JP2001002684A - ビス−シリルウレアの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 溶媒中で尿素とジシラザンとを反応させてビ
ス−シリルウレアを製造する方法の改良。 【解決手段】 尿素とジシラザンと脂肪族ニトリル（特
にアセトニトリル）中で反応させてビス−シリルウレア
を製造する。特に、尿素とヘキサメチルジシラザンとか
らのビス（トリメチルシリル）ウレアを製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明はビス−シリルウレア
（urees bis-silylees）の製造方法に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】ビス−シリルウレアは医薬品の合成中間
体として用いられる。例えば、１，３−ビス（トリメチ
ルシリル）ウレア（ＢＳＵ）はアンピシリンおよびセフ
ァレキシン等の抗生物質の合成に用いられる。ビス−シ
リルウレア（Ｉ）の主たる合成方法は下記の反応式
（１）に従ってジシラザン（disilazane）（ＩＩ）と尿
素とを反応させる方法である：

【０００３】

【化１】

【０００４】（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およ
びＲ⁶は１〜５個の炭素原子を含む直線状または分岐し
た脂肪族炭化水素基、フェニル基、ベンジル基またはフ
ェニチル基を表し、互いに同一でも異なっていてもよ
い） この合成法を用いた各種プロセスは非常に類似してお
り、使用する触媒、尿素／（ＩＩ）のモル比、溶媒が互
いに異なるか、純粋な試薬を使用するか否か、非常に異
なる大きさの粒径を有する尿素を使用するか否か等で相
違するだけである。

【０００５】触媒を使用しないと反応（１）が遅くなる
（或いは反応が起こらない）ため、触媒は使用しなけれ
ばならない。反応を加速するために反応温度を上げるこ
とはできるが、温度上昇によって除去が困難な不純物が
生じ、得られた生成物が劣化し易くなる。そのため公知
の全てのプロセスで触媒が用いられている。使用されて
いる主要な触媒は米国特許第３，９９２，４２８号に記
載の塩化アンモニウムまたは硫化アンモニウム等のアン
モニウム塩、米国特許第３，９９２，４２８号に記載の
ＢＣｌ_３、ＴｉＣｌ_４またはＡｌＣｌ_３等のルイス酸ま
たはＨＢｒまたはＨ_３ＰＯ_４等の無機酸、フランス国特
許出願第２，３３３，８０５号に記載のトリメチルクロ
ロシラン等のクロロシラン、欧州特許第４３６３０号に
記載のサッカリン等の電子求引基を有する窒素化合物で
ある。欧州特許第４３６３０号ではエチルアセテート中
でヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＺ）と尿素とを、使
用した尿素に対して１モル％の比率で用いたサッカリン
の存在下で、ＨＭＤＺ／尿素のモル比を１．１８７にし
て２０分間の反応させて１，３−ビス（トリメチルシリ
ル）ウレア（ＢＳＵ）を収率９９％で得ている。

【０００６】触媒を用いると反応時間は短くなるが、触
媒が化合物（Ｉ）中に残る結果、生成物（Ｉ）の貯蔵安
定性が悪くなり、耐加水分解性および耐変色性が悪くな
るという大きな欠点がある。こうした欠点は抗生物質を
製造する用途等では許されない。さらに、触媒は生成物
（Ｉ）中に極めて微量に存在し、その除去には工業プロ
セスの生産効率には合わないコストのかかる長時間の精
製作業が必要になる。

【０００７】化合物（Ｉ）の大抵の製造プロセスで溶媒
（または溶媒混合物）が用いられる。用いられる溶媒と
してはベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素（米国特
許第３，９９２，４２８号）、エチルアセテート等のア
ルキルアセテート（欧州特許第４３６４０号）、ジ−ｎ
−ブチルエーテル、ジオキサンまたはＴＨＦ等のエーテ
ル、アセトン等のケトン、ＣＨ_２Ｃｌ_２または１，２−
ジクロロエタン等の塩素化炭化水素（Ts. Gueprgioeva
et al. Farmatsiya, 31(2) 1981 pages 1〜5）、ヘキサ
メチルジシロクサン等のシロクサン（米国特許３９９
２，４２８号）および反応物でもあるジシラザン（Ｉ
Ｉ）が挙げられる。

