JP2001019695A - デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 - Google Patents
デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法Info
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Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェ
ム-４-カルボン酸の有機アミン塩をアシル化して製造し
た７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸の有機アミン塩をカルバモイル化して７-
アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェ
ム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造し、これをエス
テル化して対応する７-アシルアミノ-３-カルバモイル
オキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸のエステルを
製造する。 【効果】 収率向上。生成物の純度向上。
ム-４-カルボン酸の有機アミン塩をアシル化して製造し
た７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸の有機アミン塩をカルバモイル化して７-
アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェ
ム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造し、これをエス
テル化して対応する７-アシルアミノ-３-カルバモイル
オキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸のエステルを
製造する。 【効果】 収率向上。生成物の純度向上。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は経口セファロスポリン
抗生物質として有用な７-アシルアミノ-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エステルの
製法、特に７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェ
ム-４-カルボン酸の有機アミン塩をアシル化して７-ア
シルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カル
ボン酸有機アミン塩を製造する方法およびこの生成物を
カルバモイル化して７-アシルアミノ-３-カルバモイル
オキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸有機アミン塩
とした後、エステル化して、７-アシルアミノ-３-カル
バモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エス
テルを製造する方法に関する。
抗生物質として有用な７-アシルアミノ-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エステルの
製法、特に７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェ
ム-４-カルボン酸の有機アミン塩をアシル化して７-ア
シルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カル
ボン酸有機アミン塩を製造する方法およびこの生成物を
カルバモイル化して７-アシルアミノ-３-カルバモイル
オキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸有機アミン塩
とした後、エステル化して、７-アシルアミノ-３-カル
バモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エス
テルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキ
シメチル-３-セフェム-４-カルボン酸のエステルの代表
例は次の化合物を含む。すなわち、７-（４-ブロモ-３-
オキソブタナミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-
セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル（特開昭６３-２７７６８４号）、７-（フェニルアセ
トアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム
-４-カルボン酸アセトキシメチルエステル（独公開２２
０３６５３号）、７-（ｐ-ヒドロキシフェニル-２-（４
-ヒドロキシ-１,５-ナフチリジン-３-カルボニルアミノ
アセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
（米国特許４１３８５５４号）、７-（２-フリル-２-オ
キソアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-
セフェム-４-カルボン酸１-アセトキシエチルエステル
（独公開３９１４６７２号）、７-（２-フリル-２-メト
キシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸１-アセトキシエチルエ
ステル（独公開２７０６４１３号）、７-（２-フリル-
２-メトキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオ
キシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸１-オキシド・
１-アセトキシエチルエステル（英特許２２１８０９４
号）、７-（２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ヒド
ロキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメ
チル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル（独公開２７２７７５３号）、７-（２-（２
-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテンアミド）-３-カ
ルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル（独公開３６１０５８１
号）、７-（２-（２-アミノ-１,３,５-チアジアゾリ
ル）-２-メトキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル（欧公開２２２４５号）など。
シメチル-３-セフェム-４-カルボン酸のエステルの代表
例は次の化合物を含む。すなわち、７-（４-ブロモ-３-
オキソブタナミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-
セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル（特開昭６３-２７７６８４号）、７-（フェニルアセ
トアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム
-４-カルボン酸アセトキシメチルエステル（独公開２２
０３６５３号）、７-（ｐ-ヒドロキシフェニル-２-（４
-ヒドロキシ-１,５-ナフチリジン-３-カルボニルアミノ
アセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフ
ェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
（米国特許４１３８５５４号）、７-（２-フリル-２-オ
キソアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチル-３-
セフェム-４-カルボン酸１-アセトキシエチルエステル
（独公開３９１４６７２号）、７-（２-フリル-２-メト
キシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸１-アセトキシエチルエ
ステル（独公開２７０６４１３号）、７-（２-フリル-
２-メトキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオ
キシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸１-オキシド・
１-アセトキシエチルエステル（英特許２２１８０９４
号）、７-（２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ヒド
ロキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイルオキシメ
チル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ルエステル（独公開２７２７７５３号）、７-（２-（２
-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテンアミド）-３-カ
ルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピ
バロイルオキシメチルエステル（独公開３６１０５８１
号）、７-（２-（２-アミノ-１,３,５-チアジアゾリ
ル）-２-メトキシイミノアセトアミド）-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル（欧公開２２２４５号）など。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】７-アシルアミノ-３-
ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸をカルバ
モイル化する従来法では反応系が酸性になるため３位の
ヒドロキシメチル基と４位のカルボキシ基が結合して部
分的にラクトン化する結果、収率は低かった。
ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸をカルバ
モイル化する従来法では反応系が酸性になるため３位の
ヒドロキシメチル基と４位のカルボキシ基が結合して部
分的にラクトン化する結果、収率は低かった。
【０００４】
【発明を解決するための手段】今回、発明者は７-アシ
ルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸の有機アミン塩をカルバミン酸の反応性誘導体と反
応させることにより、収率を向上させると共に、円滑な
反応により、操作性の向上が達成できることを発見し
て、この発明に至った。
ルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸の有機アミン塩をカルバミン酸の反応性誘導体と反
応させることにより、収率を向上させると共に、円滑な
反応により、操作性の向上が達成できることを発見し
て、この発明に至った。
【０００５】［化合物］ （７位アシル基）７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸または７-アシルアミノ-
３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸の有機アミン塩における７位アシル基としては、以
下の代表的アシル基を例示できる。アシル基は脂肪族、
脂環式、芳香族などの系列に属するカルボン酸のアシル
基で、天然または合成セフアロスポリンなどのアミド側
鎖を構成するアシル基は、すべてこのアシル基に含まれ
る。下式のアシル基は代表例である。 １） Ｒ10ＣＨ2ＣＯ- ２） Ｒ10ＯＣＨ2ＣＯ- ３） Ｒ10ＳＣＨ2ＣＯ- ４） Ｒ10ＣＨ(-Ｒ11)ＣＯ- ５） Ｒ10Ｃ(=Ｒ12)ＣＯ- ６） Ｒ13ＣＯ- （式中、Ｒ10は水素、脂肪族基、芳香族基、異項環基、
脂環基など、Ｒ11は置換されたヒドロキシ基、アミノ
基、カルボキシ基、スルホ基、メルカプト基、シアノ基
など、Ｒ12はオキソ基、チオキソ基、イミノ基、ヒドロ
キシイミノ基、アルコキシイミノ基、アリ−ルオキシイ
ミノ基、アルキリデン基など、Ｒ13は水素、アルコキ
シ、アラルコキシ、アリ−ルオキシ、異項環オキシ、芳
香族基、異項環基などを示す）
ル-３-セフェム-４-カルボン酸または７-アシルアミノ-
３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸の有機アミン塩における７位アシル基としては、以
下の代表的アシル基を例示できる。アシル基は脂肪族、
脂環式、芳香族などの系列に属するカルボン酸のアシル
基で、天然または合成セフアロスポリンなどのアミド側
鎖を構成するアシル基は、すべてこのアシル基に含まれ
