JP2001151673A - 吸入用粉末製剤の製造方法 - Google Patents
吸入用粉末製剤の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ドライパウダー吸入器に用いられる吸入
用粉末製剤の製造方法であって、(a)薬物（トロンボキ
サン拮抗作用を有するアズレン誘導体を除く）と補助物
質とを混合した後、例えば高速気流中で微粒子状に混合
粉砕して微粒子混合物を得る工程、及び(b)上記微粒子
混合物と糖類、糖アルコール類、又はアミノ酸類などの
担体粒子とを混合する工程を含む方法。 【効果】 高い肺到達率を有し、ドライパウダー吸入器
を用いて吸入する場合に吸入器から良好な排出性を有す
る吸入用粉末製剤を簡便に製造することができる。
用粉末製剤の製造方法であって、(a)薬物（トロンボキ
サン拮抗作用を有するアズレン誘導体を除く）と補助物
質とを混合した後、例えば高速気流中で微粒子状に混合
粉砕して微粒子混合物を得る工程、及び(b)上記微粒子
混合物と糖類、糖アルコール類、又はアミノ酸類などの
担体粒子とを混合する工程を含む方法。 【効果】 高い肺到達率を有し、ドライパウダー吸入器
を用いて吸入する場合に吸入器から良好な排出性を有す
る吸入用粉末製剤を簡便に製造することができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗アレルギー剤など
の有効成分を含む吸入用粉末製剤の製造方法に関する。
の有効成分を含む吸入用粉末製剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】呼吸器系疾患に用いられる薬剤の中で、
吸入用製剤は薬剤を病変部である呼吸器系に直接送達で
きること、薬剤が少量ですむので副作用を軽減できるこ
と、作用の発現が速いこと等の利点を有するために近年
急速に開発が進められた。特に喘息等呼吸器系に病変を
持つ疾患を対象としてステロイド化合物、β2刺激薬、
抗アレルギー剤の投与に多く用いられている。
吸入用製剤は薬剤を病変部である呼吸器系に直接送達で
きること、薬剤が少量ですむので副作用を軽減できるこ
と、作用の発現が速いこと等の利点を有するために近年
急速に開発が進められた。特に喘息等呼吸器系に病変を
持つ疾患を対象としてステロイド化合物、β2刺激薬、
抗アレルギー剤の投与に多く用いられている。
【０００３】現在、携行できる吸入用製剤としては加圧
式定量噴霧器（以下、本明細書において「ｐＭＤＩ」と
略す場合がある。）を用いるものが最も汎用されてい
る。ｐＭＤＩでは分散媒であるフロン溶媒とともに薬剤
を一定量放出させ、薬物を含有したフロンが排出された
後、フロンが揮発し、口腔や上気道内において薬物が１
〜５μｍの質量基準空力学的直径（Ｍａｓｓ Ｍｅｄｉ
ａｎ Ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉａｍｅｔｅｒ；Ｍ
ＭＡＤ）を有する微粒子となって効率的な肺到達性を示
す。しかしながら、フロンの使用が環境保護面で不都合
であることから、その代替品として、ドライパウダー吸
入器を用いる吸入用製剤（以下、この吸入用製剤を「吸
入用粉末製剤」と呼ぶ場合がある。）が注目されてい
る。この吸入用粉末製剤では、粉末製剤を吸入容器から
排出させ、気道内に到達する粒子径を持った微粒子とし
て吸入させることを特徴としている。
式定量噴霧器（以下、本明細書において「ｐＭＤＩ」と
略す場合がある。）を用いるものが最も汎用されてい
る。ｐＭＤＩでは分散媒であるフロン溶媒とともに薬剤
を一定量放出させ、薬物を含有したフロンが排出された
後、フロンが揮発し、口腔や上気道内において薬物が１
〜５μｍの質量基準空力学的直径（Ｍａｓｓ Ｍｅｄｉ
ａｎ Ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ Ｄｉａｍｅｔｅｒ；Ｍ
ＭＡＤ）を有する微粒子となって効率的な肺到達性を示
す。しかしながら、フロンの使用が環境保護面で不都合
であることから、その代替品として、ドライパウダー吸
入器を用いる吸入用製剤（以下、この吸入用製剤を「吸
入用粉末製剤」と呼ぶ場合がある。）が注目されてい
る。この吸入用粉末製剤では、粉末製剤を吸入容器から
排出させ、気道内に到達する粒子径を持った微粒子とし
て吸入させることを特徴としている。
【０００４】もっとも、微粉末のみで構成される吸入用
粉末製剤では、吸入器からの十分な薬物排出量が得られ
ず、投与量が不確実になる場合が多い。また、吸入用粉
末製剤を吸入器から吸入する場合、疾患病変部である気
道、細気道、肺胞に薬物微粉末が到達するためには１〜
５μｍ程度のＭＭＡＤを有していなければならないが、
微粒子は非常に凝集しやすいため、１次微粒子として１
〜５μｍ程度の粒子径を有していても微粒子の大部分が
凝集してしまい、しかも凝集体は口腔内および上気道に
おいて再分散されないため、結果としてＭＭＡＤが大き
くなり肺到達率は低いものとなってしまう。
粉末製剤では、吸入器からの十分な薬物排出量が得られ
ず、投与量が不確実になる場合が多い。また、吸入用粉
末製剤を吸入器から吸入する場合、疾患病変部である気
道、細気道、肺胞に薬物微粉末が到達するためには１〜
５μｍ程度のＭＭＡＤを有していなければならないが、
微粒子は非常に凝集しやすいため、１次微粒子として１
〜５μｍ程度の粒子径を有していても微粒子の大部分が
凝集してしまい、しかも凝集体は口腔内および上気道に
おいて再分散されないため、結果としてＭＭＡＤが大き
くなり肺到達率は低いものとなってしまう。
【０００５】そこで、薬剤の微粉末を大粒子表面に付着
させて微粉末の凝集を抑制し、粉末の流動性を改善して
薬物の肺到達率を向上させる手法が採用されている。し
かしながら、このような吸入用粉末製剤では薬物の微粒
子量に対して担体粒子を大量に用いるために、ほとんど
の薬物微粒子は担体粒子表面に強く付着しており、薬物
微粒子を担体粒子から離脱させるためには大きな外力
（分散力）が必要となる。このため、薬物が１次微粒子
として効率的に気道、細気道、肺胞に到達することがで
きないという問題が生じる。一般的な吸入用粉末製剤の