【０００８】ドイツ国特許出願第４，０４１，６５１号
では反応物および溶媒としてヘキサメチルジシラザン
（ＨＭＤＺ）を用いたＢＳＵの製造方法が記載されてい
る。この方法では、１０ｇ（０．１５１モル、含水量は
０．３重量％）の尿素を、１ｇのカチオン交換体と０．
１ｇの水との存在下、１８０ｍｌ（０．８５３モル）の
ＨＭＤＺ中で、ＨＭＤＺの還流温度で加熱する。冷却後
に３０ｇのＢＳＵが沈殿する。これは収率８６％に対応
する。濾液の再処理でさらに４．５ｇのＢＳＵが回収さ
れ、最終収率９９％になる。

【０００９】ＨＭＤＺを反応物および溶媒として用いる
ことは魅力的であるが、この方法の欠点は無視できない
量で溶けているＢＳＵの回収のために濾過処理をしなく
てはならないことである。さらに、回収したＢＳＵは不
純物を含み易いため精製作業が必要である。また、ＨＭ
ＤＺは高価であるため、多量のＨＭＤＺを工業プロセス
で使用することは生産効率の点から不適当である。

【００１０】本発明者は、ＨＭＤＺ／尿素のモル比が約
３である時にのみこの反応は有効であるということを見
出した。この比が低いと反応媒体が高濃度となり、通常
の攪拌装置で攪拌するのが困難になる。さらに、得られ
たＢＳＵから全てのＨＭＤＺを除去するのは難しい。こ
れらの試験中に、本発明者は、還流温度でＨＭＤＺにほ
とんど溶けない尿素の粒径にすることが重要であること
が分かった。市販されている製品は直径が約１〜２ｍｍ
の粗粒子またはビーズ状で、上記のような製品は市場に
はない。市販の尿素を使用すると、反応に長時間かか
り、反応が不完全になり、最終生成物に残った未変換尿
素の除去が非常に難しい。尿素の変換率を向上させるた
めには尿素を粉砕し、微細な粉末を使用すればよいが、
その処理にはコストのかかる粉砕作業が必要になり、し
かも尿素を完全には変換できない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、触媒
としてトリメチルクロロシランを用い、ＨＭＤＺの量を
減らし、水およびカチオン交換体を使用せずに上記の方
法を改良することにある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明は、溶媒中で、尿
素と、式（ＩＩ）： Ｒ¹Ｒ²Ｒ³−Ｓｉ−ＮＨ−Ｓｉ−Ｒ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶ （ＩＩ） のジシラザン（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およ
びＲ⁶は１〜５個の炭素原子を有する直線状または分岐
した脂肪族炭化水素基、フェニル基、ベンジル基または
フェニチル基を表し、互いに同一でも異なっていてもよ
い）とを反応させて式（Ｉ）： Ｒ¹Ｒ²Ｒ³−ＳｉＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳｉ−Ｒ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶ （Ｉ） のビス−シリルウレア（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
Ｒ⁵およびＲ⁶は式（Ｉ）と同じ意味を有する）を製造す
る方法であって、下記段階（a)〜（f)： （a) 溶媒、ジシラザンおよび尿素を攪拌して接触さ
せ、（b) （a)で得られた反応媒体を溶媒の沸点以下の
温度にし、（c) アンモニアの発生が開始したら、温度
を（b)で用いたのと同じ温度または異なる温度に維持
し、（d) ほぼ全てのアンモニアが出るまでこの温度を
維持し、必要な場合には不活性ガスで残りのアンモニア
をストリップし、（e) 反応媒体を冷却し、（f) 沈殿
したビス−シリルウレア（Ｉ）を濾過によって回収し、
必要な場合には（a)で用いたのと同一または異なる溶媒
で洗浄し、減圧乾燥する、からなる方法において、（a)
の反応で用いられる溶媒（さらに、（f)でビス−シリル
ウレア（Ｉ）を洗浄する場合にはその溶媒も）が脂肪族
ニトリル：ＲＣＮ（ここで、Ｒは１〜５個の炭素原子を
有する直線状または分岐した脂肪族炭化水素基を表す）
であることを特徴とする方法を提供する。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明で使用可能な脂肪族ニトリ
ルの例としてはアセトニトリル、プロピオニトリル、ブ
チロニトリルが挙げられる。アセトニトリルを使用する
のが好ましい。本発明ではビス−シリルウレア（Ｉ）の
洗浄用溶媒は（a)で用いた反応溶媒と同じにするのが好
ましい。本発明の特に好ましい方法の変形例では（a)で
用いた反応溶媒の全部または一部を濾過で生じる濾液に
する。必要な場合には、前の作業で得られるビス−シリ
ルウレア（Ｉ）の乾燥で生じる凝縮物をさらに使用する
ことができる。濾過で生じる濾液（および必要に応じて
用いられるビス−シリルウレア（Ｉ）の乾燥で生じる凝
縮物）の一部を再循環する場合には、残りは新しく供給
する溶媒にする。（a)で用いる反応溶媒の全てを前の作
業の濾過で生じた濾液にするのが好ましい。