る。下式のアシル基は代表例である。 １） Ｒ10ＣＨ2ＣＯ- ２） Ｒ10ＯＣＨ2ＣＯ- ３） Ｒ10ＳＣＨ2ＣＯ- ４） Ｒ10ＣＨ(-Ｒ11)ＣＯ- ５） Ｒ10Ｃ(=Ｒ12)ＣＯ- ６） Ｒ13ＣＯ- （式中、Ｒ10は水素、脂肪族基、芳香族基、異項環基、
脂環基など、Ｒ11は置換されたヒドロキシ基、アミノ
基、カルボキシ基、スルホ基、メルカプト基、シアノ基
など、Ｒ12はオキソ基、チオキソ基、イミノ基、ヒドロ
キシイミノ基、アルコキシイミノ基、アリ−ルオキシイ
ミノ基、アルキリデン基など、Ｒ13は水素、アルコキ
シ、アラルコキシ、アリ−ルオキシ、異項環オキシ、芳
香族基、異項環基などを示す）
【０００６】脂肪族基Ｒ10には置換基を有していてもよ
いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含み、芳
香族基Ｒ10には置換基を有していてもよいフエニル基、
ナフチル基などを含み、異項環基にはヘテロ原子として
窒素４個までと酸素原子、硫黄原子を有していてもよい
五員環または六員環の単環または双環の異項環を含み、
脂環基Ｒ10には四員環〜六員環の二重結合１または２を
有しうるシクロアルキル基を含む。
いアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含み、芳
香族基Ｒ10には置換基を有していてもよいフエニル基、
ナフチル基などを含み、異項環基にはヘテロ原子として
窒素４個までと酸素原子、硫黄原子を有していてもよい
五員環または六員環の単環または双環の異項環を含み、
脂環基Ｒ10には四員環〜六員環の二重結合１または２を
有しうるシクロアルキル基を含む。
【０００７】Ｒ11で表わされる基が保護されている場
合、合成工程における不都合な変化を防ぐ合成用保護基
と生理学的ないし薬学的性状を変化させる薬理学的活性
基がある。合成用保護基Ｒ11の代表例には、Ｒ11がヒド
ロキシ、アミノ、スルフヒドリルである場合、アルキル
または異項環（ｔ−ブチル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニルなど）、アルケニル（エノ−ルエー
テル形成基、エナミン形成基など）、アルキルシリル、
アルコキシシリル、スタニルなど、アラルキル（トリチ
ル、ジフエニルメチル、フエナシルなど）、アシル（ア
ルカノイル、アルケノイル、アロイル、炭酸アシルな
ど）；Ｒ11がカルボキシ、スルホなどである場合、エス
テル形成基（アルキル、アラルキル、アリ−ルなど）、
アミド形成基（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルヒ
ドラジノなど）などがあり、分子中の他の部分に悪影響
なく除去できるものである。後者の代表例としては、Ｒ
11がヒドロキシの場合、スルホ、カルバモイル、スルフ
アモイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、シ
アノ、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、異項
環カルボニルなどである。さらに、Ｒ11がアミノの場合
は、アルキルスルホニル、アルキル化オキソイミダゾリ
ジニルカルボニル、ジケトピペラジニルカルボニル、ア
ルキルウレイドカルボニル、チオウレイドカルボニルな
どがある。Ｒ11がカルボキシまたはスルホの場合には、
生体内で除去される形の保護基が薬理学的活性エステル
として利用できることもある。
合、合成工程における不都合な変化を防ぐ合成用保護基
と生理学的ないし薬学的性状を変化させる薬理学的活性
基がある。合成用保護基Ｒ11の代表例には、Ｒ11がヒド
ロキシ、アミノ、スルフヒドリルである場合、アルキル
または異項環（ｔ−ブチル、テトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニルなど）、アルケニル（エノ−ルエー
テル形成基、エナミン形成基など）、アルキルシリル、
アルコキシシリル、スタニルなど、アラルキル（トリチ
ル、ジフエニルメチル、フエナシルなど）、アシル（ア
ルカノイル、アルケノイル、アロイル、炭酸アシルな
ど）；Ｒ11がカルボキシ、スルホなどである場合、エス
テル形成基（アルキル、アラルキル、アリ−ルなど）、
アミド形成基（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルヒ
ドラジノなど）などがあり、分子中の他の部分に悪影響
なく除去できるものである。後者の代表例としては、Ｒ
11がヒドロキシの場合、スルホ、カルバモイル、スルフ
アモイル、カルボアルコキシ、カルボアラルコキシ、シ
アノ、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、異項
環カルボニルなどである。さらに、Ｒ11がアミノの場合
は、アルキルスルホニル、アルキル化オキソイミダゾリ
ジニルカルボニル、ジケトピペラジニルカルボニル、ア
ルキルウレイドカルボニル、チオウレイドカルボニルな
どがある。Ｒ11がカルボキシまたはスルホの場合には、
生体内で除去される形の保護基が薬理学的活性エステル
として利用できることもある。
【０００８】アルコキシイミノまたはアルキリデン基Ｒ
12の置換基としてはカルボキシ、エステル化またはアミ
ド化されたカルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、アルコ
キシなどがあり、いずれも飽和または不飽和の鎖状また
は環状であつてもよい。Ｒ13基は置換基を有していても
よい単環または双環のアリ−ル基、異項環および対応す
るＲ13オキシ基である。Ｒ13が縮合環のとき、第二の環
は芳香環でなくてもよい。また、Ｒ13がアルコキシ、ア
ラルコキシ、アリ−ルオキシなどであって、アシル基が
炭酸アシル基を構成するものであってもよい。
12の置換基としてはカルボキシ、エステル化またはアミ
ド化されたカルボキシ、ヒドロキシ、アルキル、アルコ
キシなどがあり、いずれも飽和または不飽和の鎖状また
は環状であつてもよい。Ｒ13基は置換基を有していても
よい単環または双環のアリ−ル基、異項環および対応す
るＲ13オキシ基である。Ｒ13が縮合環のとき、第二の環
は芳香環でなくてもよい。また、Ｒ13がアルコキシ、ア
ラルコキシ、アリ−ルオキシなどであって、アシル基が
炭酸アシル基を構成するものであってもよい。
【０００９】これらＲ10〜Ｒ13基は、いずれもさらに置
換基を有していてもよい。これらアシル基が目的抗菌性
化合物に残存する場合、通常は炭素数２０以下が好まし
い。典型的なアシル基としては、炭素数１〜８のアルカ
ノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、アリ−ル
部分が窒素、酸素、硫黄などの異原子を持つ複素環であ
ってもよい単環アロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイ
ルなど）、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル（こ
こにアルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロ
プロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである）、炭
素数８〜１５のアラルコキシカルボニル（ここにアラル
キル部分はベンジル、ジフェニルメチル、ニトロベンジ
ルなど）、炭素数３〜１０の二塩基性酸アシル（サクシ
ニル、フタロイルなど）、ハロスルホニル、炭素数０〜
１０の燐酸アシル（ジアルコキシホスホリル、ジクロロ
ホスホリルなど）などのアシル基を例示できる。
換基を有していてもよい。これらアシル基が目的抗菌性
化合物に残存する場合、通常は炭素数２０以下が好まし
い。典型的なアシル基としては、炭素数１〜８のアルカ
ノイル（ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチルなど）、アリ−ル
部分が窒素、酸素、硫黄などの異原子を持つ複素環であ
ってもよい単環アロイル（ベンゾイル、ニトロベンゾイ
ルなど）、炭素数２〜１２のアルコキシカルボニル（こ
こにアルキル部分はメチル、エチル、プロピル、シクロ
プロピルエチル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソブチル、トリクロロエチル、ピリジルメチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである）、炭
素数８〜１５のアラルコキシカルボニル（ここにアラル
キル部分はベンジル、ジフェニルメチル、ニトロベンジ
ルなど）、炭素数３〜１０の二塩基性酸アシル（サクシ
ニル、フタロイルなど）、ハロスルホニル、炭素数０〜
１０の燐酸アシル（ジアルコキシホスホリル、ジクロロ
ホスホリルなど）などのアシル基を例示できる。
【００１０】（エステル基）７-アシルアミノ-３-カル
バモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エス
テルの有機アミン塩におけるエステル基として、以下の
薬理的活性エステル形成基を例示できる。
バモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸エス
テルの有機アミン塩におけるエステル基として、以下の
薬理的活性エステル形成基を例示できる。
【００１１】代表例には、炭素数２〜１５の１-酸素置
換アルキル｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカ
ノイルオキシアルキル（アセトキシメチル、アセトキシ
エチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセ
トキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロ
ヘキシルメチルなど）、炭素数３〜１５のアルコキシカ
ルボニルオキシアルキル（エトキシカルボニルオキシエ
チル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプ
ロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ-ブトキシカル
ボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオ
キシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
エチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチ
ル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルな
ど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（メトキシメ
チル、メトキシエチルなど）、炭素数４〜８の２-オキ
サシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニルなど）など｝、炭素数８〜１２の置換アラル
キル（フエナシル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２
のアリ-ル（フエニル、キシリル、インダニルなど）、
炭素数２〜１２のアルケニル（アリル、２-オキソ-１,
３-ジオキソリル）メチルなど）などがある。
換アルキル｛直鎖、分枝、環状または部分環状のアルカ
ノイルオキシアルキル（アセトキシメチル、アセトキシ
エチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチル、ピバロイルオキシエチル、シクロヘキサンアセ
トキシエチル、シクロヘキサンカルボニルオキシシクロ
ヘキシルメチルなど）、炭素数３〜１５のアルコキシカ
ルボニルオキシアルキル（エトキシカルボニルオキシエ
チル、イソプロポキシカルボニルオキシエチル、イソプ
ロポキシカルボニルオキシプロピル、ｔ-ブトキシカル
ボニルオキシエチル、イソペンチルオキシカルボニルオ
キシプロピル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
エチル、シクロヘキシルメトキシカルボニルオキシエチ
ル、ボルニルオキシカルボニルオキシイソプロピルな
ど）、炭素数２〜８のアルコキシアルキル（メトキシメ
チル、メトキシエチルなど）、炭素数４〜８の２-オキ
サシクロアルキル（テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニルなど）など｝、炭素数８〜１２の置換アラル
キル（フエナシル、フタリジルなど）、炭素数６〜１２
のアリ-ル（フエニル、キシリル、インダニルなど）、
炭素数２〜１２のアルケニル（アリル、２-オキソ-１,
３-ジオキソリル）メチルなど）などがある。
【００１２】（有機アミン）７-アシルアミノ-３-ヒド
ロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸または７-ア
シルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム
-４-カルボン酸の有機アミン塩における有機アミンとし
