JP2001048865A - 経鼻剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有する化合物を含有す
る経鼻剤を提供する。 【解決手段】式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５又は６員の芳香
族複素環を、Ｂ環は置換されていてもよい５又は６員の
芳香族同素若しくは複素環を、Ｒ¹は水素原子、水酸基
又は低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す。〕で表さ
れる化合物又はその塩を含有することを特徴とする経鼻
剤。 【効果】上記の本発明の経鼻剤は、優れた生体内吸収性
を有し、経口投与剤に優るＮａ−Ｈ交換阻害作用を示す
ことから、心筋梗塞、不整脈等の虚血性心疾患等の予防
治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規アミノグアニジ
ンヒドラゾン誘導体を含有する経鼻剤等に関する。本発
明の経鼻剤は、含有されるアミノグアニジンヒドラゾン
誘導体がナトリウム−プロトン（Ｎａ−Ｈ）交換阻害作
用を有するので、心筋梗塞及びそれに伴う機能不全、不
整脈、不安定狭心症、心肥大、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動
脈形成術：percutaneous transluminal coronary angio
plasty）後の再閉塞、高血圧及びそれに伴う組織障害等
の予防及び治療効果を有する。

【０００２】

【従来の技術】これまでに種々の薬物が開発され、医療
の現場で広く用いられているが、これらの多くは経口剤
又は注射剤として使用されているのが現状である。薬物
が消化管内で不安定である、消化管膜透過性が低い、初
回通過効果を受ける等の理由により経口吸収性が悪い場
合、薬物が消化管組織傷害性がある場合、あるいは薬効
において速効性が必要な場合等は、経口剤ではなく注射
剤が使用されるが、注射剤による投与は患者に与える苦
痛が大きく、また自己投与が出来ないことも患者には大
きな負担であり、特に投与が長期間に及ぶ場合は問題で
ある。薬物を簡便に投与する非注射型の投与方法の一つ
として経鼻投与が着目されている。経鼻投与は、自己投
与が可能であること、薬物が全身循環血液中に直接入る
ため肝臓での代謝（初回通過効果）を受け難いこと等の
利点があり、また、経鼻投与した薬物の吸収は一般的に
速いため薬効において速効性も期待できる。一方、虚血
下での細胞障害に対して、改善作用又は細胞保護作用
（特に心筋に対して）を示すと考えられるＮａ−Ｈ交換
阻害剤が、虚血性疾患治療薬の領域で注目されている。
Ｎａ−Ｈ交換阻害剤として種々のアシルグアニジン誘導
体が、特開平６−２２８０８２、ＷＯ ９６／０４２４
１、ＥＰ ７０８０９１及びＥＰ ７０８０８８に開示さ
れている。また、特表平６−５０９７９８号に、式

【化２】 〔式中、Ｒ¹はＨ又はＣ_1-6アルキル、Ｒ²は1-モルホリ
ニル、置換していてもよいＣ_1-6アルキル等、Ｒ³、
Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁴は、同じか異なるものを意味し、水
素、Ｃ_1-6アルキル又はベンジルを示す。〕で表される
ピラジン誘導体が、Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有し、鼻へ
の投与用製剤として投与してもよいとして開示されてい
る。特表平９−５０４５３５号には、式

【化３】 〔式中、Ａは-C_mH_2m-NR₄-等、Ｒ₁はF、Cl、CF₃、R¹-SO₂
-又はR¹-NH-SO₂-を示し（R¹はＣ_1-5アルキル、ハロゲン
-又はフェニル置換Ｃ_1-5アルキル等）、Ｒ₂は式

【化４】 で表される基等、Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₄'は同一でも異なって
いてもよく、水素又はＣ_1-4アルキル等を示す。〕で表
されるベンゾイルグアニジン誘導体が、Ｎａ−Ｈ交換阻
害作用を有し、可能ならば点鼻薬として投与できるとし
て開示されている。特表平９−５０５０３５号には、式

【化５】 〔式中、Ａは窒素原子を介してピラジンカルボキシアミ
ド系に結合する-C_mH_2m-NR₄-等、Ｒ₁は水素、フッ素、塩
素、Ｃ_1-4アルキル等、Ｒ₂は式

【化６】 で表される基等、Ｒ₃，Ｒ₄及びＲ₄'は同一でも異なって
いてもよく、水素、Ｃ_1-4アルキル等を示す。〕で表さ
れるピラジンカルボキシアミド誘導体が、Ｎａ−Ｈ交換
阻害作用を有し、可能ならば点鼻薬として投与できると
して開示されている。ＷＯ９８/１９６８２には、式

【化７】 で表されるアミノステロール化合物が、Ｎａ−Ｈ交換阻
害作用を有し、鼻腔内へ投与できるとして開示されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】心筋梗塞及びそれに伴
う機能不全、不整脈、不安定狭心症、心肥大、ＰＴＣＡ
後の再閉塞、高血圧及びそれに伴う組織障害等の予防及
び治療薬として、優れた効果を発揮しかつ医薬として経
口剤や注射剤と比較して十分に満足できる経鼻剤を開発
する。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記予防治
療薬を求めて経鼻剤につき種々検討した結果、式（I）

【化８】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５又は６員の芳香
族複素環を、Ｂ環は置換されていてもよい５又は６員の
芳香族同素若しくは複素環を、Ｒ¹は水素原子、水酸基
又は低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す。〕で表さ
れる新規アミノグアニジンヒドラゾン化合物又はその塩
（以下、化合物（I）と略称する）が、優れたＮａ−Ｈ
交換阻害作用（特に、ＮＨＥ−１選択性のＮａ−Ｈ交換
阻害作用）並びに鼻粘膜からの優れた生体内吸収性とと
もに優れた心臓移行性を有し、経鼻剤に使用した場合に
予想外にも経口投与剤や注射剤に優るとも劣らない薬理
効果を発揮し、かつ医薬として十分に満足できる性質を
有していることを初めて見出し、これらに基づいて本発
明を完成した。

【０００５】即ち、本発明は（１）化合物（I）を含有
する経鼻剤、および化合物（I）のプロドラッグを含有
する経鼻剤、（２）Ａ環がハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキル又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6ア
ルコキシで置換されていてもよい、窒素原子を１又は２
個含む５又は６員の含窒素芳香族複素環、Ｂ環がハロゲ
ン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、
水酸基又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シで置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子及び窒
素原子から選ばれたヘテロ原子を１個含んでいてもよい
５又は６員の芳香族同素又は複素環、Ｒ¹が水素原子又
は水酸基及びｎが１である化合物（I）を含有する前記
（１）記載の経鼻剤、（３）（±）−７−（２−クロロ
フェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそのプロド
ラッグまたはその塩；（±）−７−（５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそ
のプロドラッグまたはその塩；又は（±）−７−（２−
クロロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミ
ノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ンもしくはそのプロドラッグまたはその塩を含有するこ
とを特徴とする前記（１）記載の経鼻剤、（４）（Ｓ）
−（−）−７−（２−クロロフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリンもしくはそのプロドラッグまたはその塩；
（Ｓ）−（−）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそのプロドラッ
グまたはその塩；又は（Ｓ）−（−）−７−（２−クロ
ロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−
４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンも
しくはそのプロドラッグまたはその塩を含有することを
特徴とする前記（１）記載の経鼻剤、（５）虚血性心疾
患予防治療剤である前記（１）記載の経鼻剤、（６）虚
血性心疾患が心筋梗塞、不安定狭心症又は不整脈である
前記（５）記載の経鼻剤、（７）心不全予防治療剤であ
る前記（１）記載の経鼻剤、（８）（Ｓ）−（−）−７
−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グアニ
ジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリンもしくはそのプロドラッグまたはその塩、
（９）（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロ−５−フルオ
ロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそのプ
ロドラッグまたはその塩、（１０）（Ｓ）−（−）−７
−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グアニ
ジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリンもしくはそのプロドラッグまたはその塩；又
は（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロ−５−フルオロフ
ェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそのプロド
ラッグまたはその塩を含有する医薬組成物、（１１）Ｎ
ａ−Ｈ交換阻害剤である前記（１０）記載の組成物、
（１２）経鼻剤である前記（１０）記載の組成物、（１
３）虚血性心疾患予防治療剤である前記（１０）記載の
組成物、（１４）虚血性心疾患が心筋梗塞、不安定狭心
症又は不整脈である前記（１３）記載の組成物、（１
５）心不全予防治療剤である前記（１０）記載の組成
物、（１６）Ｎａ−Ｈ交換阻害剤の製造のための（Ｓ）
−（−）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）
−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリンもしくはそのプロドラッグまた
はその塩；又は（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロ−５
−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくは
そのプロドラッグまたはその塩の使用、及び（１７）哺
乳動物に（Ｓ）−（−）−７−（５−フルオロ−２−メ
チルフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそのプ
ロドラッグまたはその塩；又は（Ｓ）−（−）−７−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリンもしくはそのプロドラッグまたはその塩の有効
量を投与することを特徴とする哺乳動物におけるＮａ−
Ｈ交換を阻害する方法等に関する。