排出薬物量に対する肺薬物到達量（肺到達率）は１０％
程度であるとされており、標的部位である疾患部位（気
道、細気道、肺胞）に薬物を効率よく送達させることを
目的とする吸入用製剤として満足できる性能ではない。
させて微粉末の凝集を抑制し、粉末の流動性を改善して
薬物の肺到達率を向上させる手法が採用されている。し
かしながら、このような吸入用粉末製剤では薬物の微粒
子量に対して担体粒子を大量に用いるために、ほとんど
の薬物微粒子は担体粒子表面に強く付着しており、薬物
微粒子を担体粒子から離脱させるためには大きな外力
（分散力）が必要となる。このため、薬物が１次微粒子
として効率的に気道、細気道、肺胞に到達することがで
きないという問題が生じる。一般的な吸入用粉末製剤の
排出薬物量に対する肺薬物到達量（肺到達率）は１０％
程度であるとされており、標的部位である疾患部位（気
道、細気道、肺胞）に薬物を効率よく送達させることを
目的とする吸入用製剤として満足できる性能ではない。
【０００６】一方、薬物の肺到達率の改善を目的とした
吸入用粉末製剤としては、微細化した活性物質と補助物
質とからなる吸入用製剤であって、補助物質が約２０μ
m以上の平均粒子径を有する粗い方の画分と約１０μm以
下の平均粒子径を有する細かい方の画分からなる製剤
（特表平８−５０１０５６号公報）、薬物微粒子の再分
散性を向上させるために担体粒子表面を加工し、肺到達
性を高めたもの（特表平９−５０７０４９号公報）等が
ある。しかしながら、特表平８−５０１０５６号公報に
記載の方法は、予め所定の粒径に粉砕された活性物質と
補助物質とを混合するにあたり、微細化した２種以上の
粉末を均一に混合することが困難であるうえ、混合の際
に微粒子同士が一部凝集して団粒化するという欠点を有
しており、必ずしも満足できるものではない。また、特
表平９−５０７０４９号公報に記載の方法は、所定の粒
子径の担体粒子を予めボールミル等で粉砕処理し、担体
粒子の粒子径を実質的に変化させることなく担体粒子表
面から微粉末を除去してなる担体粒子を用いるため、処
理操作が多く煩雑である。
吸入用粉末製剤としては、微細化した活性物質と補助物
質とからなる吸入用製剤であって、補助物質が約２０μ
m以上の平均粒子径を有する粗い方の画分と約１０μm以
下の平均粒子径を有する細かい方の画分からなる製剤
（特表平８−５０１０５６号公報）、薬物微粒子の再分
散性を向上させるために担体粒子表面を加工し、肺到達
性を高めたもの（特表平９−５０７０４９号公報）等が
ある。しかしながら、特表平８−５０１０５６号公報に
記載の方法は、予め所定の粒径に粉砕された活性物質と
補助物質とを混合するにあたり、微細化した２種以上の
粉末を均一に混合することが困難であるうえ、混合の際
に微粒子同士が一部凝集して団粒化するという欠点を有
しており、必ずしも満足できるものではない。また、特
表平９−５０７０４９号公報に記載の方法は、所定の粒
子径の担体粒子を予めボールミル等で粉砕処理し、担体
粒子の粒子径を実質的に変化させることなく担体粒子表
面から微粉末を除去してなる担体粒子を用いるため、処
理操作が多く煩雑である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ドラ
イパウダー吸入器に用いられる吸入用粉末製剤の製造方
法を提供することにあり、より具体的には、薬物の排出
性を高く保ちつつ良好な再分散性を有し、優れた粉末流
動性を有するとともに、疾患部位への薬物到達率を高め
た吸入用粉末製剤を製造する方法を提供することが本発
明の課題である。
イパウダー吸入器に用いられる吸入用粉末製剤の製造方
法を提供することにあり、より具体的には、薬物の排出
性を高く保ちつつ良好な再分散性を有し、優れた粉末流
動性を有するとともに、疾患部位への薬物到達率を高め
た吸入用粉末製剤を製造する方法を提供することが本発
明の課題である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために種々研究を行った結果、乳糖などの
補助物質と薬剤とを混合粉砕して微粒子混合物を調製
し、さらに担体粒子と混合することによって、上記の特
徴を有する吸入用粉末製剤を効率的に製造できることを
見出し、本発明を完成するに至った。
題を解決するために種々研究を行った結果、乳糖などの
補助物質と薬剤とを混合粉砕して微粒子混合物を調製
し、さらに担体粒子と混合することによって、上記の特
徴を有する吸入用粉末製剤を効率的に製造できることを
見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】すなわち、本発明は、ドライパウダー吸入
器に用いられる吸入用粉末製剤の製造方法であって、
(a)薬物（トロンボキサン拮抗作用を有するアズレン誘
導体を除く）と補助物質とを混合した後、微粒子状に混
合粉砕して微粒子混合物を得る工程、及び(b)上記微粒
子混合物と担体粒子とを混合する工程を含む方法を提供
するものである。
器に用いられる吸入用粉末製剤の製造方法であって、
(a)薬物（トロンボキサン拮抗作用を有するアズレン誘
導体を除く）と補助物質とを混合した後、微粒子状に混
合粉砕して微粒子混合物を得る工程、及び(b)上記微粒
子混合物と担体粒子とを混合する工程を含む方法を提供
するものである。
【００１０】この発明の好ましい態様によれば、混合粉
砕を高速気流中で行う上記方法；微粒子混合物の凝集体
を破壊しつつ担体粒子と混合する上記方法；該補助物質
が糖類、糖アルコール類、及びアミノ酸類からなる群か
ら選ばれる１又は２以上の物質である上記方法；該補助
物質が乳糖である上記方法；該微粒子混合物の粒子径が
１〜５μｍである上記方法；該担体粒子が糖類及び糖ア
ルコール類からなる群から選ばれる１又は２以上の物質
を含む担体粒子であるである上記方法；該担体粒子が乳
糖を含む粒子である上記方法；該担体粒子の粒子径が５
０〜１２５μｍである上記方法；該微粒子混合物及び該
担体粒子を重量比で１：１９〜１０：１０の範囲で含む
上記方法；該微粒子混合物及び該担体粒子を重量比で
３：１７〜６：１４の範囲で含む上記方法が提供され
る。
