水素、フェニル、
２-メチルフェニル、３-メチルフェニル、４-メチルフ
ェニル、３，４-ジメチルフェニル、３，５-ジメルフェ
ニル、２-メトキシフェニル、３-メトキシフェニル、４
-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシフェニル、３-
ヒドロキシフェニル、４-ヒドロキシフェニル、３，４-
ジヒドロキシフェニル、２-フルオロフェニル、３-フル
オロフェニル、４-フルオロフェニル、３，４-ジフルオ
ロフェニル、パ-フルオロフェニル、２-クロロフェニ
ル、３-クロロフェニル、４-クロロフェニル、２，４-
ジクロロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２，
４，５-トリクロロフェニル、２，４，６-トリクロロフ
ェニル、２-ブロモフェニル、３-ブロモフェニル、４-
ブロモフェニル、２-ニトロフェニル、３-ニトロフェニ
ル、４-ニトロフェニル、２-アミノフェニル、３-アミ
ノフェニル、４-アミノフェニル、２-トリフルオロメチ
ルフェニル、３-トリフルオロメチルフェニル、４-トリ
フルオロメチルフェニル、２-トリフルオロメトキシフ
ェニル、３-トリフルオロメトキシフェニル、４-トリフ
ルオロメトキシフェニル、３，４-メチレンジオキシフ
ェニル、２-フラニル、３-フラニル、２-チエニル、３-
チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが好ま
しいが、もちろんこれらに限られるものではない。More specific examples include hydrogen, phenyl,
2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,5-dimerphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl,
-Methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3-
Hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-
Dihydroxyphenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, perfluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-
Dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2,
4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-
Bromophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-triphenyl Fluoromethylphenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl, 3-trifluoromethoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl, 3-
Thienyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like are preferable, but are not limited thereto.
【００３０】Ｒ6、Ｒ7としては、一緒になって-Ｏ-、-
ＣＨ2-、または-Ｓ-が好ましく、特に一緒になって-Ｏ-
が好ましい。As R 6 and R 7 , together, -O-,-
CH 2- or -S- is preferred, and especially together -O-
Is preferred.
【００３１】Ｒ8としては、水素、炭素数１から５のア
ルキル、または炭素数１から５のアルカノイルが好まし
く、中でも水素、メチル、エチル、プロピルが好適な例
として挙げられ、特に水素が好ましい。As R 8 , hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons or alkanoyl having 1 to 5 carbons is preferable, and among them, hydrogen, methyl, ethyl and propyl are preferable, and hydrogen is particularly preferable.
【００３２】一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフ
ェネチルであり、Ｒ2、Ｒ3が各々独立して水素、ヒドロ
キシ、アセトキシ、メトキシであり、Ａが-ＸＣ（＝
Ｙ）-（ＸはＮＲ4、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表
し、Ｒ4は水素または炭素数１から５のアルキルを表
す）、-ＮＲ4Ｃ（＝Ｙ）Ｚ-（ＹはＯまたはＳを表し、
ＺはＮＲ4またはＯを表し、Ｒ4は水素または炭素数１か
ら５のアルキルを表す）、-ＮＲ4-（Ｒ4は水素または炭
素数１から５のアルキルを表す）、または-ＮＲ4ＸＳＯ
2-（Ｒ4は水素または炭素数１から５のアルキルを表
す）であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、-
ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ5が水素または
下記の基本骨格：Among the compounds represented by the general formula (I),
R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl or phenethyl, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, acetoxy, methoxy, and A is —XC ( =
Y)-(X represents NR 4 , S or O, Y represents O, R 4 represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms), —NR 4 C (（Y) Z- (Y Represents O or S,
Z represents NR 4 or O, R 4 represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbons), —NR 4 — (R 4 represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbons), or —NR 4 XSO
2- (R 4 represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbons), and B represents a straight-chain alkylene having 1 to 3 carbons,-
CH ＝ CH— or —C≡C— and R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００３３】[0033]
【化１９】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシか
らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
り置換されていてもよい）であり、Ｒ6とＲ7が一緒にな
って-Ｏ-であり、Ｒ8が水素である化合物が好ましく、
より好ましくはＲ1がメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベン
ジルまたはフェネチルであり、Ｒ2、Ｒ3が各々独立して
水素、ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであ
り、Ａが-ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）-または-ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-
（ここでＲ4は炭素数１から５のアルキルを表す）であ
り、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝Ｃ
Ｈ-、または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ5が水素または下記の基
本骨格：Embedded image Having an organic group having 1 to 5 carbon atoms (alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trithiocyanate) Fluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy may be substituted with at least one or more substituents), and R 6 and R 7 together are —O—, Compounds wherein R 8 is hydrogen are preferred,
More preferably, R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl or phenethyl, R 2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy; There -NR 4 C (= O) - or -NR 4 C (= O) O-
(Where R 4 represents alkyl having 1 to 5 carbons), and B is a straight-chain alkylene having 1 to 3 carbons, —CH ＝ C
H- or -C≡C-, wherein R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００３４】[0034]
【化２０】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシか
らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
り置換されていてもよい）であり、Ｒ6とＲ7が一緒にな
って-Ｏ-であり、Ｒ8が水素である化合物である。Embedded image Having an organic group having 1 to 5 carbon atoms (alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trithiocyanate) Fluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy may be substituted with at least one or more substituents), and R 6 and R 7 together are —O—, A compound wherein R 8 is hydrogen.