【０００６】上記式（I）中、Ａ環は置換されていても
よい５又は６員の芳香族複素環を示す。Ａで示される
「置換されていてもよい５又は６員の芳香族複素環」の
芳香族複素環としては、例えば、環系を構成する原子
（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等
から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１又
は２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし３個、
更に好ましくは１又は２個）含む芳香族複素環等が挙げ
られる。かかる「芳香族複素環」としては、例えばフラ
ン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサ
ゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、
ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−
オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、フラ
ザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４−チアジア
ゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−トリア
ゾール、１,２,４−トリアゾール、ピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）等の５又は
６員の芳香族複素環等が挙げられる。中でも、酸素原
子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１
ないし３個（好ましくは１又は２個）含む５又は６員の
芳香族複素環が好ましく、好ましいＡ環の具体例として
は、ピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾー
ル環、フラン環、チオフェン環、イソキサゾール環、ピ
リミジン環（好ましくは、ピリジン環、ピリダジン環、
ピロール環、ピラゾール環等の窒素原子を１又は２個含
む５又は６員の含窒素芳香族複素環等、更に好ましく
は、ピリジン環、ピラゾール環、ピリダジン環等の窒素
原子を１又は２個含む５又は６員の含窒素芳香族複素環
等）等、最も好ましくはピリジン環等が挙げられる。

【０００７】上記式（I）中、Ｂ環は置換されていても
よい５又は６員の芳香族同素若しくは複素環を示す。Ｂ
で示される「置換されていてもよい５又は６員の芳香族
同素環」としては、置換されていてもよいベンゼン環等
が挙げられる。Ｂで示される「置換されていてもよい５
又は６員の芳香族複素環」の芳香族複素環としては、例
えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原
子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１
ないし３種（好ましくは１又は２種）を少なくとも１個
（好ましくは１ないし３個、更に好ましくは１又は２
個）含む芳香族複素環等が挙げられる。かかる「芳香族
複素環」としては、例えばフラン、チオフェン、ピロー
ル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イ
ソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−
オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,
３,４−オキサジアゾール、フラザン、１,２,３−チア
ジアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,３,４−チ
アジアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−ト
リアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラ
ジン、トリアジン等）等の５又は６員の芳香族複素環等
が挙げられるが、中でも、酸素原子、硫黄原子及び窒素
原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個（好ましく
は１又は２個）含む５又は６員の芳香族複素環が好まし
い。好ましいＢ環の具体例としては、ベンゼン環、ピロ
ール環、フラン環、チオフェン環、ピリジン環（好まし
くはベンゼン環、フラン環、チオフェン環等）等の酸素
原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を
１個含んでいてもよい５又は６員の芳香族同素若しくは
複素環等、最も好ましくはベンゼン環等が挙げられる。

【０００８】Ａ環及びＢ環は、例えば(1)ハロゲン原
子、(2)水酸基、(3)ニトロ基、(4)シアノ基、(5)置換さ
れていてもよい低級アルキル基、(6)置換されていても
よい低級アルケニル基、(7)置換されていてもよい低級
アルキニル基、(8)置換されていてもよい低級アラルキ
ル基、(9)置換されていてもよい低級アルコキシ基、(1
0)置換されていてもよいメルカプト基、(11)置換されて
いてもよいアミノ基、(12)エステル化若しくはアミド化
されていてもよいカルボキシル基、(13)置換されていて
もよいスルホニル基、(14)置換されていてもよいアシル
基及び(15)置換されていてもよいフェニル基から選ばれ
る１ないし４個（好ましくは１又は２個）で同一若しく
は異なって置換可能な位置に置換されていてもよく、(1
6)隣接する２個の置換基が結合して２価の炭化水素基を
形成してもよく、また、Ａ環又はＢ環の窒素原子は酸化
されていてもよい。また、Ａ環又はＢ環が２−オキシピ
リジン等のように水酸基を置換基として有する含窒素芳
香族複素環である場合には、Ａ環又はＢ環は、α−ピリ
ドン等のようなオキソ基を有する含窒素芳香族複素環
（水酸基を置換基として有する含窒素芳香族複素環と化
学構造上、等価である）を示していてもよく、Ａ環又は
Ｂ環がオキソ基を有する含窒素芳香族複素環である場合
には、Ａ環又はＢ環の窒素原子上に上記したＡ環又はＢ
環が有していてもよい置換基が存在していてもよい。

【０００９】前記(1)のハロゲン原子としては、例えば
塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等が挙げられる。前記(5)
の置換されていてもよい低級アルキル基としては、例え
ばＣ_1-6アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）等が挙げられる。
かかる低級アルキル基は、ハロゲン原子（例えば塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ
基、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチル
オキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハ
ロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨ
Ｆ₂Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一又は異な
った置換基で、置換可能な位置に置換されていてもよ
い。前記(6)の置換されていてもよい低級アルケニル基
としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２
−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２
−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−
メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセ
ニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニ
ル等のＣ_2-6アルケニル基等が挙げられる。かかる低級
アルケニル基は、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級
(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低
級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ₂Ｏ
等）等から選ばれる１ないし３個の同一又は異なった置
換基で、置換可能な位置に置換されていてもよい。前記
(7)の置換されていてもよい低級アルキニル基として
は、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−
ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペ
ンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_2-6ア
ルキニル基が挙げられる。かかる低級アルキニル基は、
ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ_1-6)アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)
アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ₂Ｏ等）等から選
ばれる１ないし３個の同一又は異なった置換基で、置換
可能な位置に置換されていてもよい。前記(8)の置換さ
れていてもよい低級アラルキル基としては、例えばベン
ジル、フェネチル等のＣ_7-10アラルキル基（好ましく
は、フェニル−Ｃ_1-6アルキル基等）等が挙げられる。
かかる低級アラルキル基は、例えばハロゲン原子（例え
ば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、低級(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばＣＦ₃、
ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂等）、低級(Ｃ_1-6)アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)
アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ₂Ｏ等）等から選
ばれる１ないし３個の同一又は異なった置換基で、置換
可能な位置に置換されていてもよい。前記(9)の置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基としては、Ｃ_1-6アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）等が挙げられる。かかる
低級アルコキシ基は、ハロゲン原子（例えば塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ
基、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブ
トキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチル
オキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハ
ロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨ
Ｆ₂Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一又は異な
った置換基で、置換可能な位置に置換されていてもよ
い。前記(10)の置換されていてもよいメルカプト基とし
ては、置換されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基（例
えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチ
オ、ヘキシルチオ等）等が挙げられる。かかるＣ_1-6ア
ルキルチオ基は、ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フ
ッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級
(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低
級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ₂Ｏ
等）等から選ばれる１ないし３個の同一又は異なった置
換基で、置換可能な位置に置換されていてもよい。

【００１０】前記(11)の置換されていてもよいアミノ基
としては、例えば低級(Ｃ_1-6)アルキル（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ（例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルキ
ル（例えばＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ
₂等）、低級(Ｃ_3-6)シクロアルキル（例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）、水酸基、カルバモイル、フェニル、フェニル−低
級(Ｃ_1-6)アルキル（例えばベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、４−フェニルブチル等）、低級
(Ｃ_1-6)アルキル−カルボニル（アルカノイル）（例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、ピバロイル等）、Ｃ_3-6シクロア
ルキル−カルボニル（例えばシクロプロピルカルボニ
ル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニ
ル、シクロヘキシルカルボニル等）、 ベンゾイル、フェ
ニル−Ｃ_2-6アルカノイル（例えばフェニルアセチル、
フェニルプロピオニル等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ−
カルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、 プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル等）、フェノキシカルボニ
ル、フェニル−低級(Ｃ_1-6)アルコキシ−カルボニル
（例えばベンジロキシカルボニル、フェニルエトキシカ
ルボニル等）、低級(C_1-6)アルキルスルフィニル（例え
ばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、 プロピル
スルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスル
フィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフ
ィニル、ｔ−ブチルスルフィニル，ペンチルスルフィニ
ル、ヘキシルスルフィニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル
スルフィニル（例えばシクロプロピルスルフィニル、シ
クロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニ
ル、シクロヘキシルスルフィニル等）、 フェニルスルフ
ィニル、低級(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル（例えばメチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソ
ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチル
スルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル
等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルホニル（例えばシクロ
プロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロ
ペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等）、
低級(Ｃ_1-6)アルコキシスルホニル（例えばメトキシス
ルホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニ
ル、イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、
イソブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホニル、ｔ
−ブトキシスルホニル、ペンチルオキシスルホニル、ヘ
キシルオキシスルホニル等）及びフェニルスルホニル等
から選ばれる１又は２個で同一若しくは異なって置換さ
れていてもよいアミノ基が挙げられる。また、このよう
な置換基の２個が窒素原子と一緒になって環状アミノ基
を形成する場合もあり、このような環状アミノ基として
は、例えばピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ等が用いられる。上述のごとく具体的に例示
された個々の置換されていてもよいアミノ基は、例えば
ハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素
等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ_1-6)アル
キル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルキル
基（例えばＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ
₂等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、Ｃ
ＨＦ₂Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一又は異
なった置換基で、置換可能な位置に置換されていてもよ
い。

【００１１】前記(12)のエステル化若しくはアミド化さ
れていてもよいカルボキシル基における、エステル化さ
れたカルボキシル基としては、例えば低級(Ｃ_1-6)アル
コキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、
Ｃ_3-6シクロアルコキシ−カルボニル（例えばシクロプ
ロポキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、
シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキ
シカルボニル等）、フェニル−低級(Ｃ_1-6)アルコキシ
−カルボニル（例えばベンジルオキシカルボニル、フェ
ニルオキシカルボニル等）、ニトロキシ低級(Ｃ_1-6)ア
ルコキシ−カルボニル（例えば２−ニトロキシエトキシ
カルボニル、３−ニトロキシプロポキシカルボニル等）
等が挙げられる。アミド化されたカルボキシル基として
は、カルバモイル、Ｎ−モノ−低級(Ｃ_1-6)アルキル−
カルバモイル（例えばメチルカルバモイル、エチルカル
バモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバ
モイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイ
ル、ｓ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイ
ル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル
等）、Ｎ,Ｎ−ジ−低級(Ｃ_1-6)アルキル−カルバモイル
（例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,
Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル
−カルバモイル（例えばシクロプロピルカルバモイル、
シクロブチルカルバモイル、シクロペンチルカルバモイ
ル、シクロヘキシルカルバモイル等）、フェニル−低級
(Ｃ_1-6)アルキル−カルバモイル（例えばベンジルカル
バモイル、フェネチルカルバモイル等）、ニトロキシ低
級(Ｃ_1-6)アルキルアミノ−カルボニル（例えば２−ニ
トロキシエチルカルバモイル、３−ニトロキシプロピル
カルバモイル等）、環状アミノカルボニル（例えばモル
ホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピロリジノ
カルボニル、チオモルホリノカルボニル等）、アニリノ
カルボニル等が挙げられる。上述のごとく具体的に例示
された個々の「エステル化若しくはアミド化されていて
もよいカルボキシル基」は、例えばハロゲン原子（例え
ば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、低級(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばＣＦ₃、
ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂等）、低級(Ｃ_1-6)アル
コキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)
アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ₂Ｏ等）等から選
ばれる１ないし３個の同一又は異なった置換基で、置換
可能な位置に置換されていてもよい。