砕を高速気流中で行う上記方法；微粒子混合物の凝集体
を破壊しつつ担体粒子と混合する上記方法；該補助物質
が糖類、糖アルコール類、及びアミノ酸類からなる群か
ら選ばれる１又は２以上の物質である上記方法；該補助
物質が乳糖である上記方法；該微粒子混合物の粒子径が
１〜５μｍである上記方法；該担体粒子が糖類及び糖ア
ルコール類からなる群から選ばれる１又は２以上の物質
を含む担体粒子であるである上記方法；該担体粒子が乳
糖を含む粒子である上記方法；該担体粒子の粒子径が５
０〜１２５μｍである上記方法；該微粒子混合物及び該
担体粒子を重量比で１：１９〜１０：１０の範囲で含む
上記方法；該微粒子混合物及び該担体粒子を重量比で
３：１７〜６：１４の範囲で含む上記方法が提供され
る。
【００１１】さらに好ましい態様では、薬物が肺胞部位
からの吸収により薬効を示す薬物である上記方法；薬物
が抗アレルギー剤、β2刺激薬、ステロイド化合物、又
は抗コリン薬である上記方法；薬物がクロモリン、硫酸
サルブタモール、又はプロピオン酸ベクロメタゾンであ
る上記方法が提供される。
からの吸収により薬効を示す薬物である上記方法；薬物
が抗アレルギー剤、β2刺激薬、ステロイド化合物、又
は抗コリン薬である上記方法；薬物がクロモリン、硫酸
サルブタモール、又はプロピオン酸ベクロメタゾンであ
る上記方法が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明の方法により製造される吸
入用粉末製剤に含まれる薬物の種類は特に限定されない
が、例えば、肺胞部位からの吸収により薬効を示す薬物
であることが好ましい。このような薬物として、例え
ば、抗アレルギー剤、β2刺激薬、ステロイド化合物、
抗コリン薬、ホスホジエステラーゼIV阻害作用を有する
化合物（特開平１０−１２０６６５号公報、同１０−５
９９５０号公報、同１０−７２４１５号公報、同１１−
１８９５７７号公報、国際公開ＷＯ９８／０４５３４
号）、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成
酵素阻害作用を有する化合物（国際公開ＷＯ９６／２３
７７２号）、ＰＡＦ拮抗作用及びトロンボキサン合成酵
素阻害作用を有する化合物（特開平１１−７１３７８号
公報）などを挙げることができるが、これらに限定され
ることはない。好ましい薬物の代表例は、クロモリン、
硫酸サルブタモール、又はプロピオン酸ベクロメタゾ
ン、あるいは国際公開ＷＯ９８／０４５３４号に記載の
６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−
オン−誘導体、例えば、６−［３−（２−インダニルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、６−（３−シクロプロピルメチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６−［３
−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、６−（３−シクロプロピルメチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、６−（３−シクロペンチルメチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−６−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オンなど
が挙げられる。また、本発明では２種類以上の薬物を含
んだ合剤を製造することもできる。なお、トロンボキサ
ン拮抗作用を有するアズレン誘導体は、本発明の方法に
用いる薬物の範囲から除く。
入用粉末製剤に含まれる薬物の種類は特に限定されない
が、例えば、肺胞部位からの吸収により薬効を示す薬物
であることが好ましい。このような薬物として、例え
ば、抗アレルギー剤、β2刺激薬、ステロイド化合物、
抗コリン薬、ホスホジエステラーゼIV阻害作用を有する
化合物（特開平１０−１２０６６５号公報、同１０−５
９９５０号公報、同１０−７２４１５号公報、同１１−
１８９５７７号公報、国際公開ＷＯ９８／０４５３４
号）、リポキシゲナーゼ阻害作用とトロンボキサン合成
酵素阻害作用を有する化合物（国際公開ＷＯ９６／２３
７７２号）、ＰＡＦ拮抗作用及びトロンボキサン合成酵
素阻害作用を有する化合物（特開平１１−７１３７８号
公報）などを挙げることができるが、これらに限定され
ることはない。好ましい薬物の代表例は、クロモリン、
硫酸サルブタモール、又はプロピオン酸ベクロメタゾ
ン、あるいは国際公開ＷＯ９８／０４５３４号に記載の
６−フェニルテトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−
オン−誘導体、例えば、６−［３−（２−インダニルオ
キシ）−４−メトキシフェニル］−６−メチル−３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン
−２−オン、６−（３−シクロプロピルメチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−３−メチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オ
ン、６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン、６−［３
−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル］
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキ
サジン−２−オン、６−（３−シクロプロピルメチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２
−オン、６−（３−シクロペンチルメチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−６−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オンなど