【００３５】一般式（Ｉ）で表される化合物は、特許第
２５２５５５２号に示される方法に従って製造すること
ができる。The compound represented by the general formula (I) can be produced according to the method described in Japanese Patent No. 2525552.
【００３６】また、本発明は一般式（II）The present invention also relates to a compound of the general formula (II)
【００３７】[0037]
【化２１】 [式中、…は二重結合または単結合を表し、Ｒ1は炭素数
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７の
アルケニル、またはアリルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロ
キシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、
炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５の
アルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１か
ら５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のア
ルコキシを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖も
しくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-
ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝
ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ5は水素または下記の
基本骨格：Embedded image Wherein ... represents a double bond or a single bond, R 1 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylalkyl of from 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, having a carbon number of 7 13 represents aralkyl, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms or allyl, and R 2 represents hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms,
R 3 represents hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons or alkoxy having 1 to 5 carbons, and R 4 represents hydrogen having 1 to 5 carbon atoms or alkyl having 1 to 5 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbons, or an allyl having 6 to 12 carbons
A represents an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH =
Represents CH— or —C≡C—, wherein R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００３８】[0038]
【化２２】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は炭素数１から
５のアルキルまたはアリルであり、Ｘ-は薬理学的に許容
される対イオンを表す]で表されるモルヒナン４級アン
モニウム塩誘導体を有効成分とする角膜または結膜用止
痒剤である。Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, a methylene at least one or more substituents selected from the group consisting of di-oxy which may be substituted), R 6 is a carbon number of 1 5 is an alkyl or aryl, X - is a corneal or conjunctival for antipruritic agent comprising as an active ingredient the morphinan quaternary ammonium salt derivative represented by represents a pharmacologically acceptable counterion.
【００３９】一般式（II）に示す化合物中、Ｒ1として
は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロ
アルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニル
アルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４か
ら７のアルケニル、またはアリルが好ましく、特にメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチ
ル、ベンジル、フェネチル、トランス-２-ブテニル、２
-メチル-２-ブテニル、またはアリルが好ましい。さらに
好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、ア
リルが挙げられる。In the compound represented by the general formula (II), R 1 represents alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbons, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbons, or 7 to 13 carbons. Aralkyl, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, or allyl is particularly preferable, particularly methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentenylmethyl, cyclohexenylmethyl, benzyl, phenethyl, Trans-2-butenyl, 2
-Methyl-2-butenyl or allyl is preferred. More preferred are methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, benzyl, phenethyl and allyl.
【００４０】Ｒ2としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、
アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、またはプロピ
ルが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、ま
たはメトキシが好ましい。R 2 is hydrogen, hydroxy, nitro,
Acetoxy, methoxy, methyl, ethyl or propyl are preferred, especially hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy.
【００４１】Ｒ3としては水素、ヒドロキシ、炭素数１
から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５の
アルコキシが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセト
キシ、またはメトキシが好ましい。R 3 is hydrogen, hydroxy, carbon number 1
And alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms is preferable, and hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy is particularly preferable.
【００４２】Ｒ4としては、水素、炭素数１から５の直
鎖もしくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のア
リールが好ましく、特に炭素数１から５の直鎖または分
岐アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、またはイソブチルが好ましい。R 4 is preferably hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbons, or aryl having 6 to 12 carbons, and particularly preferably straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbons, especially methyl and ethyl. , Propyl, isopropyl, butyl, or isobutyl are preferred.
【００４３】Ａとしては、炭素数１から６のアルキレ
ン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-が好ましく、中でも
-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-が好ましい。A is preferably an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH = CH-, or -C≡C-.
-CH = CH- or -C≡C- is preferred.
【００４４】Ｒ5としては、水素または下記の基本骨
格：R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００４５】[0045]
【化２３】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニ
ル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロ
ロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２-フルオロフ
ェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、
３，４-ジフルオロフェニル、２-ブロモフェニル、３-
ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、２-ニトロフェニ
ル、３-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-トリ
フルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェ
ニル、４-トリフルオロメチルフェニル、２-トリフルオ
ロメトキシフェニル、３-トリフルオロメトキシフェニ
ル、４-トリフルオロメトキシフェニル、２-メチルフェ
ニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、３，４
-ジメチルフェニル、２-メトキシフェニル、３-メトキ
シフェニル、４-メトキシフェニル、３，４-ジメトキシ
フェニル、２-ヒドロキシフェニル、３-ヒドロキシフェ
ニル、４-ヒドロキシフェニル、３，４-ジヒドロキシフ
ェニル、３-フラニル、２-フラニル、３-チエニル、２-
チエニル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルが好
ましいが、もちろんこれらに限られるものではない。Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy, which may be substituted with at least one or more substituents), and particularly phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl,
3,4-difluorophenyl, 2-bromophenyl, 3-
Bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl 3,3-trifluoromethoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3,4
-Dimethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2-hydroxyphenyl, 3-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 3- Furanyl, 2-furanyl, 3-thienyl, 2-
Thienyl, cyclopentyl, or cyclohexyl are preferred, but are not of course limited thereto.