【００１２】前記(13)の置換されていてもよいスルホニ
ル基としては、例えば低級(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル
（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピ
ルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホ
ニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、
ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシル
スルホニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルホニル（例
えばシクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニ
ル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホ
ニル等）、フェニル−Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例え
ばベンジルスルホニル、フェネチルスルホニル等）、低
級(Ｃ_1-6)アルコキシスルホニル（例えばメトキシスル
ホニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニル、
イソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、イソ
ブトキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホニル、ｔ−ブ
トキシスルホニル、ペンチルオキシスルホニル、ヘキシ
ルオキシスルホニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ
スルホニル（例えばシクロプロポキシスルホニル、シク
ロブチルオキシスルホニル、シクロペンチルオキシスル
ホニル、シクロヘキシルオキシスルホニル等）、フェニ
ル−低級(Ｃ_1-6)アルコキシスルホニル（例えばベンジ
ルオキシスルホニル、フェネチルオキシスルホニル
等）、スルファモイル、低級(Ｃ_1-6)アルキルアミノス
ルホニル（例えばメチルアミノスルホニル、エチルアミ
ノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピ
ルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソブ
チルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホニル、
ｔ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニ
ル、ヘキシルアミノスルホニル等）、Ｃ_3-6シクロアル
キルアミノスルホニル（例えばシクロプロピルアミノス
ルホニル、シクロブチルアミノスルホニル、シクロペン
チルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニ
ル等）、フェニル−低級(Ｃ_1-6)アルキルアミノスルホ
ニル（例えばベンジルアミノスルホニル、フェネチルア
ミノスルホニル等）、環状アミノスルホニル（例えばモ
ルホリノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピロリジ
ノスルホニル、チオモルホリノスルホニル等）、ニトロ
キシ低級(Ｃ_1-6)アルキルアミノ−スルホニル（例えば
２−ニトロキシエチルアミノスルホニル、３−ニトロキ
シプロピルアミノスルホニル等）、アニリノスルホニル
等が挙げられる。上述のごとく具体的に例示された個々
の「置換されていてもよいスルホニル基」は、例えばハ
ロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ_1-6)アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルキル基
（例えばＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ₂等）、
低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブト
キシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオ
キシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロ
ゲノ低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ
₂Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一又は異なっ
た置換基で、置換可能な位置に置換されていてもよい。

【００１３】前記(14)の低級アシル基としては、例えば
カルボン酸、スルフィン酸又はスルホン酸から導かれる
低級アシル基等が挙げられる。ここで、カルボン酸から
導かれる低級アシル基としては、例えば低級(Ｃ_1-6)ア
ルキル−カルボニル（アルカノイル）（例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、ピバロイル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル
−カルボニル（例えばシクロプロピルカルボニル、シク
ロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シク
ロヘキシルカルボニル等）、 ベンゾイル等が挙げられ
る。スルフィン酸から導かれる低級アシル基としては、
例えば低級(Ｃ_1-6)アルキルスルフィニル（例えばメチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフ
ィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニ
ル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニ
ル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、
ヘキシルスルフィニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスル
フィニル（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロ
ブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シ
クロヘキシルスルフィニル等）、フェニルスルフィニル
等が挙げられる。スルホン酸から導かれる低級アシル基
としては、例えば低級(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル（例
えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルス
ルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルス
ルホニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスルホニル（例え
ばシクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニ
ル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホ
ニル等）、 フェニルスルホニル等が挙げられる。上述の
ごとく具体的に例示された個々の「低級アシル基」は、
例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級(Ｃ_1-6)ア
ルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルキ
ル基（例えばＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂Ｆ、ＣＨＦ
₂等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−
ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチ
ルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、
ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばＣＦ₃Ｏ、Ｃ
ＨＦ₂Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の同一若しく
は異なった置換基で、置換可能な位置に置換されていて
もよい。

【００１４】前記(15)の置換されていてもよいフェニル
基は、例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素、フッ
素、ヨウ素等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級
(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲノ低級
(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂
Ｆ、ＣＨＦ₂等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基（例えば
ＣＦ₃Ｏ、ＣＨＦ₂Ｏ等）等から選ばれる１ないし３個の
同一又は異なった置換基で、置換可能な位置に置換され
ていてもよい。前記(16)の２価の炭化水素基としては、
例えば式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−(ＣＨ₂)_a−（ａは３又は４であ
る）で表される基等が挙げられる。ここで、上記した２
価の炭化水素基は、Ａ環の２個の環構成原子と共に５又
は６員環を形成するが、かかる５又は６員環は、例えば
低級(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）、ハロゲン原
子（例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）、低級(Ｃ
_1-6)アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−
ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオ
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲノ低級
(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばＣＦ₃、ＣＦ₂ＣＦ₃、ＣＨ₂
Ｆ、ＣＨＦ₂等）、ハロゲノ低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基
（例えばＣＦ₃Ｏ、ＣＦ₂ＣＦ₃Ｏ、ＣＨ₂ＦＯ、ＣＨＦ₂
Ｏ等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ−カルボニル基（例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカル
ボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキ
シカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等）、シアノ基、ニトロ基、水酸基
等から選ばれる１ないし３個の同一又は異なった置換基
で、置換可能な位置に置換されていてもよい。

【００１５】Ａ環の置換基としては、ハロゲン化されて
いてもよい低級(Ｃ_1-6)アルキル基（好ましくはメチ
ル）、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ_1-6)アルコ
キシ基（好ましくはメトキシ）等が好ましく、低級(Ｃ
_1-6)アルキル基（好ましくはメチル）等が更に好まし
い。Ａ環としては、式

【化９】 〔式中、Ａ’環は置換基Ｒａ以外に更に置換基を有して
いてもよい５又は６員の芳香族複素環(好ましくは、ピ
リジン、ピラゾール、ピロール、フラン、更に好ましく
は、ピリジン、ピラゾール等)を、Ｚは酸素原子、硫黄
原子又は窒素原子を、Ｒａは上記したＡ環の置換基（好
ましくは、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ_1-6)ア
ルキル基、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ_1-6)ア
ルコキシ基等）を示す。〕で表される環等が好ましい。

【００１６】Ｂ環の置換基としては、ハロゲン原子（好
ましくは塩素等）、ハロゲン化されていてもよい低級
(Ｃ_1-6)アルキル基（好ましくはメチル等）、水酸基、
ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ_1-6)アルコキシ基
（好ましくはメトキシ等）等が好ましく、ハロゲン原子
（好ましくは塩素等）、低級(Ｃ_1-6)アルキル基等が更
に好ましい。Ｂ環としては、式

【化１０】 〔式中、Ｂ’環は置換基Ｒｂ以外に更に置換基を有して
いてもよい５又は６員の芳香族同素若しくは複素環（好
ましくは、ベンゼン、チオフェン等）を、Ｙは炭素原
子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を、Ｒｂは水素原
子又は上記したＢ環の置換基（好ましくはハロゲン原
子、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ_1-6)アルキル
基、水酸基、ハロゲン化されていてもよい低級(Ｃ_1-6)
アルコキシ基等）を示す。〕で表される環等が好まし
い。上記式（I）中、Ｒ¹は水素原子、水酸基又は低級ア
ルキル基（例えば低級(Ｃ_1-6)アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等）、好ましくはメチル等）を示す。Ｒ¹としては、水
素原子、水酸基、メチル基が好ましく、中でも水素原
子、水酸基が好ましく、とりわけ水素原子が好ましい。
上記式（I）中、ｎは０又は１（好ましくは、１）を示
す。化合物（I）としては、例えば式

【化１１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩等が好ましく、更に例えば式

【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物又はその塩等が好ましい。化合物（I）としては、例
えばＡ環がハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシで置
換されていてもよい、窒素原子を１又は２個含む５又は
６員の含窒素芳香族複素環、Ｂ環がハロゲン原子、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸基又はハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシで置換され
ていてもよい、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
ばれたヘテロ原子を１個含んでいてもよい５又は６員の
芳香族同素又は複素環、Ｒ¹が水素原子又は水酸基及び
ｎが１である場合等が好ましい。