が挙げられる。また、本発明では２種類以上の薬物を含
んだ合剤を製造することもできる。なお、トロンボキサ
ン拮抗作用を有するアズレン誘導体は、本発明の方法に
用いる薬物の範囲から除く。
【００１３】本発明者らの研究によれば、担体粒子表面
に薬物微粒子が付着する際には、担体粒子表面に強く付
着する薬物微粒子と弱く付着する薬物微粒子が存在して
おり、弱く付着した薬物微粒子は吸入器から排出される
際に担体粒子から容易に離脱し、１次微粒子として標的
部位に到達することができる。しかしながら、担体粒子
量に対して薬物微粒子量が極めて少ない場合には、薬物
微粒子は担体粒子表面に優先的に強く付着し、吸入容器
から排出された際に再分散する１次微粒子量は著しく減
少する。本発明の方法で製造される製剤では、薬物微粒
子に補助物質、好ましくは結晶微粒子を加えて担体粒子
に対する微粒子の相対量を多くすることにより、薬物微
粒子が担体粒子表面に強く付着する確率が低減してお
り、投与後に薬物微粒子が容易に再分散され、標的部位
へ効率的に薬物を送達できる。
に薬物微粒子が付着する際には、担体粒子表面に強く付
着する薬物微粒子と弱く付着する薬物微粒子が存在して
おり、弱く付着した薬物微粒子は吸入器から排出される
際に担体粒子から容易に離脱し、１次微粒子として標的
部位に到達することができる。しかしながら、担体粒子
量に対して薬物微粒子量が極めて少ない場合には、薬物
微粒子は担体粒子表面に優先的に強く付着し、吸入容器
から排出された際に再分散する１次微粒子量は著しく減
少する。本発明の方法で製造される製剤では、薬物微粒
子に補助物質、好ましくは結晶微粒子を加えて担体粒子
に対する微粒子の相対量を多くすることにより、薬物微
粒子が担体粒子表面に強く付着する確率が低減してお
り、投与後に薬物微粒子が容易に再分散され、標的部位
へ効率的に薬物を送達できる。
【００１４】本発明の方法に用いる補助物質の種類は特
に限定されず、微粒子混合物の状態で上記のように担体
粒子に対する薬物の付着を防止できるものであれば、い
かなるものを用いてもよい。通常は、担体粒子との付着
の強弱や荷電性等を考慮し、かつ薬効が期待されないも
のを選択するべきである。また、補助物質と担体粒子と
は同一物質又は異なる物質のいずれでもよいが、同一の
物質を用いることが望ましい。補助物質としては、例え
ば、結晶性の物質を用いることができ、糖類（ブドウ
糖、乳糖、蔗糖、マルトース、トレハロース、デキスト
ラン等）、糖アルコール類（マンニトール、キシリトー
ル、エリスリトール等）、又はロイシンなどのアミノ酸
類などを好適に用いることができる。これらのうち、結
晶性の糖類である乳糖又は結晶性の糖アルコールである
エリスリトールを用いることが好ましい。これらの物質
を２種以上組み合わせて用いてもよい。これらのうち、
乳糖を用いることが好ましい。薬物と補助物質との混合
割合は特に限定されないが、通常、１：１〜１：１９９
程度である。
に限定されず、微粒子混合物の状態で上記のように担体
粒子に対する薬物の付着を防止できるものであれば、い
かなるものを用いてもよい。通常は、担体粒子との付着
の強弱や荷電性等を考慮し、かつ薬効が期待されないも
のを選択するべきである。また、補助物質と担体粒子と
は同一物質又は異なる物質のいずれでもよいが、同一の
物質を用いることが望ましい。補助物質としては、例え
ば、結晶性の物質を用いることができ、糖類（ブドウ
糖、乳糖、蔗糖、マルトース、トレハロース、デキスト
ラン等）、糖アルコール類（マンニトール、キシリトー
ル、エリスリトール等）、又はロイシンなどのアミノ酸
類などを好適に用いることができる。これらのうち、結
晶性の糖類である乳糖又は結晶性の糖アルコールである
エリスリトールを用いることが好ましい。これらの物質
を２種以上組み合わせて用いてもよい。これらのうち、
乳糖を用いることが好ましい。薬物と補助物質との混合
割合は特に限定されないが、通常、１：１〜１：１９９
程度である。
【００１５】一般に、異なる性質を有する２種以上の微
粒子粉末が１次粒子として均一に混合された微粒子混合
物を得ることは、微粒子同士が凝集しやすい性質を有し
ていることから技術的に困難である。このため、本発明
の方法では、薬物と補助物質を微粒子に粉砕する前の粉
末（粒径５〜１０００μｍ程度）（大粒子）の状態で混
合し、さらに混合粉砕することにより、均一に混合され
た１〜５μｍの微粒子混合物を得ることを特徴としてい
る。このような混合粉砕は、高速気流中で行うことが同
一微粒子同士の凝集を防ぐ観点から望ましい。さらに、
混合粉砕により微粒子の結晶性が損なわれるのを抑制す
るために、冷却されたガス、例えば窒素ガスを用いて高
速気流中で（混合）粉砕を行うことが好ましい場合もあ
る。混合粉砕により微粒子の結晶性が損なわれた場合に
は加湿条件下で熟成（キュアリング）を行ってもよい。
粒子粉末が１次粒子として均一に混合された微粒子混合
物を得ることは、微粒子同士が凝集しやすい性質を有し
ていることから技術的に困難である。このため、本発明
の方法では、薬物と補助物質を微粒子に粉砕する前の粉
末（粒径５〜１０００μｍ程度）（大粒子）の状態で混
合し、さらに混合粉砕することにより、均一に混合され
た１〜５μｍの微粒子混合物を得ることを特徴としてい
る。このような混合粉砕は、高速気流中で行うことが同
一微粒子同士の凝集を防ぐ観点から望ましい。さらに、
混合粉砕により微粒子の結晶性が損なわれるのを抑制す
るために、冷却されたガス、例えば窒素ガスを用いて高
速気流中で（混合）粉砕を行うことが好ましい場合もあ
る。混合粉砕により微粒子の結晶性が損なわれた場合に
は加湿条件下で熟成（キュアリング）を行ってもよい。
【００１６】担体粒子としては、上記の微粒子混合物を
表面に付着して微粒子混合物の凝集を抑制して粉末の流
動性を保持できるものであれば、いかなるものを用いて
もよい。このような目的で当業界では多様な担体粒子が
すでに用いられている。例えば、上記糖類又は上記糖ア
ルコール類などを用いることが好ましく、より好ましく
は上記の補助物質と同一の糖類又は糖アルコール類を用