【００１４】本発明では出発材料の尿素（Ｈ_２Ｎ）_２Ｃ
（Ｏ）は種々の形にすることができ、粒径の異なるビー
ズまたは粒子等にすることができる。直径約１〜２ｍｍ
のビーズ状の尿素を用いるのが好ましい。本発明では、
尿素とジシラザン（ＩＩ）をジシラザン（ＩＩ）／尿素
のモル比が約１〜１．３、好ましくは１．０５〜１．２
５となるように用いる。溶媒は溶媒／ジシラザン（Ｉ
Ｉ）のモル比を約１〜５、好ましくは２〜３にして用い
る。

【００１５】本発明の操作は一般に大気圧および不活性
雰囲気下で実施する。反応の進行は発生するＮＨ_３の量
（反応時間の関数）を秤量して制御する。ビス−シリル
ウレア（Ｉ）は濾過／遠心分離によって単離し、好まし
くは減圧乾燥する。尿素の変換が定量的になった時に溶
媒を減圧蒸発させ、続いて減圧乾燥させて反応媒体から
ビス−シリルウレア（Ｉ）を回収する。本発明方法では
濾液等の蒸留物は次の作業へ再循環させることができ
る。

【００１６】本発明方法は特に尿素とヘキサメチルジシ
ラザンから１，３−ビス（トリメチルシリル）ウレアを
合成するのに用いられる。本発明方法は粉砕を必要とし
ないビーズまたは顆粒状の工業的に市販されている尿素
を使用できるという利点がある。得られた生成物は尿素
を含まず、抗生物質等の医薬品の製造に直接用いるのに
十分な純度を有しており、精製が不要である。本発明で
は主として反応溶媒（必要な場合にはさらに洗浄溶媒）
から成る濾液および／または凝縮物を複数回再循環させ
ても、得られる生成物の純度の低下が全く見られない。

【００１７】さらに、濾液および凝縮物中に存在する化
合物は主として溶解した未変換の反応物と、ジシラザン
と水との反応で生じるシロキサン等の副生成物と、反応
物および／または溶媒にわずかに存在する可能性のある
水と、溶解可能で反応速度に影響を与えないビス−シリ
ルウレア（Ｉ）とで構成される。副生成物の濃度は再循
環中に極めてゆっくりと増加するということが分かって
いる。このことは溶媒の精製をしなくても何度も溶媒を
再循環できるという本発明の一つの利点である。しか
し、副生成物の過剰な堆積を防ぐために、使用した反応
物および溶媒中の水の含有率の関数で、所定回数の再循
環後に蒸留によって副生成物を濾液から除去することが
できる。こうして精製した溶媒は再使用できる。本発明
の他の利点は強力な乾燥を行なわずに反応物および溶媒
を用いることができる点にある。以下、本発明の実施例
を説明する。