【００１７】化合物（I）としては、具体的には（Ｓ）
−（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン、（±）−７−（２，５
−ジクロロチオフェン−３−イル）−５−グアニジノイ
ミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン、（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン、（±）−７−（２−クロロフェ
ニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン、（±）−７−（２−ブ
ロモフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、７−（３，５
−ジクロロチオフェン−２−イル）−５−グアニジノイ
ミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン、７−（２，５−ジクロロフェニル）−５−グアニ
ジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン、６−（２，５−ジクロロチオフェン−３−
イル）−４−グアニジノイミノ−３−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロインダゾール、（±）−７−
（２，５−ジクロロフェニル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリ
ン、（±）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）
−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン、（±）−７−（５−フルオロ
−２−メチルフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（Ｓ）−（−）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェ
ニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン、（±）−７−（２−ク
ロロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン、（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロ−５−フルオロ
フェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン、（±）−７−（５
−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−グアニジノイ
ミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン、（±）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロシンノリン、（±）−７−（５−
クロロ−２−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミ
ノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノ
リン又はそれらの塩が好ましく、中でも、（Ｓ）−
（−）−７−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン、（±）−７−（２，５
−ジクロロチオフェン−３−イル）−５−グアニジノイ
ミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リン、（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン、（±）−７−（２−クロロフェ
ニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン、（±）−７−（２，５
−ジクロロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン、
（±）−７−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−５
−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン、（±）−７−（５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）−
（−）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン、（±）−７−（２−クロロ−５
−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、（Ｓ）
−（−）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）
−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン、（±）−７−（５−クロロ−
２−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、
（±）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロシンノリン、（±）−７−（５−クロロ−
２−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン又は
それらの塩等が好ましく、とりわけ（Ｓ）−（−）−７
−（２−クロロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４
−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン又は
その塩（好ましくはジメタンスルホン酸塩等）、（±）
−７−（２−クロロフェニル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
又はその塩（好ましくはジメタンスルホン酸塩等）、
（±）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン又はその塩、（Ｓ）−（−）−７
−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グアニ
ジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン又はその塩、（±）−７−（２−クロロ−５
−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン又はその
塩、及び（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロ−５−フル
オロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン又はその塩等が
好ましく、特に（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロフェ
ニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン又はその塩（好ましくは
ジメタンスルホン酸塩等）等を有利に使用できる他、経
鼻剤として使用する場合にはとりわけ（Ｓ）−（−）−
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グア
ニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン又はその塩、及び（Ｓ）−（−）−７−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン又はその塩（好ましくはジメタンスルホン酸塩
等）等が好ましい。

【００１８】化合物（I）はプロドラッグとしてもよ
く、ここでプロドラッグとは、生体内における生理条件
下で酵素等による反応により化合物（I）に変換する化
合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして
化合物（I）に変化する化合物をいう。化合物（I）のプ
ロドラッグとしては、化合物（I）のアミノ基がアシル
化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合
物（I）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、
ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボ
ニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル
化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化さ
れた化合物等）、化合物（I）の水酸基がアシル化、ア
ルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、
化合物（I）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、
プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリ
ル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化
された化合物等）、あるいは、化合物（I）のカルボキ
シル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、
化合物（I）のカルボキシル基がエチルエステル化、フ
ェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメ
チルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチル
エステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル
化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル
化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル
化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。
これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I）
から製造することができる。また化合物（I）のプロド
ラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７
巻分子設計１６３頁ないし１９８頁に記載されているよ
うな、生理的条件で化合物（I）に変化するものであっ
てもよい。

【００１９】化合物（I）及びその合成中間体の塩とし
ては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばアスパ
ラギン酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、アルギニ
ン、リジン、オルニチン等のアミノ酸との塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン
塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シン
コニン塩等の塩基との塩等の薬学的に許容され得る塩が
挙げられる。また、化合物（I）は水和物及び非水和物
の何れであってもよい。

【００２０】また、化合物（I）がコンフィグレーショ
ン・アイソマー（配置異性体）、ジアステレオーマー、
コンフォーマー等として存在する場合には、所望によ
り、自体公知の分離、精製手段でそれぞれを単離するこ
とができる。化合物（I）は、ヒドラゾン構造部分にＡ
環を含む縮合複素環との立体配置に基づく幾何異性を有
し、Ｅ及びＺ異性体又はそれらの混合物で存在し得る。
更に、Ｒ¹が水酸基又は低級アルキル基を示す場合、グ
アニジノ基の二重結合に基づく幾何異性を有し、Ｅ及び
Ｚ異性体又はそれらの混合物で存在し得る。本発明の化
合物には、以下に示す個々の異性体及びそれらの混合物
が包含される。

【化１３】 また、化合物（I）は、Ｂ環が置換している部分等に存
在する不斉炭素に基づく光学異性を有し、個々の不斉炭
素について、Ｒ体及びＳ体又はそれらの混合物で存在し
得る。これらは、通常の光学分割手段により、個々のＲ
体、Ｓ体に分離することができ、各々の光学活性体、並
びにラセミ体の何れについても、本発明に包含される。
例えば、本発明の化合物には、以下に示す個々の光学活
性体及びそれらの混合物が包含される。

【化１４】

【００２１】本明細書において、化合物（I）の原料化
合物あるいは合成中間体又はその塩を、“又はその塩”
を省略して、化合物（I）の原料化合物あるいは合成中
間体と略記する場合がある。また、化合物（I）は化合
物（Ia）及び化合物（Ib）と化学構造上、等価体であ
る。

【化１５】

【００２２】化合物（I）は、例えば特開平７−３０９
８３７、特願平９−２２４９４５（特開平１０−１１４
７５３）、特願平９−２２４９４６（特開平１０−１１
４７４４）等に記載の方法あるいはそれに準じた方法に
より合成することができる他、式

【化１６】 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表される化合
物又はその塩と、 式（III） Ｈ₂Ｎ−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ₂)(ＮＨＲ¹) 〔式中の記号は前記と同意義である。〕で表されるアミ
ノグアニジン化合物又はその塩とを反応させること等に
より製造することができる。化合物（III）は化合物（I
I）１モルに対して通常約１から約２モル用いる。この
反応は、必要に応じ、約１／１０から約１０倍モル程度
のトリエチルアミン、ピロリジン、酢酸ナトリウム、三
フッ化ホウ素・ジエチルエーテル、塩酸、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等を触媒として添加することにより、
円滑に反応を進行させることもできる。例えば、本縮合
反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、１,４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロ
エタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、ピリジン、水等、ある
いはこれらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は
約０℃ないし約１８０℃の温度範囲で行われる。

【００２３】出発物質として用いる化合物（II）及び化
合物（III）は、公知の方法又はそれに準じた方法によ
り製造することができ、例えば反応式Ｉで示す反応や後
記の参考例に示す方法により製造することができる。 反応式Ｉ

【化１７】

【化１８】

【化１９】

【化２０】

【化２１】

【化２２】

【化２３】 上記反応式Ｉの各式中、R²からR¹⁹及びR²²からR²⁴は前
記のＡ環の置換基を、M¹からM⁶は脱離基を示す。

【００２４】以下に各工程を詳細に説明する。 （工程１）化合物（XIII）と、化合物（XIV）を反応さ
せた後、水酸基を酸化して環化させることにより、ケト
ン化合物（IV）を製造することができる。また、必要に
応じて、環化生成物を塩基の存在下、化合物（XV）と反
応させて、ケトン化合物に置換基R⁴を導入して、化合物
（IV）を製造することができる。本縮合反応は不活性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタン、メタノール、エタノール、ヘキサン、
トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、酢酸等、あるい
はこれらの混合溶媒の中で、約０℃ないし約１３０℃の
温度範囲で行われる。反応時間は約１時間ないし約１０
０時間である。化合物（XIV）は化合物（XIII）１モル
に対して通常約１から約２モル用いる。また、モレキュ
ラーシーブス等を加えることで、反応を円滑に進行させ
ることができる。その後の酸化、閉環、脱水反応は、そ
れ自体公知の手段により、例えば酸化剤として等量から
約２倍モルの芳香族ハロゲン化物を用いる場合、約０．
１から約２０モルパーセントの遷移金属触媒と１等量か
ら約２倍モルの塩基の存在下、不活性溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムア
ミド、N-メチルピロリドン、ヘキサン、トルエン、ベン
ゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等、あるいはこれ
らの混合溶媒の中で、約５０℃ないし約２００℃の温度
範囲で行われる。反応時間は約１時間ないし約５０時間
である。酸化剤として用いる芳香族ハロゲン化物として
はブロモベンゼン、ブロモメシチレン、オルト−ブロモ
トルエン等が挙げられる。遷移金属触媒としては、ニッ
ケル、パラジウム、プラチナ、ルテニウム等が挙げられ
るが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム等の、パラジウム触媒を用いることで反応を円滑に進
行させることができる。塩基としては、炭酸カリウム、
水素化ナトリウム等を用いることができる。また、本反
応は、好ましくは不活性ガス（例えば、窒素、アルゴ
ン）雰囲気下で行われる。化合物（XV）との反応は、不
活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンヘキサ
ン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム等、あるいはこれらの混合溶媒の中で、約０℃ないし
約１５０℃の温度範囲で行われる。反応時間は約１時間
ないし約５０時間である。塩基としては、トリエチルア
ミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド等を用いることができる。化合物（XV）は化合物
（XIII）１モルに対して通常約１から約２モル用いる。