いることができる。担体粒子として２種以上の物質を組
み合わせて用いてもよい。特に好ましくは乳糖を用いる
ことができる。担体粒子は、通常、粒子径が約４０〜１
５０μｍ、好ましくは５０〜８０μｍ程度である。
表面に付着して微粒子混合物の凝集を抑制して粉末の流
動性を保持できるものであれば、いかなるものを用いて
もよい。このような目的で当業界では多様な担体粒子が
すでに用いられている。例えば、上記糖類又は上記糖ア
ルコール類などを用いることが好ましく、より好ましく
は上記の補助物質と同一の糖類又は糖アルコール類を用
いることができる。担体粒子として２種以上の物質を組
み合わせて用いてもよい。特に好ましくは乳糖を用いる
ことができる。担体粒子は、通常、粒子径が約４０〜１
５０μｍ、好ましくは５０〜８０μｍ程度である。
【００１７】担体粒子と微粒子混合物との混合は２８、
３０、３２メッシュ程度のスクリーンを用いる押し出し
混合法が好適である。また、高速回転ミキサーを使用す
ることも好ましい。薬物微粒子を含む微粒子混合物は１
次粒子として均一に混合されているが、微粒子の特性
上、均一な組成で凝集（凝集体化）している場合があ
る。このような場合には、得られた微粒子混合物を再分
散して担体粒子表面に均一に分散させることが効果的で
ある。この目的のためには、微粒子混合物を担体粒子と
混合する際に微粒子混合物の凝集体を破壊しつつ混合す
る工程を採用することが好ましい。この工程により、薬
物微粒子及び補助物質微粒子を１〜５μｍの１次粒子と
して担体粒子表面に付着させることができる。
３０、３２メッシュ程度のスクリーンを用いる押し出し
混合法が好適である。また、高速回転ミキサーを使用す
ることも好ましい。薬物微粒子を含む微粒子混合物は１
次粒子として均一に混合されているが、微粒子の特性
上、均一な組成で凝集（凝集体化）している場合があ
る。このような場合には、得られた微粒子混合物を再分
散して担体粒子表面に均一に分散させることが効果的で
ある。この目的のためには、微粒子混合物を担体粒子と
混合する際に微粒子混合物の凝集体を破壊しつつ混合す
る工程を採用することが好ましい。この工程により、薬
物微粒子及び補助物質微粒子を１〜５μｍの１次粒子と
して担体粒子表面に付着させることができる。
【００１８】本発明の方法では、担体粒子の全表面積を
被覆するに十分な量の微粒子混合物を用いることが望ま
しい。このような量の微粒子混合物を用いることによっ
て、担体表面に対して強く付着する薬物微粒子の割合を
軽減することができる。もっとも、微粒子混合物の量が
担体粒子表面を十分に覆うに必要な量を大幅に超えると
微粒子同士の団粒化がすすみ、１次粒子への再分散を妨
げ、粉体の流動性が減少するとともに粉体の排出性が低
下する場合がある。
被覆するに十分な量の微粒子混合物を用いることが望ま
しい。このような量の微粒子混合物を用いることによっ
て、担体表面に対して強く付着する薬物微粒子の割合を
軽減することができる。もっとも、微粒子混合物の量が
担体粒子表面を十分に覆うに必要な量を大幅に超えると
微粒子同士の団粒化がすすみ、１次粒子への再分散を妨
げ、粉体の流動性が減少するとともに粉体の排出性が低
下する場合がある。
【００１９】一般に、製剤全重量に対する微粒子混合物
の量は約５〜５０重量％、好ましくは１５〜３０重量％
である。また、微粒子混合物と担体粒子との比率は、重
量比で１：１９〜１０：１０の範囲、特に３：１７〜
６：１４の範囲であることが好ましい。本発明の方法に
より製造される吸入用粉末製剤に含まれる薬物の量は、
薬物の薬効の種類や効力などに応じて適宜選択可能であ
るが、通常は、０．１〜１０重量％、好ましくは０．２
〜２重量％である。上記のようにして製造された微粒子
混合物と担体粒子の混合物に、さらに１又は２以上の製
剤用添加物を加えて吸入用製剤を製造してもよい。吸入
用製剤に適する製剤用添加物は当業者に適宜選択可能で
ある。
の量は約５〜５０重量％、好ましくは１５〜３０重量％
である。また、微粒子混合物と担体粒子との比率は、重
量比で１：１９〜１０：１０の範囲、特に３：１７〜
６：１４の範囲であることが好ましい。本発明の方法に
より製造される吸入用粉末製剤に含まれる薬物の量は、
薬物の薬効の種類や効力などに応じて適宜選択可能であ
るが、通常は、０．１〜１０重量％、好ましくは０．２
〜２重量％である。上記のようにして製造された微粒子
混合物と担体粒子の混合物に、さらに１又は２以上の製
剤用添加物を加えて吸入用製剤を製造してもよい。吸入
用製剤に適する製剤用添加物は当業者に適宜選択可能で
ある。
【００２０】本発明の方法により製造される吸入用粉末
製剤は、ドライパウダー吸入器を用いて吸入する場合に
好適な流動性を有しており、８０％〜１００％の排出率
で吸入容器から排出させることができる。また、ドライ
パウダー吸入装置から排出された後、口腔内や上気道に
おいて薬物微粒子が１次粒子に容易に再分散され、約２
０％〜３０％の高効率で標的部位である気道、細気道、
肺胞などに到達する。
製剤は、ドライパウダー吸入器を用いて吸入する場合に
好適な流動性を有しており、８０％〜１００％の排出率
で吸入容器から排出させることができる。また、ドライ
パウダー吸入装置から排出された後、口腔内や上気道に
おいて薬物微粒子が１次粒子に容易に再分散され、約２
０％〜３０％の高効率で標的部位である気道、細気道、
肺胞などに到達する。
【００２１】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。 例１ 薬物としてβ2刺激薬である硫酸サルブタモールを使用
し、製剤２０ｍｇあたりの硫酸サルブタモールの含有量
を１００μｇに固定し、硫酸サルブタモールと乳糖の混
合粉砕により得られた微粒子混合物と担体粒子として用
いる乳糖（担体乳糖）との比率を、４：１６、８：１２
とした製剤を下記の方法に従い作成した。比較のため、
乳糖の微粒子を含まず、硫酸サルブタモールと担体乳糖
の比を０．１：１９．９とした製剤も製造した。
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。 例１ 薬物としてβ2刺激薬である硫酸サルブタモールを使用