ては２級アミンまたは３級アミンが好ましく、特に２級
アミンが好ましい。代表例としては炭素原子１〜１８を
持つ次の有機アミンを例示できる。 （１級アミン）メチルアミン、エチルアミン、イソプロ
ピルアミン、イソブチルアミン、ｔ-ブチルアミン、シ
クロヘキサンメチルアミン、テトラヒドロフルフリルア
ミン、ベンジルアミン、ｐ-メトキシベンジルアミン、
フェネチルアミン、ｐ-メトキシフェネチルアミン、ホ
モベラトリルアミン、ｐ-クロルフェネチルアミン、フ
ェニルプロピルアミン、フルフリルアミン、アニリン、
ｐ-クロルアニリン、（１級および３級ジアミン）２-ピ
コリルアミン。 （２級アミン）ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプ
ロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ジフェニルアミン、ピペリジン、ピペリジ
ン、モルホリン。 （３級アミン）トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリ-ｎ-ブチルアミン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ
-ｎ-オクチルアミン、トリベンジルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルベンジルアミン、Ｎ-エチルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチル
アミノピリジン、α-ピコリン、β-ピコリン、２,６-ル
チジン。その他で代表される低級アルキルアミン、低級
アラルキルアミン、シクロアルキルアミン、ジ低級アル
キルアミン、アリ−ルアルキルアミン、含窒素飽和環化
合物、飽和炭素環化低級アルキルアミン、ジ飽和炭素環
化アミン、トリ低級アルキルアミン、アリ−ルジアルキ
ルアミン、アラルキルジアルキルアミン、芳香族塩基な
ど。
ロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸または７-ア
シルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム
-４-カルボン酸の有機アミン塩における有機アミンとし
ては２級アミンまたは３級アミンが好ましく、特に２級
アミンが好ましい。代表例としては炭素原子１〜１８を
持つ次の有機アミンを例示できる。 （１級アミン）メチルアミン、エチルアミン、イソプロ
ピルアミン、イソブチルアミン、ｔ-ブチルアミン、シ
クロヘキサンメチルアミン、テトラヒドロフルフリルア
ミン、ベンジルアミン、ｐ-メトキシベンジルアミン、
フェネチルアミン、ｐ-メトキシフェネチルアミン、ホ
モベラトリルアミン、ｐ-クロルフェネチルアミン、フ
ェニルプロピルアミン、フルフリルアミン、アニリン、
ｐ-クロルアニリン、（１級および３級ジアミン）２-ピ
コリルアミン。 （２級アミン）ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプ
ロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ジフェニルアミン、ピペリジン、ピペリジ
ン、モルホリン。 （３級アミン）トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリ-ｎ-ブチルアミン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ
-ｎ-オクチルアミン、トリベンジルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルベンジルアミン、Ｎ-エチルジイソプロピルアミ
ン、Ｎ-メチルモルホリン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチル
アミノピリジン、α-ピコリン、β-ピコリン、２,６-ル
チジン。その他で代表される低級アルキルアミン、低級
アラルキルアミン、シクロアルキルアミン、ジ低級アル
キルアミン、アリ−ルアルキルアミン、含窒素飽和環化
合物、飽和炭素環化低級アルキルアミン、ジ飽和炭素環
化アミン、トリ低級アルキルアミン、アリ−ルジアルキ
ルアミン、アラルキルジアルキルアミン、芳香族塩基な
ど。
【００１３】前記アシル基、エステル基、有機アミンは
後述の置換基を有していてもよい。なお、炭素数は置換
基を含めたものである。
後述の置換基を有していてもよい。なお、炭素数は置換
基を含めたものである。
【００１４】（各基の範囲）前記各基のアルキル部分は
直鎖、分枝または環状のアルキルである。炭素数１〜１
２のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブ
チル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シ
クロプロピルエチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シク
ロペンチルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、シクロ
ペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、オクチル、シ
クロオクチル、シクロヘキシルエチル、ノニル、ドデシ
ルなど）が代表例である。これらは不飽和結合または後
述するような置換基を有していてもよい。
直鎖、分枝または環状のアルキルである。炭素数１〜１
２のアルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブ
チル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、シ
クロプロピルエチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シク
ロペンチルメチル、ヘプチル、シクロヘプチル、シクロ
ペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、オクチル、シ
クロオクチル、シクロヘキシルエチル、ノニル、ドデシ
ルなど）が代表例である。これらは不飽和結合または後
述するような置換基を有していてもよい。
【００１５】アラルキル部分はアルキル部分とアリ−ル
部分の結合したものである。炭素数７〜１４のアラルキ
ル基（ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェ
ニルイソプロピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェ
ニルメチル、ナフチルメチル、フリルメチル、チエニル
プロピル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イ
ミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチ
ル、インドリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベ
ンゾチアゾリルメチル、キノリルメチルなど）が代表例
である。これらは何れも後述するような置換基を有して
いてもよい。
部分の結合したものである。炭素数７〜１４のアラルキ
ル基（ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェ
ニルイソプロピル、ジフェニルメチル、メトキシジフェ
ニルメチル、ナフチルメチル、フリルメチル、チエニル
プロピル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イ
ミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチ
ル、インドリルメチル、ベンゾイミダゾリルエチル、ベ
ンゾチアゾリルメチル、キノリルメチルなど）が代表例
である。これらは何れも後述するような置換基を有して
いてもよい。
【００１６】アシル部分は前記の如き構造のアシル基で
ある。炭素数１４までのアシル基、例えば、カルボン酸
アシル（直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環ま
たは双環でヘテロ原子を有しうるアロイル、アラルカノ
イル、アリールアルケノイルなど）、スルホン酸アシル
（アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど）、炭
酸アシル（カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボア
ラルコキシなど）、スルホなどが代表例である。これら
は何れも後述するような置換基を有していてもよい。
ある。炭素数１４までのアシル基、例えば、カルボン酸
アシル（直鎖、分枝または環状のアルカノイル、単環ま
たは双環でヘテロ原子を有しうるアロイル、アラルカノ
イル、アリールアルケノイルなど）、スルホン酸アシル
（アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど）、炭
酸アシル（カルバモイル、カルボアルコキシ、カルボア
ラルコキシなど）、スルホなどが代表例である。これら
は何れも後述するような置換基を有していてもよい。
【００１７】アリ−ル部分は単環または双環で、５〜６
員環の炭素環または異項環のアリール基である。この異
項環基は異原子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。炭
素数１〜１０のアリール基、例えば、炭素環のアリール
基（フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テ
トラリニルなど）と異項環のアリール基（フリル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリ
ル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラ
ニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラジニ
ル、キノリル、ピリドピリジル基など）が代表例であ
る。これらは何れも後述するような置換基を有していて
よいものとする。
員環の炭素環または異項環のアリール基である。この異
項環基は異原子として酸素、窒素、硫黄を有しうる。炭
素数１〜１０のアリール基、例えば、炭素環のアリール
基（フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テ
トラリニルなど）と異項環のアリール基（フリル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリ
ル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラ
ニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベ
ンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラジニ
ル、キノリル、ピリドピリジル基など）が代表例であ
る。これらは何れも後述するような置換基を有していて
よいものとする。
【００１８】（置換基例示）前記のような各基に結合で
きる置換基の代表例としては炭素官能基（直鎖、分枝ま
たは環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラル
キル、アリ−ル、異項環基、カルボン酸アシル、カルバ
モイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シアノなど）；
窒素官能基（アミノ、アシルアミノ、グアニジル、ウレ
イド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イソチオシ
アノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソなど）；酸素官能
基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリ−ルオキシ、異項環
オキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸アシルオキシ、
スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキシなど）；硫
黄官能基（メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、アリ−ルチオ、アリ−ルスルホニル、異項環チ
オ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオキソ、スル
ホ、スルファモイルなど）；ハロゲン（フッ素、塩素、
臭素、ヨ−ドなど）；シュ−ドハロゲン（低級アルカン
スルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホ
ニル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリフル
オロアセトキシ、シアノ、チオシアナト、イソシアノな
ど）；シリル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアル
コキシシリルなど）；スタニル基（トリアルキルスタニ
ルなど）などを例示できる。
きる置換基の代表例としては炭素官能基（直鎖、分枝ま
たは環状のアルキル、アルケニル、アルキニル、アラル
キル、アリ−ル、異項環基、カルボン酸アシル、カルバ
モイル、カルボキシ、保護カルボキシ、シアノなど）；
窒素官能基（アミノ、アシルアミノ、グアニジル、ウレ
イド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イソチオシ
アノ、イソシアノ、ニトロ、ニトロソなど）；酸素官能
基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリ−ルオキシ、異項環
オキシ、シアナト、オキソ、カルボン酸アシルオキシ、
スルホン酸アシルオキシ、燐酸アシルオキシなど）；硫
黄官能基（メルカプト、アルキルチオ、アルキルスルホ
ニル、アリ−ルチオ、アリ−ルスルホニル、異項環チ
オ、異項環スルホニル、アシルチオ、チオキソ、スル
ホ、スルファモイルなど）；ハロゲン（フッ素、塩素、
臭素、ヨ−ドなど）；シュ−ドハロゲン（低級アルカン
スルホニル、ベンゼンスルホニル、置換ベンゼンスルホ
ニル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トリフル
オロアセトキシ、シアノ、チオシアナト、イソシアノな
ど）；シリル基（トリアルキルシリル、ジアルキルアル
コキシシリルなど）；スタニル基（トリアルキルスタニ
ルなど）などを例示できる。
【００１９】［製 法］ （アシル化反応）この発明は７-アミノ-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に該
アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体を常法により
作用させて目的とする７-アシルアミノ-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製
造する方法を提供する。
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に該
アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体を常法により
作用させて目的とする７-アシルアミノ-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製
造する方法を提供する。
【００２０】該アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導
体は酸無水物｛対称酸無水物、混合酸無水物［鉱酸（り
ん酸、硫酸、炭酸半エステルなど）、有機酸（アルカン
酸、アラルカン酸、スルホン酸など）との混合酸無水物
など］、分子内無水物（ケテン、イソシアネ−トな
ど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン化水素との混合酸無水
物）など｝、酸ハロゲン化物、活性エステル［エノ−ル
エステル（ビニルエステル、イソプロペニルエステルな
ど）、アリ−ルエステル（フエニルエステル、ハロフエ
ニルエステル、ニトロフエニルエステルなど）、異項環
エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリアゾリルエス
テルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル、ジア
シルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドイルエステルなど）、チオ−ルエステル（アラルキ
ルチオ−ルエステル、異項環チオ−ルエステルなど）そ
の他］、活性アミド［芳香族アミド（イミダゾ−ル、ト
リアゾ−ル、２−エトキシ−１、２−ジヒドロキノリン
などとのアミド）、ジアシルアニリドなど］、その他の
反応性誘導体である。これら反応性誘導体は酸捕捉剤
［無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸
化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩基
（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アル
キレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリジ
ニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、
吸着剤（セライトなど）、その他］の存在下に作用させ
る。この反応は、好ましくは７-アミノ-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対
して該アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体１〜２
モルと酸捕捉剤０〜２モルを溶媒中で作用させる。酸ハ
ライドなどは水性溶媒中でも反応できる。
体は酸無水物｛対称酸無水物、混合酸無水物［鉱酸（り
ん酸、硫酸、炭酸半エステルなど）、有機酸（アルカン
酸、アラルカン酸、スルホン酸など）との混合酸無水物
など］、分子内無水物（ケテン、イソシアネ−トな
ど）、酸ハロゲン化物（ハロゲン化水素との混合酸無水
物）など｝、酸ハロゲン化物、活性エステル［エノ−ル
エステル（ビニルエステル、イソプロペニルエステルな
ど）、アリ−ルエステル（フエニルエステル、ハロフエ
ニルエステル、ニトロフエニルエステルなど）、異項環
エステル（ピリジルエステル、ベンゾトリアゾリルエス
テルなど）、Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル、ジア
シルヒドロキシルアミンとのエステル（Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドイルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドイルエステルなど）、チオ−ルエステル（アラルキ
ルチオ−ルエステル、異項環チオ−ルエステルなど）そ
の他］、活性アミド［芳香族アミド（イミダゾ−ル、ト
リアゾ−ル、２−エトキシ−１、２−ジヒドロキノリン
などとのアミド）、ジアシルアニリドなど］、その他の
反応性誘導体である。これら反応性誘導体は酸捕捉剤
［無機塩基（アルカリ金属、アルカリ土類金属などの酸
化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）、有機塩基
（第三級アミン、芳香族塩基など）、オキシラン（アル
キレンオキシド、アラルキレンオキシドなど）、ピリジ
ニウム塩（三塩化トリピリジニウムトリアジンなど）、
吸着剤（セライトなど）、その他］の存在下に作用させ
る。この反応は、好ましくは７-アミノ-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対
して該アシル基を持つカルボン酸の反応性誘導体１〜２
モルと酸捕捉剤０〜２モルを溶媒中で作用させる。酸ハ
ライドなどは水性溶媒中でも反応できる。
【００２１】（付加的カルバモイル化反応とエステル化
反応）また、この発明は７-アシルアミノ-３-ヒドロキ
シメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に
カルバミン酸の反応性誘導体を常法により作用させて目
的とする７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造す
る方法も提供する。
反応）また、この発明は７-アシルアミノ-３-ヒドロキ
シメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に
カルバミン酸の反応性誘導体を常法により作用させて目
的とする７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造す
る方法も提供する。
【００２２】カルバミン酸の反応性誘導体は分子内無水
物であるイソシアネ−ト、酸ハロゲン化物などである。
酸捕捉剤として第三級アミン、芳香族塩基などを追加す
ることができる。カルバミン酸のアミノ基はアルカンス
ルホニル、アリ−ルスルホニル、アセチル、クロロアセ
チル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、ホスホ、アルキルホ
スホリル、ジアルキルホスホリル、トリアルキルホスホ
リルなどの保護基で保護しておいてもよい。
物であるイソシアネ−ト、酸ハロゲン化物などである。
酸捕捉剤として第三級アミン、芳香族塩基などを追加す
ることができる。カルバミン酸のアミノ基はアルカンス
ルホニル、アリ−ルスルホニル、アセチル、クロロアセ
チル、ブロモアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロ
アセチル、トリフルオロアセチル、ホスホ、アルキルホ
スホリル、ジアルキルホスホリル、トリアルキルホスホ
リルなどの保護基で保護しておいてもよい。
【００２３】この反応は、好ましくは反応性水素のない
溶媒中、７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対してカルバミ
ン酸の反応性誘導体１〜２モルを作用させる。酸ハライ
ドの場合は水性溶媒中でも反応できる。
溶媒中、７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対してカルバミ
ン酸の反応性誘導体１〜２モルを作用させる。酸ハライ
ドの場合は水性溶媒中でも反応できる。
【００２４】さらに、７-アシルアミノ-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミ
ン塩にエステル化剤を常法により作用させて最終目的
物、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３
-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造する方
法も提供する。
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミ
ン塩にエステル化剤を常法により作用させて最終目的
物、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチル-３
-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩を製造する方
法も提供する。
【００２５】エステル化剤は該エステル基のハロゲン化
物などの反応性誘導体である。これら反応性誘導体は酸
捕捉剤の存在下にも使用できる。
物などの反応性誘導体である。これら反応性誘導体は酸
捕捉剤の存在下にも使用できる。
【００２６】この反応は、好ましくは反応性水素のない
溶媒中、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対して
エステル化剤１〜２モルを作用させる。
溶媒中、７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシメチ
ル-３-セフェム-４-カルボン酸の有機アミン塩に対して
エステル化剤１〜２モルを作用させる。
【００２７】［反応条件等］前記各合成法は通常−３０
〜１００℃、とくに−２０〜５０℃の温度で１０分間〜
１０時間反応させることが多い。生成物が反応液中で安
定なときはさらに長時間放置してもよい。各反応には所
望により反応溶媒、無水条件、不活性気体、撹拌などの
常法を適用できる。
〜１００℃、とくに−２０〜５０℃の温度で１０分間〜
１０時間反応させることが多い。生成物が反応液中で安
定なときはさらに長時間放置してもよい。各反応には所
望により反応溶媒、無水条件、不活性気体、撹拌などの
常法を適用できる。
【００２８】反応溶媒としては、炭化水素（ペンタン、
ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エ−テル（ジエチルエ−テ
ル、メチルイソブチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケ
トン、シクロヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチ
ル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭
化水素（ニトロメタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリ
ル（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド
（ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドな
ど）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、
有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、コリジン、キノリンなど）、アルコ−ル
（メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ヘキサノ−
ル、オクタノ−ル、ベンジルアルコ−ルなど）、水、そ
の他の系列に属する工業用溶媒またはその混合物を例示
できる。
ヘキサン、オクタン、ベンゼン、トルエン、キシレンな
ど）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、クロロベンゼンなど）、エ−テル（ジエチルエ−テ
ル、メチルイソブチルエ−テル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなど）、ケトン（アセトン、メチルエチルケ
トン、シクロヘキサノンなど）、エステル（酢酸エチ
ル、酢酸イソブチル、安息香酸メチルなど）、ニトロ炭
化水素（ニトロメタン、ニトロベンゼンなど）、ニトリ
ル（アセトニトリル、ベンゾニトリルなど）、アミド
（ホルムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシドな
ど）、カルボン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸など）、
有機塩基（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、コリジン、キノリンなど）、アルコ−ル
（メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ル、ヘキサノ−
ル、オクタノ−ル、ベンジルアルコ−ルなど）、水、そ
の他の系列に属する工業用溶媒またはその混合物を例示
できる。
【００２９】目的とする生成物は反応液から夾雑物（未
反応原料、副生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、
洗浄、濃縮、沈殿、ロ過、乾燥など）により除去したの
ち、常用の後処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、ク
ロマトグラフィ−など）を組合せて処理すれば単離する
ことができる。
反応原料、副生成物、溶媒など）を常法（抽出、蒸発、
洗浄、濃縮、沈殿、ロ過、乾燥など）により除去したの
ち、常用の後処理（吸着、溶離、蒸留、沈殿、析出、ク
ロマトグラフィ−など）を組合せて処理すれば単離する
ことができる。
【００３０】
【効果・作用】７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸に該アシル基を持つカルボン酸の
反応性誘導体を常法により作用させて目的とする７-ア
シルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カル
ボン酸を製造する従来の技術によれば、７-アミノ-３-
ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の分子内
エステル化が進行して７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-
３-セフェム-４-カルボン酸４→３ラクトンが主成分と
なり、工業的利用はできない。本発明によれば、ラクト
ンの生成は１％未満である。上記の付加的カルバモイル
化およびエステル化の２工程もそれぞれ高純度の生成物
を高収率で与える。
フェム-４-カルボン酸に該アシル基を持つカルボン酸の
反応性誘導体を常法により作用させて目的とする７-ア
シルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カル
ボン酸を製造する従来の技術によれば、７-アミノ-３-
ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸の分子内
エステル化が進行して７-アミノ-３-ヒドロキシメチル-
３-セフェム-４-カルボン酸４→３ラクトンが主成分と
なり、工業的利用はできない。本発明によれば、ラクト
ンの生成は１％未満である。上記の付加的カルバモイル
化およびエステル化の２工程もそれぞれ高純度の生成物
を高収率で与える。
【００３１】
【実施例】以下、実施例により本発明の態様を説明す
る。 実施例１（Ｂｏｃ−Ｓ−１１０８）
る。 実施例１（Ｂｏｃ−Ｓ−１１０８）
【００３２】Ａ．（モルホリン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸６１ｇをエタノール９２mlとモルホリン４５.６mlの
混液に溶解し、−１０℃の酢酸エチル９１０ml中、トリ
エチルアミン５１.２mlの存在下、（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ン酸１０１.９ｇと塩化メタンスルホニル２９.６mlから
合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合
無水物の酢酸エチル９５０ml溶液を加え、１時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮してメタノ-ルを留去し、酢酸エ
チルで処理すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイル
アミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸モルホリン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1770, 1720, 1660, 1630, 1555. ２）カルバモイル化：塩化水素１３.７ｇの酢酸エチル
２３０ml溶液に７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミ
ノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸
モルホリン塩を含む残留物を窒素中約−４０℃で滴下す
る。３０分撹拌後、クロルスルホニルイソシアネート２
５.２mlを３時間かけて滴下後、１時間撹拌する。反応
液を水２００mlで薄め、１時間撹拌する。有機層を分
取、水と重曹水を加えてpH２.４とし、アセトン８５ml
を加える。有機層を分取し、水で洗い、減圧濃縮する。
残留液にモルホリン２１.８mlを加え、酢酸エチルで薄
め、３０分間撹拌する。残留液を減圧濃縮すれば、７β
-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸モルホリン
塩１５３ｇを得る。収率：９１％。 IR νmax cm-1: 1775, 1720, 1700, 1680, 1630, 1560. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸モルホリン塩８９.９ｇをメチルイソブチル
ケトン３００mlと４.５％硫酸水１５０mlにとかす。有
機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水１５０mlを加
えて数分撹拌後、水層を分取し、メチルイソブチルケト
ン３５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム５.９ｇ
およびピバリン酸ヨードメチルエステル４１.０ｇを順
次加える。混合物を中性に保ちながら４時間撹拌後、メ
タノール２８０mlを加え、３時間撹拌し、析出する結晶
を濾取する。結晶を冷メチルイソブチルケトンで洗い、
減圧乾燥すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル７６.９ｇ
を得る。無色結晶。収率：８２％。 NMR δ（CD3SOCD3）ppm: 1.07(t, J=7.5Hz, 3H), 1.23
(s, 9H), 1.56(s, 9H),2.47(quint, J=7.5Hz, 2H), 3.4
0, 3.56(ABq,J=18.0Hz, 2H), 4.79, 5.07(ABq,J=13.5H
z, 2H), 5.02(d, J=5.0Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 5.87(s,
2H), 5.90(dd,J=5.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.41(t, J=7.5
Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 7.74(d, J=8.5Hz, 1H), 9.11
(s, 1H).
酸６１ｇをエタノール９２mlとモルホリン４５.６mlの
混液に溶解し、−１０℃の酢酸エチル９１０ml中、トリ
エチルアミン５１.２mlの存在下、（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ン酸１０１.９ｇと塩化メタンスルホニル２９.６mlから
合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ
-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合
無水物の酢酸エチル９５０ml溶液を加え、１時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮してメタノ-ルを留去し、酢酸エ
チルで処理すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイル
アミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸モルホリン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1770, 1720, 1660, 1630, 1555. ２）カルバモイル化：塩化水素１３.７ｇの酢酸エチル
２３０ml溶液に７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミ
ノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸
モルホリン塩を含む残留物を窒素中約−４０℃で滴下す
る。３０分撹拌後、クロルスルホニルイソシアネート２
５.２mlを３時間かけて滴下後、１時間撹拌する。反応
液を水２００mlで薄め、１時間撹拌する。有機層を分
取、水と重曹水を加えてpH２.４とし、アセトン８５ml
を加える。有機層を分取し、水で洗い、減圧濃縮する。
残留液にモルホリン２１.８mlを加え、酢酸エチルで薄
め、３０分間撹拌する。残留液を減圧濃縮すれば、７β
-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸モルホリン
塩１５３ｇを得る。収率：９１％。 IR νmax cm-1: 1775, 1720, 1700, 1680, 1630, 1560. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸モルホリン塩８９.９ｇをメチルイソブチル
ケトン３００mlと４.５％硫酸水１５０mlにとかす。有
機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水１５０mlを加
えて数分撹拌後、水層を分取し、メチルイソブチルケト
ン３５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム５.９ｇ
およびピバリン酸ヨードメチルエステル４１.０ｇを順
次加える。混合物を中性に保ちながら４時間撹拌後、メ
タノール２８０mlを加え、３時間撹拌し、析出する結晶
を濾取する。結晶を冷メチルイソブチルケトンで洗い、
減圧乾燥すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル７６.９ｇ
を得る。無色結晶。収率：８２％。 NMR δ（CD3SOCD3）ppm: 1.07(t, J=7.5Hz, 3H), 1.23
(s, 9H), 1.56(s, 9H),2.47(quint, J=7.5Hz, 2H), 3.4
0, 3.56(ABq,J=18.0Hz, 2H), 4.79, 5.07(ABq,J=13.5H
z, 2H), 5.02(d, J=5.0Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 5.87(s,
2H), 5.90(dd,J=5.0Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.41(t, J=7.5
Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 7.74(d, J=8.5Hz, 1H), 9.11
(s, 1H).
【００３３】Ｂ．（ジエチルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸３３ｇをメタノール１２０mlとジエチルアミン２９.
６mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル５００ml
中、トリエチルアミン２９.３mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ン酸５５.６ｇと塩化メタンスルホニル１４.６mlから合
成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合
無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時間撹拌してアシル
化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］
-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエ
チルアミン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1785, 1710, 1660, 1635, 1570. ２）カルバモイル化：これを塩化水素７.４３ｇの酢酸
エチル１１９ml混液に窒素中約−１０℃でとかし、クロ
ルスルホニルイソシアネート１４.８mlを滴下後、１時
間撹拌してカルバモイル化する。反応液を水２００mlで
うすめ、２０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化
する。反応液を重曹水でpH２.４とし、アセトン６６ml
を加え、有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液
を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮後、ジエチルアミン１
３.５mlを加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイル
アミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸ジエチルアミン塩６４.５ｇを得る。収
率：７２％。 IR νmax cm-1: 1785, 1725, 1660, 1565. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジエチルアミン塩５０ｇをメチルイソブチル
ケトン１００mlと４.５％硫酸水９５mlにとかす。有機
層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水９５mlで逆抽出
する。抽出液にメチルイソブチルケトン２５ml、臭化テ
トラ-ｎ-ブチルアンモニウム２.４ｇおよびピバリン酸
ヨードメチルエステル２１.６ｇを順次加え、中性に保
ちながら２０℃で４時間撹拌してエステル化し、メタノ
−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と同一の化合
物３２.９ｇを得る。無色結晶。収率：６５％。
酸３３ｇをメタノール１２０mlとジエチルアミン２９.
６mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル５００ml
中、トリエチルアミン２９.３mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ン酸５５.６ｇと塩化メタンスルホニル１４.６mlから合
成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-
４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合
無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時間撹拌してアシル
化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］
-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエ
チルアミン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1785, 1710, 1660, 1635, 1570. ２）カルバモイル化：これを塩化水素７.４３ｇの酢酸
エチル１１９ml混液に窒素中約−１０℃でとかし、クロ
ルスルホニルイソシアネート１４.８mlを滴下後、１時
間撹拌してカルバモイル化する。反応液を水２００mlで
うすめ、２０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化
する。反応液を重曹水でpH２.４とし、アセトン６６ml
を加え、有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液
を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮後、ジエチルアミン１
３.５mlを加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキ
シカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイル
アミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸ジエチルアミン塩６４.５ｇを得る。収
率：７２％。 IR νmax cm-1: 1785, 1725, 1660, 1565. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジエチルアミン塩５０ｇをメチルイソブチル
ケトン１００mlと４.５％硫酸水９５mlにとかす。有機
層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水９５mlで逆抽出
する。抽出液にメチルイソブチルケトン２５ml、臭化テ
トラ-ｎ-ブチルアンモニウム２.４ｇおよびピバリン酸
ヨードメチルエステル２１.６ｇを順次加え、中性に保
ちながら２０℃で４時間撹拌してエステル化し、メタノ
−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と同一の化合
物３２.９ｇを得る。無色結晶。収率：６５％。
【００３４】Ｃ．（ジプロピルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸１４.２ｇを９５％エタノール７５mlとジプロピルア
ミン２０.９mlの混合物にとかし、−１０℃の酢酸エチ
ル５００ml中、トリエチルアミン１２.３mlと（Ｚ）-２
-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-
２-ペンテン酸２３.９ｇと塩化メタンスルホニル６.６m
lから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン
酸混合無水物の酢酸エチル２００ml溶液を加え、１時間
撹拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ノイルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジプロピルアミン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1790, 1695, 1660, 1630, 1565. ２）カルバモイル化：これを塩化水素３.１９ｇの酢酸
エチル６４ml溶液に窒素中約−４０℃で加え、クロルス
ルホニルイソシアネート６.６mlを滴下、１時間撹拌し
てカルバモイル化する。反応液を水４.２mlで薄め、２
０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応
液を重曹水でpH２.４とし、アセトン１４mlを加える。
有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エ
チルで薄め、減圧濃縮後、ジプロピルアミン８.２mlを
加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］
-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸ジプロピルアミン塩２７.４ｇを得る。収率：６８
％。 IR νmax cm-1: 1790, 1740, 1720, 1700, 1660, 1565. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジプロピルアミン塩２１.５ｇをメチルイソ
ブチルケトン６５mlと４.５％硫酸水４５mlにとかす。
有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水４５mlで逆
抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン６ml、臭化
テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１.３ｇおよびピバリン
酸ヨードメチルエステル９.１ｇを順次加え、中性に保
ちながら１０℃で４時間撹拌してエステル化し、メタノ
−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と同一の化合
物１４.０ｇを得る。無色結晶。収率：６４％。
酸１４.２ｇを９５％エタノール７５mlとジプロピルア
ミン２０.９mlの混合物にとかし、−１０℃の酢酸エチ
ル５００ml中、トリエチルアミン１２.３mlと（Ｚ）-２
-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-
２-ペンテン酸２３.９ｇと塩化メタンスルホニル６.６m
lから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン
酸混合無水物の酢酸エチル２００ml溶液を加え、１時間
撹拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ノイルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジプロピルアミン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1790, 1695, 1660, 1630, 1565. ２）カルバモイル化：これを塩化水素３.１９ｇの酢酸
エチル６４ml溶液に窒素中約−４０℃で加え、クロルス
ルホニルイソシアネート６.６mlを滴下、１時間撹拌し
てカルバモイル化する。反応液を水４.２mlで薄め、２
０℃で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応
液を重曹水でpH２.４とし、アセトン１４mlを加える。
有機層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エ
チルで薄め、減圧濃縮後、ジプロピルアミン８.２mlを
加えれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボ
ニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］
-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸ジプロピルアミン塩２７.４ｇを得る。収率：６８
％。 IR νmax cm-1: 1790, 1740, 1720, 1700, 1660, 1565. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジプロピルアミン塩２１.５ｇをメチルイソ
ブチルケトン６５mlと４.５％硫酸水４５mlにとかす。
有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水４５mlで逆
抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン６ml、臭化
テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１.３ｇおよびピバリン
酸ヨードメチルエステル９.１ｇを順次加え、中性に保
ちながら１０℃で４時間撹拌してエステル化し、メタノ
−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と同一の化合
物１４.０ｇを得る。無色結晶。収率：６４％。
【００３５】Ｄ．（ジイソプロピルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸１６.５ｇをメタノール５０mlとジプロピルアミン２
２.１mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル５００m
l中、トリメチルアミン１５.４mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ン酸２７.８ｇと塩化メタンスルホニル７.７mlから合成
した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合無水
物の酢酸エチル２００ml溶液を加え、１時間撹拌してア
シル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミ
ノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸
ジプロピルアミン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1790, 1690, 1660, 1625, 1565. ２）カルバモイル化：これを−４０℃に保った塩化水素
３.７２ｇの酢酸エチル８０ml溶液に加え、クロルスル
ホニルイソシアネート７.６mlを滴下、１時間撹拌して
カルバモイル化する。反応液を水９８mlで薄め、２０℃
で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を
重曹水でpH２.４とし、アセトン３３mlを加える。有機
層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチル
で薄め、減圧濃縮後、ジプロピルアミン９.８mlを加え
れば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-
カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸
ジプロピルアミン塩２８.０ｇを得る。収率：６０％。 IR νmax cm-1: 1780, 1730, 1680, 1650, 1620, 1565. 同様の条件下に製造したイソプロピルアミン塩の赤外線
吸収スペクトル。 IR νmax cm-1: 1760, 1720, 1700, 1650, 1620, 1555. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジプロピルアミン塩２５.０ｇをメチルイソ
ブチルケトン１００mlと４.５％硫酸水５０mlにとか
す。有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水５０ml
で逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン２５m
l、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１.６ｇおよびピ
バリン酸ヨードメチルエステル１１.８ｇを順次加え、
中性に保ちながら１０℃で４時間撹拌してエステル化
し、メタノ−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と