【００１８】

【実施例】一般的条件 使用した試薬および溶媒： 尿素： 粒径１〜３ｍｍのビーズ、抗粘結剤含まず、
純度＝９７．６％ ヘキサメチルジシラザン−ＨＭＤＺ： 純度＝９５．６
％ アセトニトリル： 純度＝９９．８％ ビス（トリメチルシリル）ウレア（ＢＳＵ）および濾液
中の化合物の純度の決定はガスクロマトグラフィーおよ
び電位差測定によって無水媒体中で実施した。

【００１９】実施例１ １，３−ビス（トリメチルシリル）ウレア（ＢＳＵ）の
調整 攪拌器、加熱手段およびスクラバーカラムに接続された
排気口を有する１．５リットルの反応器中に下記を攪拌
しながら導入した：１１２．５ｇの尿素（１．８２７モ
ル）、３３７．５ｇのＨＭＤＺ（１．９９９モル）、７
０７．４ｇの新鮮なアセトニトリル。次に、混合物をア
セトニトリルの還流温度（８１〜８２℃）に加熱する。
スクラバカラムからにＮＨ_３が検出された時に温度を約
７０℃に下げる。全てのＮＨ _３が発生するまでこの温度
を維持する。

【００２０】発生したＮＨ_３の比率は反応時間の関数と
して図１に曲線−Ｘ−Ｘ−Ｘ−で示してある。図１のＹ
軸はＮＨ_３の比率（重量％で表す）を、また、Ｘ軸は反
応時間（分で表す）を表している。反応媒体を約２０℃
に冷却し、濾過する。ケークを１３５ｇの新鮮なアセト
ニトリルで洗浄する。３５９．２ｇの乾性したＢＳＵが
純度９８．８％で得られる。これは純粋なＢＳＵ、３５
４．９ｇ（１．７３６モル）に対応する。濾液の重量は
７５８．７５ｇで、乾燥で得られた主としてアセトニト
リルから成る凝縮物の重量は４７．１ｇである。

【００２１】分析された濾液の組成（重量％）は以下の
通り： ０．３％の未変換尿素 ＝２．３５ｇ（０．０３９モ
ル）、 ２％のＨＭＤＺ、 １．９１％のヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＯ）、 ０．７５％の溶解ＢＳＵ ＝５．６９ｇ（０．０２７８
モル）、 ９４．５５％のアセトニトリル ＝７１７．４ｇ 尿素の変換率：９７．８７％ 使用した尿素に対する濾過および乾燥ＢＳＵの純モル収
率は９６．２％。

【００２２】実施例２、３、４ 濾液を再循環した発明方法 実施例１と同一の条件で処理したが、表１に示す反応物
と量とを用いた。反応溶媒は新鮮なアセトニトリルでは
なく各濾液にした。実施例２では実施例１の濾液、実施
例３では実施例２の濾液、実施例４では実施例３の濾液
を用いた。洗浄溶媒は新鮮なアセトニトリルである。洗
浄用の新鮮なアセトニトリルの量（重量％）と濾液の量
（重量％）は表１に示してある。

【００２３】表１には下記の項目も示してある：湿った
ＢＳＵ結晶の重量（ｇ）、濾液の重量（ｇ）、凝縮物の
重量（ｇ）、乾燥したＢＳＵの重量（ｇ）、乾燥したＢ
ＳＵの純度（％）、純粋なＢＳＵの重量（ｇ）および対
応するモル数、凝縮物の分析値（主要成分）、尿素の変
換率（Ｃ_urea）、モル収率（Ｙ_BSU）。