し、製剤２０ｍｇあたりの硫酸サルブタモールの含有量
を１００μｇに固定し、硫酸サルブタモールと乳糖の混
合粉砕により得られた微粒子混合物と担体粒子として用
いる乳糖（担体乳糖）との比率を、４：１６、８：１２
とした製剤を下記の方法に従い作成した。比較のため、
乳糖の微粒子を含まず、硫酸サルブタモールと担体乳糖
の比を０．１：１９．９とした製剤も製造した。
【００２２】硫酸サルブタモール（結晶、平均粒径：
３．７μｍ）各１．０ｇと乳糖各３９ｇ、７９ｇを金属
容器に取り、均一になるまで混合した。次いでこの混合
物を３２メッシュの篩上で凝集体（団粒）を破砕しなが
ら押し出す篩過工程を３回繰り返した。得られた混合物
をジェットミル（Ｃｏ−Ｊｅｔ：セイシン企業）でＰ圧
（押し込み圧）：５．０ｋｇ／ｃｍ2、Ｇ圧（グライン
ド圧）：４．０ｋｇ／ｃｍ2、粉体送り速度：０．１ｇ
／ｓｅｃで混合粉砕を行い、平均粒径１．６μｍの微粒
子混合物２種類を得た。比較製剤の製造のために、乳糖
の微粒子を含まない硫酸サルブタモール微粒子も同様に
製造した。
３．７μｍ）各１．０ｇと乳糖各３９ｇ、７９ｇを金属
容器に取り、均一になるまで混合した。次いでこの混合
物を３２メッシュの篩上で凝集体（団粒）を破砕しなが
ら押し出す篩過工程を３回繰り返した。得られた混合物
をジェットミル（Ｃｏ−Ｊｅｔ：セイシン企業）でＰ圧
（押し込み圧）：５．０ｋｇ／ｃｍ2、Ｇ圧（グライン
ド圧）：４．０ｋｇ／ｃｍ2、粉体送り速度：０．１ｇ
／ｓｅｃで混合粉砕を行い、平均粒径１．６μｍの微粒
子混合物２種類を得た。比較製剤の製造のために、乳糖
の微粒子を含まない硫酸サルブタモール微粒子も同様に
製造した。
【００２３】上記の硫酸サルブタモール微粒子（比較
用）１．０ｇ、及び微粒子混合物各４０ｇ及び８０ｇに
対し、それぞれ１９９ｇ、１６０ｇ、及び１２０ｇの乳
糖（担体乳糖）を金属容器中で均一になるまで混合し
た。その後、混合物を３２メッシュの篩上で凝集体を破
砕しながら押し出す篩過工程を３回繰り返した。ここで
得られた各粉体を吸入用粉末製剤とした。なお、実施例
において用いた乳糖はすべて平均粒子径６５μｍの結晶
篩下乳糖である。
用）１．０ｇ、及び微粒子混合物各４０ｇ及び８０ｇに
対し、それぞれ１９９ｇ、１６０ｇ、及び１２０ｇの乳
糖（担体乳糖）を金属容器中で均一になるまで混合し
た。その後、混合物を３２メッシュの篩上で凝集体を破
砕しながら押し出す篩過工程を３回繰り返した。ここで
得られた各粉体を吸入用粉末製剤とした。なお、実施例
において用いた乳糖はすべて平均粒子径６５μｍの結晶
篩下乳糖である。
【００２４】例２ 薬物として硫酸サルブタモールを使用し、補助物質とし
てエリスリトール、担体粒子として結晶篩下乳糖（平均
粒子径６５μｍ）を用い、例１の方法に従って製剤重量
に対して２０％の微粒子混合物を含む吸入用製剤を得
た。
てエリスリトール、担体粒子として結晶篩下乳糖（平均
粒子径６５μｍ）を用い、例１の方法に従って製剤重量
に対して２０％の微粒子混合物を含む吸入用製剤を得
た。
【００２５】例３ 薬物としてステロイド化合物であるベクロメタゾンジプ
ロピオネート（以下、「ＢＤＰ」と略す場合がある。）
を使用し、例１の方法に従って製剤重量に対して２０％
の割合で微粒子混合物を含む吸入用製剤を得た。
ロピオネート（以下、「ＢＤＰ」と略す場合がある。）
を使用し、例１の方法に従って製剤重量に対して２０％
の割合で微粒子混合物を含む吸入用製剤を得た。
【００２６】例４ 薬物としてクロモグリク酸ナトリウム（以下、「ＤＳＣ
Ｇ」と略す場合がある。）を用い、製剤２０ｍｇ（１回
投与量）あたりのＤＳＣＧの含有量を１ｍｇ、２ｍｇ、
及び４ｍｇとした製剤を下記に示した方法により製造し
た。ＤＳＣＧ原末及びＤＳＣＧ原末と同量の乳糖（担体
乳糖）をジェットミル（Ｃｏ−Ｊｅｔ：セイシン企業）
でＰ圧（押し込み圧）：５．０ｋｇ／ｃｍ2、Ｇ圧（グ
ラインド圧）：４．０ｋｇ／ｃｍ2、粉体送り速度：
０．１ｇ／ｓｅｃで混合粉砕を行い、平均粒径２．５μ
ｍの微粒子混合物を得た。この微粒子混合物２０ｇ、４
０ｇ、及び８０ｇに対し、それぞれ１８０ｇ、１６０
ｇ、及び１２０ｇの乳糖（担体乳糖）を金属容器中で均
一になるまで混合した。その後、混合物を３２メッシュ
の篩上で凝集体を破砕しながら押し出す篩過工程を３回
繰り返した。ここで得られた各粉体を吸入用粉末製剤と
した。
Ｇ」と略す場合がある。）を用い、製剤２０ｍｇ（１回
投与量）あたりのＤＳＣＧの含有量を１ｍｇ、２ｍｇ、
及び４ｍｇとした製剤を下記に示した方法により製造し
た。ＤＳＣＧ原末及びＤＳＣＧ原末と同量の乳糖（担体
乳糖）をジェットミル（Ｃｏ−Ｊｅｔ：セイシン企業）
でＰ圧（押し込み圧）：５．０ｋｇ／ｃｍ2、Ｇ圧（グ
ラインド圧）：４．０ｋｇ／ｃｍ2、粉体送り速度：
０．１ｇ／ｓｅｃで混合粉砕を行い、平均粒径２．５μ
ｍの微粒子混合物を得た。この微粒子混合物２０ｇ、４
０ｇ、及び８０ｇに対し、それぞれ１８０ｇ、１６０
ｇ、及び１２０ｇの乳糖（担体乳糖）を金属容器中で均
一になるまで混合した。その後、混合物を３２メッシュ
の篩上で凝集体を破砕しながら押し出す篩過工程を３回
繰り返した。ここで得られた各粉体を吸入用粉末製剤と
した。
【００２７】例５ 薬物として６−［３−（２−インダニルオキシ）−４−
メトキシフェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン（以
下化合物Ａと略す）を用い、製剤２０ｍｇあたりの化合
物Ａの含有量を２ｍｇ／Ｄｏｓｅとした製剤を、以下に
示す如く微粒子混合物に占める微粒子乳糖の量を変化さ
せて４種作成した。 化合物Ａ原末のみ、化合物Ａ原末１重量部と乳糖１
重量部、化合物Ａ原末１重量部と乳糖２重量部、化
合物Ａ原末１重量部と乳糖３重量部、とをそれぞれジェ
ットミル（Ｃｏ−Ｊｅｔ：セイシン企業）でＰ圧：５．
０ｋｇ／ｃｍ2、Ｇ圧：５．０ｋｇ／ｃｍ2、粉体送り速
度：０．１ｇ／ｓｅｃ（１．０ｍｇ／ｓｅｃ）で混合粉
砕を行い、平均粒径１．５μｍの微粒子混合物を得た。
次いで、得られた微粒子混合物を、の場合１０重量
部、の場合２０重量部、の場合３０重量部、の場