【００２５】（工程２）化合物（XIII）を、アミノ化剤
と反応させてエナミン誘導体とした後に、化合物（XV
I）（式中、R²⁰は−ＣＨ₂ＣＯＣＨ₃，−Ｃ≡ＣＨ，−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ（ＯＭｅ）₂等を示す。）と反応させてケトン化
合物（V）を製造することができる。また、必要に応じ
て、アミノ化剤の存在下、化合物（XIII）を化合物（XV
I）と反応させることにより、エナミン誘導体を単離せ
ずにケトン化合物（V）を製造することもできる。アミ
ノ化は、酢酸アンモニウム等のアミノ化剤の存在下、不
活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、
トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、１,２−ジ
クロルエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等、
あるいはこれらの混合溶媒の中で、約０℃ないし約１５
０℃の温度範囲で行われる。反応時間は約１時間ないし
約１００時間である。アミノ化剤は化合物（XIII）１モ
ルに対して通常約１から約１０モル用いる。縮合、及び
環化反応は、不活性溶媒、例えばメタノール、エタノー
ル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１,２−ジクロルエタン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等、あるいはこれらの
混合溶媒の中で、約０℃ないし約１５０℃の温度範囲で
行われる。反応時間は約１時間ないし約５０時間であ
る。化合物（XVI）は化合物（XIII）１モルに対して通
常約１から約５モル用いる。また、エナミン誘導体を単
離しない場合も、酢酸アンモニウム等のアミノ化剤の存
在下、反応は同様に行われる。

【００２６】（工程３）化合物（XIII）と、化合物（XV
II）を反応させた後、環化、酸化して、ケトン化合物
（V）を製造することができる。本縮合反応は不活性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジ
メトキシエタン、メタノール、エタノール、ヘキサン、
トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン等、あるいはこれ
らの混合溶媒の中で、約０℃ないし約１３０℃の温度範
囲で行われる。反応時間は約１時間ないし約１００時間
である。化合物（XVII）は化合物（XIII）１モルに対し
て通常約１から約２モル用いる。その後の閉環、酸化反
応は、無溶媒、若しくは不活性溶媒、例えばジフェニル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、キシレン、トルエン等、あ
るいはこれらの混合溶媒の中で、空気中（あるいは酸素
雰囲気下）で室温ないし約３００℃の温度範囲で行われ
る。反応時間は約１時間ないし約１０時間である。

【００２７】（工程４）化合物（XIII）を、アミノ化剤
と反応させた後に、化合物（XVIII）と反応させて、次
に環化させることによりケトン化合物（VI）を製造する
ことができる。アミノ化は、工程２と同様の方法で行わ
れる。その後の縮合反応は不活性溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、
ジクロロメタン、１,２−ジクロルエタン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、ある
いはこれらの混合溶媒の中で、約０℃ないし約１００℃
の温度範囲で行われる。反応時間は約１時間ないし約５
０時間である。化合物（XVIII）は化合物（XIII）１モ
ルに対して通常約１から約２モル用いる。その後の閉環
反応は無溶媒、若しくは、不活性溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジフェニルエーテル、ジメトキシエタン、
メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等、あるいはこれら
の混合溶媒の中で、約５０℃ないし約３００℃の温度範
囲で行われる。反応時間は約１０分間ないし約５時間で
ある。

【００２８】（工程５）工程４により製造した化合物
（VI）をハロゲン化することで、ケトン化合物（VII）
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）を製造することが
できる。ハロゲン化反応は、それ自体公知の手段、例え
ば、ハロゲン化剤としてオキシ塩化リンを用いる場合、
約１から約２０倍のハロゲン化剤を用い、無溶媒、若し
くは、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ジクロロ
メタン、クロロホルム等、あるいはこれらの混合溶媒の
中で、約０℃ないし約１５０℃の温度範囲で行われる。
反応時間は約３０分間ないし約１０時間である。また、
ジメチルホルムアミド等を加えることで、反応を円滑に
進行させることができる。

【００２９】（工程６）工程５により製造した化合物
（VII）を化合物（XIX）と反応させることで、ケトン化
合物（VIII）を製造することができる。反応は、不活性
溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、ヘキサ
ン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、
あるいはこれらの混合溶媒の中で、約０℃ないし約１５
０℃の温度範囲で行われる。反応時間は約３０分間ない
し約５０時間である。化合物（XIX）は化合物（VII）１
モルに対して通常約１から約２モル用いるが、溶媒とし
て用いることもできる。必要に応じて、塩基として、水
素化リチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等
を用いることができる。

【００３０】（工程７）化合物（XIII）と、化合物（X
X）を反応させた後に、化合物（XXI）（式中、A-Bは置
換されていてもよいヒドラジン、ヒドロキシルアミン等
を示す。）を反応させて環化させることにより、ケトン
化合物（IX）又は（IX'）を製造することができる。縮
合反応は、それ自体公知の手段で、縮合剤、例えば、DC
C, WSC等の存在下、不活性溶媒、例えばテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサン、トル
エン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸
エチル等、あるいはこれらの混合溶媒の中で、塩基とし
て約０℃ないし約１５０℃の温度範囲で行われる。反応
時間は約１時間ないし約５０時間である。化合物（XX）
は化合物（XIII）１モルに対して通常約１から約３モル
用いる。その後の閉環反応は、不活性溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、ジメトキシエタ
ン、メタノール、エタノール、ヘキサン、トルエン、ベ
ンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等、あるいはこれらの
混合溶媒の中で、約０℃ないし約１５０℃の温度範囲で
行われる。反応時間は約１時間ないし約５０時間であ
る。化合物（XXI）は化合物（XIII）１モルに対して通
常約１から約２モル用いる。

【００３１】（工程８）化合物（XIII）と、化合物（XX
II）を反応させた後、化合物（XXIII）を反応させて環
化させることにより、ケトン化合物（X）を製造するこ
とができる。縮合反応は、工程７の縮合反応と同様の方
法で行われる。その後の環化反応は、不活性溶媒、例え
ばテトラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、ジメトキ
シエタン、メタノール、エタノール、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、あるいはこ
れらの混合溶媒の中で、約０℃ないし約１５０℃の温度
範囲で行われる。反応時間は約１時間ないし約１００時
間である。本反応は、最初の縮合反応の生成物を、アミ
ンと反応させてエナミン誘導体とした後に、化合物（XX
III）と反応させることにより、円滑に反応を進行させ
ることができる。

【００３２】（工程９）化合物（XIII）と、化合物（XX
IV）を反応させた後、環化させることにより、ケトン化
合物（XI）を製造することができる。本縮合反応は不活
性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、ヘキ
サン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等、あるいはこれらの混合溶媒中で、塩基の存在下、約
０℃ないし約１００℃の温度範囲で行われる。反応時間
は約３０分間ないし約２０時間である。塩基としては、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド
等を用いることができる。化合物（XXIV）は化合物（XI
II）１モルに対して通常約１から２モル用いる。その後
の環化反応は、無溶媒、若しくは不活性溶媒、例えばテ
トラヒドロフラン、ジフェニルエーテル、ジメトキシエ
タン、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、キシレン、トルエン、ジク
ロロメタン、クロロホルム等、あるいはこれらの混合溶
媒の中で室温ないし約３００℃の温度範囲で行われる。
反応時間は約１時間ないし約５０時間である。

【００３３】（工程１０）化合物（XIII）をハロゲン化
した後Na₂S等と反応させ、生成物と化合物（XXV）を反
応させて、環化させることにより、ケトン化合物（XI
I）を製造することができる。ハロゲン化反応は、それ
自体公知の手段、例えば、ハロゲン化剤として３塩化リ
ンを用いる場合、約１／３から約５倍モルのハロゲン化
剤を用い、無溶媒、若しくは、不活性溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ヘキサン、トルエ
ン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等、ある
いはこれらの混合溶媒の中で、約０℃ないし約１５０℃
の温度範囲で行われる。反応時間は約３０分間ないし約
１０時間である。Na₂S等との反応は不活性溶媒、例えば
水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタン、メタノール、エタノール、ヘキサン、トルエ
ン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等、ある
いはこれらの混合溶媒中で、約０℃ないし約１００℃の
温度範囲で行われる。反応時間は約３０分間ないし約１
０時間である。縮合反応は不活性溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、メ
タノール、エタノール、ヘキサン、トルエン、ベンゼ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等、あるいはこれらの混合
溶媒中で、塩基の存在下、約０℃ないし約１００℃の温
度範囲で行われる。反応時間は約３０分間ないし約２０
時間である。塩基としては、水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムｔ−ブトキシド等を用いることができる。
化合物（XXV）は化合物（XIII）１モルに対して通常約
１から約２モル用いる。その後の環化反応は、無溶媒、
若しくは不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジフ
ェニルエーテル、ジメトキシエタン、メタノール、エタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホル
ム等、あるいはこれらの混合溶媒の中で室温ないし約３
００℃の温度範囲で行われる。反応時間は約１時間ない
し約１００時間である。 （工程１１）化合物（XIII）を化合物（XXVII）［式
中、R²¹はフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキ
シフェニル等の置換されていてもよいフェニルを示
す。］と反応させてヒドラジド誘導体とした後に、塩基
の存在下、化合物（XXVIII）と反応させてケトン化合物
（XXVI）を製造することができる。化合物（XXVII）と
の反応は不活性溶媒、例えばメタノール、エタノール、
トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチ
ルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド等、あるいはこれらの混合溶媒中で、約０℃ないし
約１５０℃の温度範囲で行われる。反応時間は約１時間
ないし約１００時間である。アミノ化剤は化合物（XII
I）１モルに対して通常約１ないし約１０モル用いる。
化合物（XXVIII）との反応及び環化反応は不活性溶媒、
例えばメタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサ
ン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等、あるいはこれらの混合溶媒中で、約０℃な
いし約１５０℃の温度範囲で行われる。反応時間は約１
時間ないし約５０時間である。塩基としては、炭酸カリ
ウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブト
キシド等を用いることができる。化合物（XXVIII）は化
合物（XIII）１モルに対して通常約１から約５モル用い
る。