【００４６】Ｒ6としては、炭素数１から５のアルキル
またはアリルが好ましく、特にメチルが好ましい。As R 6 , alkyl or allyl having 1 to 5 carbon atoms is preferable, and methyl is particularly preferable.
【００４７】薬理学的に好ましい対イオンＸ-として
は、ヨウ化物イオン、臭素化物イオン、塩素化物イオ
ン、メタンスルホナート等が好まれるが、もちろんこれ
らに限られるものではない。[0047] Pharmaceutically preferred counterions X - include the iodide ion, bromide ion, chlorides ions, methanesulfonate and the like are preferred, but of course limited thereto.
【００４８】一般式（II）で表される化合物のうち、Ｒ
1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、
シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、またはフェ
ネチルであり、Ｒ2およびＲ3が各々独立して水素、ヒド
ロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ｒ4が水
素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルで
あり、Ａが-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ5が
下記の基本骨格：Among the compounds represented by the general formula (II),
1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl,
R 2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, acetoxy, or methoxy, and R 4 is hydrogen or a linear or branched alkyl having 1 to 5 carbons. Wherein A is —CH ＝ CH— or —C≡C—, and R 5 is the following basic skeleton:
【００４９】[0049]
【化２４】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トルフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されてもよい）であり、Ｒ6がメチルであり、
Ｘ-がヨウ化物イオンである化合物が好ましい。Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, may be substituted by at least one or more substituents selected from the group consisting of methylenedioxy), and R 6 is methyl;
Compounds wherein X - is an iodide ion are preferred.
【００５０】一般式（II）で表される化合物は、ＷＯ９
８／２３２９０に示される方法に従って製造することが
できる。The compound represented by the general formula (II) is described in WO9
8/23290.
【００５１】さらに本発明は一般式（III）The present invention further relates to a compound of the formula (III)
【００５２】[0052]
【化２５】 [式中、…は二重結合または単結合を表し、Ｒ1は炭素数
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アル キル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３の
アラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリ
ルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１
から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコ
キシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は
水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキ
シ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ4は
水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、ま
たは炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１
から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を
表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格：Embedded image Wherein ... represents a double bond or a single bond, R 1 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl al Kill from 4 to 7 carbon atoms, from 5 to 7 carbon atoms cycloalkenylalkyl, carbons 6 To 12 aryl, aralkyl having 7 to 13 carbons, alkenyl having 4 to 7 carbons or allyl, wherein R 2 is hydrogen, hydroxy, nitro,
Represents an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and R 3 represents hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms. R 4 represents hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 5 carbons, or aryl having 6 to 12 carbons, and A represents 1 carbon
To 6, alkylene, —CH ＝ CH—, or —C≡C—, wherein R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００５３】[0053]
【化２６】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表す］で表されるモルヒ
ナン-Ｎ-オキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩を有効成分とする角膜または結膜用止痒剤で
ある。Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylenedioxy, which may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of morphinan-N -It is an antipruritic agent for cornea or conjunctiva containing an oxide derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
【００５４】一般式（III）に示す化合物中、Ｒ1として
は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロ
アルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニル
アルキル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４か
ら７のアルケニル、またはアリルが好ましく、特にメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチ
ル、ベンジル、フェネチル、トランス-２-ブテニル、２
-メチル-２-ブテニル、またはアリルが好ましい。さらに
好適にはメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、ア
リルが挙げられる。In the compound represented by the general formula (III), R 1 is alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbons, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbons, and 7 to 13 carbons. Aralkyl, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, or allyl is particularly preferable, particularly methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentenylmethyl, cyclohexenylmethyl, benzyl, phenethyl, Trans-2-butenyl, 2
-Methyl-2-butenyl or allyl is preferred. More preferred are methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, benzyl, phenethyl and allyl.
【００５５】Ｒ2としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、
アセトキシ、メトキシ、メチル、エチル、またはプロピ
ルが好ましく、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、ま
たはメトキシが好ましい。R 2 is hydrogen, hydroxy, nitro,
Acetoxy, methoxy, methyl, ethyl or propyl are preferred, especially hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy.
【００５６】Ｒ3としては水素、ヒドロキシ、アセトキ
シ、またはメトキシが好ましい。R 3 is preferably hydrogen, hydroxy, acetoxy or methoxy.
【００５７】Ｒ4としては、水素、炭素数１から５の直
鎖もしくは分岐アルキル、フェニルが好ましく、特に炭
素数１から５の直鎖または分岐アルキル、中でもメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、または
イソブチルが好ましい。R 4 is preferably hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, or phenyl, and particularly straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, particularly methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and the like. Or isobutyl is preferred.
【００５８】Ａとしては、炭素数１から６のアルキレ
ン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-が好ましく、中でも
-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-が好ましい。A is preferably an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, —CH ＝ CH—, or —C≡C—.
-CH = CH- or -C≡C- is preferred.