同一の化合物１４.８ｇを得る。無色結晶。収率：５８
％。
酸１６.５ｇをメタノール５０mlとジプロピルアミン２
２.１mlの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル５００m
l中、トリメチルアミン１５.４mlと（Ｚ）-２-（２-ｔ-
ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテ
ン酸２７.８ｇと塩化メタンスルホニル７.７mlから合成
した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンスルホン酸混合無水
物の酢酸エチル２００ml溶液を加え、１時間撹拌してア
シル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカ
ルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミ
ノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸
ジプロピルアミン塩を得る。 IR νmax cm-1: 1790, 1690, 1660, 1625, 1565. ２）カルバモイル化：これを−４０℃に保った塩化水素
３.７２ｇの酢酸エチル８０ml溶液に加え、クロルスル
ホニルイソシアネート７.６mlを滴下、１時間撹拌して
カルバモイル化する。反応液を水９８mlで薄め、２０℃
で１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を
重曹水でpH２.４とし、アセトン３３mlを加える。有機
層を分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチル
で薄め、減圧濃縮後、ジプロピルアミン９.８mlを加え
れば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニル
アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-
カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸
ジプロピルアミン塩２８.０ｇを得る。収率：６０％。 IR νmax cm-1: 1780, 1730, 1680, 1650, 1620, 1565. 同様の条件下に製造したイソプロピルアミン塩の赤外線
吸収スペクトル。 IR νmax cm-1: 1760, 1720, 1700, 1650, 1620, 1555. ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジプロピルアミン塩２５.０ｇをメチルイソ
ブチルケトン１００mlと４.５％硫酸水５０mlにとか
す。有機層を分取し、７％炭酸水素ナトリウム水５０ml
で逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン２５m
l、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム１.６ｇおよびピ
バリン酸ヨードメチルエステル１１.８ｇを順次加え、
中性に保ちながら１０℃で４時間撹拌してエステル化
し、メタノ−ルから結晶化すれば、前記Ａ．の生成物と
同一の化合物１４.８ｇを得る。無色結晶。収率：５８
％。
【００３６】Ｅ．（ジイソブチルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸１０.６ｇをメタノール３２mlとジイソブチルアミン
１７.６mlの混合物に加えてとかし、−１０℃の酢酸エ
チル１５０ml中、ジイソブチルアミン９.９mlと（Ｚ）-
２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテン酸１７.８ｇと塩化メタンスルホニル
４.９ｇから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンス
ルホン酸混合無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時間撹
拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノ
イルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カ
ルボン酸ジイソブチルアミン塩を得る。 ２）カルバモイル化：これを塩化水素２.３８ｇの酢酸
エチル５０ml溶液に窒素中、冷時加え、クロルスルホニ
ルイソシアネート６.４ｇを滴下後、１時間撹拌してカ
ルバモイル化する。反応液を水６０mlで薄め、２０℃で
１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重
曹水でpH２.４とし、アセトン２５mlを加え、有機層を
分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄
め、減圧濃縮後、ジイソブチルアミン９.２mlを加えれ
ば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルア
ミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カ
ルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
イソブチルアミン塩１９.４ｇを得る。収率：６２％。 ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジイソブチルアミン塩５２.１ｇをメチルイ
ソブチルケトン８０mlと４.５％硫酸水３５mlにとか
す。有機層を分取、７％炭酸水素ナトリウム水３５mlで
逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン１０ml、
臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム０.７７ｇおよびピ
バリン酸ヨードメチルエステル７.５２ｇを順次加え、
中性に保ちながら４時間撹拌してエステル化後、メタノ
−ルから結晶化すれば、前記Ａ．と同一の生成物９.２
９ｇを得る。無色結晶。収率：５７％。
酸１０.６ｇをメタノール３２mlとジイソブチルアミン
１７.６mlの混合物に加えてとかし、−１０℃の酢酸エ
チル１５０ml中、ジイソブチルアミン９.９mlと（Ｚ）-
２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテン酸１７.８ｇと塩化メタンスルホニル
４.９ｇから合成した（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカル
ボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテン酸メタンス
ルホン酸混合無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時間撹
拌してアシル化すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブ
トキシカルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノ
イルアミノ］-３-ヒドロキシメチル-３-セフェム-４-カ
ルボン酸ジイソブチルアミン塩を得る。 ２）カルバモイル化：これを塩化水素２.３８ｇの酢酸
エチル５０ml溶液に窒素中、冷時加え、クロルスルホニ
ルイソシアネート６.４ｇを滴下後、１時間撹拌してカ
ルバモイル化する。反応液を水６０mlで薄め、２０℃で
１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重
曹水でpH２.４とし、アセトン２５mlを加え、有機層を
分取、水洗後、減圧濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄
め、減圧濃縮後、ジイソブチルアミン９.２mlを加えれ
ば、７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルア
ミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カ
ルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジ
イソブチルアミン塩１９.４ｇを得る。収率：６２％。 ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-ｔ-ブトキシ
カルボニルアミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルア
ミノ］-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-
カルボン酸ジイソブチルアミン塩５２.１ｇをメチルイ
ソブチルケトン８０mlと４.５％硫酸水３５mlにとか
す。有機層を分取、７％炭酸水素ナトリウム水３５mlで
逆抽出する。抽出液にメチルイソブチルケトン１０ml、
臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム０.７７ｇおよびピ
バリン酸ヨードメチルエステル７.５２ｇを順次加え、
中性に保ちながら４時間撹拌してエステル化後、メタノ
−ルから結晶化すれば、前記Ａ．と同一の生成物９.２
９ｇを得る。無色結晶。収率：５７％。
【００３７】Ｆ．（他の有機アミン塩） モルホリン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイ
ソプロピルアミンまたはジイソブチルアミンの代わりに
次の有機アミンを用いて実施例１のＡ．Ｂ．Ｃ．Ｄ．ま
たはＥ．の反応を行なえば、前記Ａ．と同一の生成物を
得る。ジメチルアミン、ジブチルアミン、メチルイソブ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ジフェニルアミン、トリエチルアミン、トリ
-ｎ-ブチルアミン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ-ｎ-
オクチルアミン、Ｎ-メチルジイソプロピルアミン、Ｎ-
メチルモルホリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルベンジルアミン、トリベンジルアミン、ピリジン、
Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン。
ソプロピルアミンまたはジイソブチルアミンの代わりに
次の有機アミンを用いて実施例１のＡ．Ｂ．Ｃ．Ｄ．ま
たはＥ．の反応を行なえば、前記Ａ．と同一の生成物を
得る。ジメチルアミン、ジブチルアミン、メチルイソブ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ジフェニルアミン、トリエチルアミン、トリ
-ｎ-ブチルアミン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ-ｎ-
オクチルアミン、Ｎ-メチルジイソプロピルアミン、Ｎ-
メチルモルホリン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルベンジルアミン、トリベンジルアミン、ピリジン、
Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン。
【００３８】実施例２（セフロキシム・アクセチル） Ａ．（ジエチルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸６９３mgをメタノール４mlとジエチルアミン０.６９m
lの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル１０ml中、ト
リエチルアミン０.９４mlの存在下、（Ｚ）-２-（２-フ
リル）-２-メトキシイミノ酢酸１１６mgと塩化メタンス
ルホニル０.３６mlから合成した（Ｚ）-２-（２-フリ
ル）-２-メトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸混合無水
物の酢酸エチル２ml溶液を加え、−２.５℃で１時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮してメタノ-ルを留去し、酢
酸エチルで処理すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリ
ル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩を
得る。 ２）カルバモイル化：塩化水素１５６mgを酢酸エチル５
mlにとかし、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メト
キシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩を含む残留物を
窒素中−３０℃で滴下する。３０分撹拌後、クロルスル
ホニルイソシアネート０.６１mlを３時間に滴下後、１
時間撹拌する。反応液を水８mlで薄め、１時間撹拌す
る。有機層を分取、水と重曹水を加えてpH２.４とし、
アセトン３mlを加える。有機層を分取、水で洗い、減圧
濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮する。
残留液にジエチルアミン０.２８mlを加え、酢酸エチル
で薄めて室温で３０分間撹拌する。残留液を減圧濃縮す
れば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイ
ミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-３-
セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩１.０５ｇを
得る。収率：７０％。 ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-
メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸・ジエチルアミン塩
７９８mgをメチルイソブチルケトン７mlと４.５％硫酸
水２mlの混液にとかす。有機層を分取し、７％炭酸水素
ナトリウム水１.７mlを加え、数分撹拌する。水層を分
取し、メチルイソブチルケトン１ml、臭化テトラ-ｎ-ブ
チルアンモニウム１０１mgおよび酢酸１-ヨードエチル
エステル９２８mgを順次加える。混合物をpH５に保ちな
がら２０℃で４時間撹拌後、メタノール６mlを添加後、
１時間と５℃で２時間撹拌し、析出する結晶を濾取す
る。結晶を冷メチルイソブチルケトンで洗い、減圧乾燥
すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシ
イミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-
３-セフェム-４-カルボン酸アセトキシエチルエステル
５８８mgを得る。無色結晶。収率：７２％。 NMR δ（CD3SOCD3）ppm: 1.51(d, J=6Hz, 3H), 2.08(s,
3H), 3.77, 3.55(ABq,J=18Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 4.8
7, 4.65(ABq, J=12Hz, 2H), 5.31, 5.27(d, J=5Hz, 1
H), 5.94(m, 1H), 6.6〜6.8(m, 2H), 6.8(m, 2H), 7.0
4, 6.94(m, 1H),7.89(m, 1H), 9.80(d, J=9Hz, 1H).