【００３４】これらの工程１ないし１１で得られるケト
ン化合物は、単離精製することなく次の反応に用いるこ
ともできる。ただし、上述のすべての製造法において、
化合物がカルボニル基、アミノ基、ヒドロキシル基、カ
ルボキシル基を有する場合は、予めそれ自体公知の方法
により、化合物に一般的な保護基が導入されていても良
く、反応後に必要に応じて、保護基を除去することによ
り目的物を得ることができる。ここで、カルボニル基の
保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい環
状若しくは非環状アセタール又はケタール、置換基を有
していてもよい環状若しくは非環状ジチオアセタール又
はジチオケタール等が用いられる。ここで、アミノ基の
保護基としては、例えば低級(Ｃ_1-6)アルキル−カルボ
ニル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等）、ベン
ゾイル等が用いられる。ヒドロキシル基の保護基として
は、例えばメトキシジメチルメチル、トリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルエト
キシメチル（ＳＥＭ）、メトキシメチル、ベンジルオキ
シメチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等が用いら
れる。カルボキシル基の保護基としては、例えば低級
(Ｃ_1-6)アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−
ブチル、ペンチル、へキシル等）、Ｃ_7-12アラルキル
（例えばベンジル、フェネチル、４−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル等）が用
いられる。また、カルボキシル基を２−オキサゾリン環
に変換して保護してもよい。また、保護基の導入及び除
去の方法としては、それ自体公知又はそれに準じる方法
（例えば、プロテクティブグループスインオーガニック
ケミストリー（J. F. W. McOmieら、プレナムプレス
社）に記載の方法）が用いられるが、除去方法として
は、例えば酸、塩基、還元、紫外線、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウ
ム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジ
ウム等で処理する方法が用いられる。

【００３５】上記化合物（I）又はその原料化合物ある
いは合成中間体のうち、塩基性化合物は、常法に従い酸
を使用して塩に変換することができる。この反応に対す
る適当な酸は、好ましくは、薬理学的に許容されうる塩
を与える酸である。例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸、硝酸又はスルファミン酸等の無機酸、酢酸、酒石
酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、グルタミン酸又はピロ
グルタミン酸等の有機酸が挙げられる。また、得られる
化合物が塩である場合は常法に従って遊離塩基へ変換し
てもよい。また、化合物（I）又はその原料化合物ある
いは合成中間体のうち、例えば−ＣＯＯＨ等の酸性基を
有する化合物は常法に従い塩に変換することができる。
このような塩の好ましい例としては、アルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、アンモニウム、置換アンモニウム等と
の塩が挙げられ、更に詳しくは、例えばナトリウム、カ
リウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミ
ニウム、亜鉛、アンモニウム、トリ−Ｃ_1-6アルキルア
ンモニウム（例えばトリメチルアンモニウム、トリエチ
ルアンモニウム等）、トリエタノールアンモニウム等と
の塩が挙げられる。上記の各反応は、特に記載されてい
ない場合には、原料は通常等モル用い、反応時間は通常
１から２４時間程度である。かくして得られる化合物
（I）又はその原料化合物は、反応混合物から通常の分
離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、ろ過、結晶化、
再結晶、カラム（あるいは薄層）クロマトグラフィー等
の手段を用いることによって単離できる。化合物（I）
は、優れたＮａ−Ｈ交換阻害作用を有し、毒性が低く、
安定性にも優れている。

【００３６】本発明の経鼻剤は、化合物（I）を含有成
分として、自体公知の手段に従って製剤化し、薬理学的
に許容される基剤を適宜、適量混合することもできる。
薬理学的に許容される基剤としては、製剤素材として慣
用の各種有機あるいは無機物質が挙げられ、例えば賦形
剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁
化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。ま
た、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味
剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトー
ル、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質
無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タ
ルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられ
る。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチル
スターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロー
ス等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油等が挙げられる。溶解補助剤として
は、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノー
ル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノ
ールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が
挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリ
エタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル
アミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン
等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤とし
ては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリ
ウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、ク
エン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤として
は、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸
化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙
げられる。

【００３７】より具体的には、本発明の経鼻剤を粉末と
して製剤化する場合には、化合物（I）の有効投与量
を、平均粒子径２５０μｍ以下である粉末状の生理学的
に許容される基剤に均一に分散、付着結合させることに
より製造することができる。具体的には化合物（I）と
基剤を混合することにより行われる。この混合は、例え
ば乳鉢による混合のように、圧力や剪断力を加えながら
行うこともできる。本発明において、化合物（I）を均
一に分散、付着・結合させる基剤としては、２価以上の
多価金属化合物、具体的にはアルミニウム化合物、カル
シウム化合物、マグネシウム化合物、ケイ素化合物、鉄
化合物、亜鉛化合物等であり、製剤学的には、薬理学的
に許容される基剤として使用されている粉末状の化合物
である。ここで、２価以上の多価金属化合物であるカル
シウム化合物としては、例えば炭酸カルシウム、アパタ
イト、ヒドロキシアパタイト、エデト酸カルシウム二ナ
トリウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グル
コン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ケイ酸
カルシウム、水酸化カルシウム、酸化カルシウム、ステ
アリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、乳酸カル
シウム、パントテン酸カルシウム、パルミチン酸カルシ
ウム、Ｄ−パントテン酸カルシウム、アルギン酸カルシ
ウム、オレイン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、
リン酸水素カルシウム、リン酸−水素カルシウム、リン
酸二水素カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸カルシウ
ム、糖酸カルシウム、パラアミノサリチル酸カルシウ
ム、生体内石灰化合物等が挙げられる。アルミニウム化
合物としては、例えばクロルヒドロキシアルミニウム、
乾燥水酸化アルミニウムゲル、軽質酸化アルミニウム、
合成ケイ酸アルミニウム、コロイド性含水ケイ酸アルミ
ニウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムマグ
ネシウム、水酸化アルミニウム・ゲル、硫酸アルミニウ
ム、硫酸アルミニウムカリウム、ジヒドロキシアルミニ
ウムアセテート、ステアリン酸アルミニウム、モノステ
アリン酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム等が挙
げられる。マグネシウム化合物としては、例えば炭酸マ
グネシウム、塩化マグネシウム、酸化マグネシウム、水
酸化マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、
グルコン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、ケイ酸ア
ルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ケイ酸ナトリウム・マグネシウム、合成ケイ酸ナト
リウム・マグネシウム等が挙げられる。ケイ素化合物と
しては例えば含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、形質無
水ケイ酸、合成ヒドロタルサイト、ケイソウ土等が、鉄
化合物としては例えば硫酸鉄等が、亜鉛化合物としては
例えば塩化亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、ステアリン酸亜
鉛等が挙げられる。これらの多価金属化合物は、単独で
使用してもよく、また適宜複数を組み合わせて使用して
もよい。これらの多価金属化合物は、平均粒子径が約２
５０μｍ以下、好ましくは約１００μｍ以下、更に好ま
しくは約３０ないし約６０μｍのものである。以上の多
価金属化合物の中でも、例えばカルシウム化合物等、特
に炭酸カルシウム等が好ましく用いられる。一方、化合
物（I）はできるだけ微粉末であることが好ましい。本
発明の経鼻剤を粉末として製剤化するにあたり、化合物
（I）の含有量は、例えば製剤重量１００％あたり約
０．０１ないし約１００％、好ましくは約０．１ないし
約５０％、より好ましくは約１ないし約２０％配合させ
るのがよい。本発明の経鼻剤を構成する基剤の配合量
は、例えば製剤重量１００％あたり約０ないし約９９．
９９％、好ましくは約５０ないし約９９．９％、より好
ましくは約８０ないし約９９％配合させるのがよい。

【００３８】また、本発明の経鼻剤を液剤として製剤化
する場合には、必要により溶剤、溶解補助剤、懸濁化
剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等を加えて、化合物
（I）を水、生理食塩水等に溶解、懸濁又は乳化して一
定量とすることにより製造することができる。この場合
の化合物（Ｉ）の溶液中濃度は、例えば約２ｍｇ／ｍｌ
ないし約５ｇ／ｍｌ、好ましくは約５０ｍｇ／ｍｌない
し約５００ｍｇ／ｍｌのものが用いられる。ただし、溶
解後の溶液のｐＨが３以下となる場合があり、投与時の
鼻粘膜刺激性を極力抑制するために適当な緩衝剤（例え
ば、リン酸塩、クエン酸塩等）を添加してｐＨ３ないし
ｐＨ８、より好ましくはｐＨ４ないしｐＨ７の範囲に調
整後、使用することが望ましい。場合によっては、化合
物が一部析出して懸濁液となる場合もあるが、適当な懸
濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース等）を添加して使用
することが可能である。また、これにアルギン酸ソー
ダ、ヒアルロン酸ソーダ、ハイドロキシプロピルセルロ
ース等を加えることにより粘性を持たせ滞留時間を延長
させることができる。本発明の製剤における化合物
（I）の配合量は、化合物（I）の活性及び治療に必要な
量に応じて選択すればよいが、単位投与組成物中には通
常薬用量あるいはバイオアベイラビリティーが１００％
でないこと即ち、投与された化合物が完全に吸収される
訳ではないことを考慮して、多めに配合することが好ま
しい。また、例えば液剤、エアロゾル又は他の投与形態
で同一容器から複数回の投与を行う場合には、一回あた
りの投与量が通常薬用量あるいはそれよりも多めに投与
できるようにすることが好ましい。また、投与量は人、
家畜等の温血動物の種又は体重によって異なることは注
意すべきである。本発明の製剤の保存は未使用の状態で
は常温又は冷所に保存されるが、好ましくは冷所であ
る。ここでいう常温あるいは冷所とは日本薬局方におい
て定義されるものである。同一容器から複数回投与され
るような場合には投与時の汚染を避ける工夫、例えば体
液の容器内への逆流を防止するような工夫が必要である
が、更に冷所保存をすることが好ましい。また、容器内
での雑菌の繁殖を防止するため、製薬上許容される防腐
剤、抗菌剤等が添加されてもよい。