【００５９】Ｒ5としては、水素または下記の基本骨
格：R 5 is hydrogen or the following basic skeleton:
【００６０】[0060]
【化２７】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニ
ル、２-クロロフェニル、３-クロロフェニル、４-クロ
ロフェニル、３，４-ジクロロフェニル、２-フルオロフ
ェニル、３-フルオロフェニル、４-フルオロフェニル、
３，４-ジフルオロフェニル、２-ブロモフェニル、３-
ブロモフェニル、４-ブロモフェニル、２-ニトロフェニ
ル、３-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-トリ
フルオロメチルフェニル、３-トリフルオロメチルフェ
ニル、４-トリフルオロメチルフェニル、２-トリフルオ
ロメトキシフェニル、３-トリフルオロメトキシフェニ
ル、４-トリフルオロメトキシフェニル、２-メチルフェ
ニル、３-メチルフェニル、４-メチルフェニル、２-メ
トキシフェニル、３-メトキシフェニル、４-メトキシフ
ェニル、３-フラニル、２-フラニル、シクロペンチル、
またはシクロヘキシルが好ましいが、もちろんこれらに
限られるものではない。Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy, which may be substituted with at least one or more substituents), and particularly phenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl,
3,4-difluorophenyl, 2-bromophenyl, 3-
Bromophenyl, 4-bromophenyl, 2-nitrophenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethoxyphenyl 3,3-trifluoromethoxyphenyl, 4-trifluoromethoxyphenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-furanyl, 2 -Furanyl, cyclopentyl,
Alternatively, cyclohexyl is preferred, but is not limited thereto.
【００６１】一般式（III）で表される化合物のうち、
Ｒ1がメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、シクロプロピルメチル、アリル、ベンジル、または
フェネチルであり、Ｒ2およびＲ3が各々独立して水素、
ヒドロキシ、アセトキシ、またはメトキシであり、Ｒ4
は水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキ
ルであり、Ａが-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ
5が下記の基本骨格：Among the compounds represented by the general formula (III),
R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl, or phenethyl, and R 2 and R 3 are each independently hydrogen,
Hydroxy, acetoxy or methoxy,, R 4
Is hydrogen or straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms, A is —CH ＝ CH— or —C≡C—, and R
5 is the following basic skeleton:
【００６２】[0062]
【化２８】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）である化合物が好ましい。Embedded image An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylenedioxy, which may be substituted with at least one or more substituents).
【００６３】一般式（III）に示すモルヒナン-Ｎ-オキ
シド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩
は、ＷＯ９８／２３２９０に示される方法に従って製造
することができる。The morphinan-N-oxide derivative represented by the general formula (III) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be produced according to the method described in WO 98/23290.
【００６４】一般式（Ｉ）または（III）で表される物
質に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、
シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フ
マル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、
フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、ｐ-
トルエンスルホン酸塩、カンファ-スルホン酸塩等の有
機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化水素
酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好
まれるが、もちろんこれらに限られるものではない。The pharmacologically preferable acid addition salts to the substance represented by the general formula (I) or (III) include hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide,
Inorganic salts such as phosphates, acetates, lactates, citrates,
Oxalate, glutarate, malate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate,
Organic carboxylate such as phthalate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-
Organic sulfonates such as toluenesulfonate, camphor-sulfonate and the like are mentioned. Among them, hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate, methanesulfonate and the like are preferred. It is not limited to.
【００６５】一般式（Ｉ）ないし（III）で表される化
合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬
品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した
後、そのまま、または公知の薬理学的に許容される酸、
担体、賦形剤などと混合した眼科用製剤として投与され
る。また、一般式（Ｉ）ないし（III）で表される化合
物またはその薬理学的に許容される酸付加塩は、一種の
みならず数種を有効成分として使用され得る。The compounds represented by the general formulas (I) to (III) or the pharmacologically acceptable acid addition salts thereof are purified to pharmaceutical use, pass a necessary safety test, and Or a known pharmacologically acceptable acid,
It is administered as an ophthalmic formulation mixed with carriers, excipients and the like. The compounds represented by the general formulas (I) to (III) or pharmacologically acceptable acid addition salts thereof can be used not only one kind but also several kinds as active ingredients.
【００６６】眼科用製剤は、例えば点眼剤、眼軟膏剤、薬
剤含有ポリマー、局所注射剤等である。剤型としては、
水溶液、懸濁液、乳化液、ゲル、ゾル、軟膏、高分子ポ
リマー剤、リポソーム製剤、マイクロスフェア製剤など
として調製し得る。また、製剤処方としては、等張化剤
（塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸、グリセリン
など）や緩衝剤（ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩
衝液など）、可溶化剤（界面活性剤、シクロデキストリ
ン類など）、安定化剤（クエン酸、エチレンジアミン四
酢酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムな
ど）、粘ちょう化剤（合成高分子、セルロース類、多価
アルコール類など）を調合して作製することができる。Ophthalmic preparations include, for example, eye drops, eye ointments, drug-containing polymers, topical injections and the like. As a dosage form,
It can be prepared as an aqueous solution, suspension, emulsion, gel, sol, ointment, high molecular polymer, liposome preparation, microsphere preparation and the like. Pharmaceutical formulations include isotonic agents (sodium chloride, potassium chloride, boric acid, glycerin, etc.), buffers (borate buffer, phosphate buffer, acetate buffer, etc.), solubilizers (surfactant Agents, cyclodextrins, etc.), stabilizers (citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid, sodium sulfite, sodium bisulfite, etc.) and thickeners (synthetic polymers, celluloses, polyhydric alcohols, etc.) Can be made.