酸６９３mgをメタノール４mlとジエチルアミン０.６９m
lの混液にとかし、−１０℃の酢酸エチル１０ml中、ト
リエチルアミン０.９４mlの存在下、（Ｚ）-２-（２-フ
リル）-２-メトキシイミノ酢酸１１６mgと塩化メタンス
ルホニル０.３６mlから合成した（Ｚ）-２-（２-フリ
ル）-２-メトキシイミノ酢酸メタンスルホン酸混合無水
物の酢酸エチル２ml溶液を加え、−２.５℃で１時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮してメタノ-ルを留去し、酢
酸エチルで処理すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリ
ル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩を
得る。 ２）カルバモイル化：塩化水素１５６mgを酢酸エチル５
mlにとかし、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メト
キシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩を含む残留物を
窒素中−３０℃で滴下する。３０分撹拌後、クロルスル
ホニルイソシアネート０.６１mlを３時間に滴下後、１
時間撹拌する。反応液を水８mlで薄め、１時間撹拌す
る。有機層を分取、水と重曹水を加えてpH２.４とし、
アセトン３mlを加える。有機層を分取、水で洗い、減圧
濃縮する。残留液を酢酸エチルで薄め、減圧濃縮する。
残留液にジエチルアミン０.２８mlを加え、酢酸エチル
で薄めて室温で３０分間撹拌する。残留液を減圧濃縮す
れば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイ
ミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-３-
セフェム-４-カルボン酸ジエチルアミン塩１.０５ｇを
得る。収率：７０％。 ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-
メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸・ジエチルアミン塩
７９８mgをメチルイソブチルケトン７mlと４.５％硫酸
水２mlの混液にとかす。有機層を分取し、７％炭酸水素
ナトリウム水１.７mlを加え、数分撹拌する。水層を分
取し、メチルイソブチルケトン１ml、臭化テトラ-ｎ-ブ
チルアンモニウム１０１mgおよび酢酸１-ヨードエチル
エステル９２８mgを順次加える。混合物をpH５に保ちな
がら２０℃で４時間撹拌後、メタノール６mlを添加後、
１時間と５℃で２時間撹拌し、析出する結晶を濾取す
る。結晶を冷メチルイソブチルケトンで洗い、減圧乾燥
すれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシ
イミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル-
３-セフェム-４-カルボン酸アセトキシエチルエステル
５８８mgを得る。無色結晶。収率：７２％。 NMR δ（CD3SOCD3）ppm: 1.51(d, J=6Hz, 3H), 2.08(s,
3H), 3.77, 3.55(ABq,J=18Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 4.8
7, 4.65(ABq, J=12Hz, 2H), 5.31, 5.27(d, J=5Hz, 1
H), 5.94(m, 1H), 6.6〜6.8(m, 2H), 6.8(m, 2H), 7.0
4, 6.94(m, 1H),7.89(m, 1H), 9.80(d, J=9Hz, 1H).
【００３９】Ｂ．（ジシクロヘキシルアミン塩） １）アシル化：７-アミノデアセチルセファロスポラン
酸４２９mgを５％含水プロパノール２.５mlとジシクロ
ヘキシルアミン０.９mlの混液にとかし、−１０℃の酢
酸エチル１２ml中、トリエチルアミン０.５６mlと
（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸７２
２mgと塩化メタンスルホニル０.２２mlから合成した
（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸メタ
ンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時
間撹拌してアシル化すれば、β-［（Ｚ）-２-（２-フリ
ル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩を得る。 ２）カルバモイル化：これを塩化水素９７mgの酢酸エチ
ル３ml溶液に約−４０℃で加え、３０分後、クロルスル
ホニルイソシアネート３７８mlを滴下、１時間撹拌して
カルバモイル化する。反応液を水５mlで薄め、２０℃で
１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重
曹水でpH２.４とし、アセトン１.５mlを加える。有機層
を分取し、水洗、減圧濃縮する。残留液を減圧濃縮後ジ
シクロヘキシルアミン０.３５mlを加え、酢酸エチルで
薄めれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキ
シイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル
-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩
７１０mgを得る。収率：６３％。 ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-
メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩６００mgをメチルイソブチルケトン５mlと４.５
％硫酸水１.５mlにとかす。有機層を分取し、７％炭酸
水素ナトリウム水１mlで逆抽出する。抽出液にメチルイ
ソブチルケトン０.５５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアン
モニウム７２.８ｇと酢酸１-ヨードエチルエステル３３
７mgを順次加え、中性に保ちながら４時間撹拌してエス
テル化し、メタノ−ルから結晶化すれば、実施例２の
Ａ．と同一の生成物３１３mgを得る。収率：６２％。
酸４２９mgを５％含水プロパノール２.５mlとジシクロ
ヘキシルアミン０.９mlの混液にとかし、−１０℃の酢
酸エチル１２ml中、トリエチルアミン０.５６mlと
（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸７２
２mgと塩化メタンスルホニル０.２２mlから合成した
（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキシイミノ酢酸メタ
ンスルホン酸混合無水物の酢酸エチル溶液を加え、１時
間撹拌してアシル化すれば、β-［（Ｚ）-２-（２-フリ
ル）-２-メトキシイミノアセトアミド］-３-ヒドロキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩を得る。 ２）カルバモイル化：これを塩化水素９７mgの酢酸エチ
ル３ml溶液に約−４０℃で加え、３０分後、クロルスル
ホニルイソシアネート３７８mlを滴下、１時間撹拌して
カルバモイル化する。反応液を水５mlで薄め、２０℃で
１時間撹拌して脱クロルスルホニル化する。反応液を重
曹水でpH２.４とし、アセトン１.５mlを加える。有機層
を分取し、水洗、減圧濃縮する。残留液を減圧濃縮後ジ
シクロヘキシルアミン０.３５mlを加え、酢酸エチルで
薄めれば、７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-メトキ
シイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシメチル
-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩
７１０mgを得る。収率：６３％。 ３）エステル化：７β-［（Ｚ）-２-（２-フリル）-２-
メトキシイミノアセトアミド］-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩６００mgをメチルイソブチルケトン５mlと４.５
％硫酸水１.５mlにとかす。有機層を分取し、７％炭酸
水素ナトリウム水１mlで逆抽出する。抽出液にメチルイ
ソブチルケトン０.５５ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアン
モニウム７２.８ｇと酢酸１-ヨードエチルエステル３３
７mgを順次加え、中性に保ちながら４時間撹拌してエス
テル化し、メタノ−ルから結晶化すれば、実施例２の
Ａ．と同一の生成物３１３mgを得る。収率：６２％。
【００４０】Ｃ．（他の有機アミン塩） ジエチルアミンまたはジシクロヘキシルアミンの代わり
に次の有機アミンを用いて実施例２のＡ．またはＢ．の
反応を行なえば、実施例２のＡ．と同一の生成物を得
る。イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ｔ-ブチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジ
-ｎ-プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブ
チルアミン、メチルイソブチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ジフ
ェニルアミン、トリエチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミ
ン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ-ｎ-オクチルアミ
ン、Ｎ-メチルジイソプロピルアミン、Ｎ-メチルモルホ
リン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジル
アミン、トリベンジルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、２-ピコリル
アミン。
に次の有機アミンを用いて実施例２のＡ．またはＢ．の
反応を行なえば、実施例２のＡ．と同一の生成物を得
る。イソプロピルアミン、イソブチルアミン、ｔ-ブチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジ
-ｎ-プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソブ
チルアミン、メチルイソブチルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ジフ
ェニルアミン、トリエチルアミン、トリ-ｎ-ブチルアミ
ン、トリ-ｎ-ペンチルアミン、トリ-ｎ-オクチルアミ
ン、Ｎ-メチルジイソプロピルアミン、Ｎ-メチルモルホ
リン、Ｎ-メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチルベンジル
アミン、トリベンジルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ-ジメチ
ルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、２-ピコリル
アミン。
Claims (6)
- 【請求項１】７-アシルアミノ-３-ヒドロキシメチル-３
-セフェム-４-カルボン酸の２級アミン塩。 - 【請求項２】７β−[（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイ
ルアミノ]−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸の２級アミン塩である、請求項１記載のア
ミン塩。 - 【請求項３】ジイソプロピルアミン塩である、請求項２
記載のアミン塩。 - 【請求項４】７-アシルアミノ-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸の２級アミン塩。 - 【請求項５】７β−[（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテノイ
ルアミノ]−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の２級アミン塩である、請求項４
記載のアミン塩。 - 【請求項６】ジイソプロピルアミン塩である、請求項５
記載のアミン塩。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| JP2000189402A JP3742829B2 (ja) | 1992-02-07 | 2000-06-23 | デアセチルセファロスポラン酸のカルバモイル化方法 |
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