合４０重量部に対し、それぞれ乳糖を９０重量部、８０
重量部、７０重量部、６０重量部加えたものを金属容器
に取り、均一になるまで混合した。その後３２メッシュ
の篩上で凝集体（団粒）を破砕しながら押し出す篩下工
程を３回繰り返した。ここで得られた各粉体を吸入用粉
末製剤とした。なお、用いた乳糖は平均粒子径６５μｍ
の結晶篩下乳糖である。
メトキシフェニル］−３−メチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジン−２−オン（以
下化合物Ａと略す）を用い、製剤２０ｍｇあたりの化合
物Ａの含有量を２ｍｇ／Ｄｏｓｅとした製剤を、以下に
示す如く微粒子混合物に占める微粒子乳糖の量を変化さ
せて４種作成した。 化合物Ａ原末のみ、化合物Ａ原末１重量部と乳糖１
重量部、化合物Ａ原末１重量部と乳糖２重量部、化
合物Ａ原末１重量部と乳糖３重量部、とをそれぞれジェ
ットミル（Ｃｏ−Ｊｅｔ：セイシン企業）でＰ圧：５．
０ｋｇ／ｃｍ2、Ｇ圧：５．０ｋｇ／ｃｍ2、粉体送り速
度：０．１ｇ／ｓｅｃ（１．０ｍｇ／ｓｅｃ）で混合粉
砕を行い、平均粒径１．５μｍの微粒子混合物を得た。
次いで、得られた微粒子混合物を、の場合１０重量
部、の場合２０重量部、の場合３０重量部、の場
合４０重量部に対し、それぞれ乳糖を９０重量部、８０
重量部、７０重量部、６０重量部加えたものを金属容器
に取り、均一になるまで混合した。その後３２メッシュ
の篩上で凝集体（団粒）を破砕しながら押し出す篩下工
程を３回繰り返した。ここで得られた各粉体を吸入用粉
末製剤とした。なお、用いた乳糖は平均粒子径６５μｍ
の結晶篩下乳糖である。
【００２８】試験例１ 例１で得られた３種の吸入用粉末製剤を３号カプセルに
２０ｍｇずつ充填後、ドライパウダー吸入器（ＭＩＡＴ
社製の単回投与式吸入器）から排出されたドライパウダ
ー量２０ｍｇに対する率〔排出率＝（排出前後のカプセ
ル重量の差／２０）×１００〕を求めた。微粒子混合物
と担体粒子の比率が４：１６の比率を越えると排出率が
若干低下する傾向が認められた。
２０ｍｇずつ充填後、ドライパウダー吸入器（ＭＩＡＴ
社製の単回投与式吸入器）から排出されたドライパウダ
ー量２０ｍｇに対する率〔排出率＝（排出前後のカプセ
ル重量の差／２０）×１００〕を求めた。微粒子混合物
と担体粒子の比率が４：１６の比率を越えると排出率が
若干低下する傾向が認められた。
【００２９】アンダーセンカスケードインパクター（Ｃ
ＯＰＬＥＹ社）で２８．３Ｌ／分で８秒間吸引後、各ス
テージに到達した薬物の到達量を測定することにより、
肺到達率を調べた。肺到達率は、吸引後カプセル中の硫
酸サルブタモールがステージ３〜７に到達した到達量
（４．７μｍ以下の硫酸サルブタモール微粒子の量に相
当）のパーセントで表した。結果を図１に示す。
ＯＰＬＥＹ社）で２８．３Ｌ／分で８秒間吸引後、各ス
テージに到達した薬物の到達量を測定することにより、
肺到達率を調べた。肺到達率は、吸引後カプセル中の硫
酸サルブタモールがステージ３〜７に到達した到達量
（４．７μｍ以下の硫酸サルブタモール微粒子の量に相
当）のパーセントで表した。結果を図１に示す。
【００３０】試験例２ 例５で得られた４種の吸入用粉末製剤を３号カプセルに
２０ｍｇずつ充填したものは、ドライパウダー吸入器
（ＭＩＡＴ社製の単回投与式吸入器）から何れも良好に
排出された。更に、これらのカプセル製剤をツインイン
ピンジャー（ＣＯＰＬＥＹ社）で６０．０Ｌ／分で４秒
間吸引後、各ステージに到達した化合物Ａの到達量を測
定することにより、肺到達率を調べた。その結果を表１
に肺到達率で示した。尚、肺到達率は、吸引後カプセル
中の化合物Ａがステージ２に到達した到達量（６．４μ
ｍ以下の化合物Ａの微粒子の量に相当）のパーセントで
表した。
２０ｍｇずつ充填したものは、ドライパウダー吸入器
（ＭＩＡＴ社製の単回投与式吸入器）から何れも良好に
排出された。更に、これらのカプセル製剤をツインイン
ピンジャー（ＣＯＰＬＥＹ社）で６０．０Ｌ／分で４秒
間吸引後、各ステージに到達した化合物Ａの到達量を測
定することにより、肺到達率を調べた。その結果を表１
に肺到達率で示した。尚、肺到達率は、吸引後カプセル
中の化合物Ａがステージ２に到達した到達量（６．４μ
ｍ以下の化合物Ａの微粒子の量に相当）のパーセントで
表した。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【発明の効果】本発明の方法によれば、高い肺到達率を
有し、ドライパウダー吸入器を用いて吸入する場合に吸
入器から良好な排出性を有する吸入用粉末製剤を簡便に
製造することができる。
有し、ドライパウダー吸入器を用いて吸入する場合に吸
入器から良好な排出性を有する吸入用粉末製剤を簡便に
製造することができる。
【図１】 本発明の方法（例１）で製造した吸入用粉末
製剤の肺到達率を示した図である。
製剤の肺到達率を示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08
Claims (14)
- 【請求項１】 ドライパウダー吸入器に用いられる吸入
用粉末製剤の製造方法であって、(a)薬物（トロンボキ
サン拮抗作用を有するアズレン誘導体を除く）と補助物
質とを混合した後、微粒子状に混合粉砕して微粒子混合
物を得る工程、及び(b)上記微粒子混合物と担体粒子と
を混合する工程を含む方法。 - 【請求項２】 混合粉砕を高速気流中で行う請求項１に
記載の方法。 - 【請求項３】 微粒子混合物の凝集体を破壊しつつ担体
粒子と混合する請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】 該補助物質が糖類、糖アルコール類、及
びアミノ酸類からなる群から選ばれる１又は２以上の物
質である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方
法。 - 【請求項５】 該補助物質が乳糖である請求項４に記載
の方法。 - 【請求項６】 該微粒子混合物の粒子径が１〜５μｍで
ある請求項１ないし５のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 該担体粒子が糖類及び糖アルコール類か