【００６７】眼科用製剤中の一般式（Ｉ）ないし（II
I）で表される化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩の含量は特に限定されないが、１回適用あたり
通常０．００１ｎｇ／ｍ2〜１０００μｇ／ｍ2となるよ
うに調製される。Formulas (I) to (II) in ophthalmic preparations
The content of the compound represented by the formula (I) or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof is not particularly limited, but is usually adjusted to be 0.001 ng / m 2 to 1000 μg / m 2 per application. .
【００６８】本発明の角膜または結膜用止痒剤が適用さ
れる疾患としては、そう痒を伴う角膜や結膜の疾患、具
体的には、角膜潰瘍、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜
炎、角膜真菌症、表層角膜炎、乾性角膜炎、眼球乾燥
症、ドライアイ、乾性角結膜炎、感染性角結膜炎、アレ
ルギー性結膜炎、春季カタル、フリクテン性結膜炎、濾
胞性結膜炎、Stevens-Johnson症候群の結膜炎、類天疱
瘡の結膜炎、涙嚢炎、麦粒腫、眼瞼縁炎などが挙げられ
る。The diseases to which the antipruritic agent for cornea or conjunctiva of the present invention is applied include diseases of corneas and conjunctiva accompanied by pruritus, specifically, corneal ulcers, bacterial keratitis, viral keratitis, Mycosis, superficial keratitis, dry keratitis, xerophthalmia, dry eye, dry keratoconjunctivitis, infectious keratoconjunctivitis, allergic conjunctivitis, spring catarrh, fritten conjunctivitis, follicular conjunctivitis, conjunctivitis of Stevens-Johnson syndrome, etc. Pemphigus conjunctivitis, lacrimal cystitis, hordeolum, blepharitis, and the like.
【００６９】以下、本発明を実施例に基づきより具体的
に説明する。Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples.
【００７０】[0070]
【実施例】実施例１：モルモットを用いる止痒作用の評
価 （-）-１７-（シクロプロピルメチル）-３，１４β-ジ
ヒドロキシ-４，５α-エポキシ-６β［Ｎ-メチル-トラ
ンス-３-（３-フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩
酸塩１ EXAMPLES Example 1: Evaluation of antipruritic effect using guinea pigs (-)-17- (cyclopropylmethyl) -3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxy-6β [N-methyl-trans-3- (3-Furyl) acrylamide] morphinan hydrochloride 1
【００７１】[0071]
【化２９】 を生理食塩水に溶解し、0.1μｇ/ｍｌの溶液を調製し
た。この溶液 20μｌ（2μｇ/site）をHartley系モルモ
ットの右眼に点眼した。30分後、右眼にヒスタミン溶液
（5 ｍｇ/site）、左眼に生理食塩水を20μｌの容量で
点眼した。その後直ちにモルモットを飼育用ケージに入
れ、以後30分間の引っ掻き行動を無人環境下にビデオカ
メラで撮影・録画した。ビデオを再生してモルモットが
右眼を引っ掻く行動の計数および記録を行い、引っ掻き
行動の回数により痒みを評価した。Embedded image Was dissolved in physiological saline to prepare a 0.1 μg / ml solution. 20 μl (2 μg / site) of this solution was instilled into the right eye of a Hartley guinea pig. Thirty minutes later, a histamine solution (5 mg / site) was instilled into the right eye and physiological saline was instilled into the left eye in a volume of 20 µl. Immediately thereafter, the guinea pig was placed in a breeding cage, and the scratching behavior for 30 minutes thereafter was photographed and recorded by a video camera in an unmanned environment. The video was played to count and record the behavior of the guinea pig scratching the right eye, and the number of scratching behaviors was used to evaluate itch.
【００７２】その結果、図１に示すように、ヒスタミン
（5ｍｇ/site）を右眼に点眼したときに誘発される右眼
の引っ掻き行動は、2μｇ/site用量の化合物１により有
意に抑制され、化合物１が止痒効果を持つことが確認さ
れた。As a result, as shown in FIG. 1, the scratching behavior of the right eye induced when histamine (5 mg / site) was instilled into the right eye was significantly suppressed by the 2 μg / site dose of Compound 1 . Compound 1 was confirmed to have an antipruritic effect.