【００２４】

【表１】

【００２５】発生したＮＨ_３の比率は反応時間の関数で
図１にそれぞれ下記で表した： 実施例２ −○−○−○ 実施例３ −●−●−● 実施例４ −−−−−−。

【図面の簡単な説明】

【図１】 Ｙ軸がＮＨ_３の比率（重量％）、Ｘ軸が反応
時間（分）を表すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジル ドリヴォン フランス国 69850 サン−マルタン−ア ン−オー リュ ジュアニー−クルビエー ル ３

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 溶媒中で、尿素と、式（ＩＩ）： Ｒ¹Ｒ²Ｒ³−Ｓｉ−ＮＨ−Ｓｉ−Ｒ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶ （ＩＩ） のジシラザン（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およ
   びＲ⁶は１〜５個の炭素原子を有する直線状または分岐
   した脂肪族炭化水素基、フェニル基、ベンジル基または
   フェニチル基を表し、互いに同一でも異なっていてもよ
   い）とを反応させて式（Ｉ）： Ｒ¹Ｒ²Ｒ³−ＳｉＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳｉ−Ｒ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶ （Ｉ） のビス−シリルウレア（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、
   Ｒ⁵およびＲ⁶は式（Ｉ）と同じ意味を有する）を製造す
   る方法であって、下記段階（a)〜（f)： （a) 溶媒、ジシラザンおよび尿素を攪拌して接触さ
   せ、（b) （a)で得られた反応媒体を溶媒の沸点以下の
   温度にし、（c) アンモニアの発生が開始したら、温度
   を（b)で用いたのと同じ温度または異なる温度に維持
   し、（d) ほぼ全てのアンモニアが出るまでこの温度を
   維持し、必要な場合には不活性ガスで残りのアンモニア
   をストリップし、（e) 反応媒体を冷却し、（f) 沈殿
   したビス−シリルウレア（Ｉ）を濾過によって回収し、
   必要な場合には（a)で用いたのと同一または異なる溶媒
   で洗浄し、減圧乾燥する、からなる方法において、 （a)の反応で用いられる溶媒（さらに、（f)でビス−シ
   リルウレア（Ｉ）を洗浄する場合にはその溶媒も）が脂
   肪族ニトリル：ＲＣＮ（ここで、Ｒは１〜５個の炭素原
   子を有する直線状または分岐した脂肪族炭化水素基を表
   す）であることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 脂肪族ニトリルが１〜３個の炭素原子を
   有する請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 脂肪族ニトリルがアセトニトリル、プロ
   ピオニトリルまたはブチロニトリルである請求項１また
   は２に記載の方法。
4. 【請求項４】 脂肪族ニトリルがアセトニトリルである
   請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
5. 【請求項５】 尿素およびジシラザン（ＩＩ）をジシラ
   ザン（ＩＩ）／尿素のモル比を約１〜１．３にして用い
   る請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
6. 【請求項６】 ジシラザン（ＩＩ）／尿素のモル比を約
   １．０５〜１．２５にする請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 溶媒を溶媒／ジシラザン（ＩＩ）のモル
   比を１〜５にして用いる請求項１〜６のいずれか一項に
   記載の方法。
8. 【請求項８】 溶媒／ジシラザン（ＩＩ）のモル比を２
   〜３にする請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 尿素をビーズ状で用いる請求項１〜８の
   いずれか一項に記載の方法。
10. 【請求項１０】 （a)で用いる反応溶媒の全体または一
    部が濾過で得られる濾液（ビス−シリルウレア（Ｉ）の
    乾燥段階で生じる凝縮物でもよい）から成る請求項１〜
    ９のいずれか一項に記載の方法。
11. 【請求項１１】 （a)で用いる反応溶媒の全体が濾液か
    ら成る請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 反応溶媒の一部が濾液（凝縮物でもよ
    い）から成り、残りが新しい溶媒からなる請求項１０に
    記載の方法。
13. 【請求項１３】 段階（f)でビス−シリルウレア（Ｉ）
    の洗浄に用いる溶媒が段階（a)で用いる溶媒と同一であ
    る請求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 ジシラザン（ＩＩ）がヘキサメチルジ
    シラザンである請求項１〜１３のいずれか一項に記載の
    方法。