【００３９】かくして得られる優れたＮａ−Ｈ交換阻害
作用を有する化合物（I）を含有する本発明の経鼻剤
は、毒性が低く、安定性にも優れているので、医薬とし
て安全に投与することができ、動物とりわけ哺乳動物
（例えばヒト、サル、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モル
モット、ラット、マウス等）に対して、優れたＮａ−Ｈ
交換阻害作用及びそれに基づく細胞機能障害改善作用・
細胞保護作用（特に心筋に対して）を示し、虚血性疾患
（例えば心筋梗塞及びそれに伴う機能不全、不安定狭心
症等の虚血性心疾患等）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、不整
脈、心不全、心肥大、高血圧及びそれに伴う組織障害、
虚血性脳疾患（例えば脳梗塞、脳出血、くも膜下出血に
伴う脳障害等）等の予防治療剤（好ましくは、心筋梗塞
及びそれに伴う機能不全、不安定狭心症等の虚血性心疾
患、ＰＴＣＡ後の再狭窄、不整脈、心不全、心肥大等の
予防治療剤、更に好ましくは心筋梗塞等の虚血性心疾患
等の予防治療剤、心不全等の予防治療剤）として有用で
ある。ここで、心不全の予防という概念には、心筋梗塞
の予後の治療が含まれ、また、心不全の治療という概念
には、心不全の進展抑制あるいは重症化抑制等も含まれ
る。

【００４０】本発明の経鼻剤の投与量は、投与対象、症
状等によっても異なるが、心筋梗塞の患者（体重約６０
kgの成人）に経鼻投与する場合、通常１回量として、化
合物（I）として約０.００５ないし約１０mg／kg、好ま
しくは約０.０１ないし約５mg／kg、更に好ましくは約
０.２ないし約３mg／kg程度（約０.３ないし約６００mg
／人、好ましくは約０.６ないし約３００mg／人、更に
好ましくは約１２ないし約１８０mg／人）であり、これ
らを症状等に応じて１日約１ないし約３回程度投与する
のが望ましい。疾患の急性の発症の場合は、例えば心筋
梗塞発症直後は、より高投与量及び特に高頻度の投与、
例えば１日当たり４回の投与が必要な場合がある。

【００４１】本発明の経鼻剤を粉末として製剤化する場
合には、上記の方法に従って得られた粉末を既存のカプ
セル（例えばゼラチン２号カプセル、ヒドロキシプロピ
ルセルロース２号カプセル等）に１回投与分の所定量を
充填し、既存の鼻腔内粉末噴霧器、例えばパブライザー
（帝人）あるいはインサフレーター（ファイソンズ）あ
るいはジェットライザー（ユニシアジェックス）等を用
いて、経鼻投与することが可能である。この場合の粉末
製剤の人への投与量としては、約１ないし約３００ｍｇ
／人、好ましくは約１０ないし約１５０ｍｇ／人、より
好ましくは約３０ないし約１００ｍｇ／人である。溶液
として製剤化する場合には、化合物（I）を水、生理食
塩水等に溶解したもの、あるいは化合物（I）を含む製
剤の真空乾燥物あるいは凍結乾燥物を水あるいは生理食
塩水で溶解したものを噴霧器、任意の注入器で注入して
もよい。この場合の溶液製剤の人への投与量は、約１な
いし約２００μｌ／人、好ましくは約１０ないし約１０
０μｌ／人、より好ましくは約３０ないし約８０μｌ／
人である。

【００４２】また、本発明の経鼻剤に含まれる有効成分
としては、上記した化合物（I）以外に、Ｎａ−Ｈ交換
阻害作用を有する下式化合物、MSI-1436等を適宜、適量
用いることもできる。

【化２４】

【化２５】

【化２６】

【化２７】

【化２８】 上記したＮａ−Ｈ交換阻害作用を有する各化合物と併用
して投与することが可能な薬物としては、例えば、以下
のものが挙げられるが、各薬物は、経口的に又は非経口
的に（例えば、経鼻剤、注射剤、坐剤等として）投与し
てもよく、また、各薬物を一つの製剤に配合してもよい
が、各薬物を薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結
合剤、希釈剤などと混合して製剤化し、別々にあるいは
同時に投与してもよい。薬物を別々に製剤化した場合、
別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混
合して投与することもできるが、別々に製剤化した個々
の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同
一対象に投与してもよい。Ｎａ−Ｈ交換阻害作用を有す
る化合物との併用により、相乗効果が得られる薬物の
例： 血栓溶解剤（例えばウロキナーゼ、アルテプラーゼな
ど）； 抗血小板薬（例えばアスピリン、オザグレルナトリウ
ム、塩酸チクロピジンなど）； 抗凝固薬（例えばヘパリン、ワルファリン、アルガトロ
バンなど）； 強心薬（例えば塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン等のカテ
コラミン製剤やジゴキシン等のジギタリス製剤など）； 冠血管拡張薬（例えばニトログリセリン、硝酸イソソル
ビド、ニコランジル等の亜硝酸薬、ニフェジピン等のCa
拮抗薬あるいはジピリダモールなど）； 再狭窄予防薬（例えばトラニラストなど）； 高脂血症治療薬（例えばクロフィブラート、プロブコー
ル、セリバスタチンナトリウムなど）； 抗不整脈薬（例えばジソピラミド、リドカイン、塩酸プ
ロカインアミド等のクラスI抗不整脈薬、塩酸アミオダ
ロン、塩酸ソタロール等のクラスIII抗不整脈薬、塩酸
プロプラノロール等のβブロッカーあるいは塩酸ベラパ
ミル等のCa拮抗薬など）； 血圧降下剤（例えばカプトプリル、マレイン酸エナラプ
リル、デラプリル等のアンジオテンシン変換酵素阻害
薬、カンデサルタン・シレキセチル、ロサルタンカリウ
ム等のアンジオテンシン受容体拮抗薬、フロセミド、ス
ピロノラクトン等の利尿薬、アムロジピン、塩酸マニジ
ピン、塩酸ジルチアゼム等のCa拮抗薬、アテノロール、
メトプロール等のβブロッカーあるいはプラゾシン等の
αブロッカーなど）； など

【００４３】化合物(I)に含まれる光学活性体である新
規な（Ｓ）−（−）−７−（５−フルオロ−２−メチル
フェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン又はその塩、及び
（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェ
ニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン又はその塩は、前記の通
り優れたＮａ−Ｈ交換阻害作用を有し、毒性が低く、安
定性にも優れているので、それ自体あるいは適宜の薬理
学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と適宜、適量混
合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセ
ル、マイクロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤等
の医薬組成物としても経口的又は非経口的に安全に投与
することができるが、なかでも、非経口投与剤（口腔内
吸収剤も含む）が好ましく、とりわけ経鼻剤として有用
である。該医薬組成物は、動物とりわけ哺乳動物（例え
ばヒト、サル、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモッ
ト、ラット、マウス等）に対して、優れたＮａ−Ｈ交換
阻害作用及びそれに基づく細胞機能障害改善作用・細胞
保護作用（特に心筋に対して）を示し、虚血性疾患（例
えば心筋梗塞及びそれに伴う機能不全、不安定狭心症等
の虚血性心疾患等）、ＰＴＣＡ後の再狭窄、不整脈、心
不全、心肥大、高血圧及びそれに伴う組織障害、虚血性
脳疾患（例えば脳梗塞、脳出血、くも膜下出血に伴う脳
障害等）等の予防治療剤（好ましくは、心筋梗塞及びそ
れに伴う機能不全、不安定狭心症等の虚血性心疾患、Ｐ
ＴＣＡ後の再狭窄、不整脈、心不全、心肥大等の予防治
療剤、更に好ましくは心筋梗塞等の虚血性心疾患等の予
防治療剤、心不全等の予防治療剤）として有用である。
ここで、心不全の予防という概念には、心筋梗塞の予後
の治療が含まれ、また、心不全の治療という概念には、
心不全の進展抑制あるいは重症化抑制等も含まれる。

【００４４】該医薬組成物は自体公知の方法に従って製
剤化することができ、医薬組成物に含まれる（Ｓ）−
（−）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン又はその塩、又は（Ｓ）−（−）
−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−グ
アニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン又はその塩の含有割合は、約０.０１な
いし約２０％（Ｗ／Ｗ）である。

【００４５】該医薬組成物の非経口投与は、皮下注射、
静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法等
を含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水
性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤又は湿
化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調
製されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶
液等の非毒性の非経口投与することのできる希釈剤ある
いは溶剤中の無菌の注射のできる溶液又は懸濁液であっ
てよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤
として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食
塩液等が挙げられる。更に、通常溶剤又は懸濁化溶媒と
して無菌の不揮発性油も用いられうる。このためには、
いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは
合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然
あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいは
トリグリセリド類も含められる。

【００４６】該医薬組成物の直腸投与用の坐剤は、その
薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバター
やポリエチレングリコール類といった常温では固体であ
るが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放
出するもの等と混合して製造されることができる。

【００４７】該医薬組成物の経口投与用の固形投与剤型
としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤等
の上記したものが挙げられる。そのような剤型におい
て、活性成分化合物は、少なくとも一つの添加物、例え
ば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マル
チトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネ
ート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガン
トガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン
類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー
類又はグリセリド類と混合することができる。そのよう
な剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むこ
とができ、例えば不活性希釈剤、マグネシウムステアレ
ート等の滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸等の保存剤、
アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン等の
抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味
付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤等が挙げら
れる。錠剤及びピル剤は更にエンテリックコーティング
されて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、
医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、溶液剤等が挙げられ、それらは当
該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含ん
でいてよい。