【００７３】[0073]
【発明の効果】本発明の角膜または結膜用止痒剤は、そ
う痒を伴う角膜や結膜の疾患、具体的には角膜潰瘍、細
菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、角膜真菌症、表層角膜
炎、乾性角膜炎、眼球乾燥症、ドライアイ、乾性角結膜
炎、感染性角結膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタ
ル、フリクテン性結膜炎、濾胞性結膜炎、Stevens-John
son症候群の結膜炎、類天疱瘡の結膜炎、涙嚢炎、麦粒
腫、眼瞼縁炎などの痒みの治療に有用である。EFFECT OF THE INVENTION The antipruritic agent for cornea or conjunctiva of the present invention is useful for corneal and conjunctival diseases accompanied by pruritus, specifically corneal ulcer, bacterial keratitis, viral keratitis, corneal mycosis, superficial cornea. Inflammation, dry keratitis, xerophthalmia, dry eye, dry keratoconjunctivitis, infectious keratoconjunctivitis, allergic conjunctivitis, spring catarrhal, fritten conjunctivitis, follicular conjunctivitis, Stevens-John
It is useful for treating itching such as conjunctivitis of son syndrome, conjunctivitis of pemphigus, lacrimal cystitis, stye, and blepharitis.
【図１】化合物１がヒスタミンにより誘発される痒みを
抑制することを示す図である。FIG. 1 shows that Compound 1 suppresses histamine-induced itch.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川村 邦昭 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 稲田 英朗 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者 冨樫 裕子 神奈川県鎌倉市手広1111番地 東レ株式会 社基礎研究所医薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 CB22 GA13 MA01 NA14 ZA33 ZB13 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing from the front page (72) Kuniaki Kawamura, 1111 Tehiro, Kamakura, Kanagawa Toray Co., Ltd.Pharmaceutical Research Laboratory (72) Inventor Hideo Inada 1111 Tehiro, Kamakura, Kanagawa, Toray Co., Ltd. In-house Pharmaceutical Research Laboratory (72) Inventor Yuko Togashi 1111 Tehiro, Kamakura-shi, Kanagawa F-term in Basic Research Laboratory, Toray Co., Ltd. 4C086 AA01 AA02 CB22 GA13 MA01 NA14 ZA33 ZB13
Claims (8)
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３の
アラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、炭
素数１から５のフラン-２-イルアルキル、または炭素数
１から５のチオフェン-２-イルアルキルを表し、Ｒ2は
水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノ
イルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１か
ら５のアルキル、または-ＮＲ9Ｒ10を表し、Ｒ9は水素
または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ10は水素、
炭素数１から５のアルキル、または-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11を
表し、Ｒ11は、水素、フェニル、または炭素数１から５
のアルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１
から５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５の
アルコキシを表し、Ａは-ＸＣ（＝Ｙ）-、-ＸＣ（＝
Ｙ）Ｚ-、-Ｘ-、または-ＸＳＯ2-（ここでＸ、Ｙ、Ｚは
各々独立してＮＲ4、ＳまたはＯを表し、Ｒ4は水素、炭
素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭素
数６から１２のアリ-ルを表し、式中Ｒ4は同一または異
なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭素数１
から１４の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭素数
１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイル
オキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフェノ
キシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換
基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン
基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２重結
合および／または３重結合を１から３個含む炭素数２か
ら１４の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素（た
だし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のア
ルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルお
よびフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種
以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個
のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよ
い）、またはチオエーテル結合、エーテル結合および／
もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４
の直鎖もしくは分岐の飽和または不飽和炭化水素（ただ
しヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３
個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよ
い）を表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格： 【化２】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は水
素、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコ
キシ、または炭素数１から５のアルカノイルオキシを表
すか、またはＲ6とＲ7は一緒になって-Ｏ-、-ＣＨ2-、
または-Ｓ-を表し、Ｒ8は水素、炭素数１から５のアル
キル、または炭素数１から５のアルカノイルを表す］で
表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる酸付加塩を有効成分とする角膜または結膜用止痒
剤。1. A compound of the general formula (I) Wherein ... represents a double bond or a single bond, R 1 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylalkyl of from 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, a carbon number of 6 12 aryl, aralkyl having 7 to 13 carbon atoms, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms, allyl, furan-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms, or thiophen-2-ylalkyl having 1 to 5 carbon atoms the stands, R 2 represents hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy of 1 to 5 carbon atoms, alkyl or -NR 9 R 10, C 1 -C 5, R 9 is hydrogen Or an alkyl having 1 to 5 carbons, wherein R 10 is hydrogen,
Represents an alkyl having 1 to 5 carbons or —C (＝ O) R 11 , wherein R 11 is hydrogen, phenyl, or 1 to 5 carbons
R 3 is hydrogen, hydroxy, carbon number 1
To 5 alkanoyloxy or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, and A represents -XC (= Y)-, -XC (=
Y) Z—, —X—, or —XSO 2 — (where X, Y, and Z each independently represent NR 4 , S, or O, and R 4 is hydrogen, a straight chain having 1 to 5 carbon atoms or Represents a branched alkyl or an aryl having 6 to 12 carbons, wherein R 4 may be the same or different), B represents a valence bond, and 1 carbon
To 14 straight-chain or branched alkylenes, including alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, trifluoromethyl and phenoxy A methylene group may be substituted by at least one or more substituents selected from the group, and 1 to 3 methylene groups may be replaced by a carbonyl group). A straight-chain or branched non-cyclic unsaturated hydrocarbon having 2 to 14 carbon atoms including 3 carbon atoms (however, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino At least one substituent selected from the group consisting of nitro, cyano, trifluoromethyl and phenoxy It may be substituted, 1 to 3 methylene groups may be replaced by a carbonyl group), or a thioether bond, an ether bond and /
Or 1 to 14 carbon atoms containing 1 to 5 amino bonds
A straight or branched saturated or unsaturated hydrocarbon (note that a hetero atom is not directly bonded to A but is 1 to 3
Methylene groups may be replaced by carbonyl groups), and R 5 is hydrogen or the following basic skeleton: An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato,
Represents trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and may be substituted by at least one or more substituents selected from the group consisting of methylenedioxy), R 6 is hydrogen, R 7 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C Represents an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, or R 6 and R 7 together represent —O—, —CH 2 —,
Or —S—, and R 8 represents hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons or alkanoyl having 1 to 5 carbons], or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. An antipruritic agent for cornea or conjunctiva as an active ingredient.