らなる群から選ばれる１又は２以上の物質を含む担体粒
子であるである請求項１ないし６のいずれか１項に記載
の方法。 - 【請求項８】 該担体粒子が乳糖を含む粒子である請求
項７に記載の方法。 - 【請求項９】 該担体粒子の粒子径が５０〜１２５μｍ
である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１０】 該微粒子混合物及び該担体粒子を重量
比で１：１９〜１０：１０の範囲で含む請求項１ないし
９のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】 該微粒子混合物及び該担体粒子を重量
比で３：１７〜６：１４の範囲で含む請求項10に記載の
方法。 - 【請求項１２】 薬物が肺胞部位からの吸収により薬効
を示す薬物である請求項１ないし11のいずれか１項に記
載の方法。 - 【請求項１３】 薬物が抗アレルギー剤、β2刺激薬、
ステロイド化合物、又は抗コリン薬である請求項12に記
載の方法。 - 【請求項１４】 薬物がクロモリン、硫酸サルブタモー
ル、又はプロピオン酸ベクロメタゾンである請求項13に
記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000269444A JP2001151673A (ja) | 1999-09-06 | 2000-09-06 | 吸入用粉末製剤の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-251271 | 1999-09-06 | ||
| JP25127199 | 1999-09-06 | ||
| JP2000269444A JP2001151673A (ja) | 1999-09-06 | 2000-09-06 | 吸入用粉末製剤の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001151673A true JP2001151673A (ja) | 2001-06-05 |
Family
ID=26540133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000269444A Pending JP2001151673A (ja) | 1999-09-06 | 2000-09-06 | 吸入用粉末製剤の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001151673A (ja) |
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2003008396A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Optically active oxazine derivative |
| WO2004087146A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 微粒子混合物の製造方法 |
| JP2006522634A (ja) | 2003-04-14 | 2006-10-05 | ベクトゥラ・リミテッド | 投与効率を向上させるデバイス及び製薬組成 |
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| JP2009541393A (ja) * | 2006-06-30 | 2009-11-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | グリコピロニウム塩の吸入用組成物 |
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| JP4691298B2 (ja) * | 1999-10-12 | 2011-06-01 | 科研製薬株式会社 | 粉末吸入用製剤及びその製造方法 |
| JP2012524817A (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | シェーリング コーポレイション | 標的粒子サイズを有する、活性医薬を含む凝集体配合物 |
| JP5087182B1 (ja) * | 2012-06-13 | 2012-11-28 | クリニプロ株式会社 | 吸入用パウダーの製造方法 |
| JP2014105172A (ja) * | 2012-11-26 | 2014-06-09 | Clinipro Co Ltd | 吸入用パウダーの製造方法 |
| US9365905B2 (en) | 2005-02-10 | 2016-06-14 | Dmv-Fonterra Excipients Technology Gmbh | Processes for making lactose utilizing pre-classification techniques and pharmaceutical formulations formed therefrom |
| JP2016534976A (ja) * | 2013-05-23 | 2016-11-10 | アズセラピーズ インコーポレイテッド | クロモリンを送達する方法 |
| US9585834B2 (en) | 2004-11-23 | 2017-03-07 | Vectura Limited | Dry powder inhaler formulations comprising surface-modified particles with anti-adherent additives |
| US9855276B2 (en) | 2012-10-25 | 2018-01-02 | The General Hospital Corporation | Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders |
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