チル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル
メチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｒ
2、Ｒ3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシ、
またはメトキシであり、Ａが-ＸＣ（＝Ｙ）-（ＸはＮＲ
4、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表し、Ｒ4は水素また
は炭素数１から５のアルキルを表す）、-ＮＲ4Ｃ（＝
Ｙ）Ｚ-（ＹはＯまたはＳを表し、ＺはＮＲ4またはＯを
表し、Ｒ4は水素または炭素数１から５のアルキルを表
す）、-ＮＲ4-（Ｒ4は水素または炭素数１から５のアル
キルを表す）、または-ＮＲ4ＸＳＯ2-（Ｒ4は水素また
は炭素数１から５のアルキルを表す）であり、Ｂが炭素
数１から３の直鎖アルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-
Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ5が水素または下記の基本骨格： 【化３】 を持つ有機基（ただし炭素数１から５のアルキル、炭素
数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイ
ルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、ア
ミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシか
らなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基によ
り置換されていてもよい）であり、Ｒ6とＲ7が一緒にな
って-Ｏ-であり、Ｒ8が水素である請求項１記載の角膜
または結膜用止痒剤。2. In the general formula (I), R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl or phenethyl;
2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, acetoxy,
Or methoxy, and A is -XC (= Y)-(X is NR
4 , S or O, Y represents O, R 4 represents hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbons), -NR 4 C (=
Y) Z- (Y represents O or S, Z represents NR 4 or O, R 4 represents an alkyl having 1 to 5 hydrogen or carbon), - NR 4 - (R 4 is hydrogen or carbon atoms alkyl of 1 to 5), or -NR 4 XSO 2 - (R 4 is an alkyl of 1 to 5 hydrogen or carbon), B is 1 to 3 carbon atoms straight-chain alkylene, -CH = CH- or-
C≡C-, wherein R 5 is hydrogen or the following basic skeleton: Having an organic group having 1 to 5 carbon atoms (alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, nitro, cyano, isothiocyanato, trithiocyanate) Fluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy may be substituted with at least one or more substituents), and R 6 and R 7 together are —O—, The antipruritic agent for cornea or conjunctiva according to claim 1, wherein R 8 is hydrogen.
Ｏ）-または-ＮＲ4Ｃ（＝Ｏ）Ｏ-（ここでＲ4は炭素数
１から５のアルキルを表す）である請求項２記載の角膜
または結膜用止痒剤。3. In the general formula (I), A is -NR 4 C (=
O) - or -NR 4 C (= O) O- ( wherein R 4 is cornea or conjunctiva for antipruritic agent according to claim 2, wherein an alkyl of 1 to 5 carbon atoms).
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７の
アルケニル、またはアリルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロ
キシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、
炭素数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５の
アルキルを表し、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１か
ら５のアルカノイルオキシ、または炭素数１から５のア
ルコキシを表し、Ｒ4は水素、炭素数１から５の直鎖も
しくは分岐アルキル、または炭素数６から１２のアリ-
ルを表し、Ａは炭素数１から６のアルキレン、-ＣＨ＝
ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を表し、Ｒ5は水素または下記の
基本骨格： 【化５】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表し、Ｒ6は炭素数１から
５のアルキルまたはアリルを表し、Ｘ-は薬理学的に許容
される対イオンを表す] で表されるモルヒナン４級アン
モニウム塩誘導体を有効成分とする角膜または結膜用止
痒剤。4. A compound of the general formula (II) Wherein ... represents a double bond or a single bond, R 1 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkylalkyl of from 4 to 7 carbon atoms, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbon atoms, having a carbon number of 7 13 represents aralkyl, alkenyl having 4 to 7 carbon atoms or allyl, and R 2 represents hydrogen, hydroxy, nitro, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms,
R 3 represents hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons or alkoxy having 1 to 5 carbons, and R 4 represents hydrogen having 1 to 5 carbon atoms or alkyl having 1 to 5 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl having 1 to 5 carbons, or an allyl having 6 to 12 carbons
A represents an alkylene having 1 to 6 carbon atoms, -CH =
R 5 represents hydrogen or the following basic skeleton: CH— or —C≡C— An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, a methylene at least one or more substituents selected from the group consisting of di-oxy which may be substituted), R 6 is a carbon number of 1 5 represents an alkyl or allyl, and X − represents a pharmacologically acceptable counter ion.] A corneal or conjunctival antipruritic agent comprising a morphinan quaternary ammonium salt derivative represented by the following formula:
チル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル
メチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ2およびＲ3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセト
キシ、またはメトキシであり、Ｒ4が水素または炭素数
１から５の直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ａが-Ｃ
Ｈ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ5が下記の基本骨
格： 【化６】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トルフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されてもよい）であり、Ｒ6がメチルであり、
Ｘ-がヨウ化物イオンである請求項４記載の角膜または
結膜用止痒剤。5. In the general formula (II), R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl or phenethyl,
R 2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, acetoxy, or methoxy; R 4 is hydrogen or straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms;
H = CH— or —C≡C—, wherein R 5 is the following basic skeleton: An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, may be substituted by at least one or more substituents selected from the group consisting of methylenedioxy), and R 6 is methyl;
The antipruritic agent for cornea or conjunctiva according to claim 4, wherein X - is an iodide ion.
１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキル
アル キル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキ
ル、炭素数６から１２のアリ-ル、炭素数７から１３の
アラルキル、炭素数４から７のアルケニル、またはアリ
ルを表し、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１
から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコ
キシ、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ3は
水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキ
シ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、Ｒ4は
水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、ま
たは炭素数６から１２のアリ-ルを表し、Ａは炭素数１
から６のアルキレン、-ＣＨ＝ＣＨ-、または-Ｃ≡Ｃ-を
表し、Ｒ5は水素または下記の基本骨格： 【化８】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表す］で表されるモルヒ
ナン-Ｎ-オキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩を有効成分とする角膜または結膜用止痒剤。6. A compound of the general formula (III) Wherein ... represents a double bond or a single bond, R 1 is alkyl of 1 to 5 carbon atoms, cycloalkyl al Kill from 4 to 7 carbon atoms, from 5 to 7 carbon atoms cycloalkenylalkyl, carbons 6 To 12 aryl, aralkyl having 7 to 13 carbons, alkenyl having 4 to 7 carbons or allyl, wherein R 2 is hydrogen, hydroxy, nitro,
Represents an alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms, an alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, or an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, and R 3 represents hydrogen, hydroxy, alkanoyloxy having 1 to 5 carbon atoms or alkoxy having 1 to 5 carbon atoms. R 4 represents hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 5 carbons, or aryl having 6 to 12 carbons, and A represents 1 carbon
Represents an alkylene from to 6, —CHＣＨCH—, or —C≡C—, wherein R 5 is hydrogen or the following basic skeleton: An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
Iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methylenedioxy, which may be substituted with at least one substituent selected from the group consisting of morphinan-N -An antipruritic agent for cornea or conjunctiva containing an oxide derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
チル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル
メチル、アリル、ベンジル、またはフェネチルであり、
Ｒ2およびＲ3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセト
キシ、またはメトキシであり、Ｒ4は水素または炭素数
１から５の直鎖もしくは分岐アルキルであり、Ａが-Ｃ
Ｈ＝ＣＨ-または-Ｃ≡Ｃ-であり、Ｒ5が下記の基本骨
格： 【化９】 のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）である請求項６記載の角膜
または結膜用止痒剤。7. In the general formula (III), R 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, cyclopropylmethyl, allyl, benzyl or phenethyl,
R 2 and R 3 are each independently hydrogen, hydroxy, acetoxy, or methoxy; R 4 is hydrogen or straight or branched alkyl having 1 to 5 carbon atoms;
H = CH— or —C≡C—, wherein R 5 is the following basic skeleton: An organic group having any one of the following (provided that alkyl having 1 to 5 carbons, alkoxy having 1 to 5 carbons, alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine,
The cornea or conjunctiva according to claim 6, which is substituted by at least one substituent selected from the group consisting of iodine, nitro, cyano, isothiocyanato, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and methylenedioxy). For antipruritics.
ルス性角膜炎、角膜真菌症、表層角膜炎、乾性角膜炎、
眼球乾燥症、ドライアイ、乾性角結膜炎、感染性角結膜
炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、フリクテン性結
膜炎、濾胞性結膜炎、Stevens-Johnson症候群の結膜
炎、類天疱瘡の結膜炎、涙嚢炎、麦粒腫、または眼瞼縁
炎である請求項１ないし７記載の角膜または結膜用止痒
剤。8. The target disease is corneal ulcer, bacterial keratitis, viral keratitis, corneal mycosis, superficial keratitis, dry keratitis,
Xerophthalmia, dry eye, keratoconjunctivitis sicca, infectious keratoconjunctivitis, allergic conjunctivitis, spring catarrh, fritten conjunctivitis, follicular conjunctivitis, conjunctivitis of Stevens-Johnson syndrome, conjunctivitis of pemphigoid, lacrimal cystitis, or stye The antipruritic agent for cornea or conjunctiva according to any one of claims 1 to 7, which is blepharitis.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP34589899A JP2001163784A (en) | 1999-12-06 | 1999-12-06 | Antipruritic for cornea or conjunctiva |
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