【００４８】該医薬組成物の投与量は、投与対象、投与
ルート、症状によっても異なるが、心筋梗塞の患者（体
重約６０kgの成人）に経口投与する場合、通常１回量と
して、（Ｓ）−（−）−７−（５−フルオロ−２−メチ
ルフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン又はその塩、及
び（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロ−５−フルオロフ
ェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン又はその塩として約
０.００５ないし約１０mg／kg、好ましくは約０.０１な
いし約５mg／kg、更に好ましくは、約０.２ないし約１m
g／kg程度（約０.３ないし約６００mg／人、好ましくは
約０.６ないし約３００mg／人、更に好ましくは約１２
ないし約６０mg／人）であり、これらの服用量を症状に
応じて１日約１ないし約３回程度投与するのが望まし
い。疾患の急性の発症の場合は、例えば心筋梗塞発症直
後は、より高投与量及び特に高頻度の投与、例えば１日
当たり４回の投与が必要な場合がある。特に例えば集中
治療中の心筋梗塞患者の場合、静脈内投与には１日当た
り約１００mg／人を要する場合がある。

【００４９】

【発明の実施の形態】以下に、本発明を参考例、実施
例、製剤例及び実験例を示して更に詳細に説明するが、
本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。ま
た、本明細書中の室温は０ないし２５℃を示し、各記号
は次の意味を示す。 mp： 融点(melting point) s： シングレット(singlet) d： ダブレット(doublet) t： トリプレット(triplet) dd： ダブル ダブレット(double doublet) ddd： ダブル ダブル ダブレット(double double do
ublet) q： カルテット(quartet) m： マルチプレット(multiplet) br： broad ＣＤＣl₃：重クロロホルム ＣＤ₃ＯＤ：重メタノール ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＷＳＣ：水溶性カルボジイミド

【００５０】

【実施例】参考例１ 2-クロロベンズアルデヒド（70.3 g) をアセトン (294
ml)と水酸化ナトリウム (22.0 g)水溶液(1.4l)の混液に
加え、室温で５時間撹拌した。過剰のアセトンを減圧下
留去し、残さに酢酸エチル (1.4 l)を加え抽出した。酢
酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、酢酸エチルを減圧下留去して、粗2-クロロベ
ンザルアセトン (94.6 g)を黄色油状物として得た。こ
の油状物を更に精製することなく、次の反応に用いた。
20 % ナトリウムエトキシドエタノール溶液 (170.1 g)
に室温でマロン酸ジエチル(80.1 g)を加え（すぐに析出
物あり）、ついで、粗2-クロロベンザルアセトン(94.6
g) エタノール(40 ml)溶液を加えた。反応混合液を90
℃で２時間加熱撹拌し、空冷後、氷冷 (１時間）した。
析出物を濾取し、酢酸エチル、イソプロピルエーテルで
順次洗浄して、粗6-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-
4-オキソ-2-シクロヘキセン-1-カルボン酸エチルエステ
ルモノナトリウム塩 (151.0 g)を淡黄色粉末として得
た。この粉末に2 M水酸化ナトリウム(350 ml)を加え、1
00 ℃で２時間加熱撹拌した。空冷後、2.5 M硫酸(350 m
l)を１５分で加え、100 ℃で２時間加熱撹拌した。空冷
後、酢酸エチル (1.4 l)を加え抽出した。酢酸エチル層
を食塩水で洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）後、
酢酸エチルを減圧下留去した。析出結晶を酢酸エチルー
イソプロピルエーテル (1:4)、イソプロピルエーテル
で順次洗浄して、5-(2-クロロフェニル)シクロヘキサン
-1,3-ジオン (82.1 g)を無色結晶として得た。 mp. 157-158 ℃.

【００５１】参考例２ 5-(2-クロロフェニル)-1,3-シクロヘキサンジオン(1.1
g)、1-アミノ-2-ブチン塩酸塩(0.5 g)、モレキュラ−シ
−ブス４A (2 g)、テトラヒドロフラン(20 ml) の混合
物にトリエチルアミン(0.48 g)を加え、室温で1時間か
き混ぜ、次いで12時間加熱還流した。冷却後不溶物をろ
別し、減圧下溶媒を留去した。残渣を4時間、220 ℃で
かき混ぜた。酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水を加
え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(EtOAc/ hexane)に付し、得ら
れた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色結
晶として7-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5,6,7,8-テト
ラヒドロキノリン-5-オン(0.20 g)を得た。 mp. 97 - 98 ℃.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.71 (3H, s), 2.84 (1H, dd, J = 1
3, 16 Hz), 3.02 (1H, ddd, J = 2, 4, 16 Hz), 3.30
(1H, dd, J = 12, 17 Hz), 3.48 (1H, ddd, J = 2, 4,
17 Hz), 3.88 - 4.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 5 H
z), 7.16 - 7.34 (4H, m), 8.50 (1H, d, J = 5 Hz).

【００５２】参考例３ 5-(2-クロロフェニル) シクロヘキサン-1,3-ジオン(2.5
g)、酢酸アンモニウム(2.6 g)のエタノール(50 ml)溶
液を12時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去して炭酸水
素ナトリウム水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層
を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去し、得られた結晶を酢酸エチル
ーヘキサンから再結晶して、淡黄色結晶として1-アミノ
-5-(2-クロロフェニル)シクロへキセン-3-オン (2.2 g)
を得た。 mp. 199 ℃ （分解）.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.44 - 2.72 (4H, m), 3.77 - 3.97
(1H, m), 4.68 (2H, br), 5.35 (1H, s), 7.15 - 7.43
(4H, m).

【００５３】参考例４ 1-アミノ-5-(2-クロロフェニル)シクロへキセン-3-オン
(2.7 g)のエタノール(50 ml), トルエン(150 ml)溶液に
アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.0
g)、85%水酸化カリウム(0.67 g)を加え、加熱還流し
た。30分間隔で85%水酸化カリウム(0.14 g)を3回加え、
その後、更に１時間還流した。減圧下溶媒を留去し、殘
渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc-hexane)に付
し結晶として7-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5,6,7,8-
テトラヒドロキノリン-5-オン(2.5 g)を得た。融点、NM
Rデータは参考例２で得た化合物と一致した。

【００５４】実施例１ （化合物Ａの製造） 7-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ
キノリン-5-オン(0.20g)、アミノグアニジン塩酸塩 (0.
085g)、濃塩酸(0.11 ml)、水(0.11 ml)、エタノール(20
ml)の混合物を6時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去
し、残渣を水に溶かし酢酸エチルで洗浄し、減圧下濃縮
した。残渣を酢酸エチル-エタノ−ルから再結晶して7-
(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイミノ-4-メチル-5,
6,7,8-テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物Ａ）(0.21
g)を無色結晶として得た。 mp. 204 ℃（分解）. 元素分析値 C₁₇H₁₈N₅Cl・2HCl・0.8H₂Oとして Calcd. C, 49.18; H, 5.24; N, 16.87. Found C, 49.46; H, 5.10; N, 16.88.¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ: 2.65 - 3.00 (1H, m), 2.88 (3
H, s), 3.15 - 3.78 (4H,m), 7.2 - 8.2 (4H, br), 7.2
8 - 7.53 (3H, m), 7.58 - 7.66 (1H, m), 7.83(1H, d,
J = 6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6 Hz), 11.45 (1H, s).

【００５５】実施例２ （化合物Ｂの製造） (±)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイミノ-4-メ
チル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン塩酸塩(123.9 g)を
メタノール(1200 ml)に懸濁して28%ナトリウムメトキシ
ドのメタノール溶液(119.2 ml)を滴下した。50 ℃で30
分間かき混ぜた。減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え
て結晶をろ取した。結晶を水で洗い、乾燥して、無色結
晶として(±)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイミ
ノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン (109.3 g)
を得た。(±)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイミ
ノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン(109.3 g)
のイソプロピルアルコール(700 ml)溶液にL-ピログルタ
ミン酸(10 g)のイソプロピルアルコール(150 ml)溶液を
50 ℃で1.5時間かけて滴下した。50 ℃で１時間、室温
で2日撹拌した。結晶をろ取し、イソプロピルアルコー
ルで洗い、(-)-7-(2-クロロフェニル)-5-グアニジノイ
ミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンL-ピログ
ルタミン酸塩 (55.5 g, 88%ee)を得た。エタノールで再
結晶し、 L-ピログルタミン酸塩 (44.3 g, 97 %ee)を得
た。 得られた塩の結晶をメタノール(500 ml)に懸濁
し、28%ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(10.9 m
l)を加えた。50 ℃で30分間かき混ぜ、減圧下溶媒を留
去した。得られた結晶を水で洗い乾燥して(-)-7-(2-ク
ロロフェニル)-5-グアニジノイミノ-4-メチル-5,6,7,8-
テトラヒドロキノリン (38.9 g)を得た。(この化合物
は、Ｘ線結晶構造解析により、絶対配置がＳ体であるこ
とが確認された。) これを、エタノール(400 ml)に溶かし、メタンスルホン
酸(21.1 g)を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られた結
晶をエタノールから再結晶して (-)-7-(2-クロロフェニ
ル)-5-グアニジノイミノ-4-メチル-5,6,7,8-テトラヒド
ロキノリンメタンスルホン酸塩（化合物Ｂ）(46.8 g, 9
9.2 %ee)を得た。 mp. 194-195 ℃. [α]_D -56.9°(c=1,MeOH) 元素分析値 C₁₇H₁₈N₅Cl・2MeSO₃Hとして Calcd. C, 43.88; H, 5.04; N, 13.47; Cl, 6.82. Found C, 43.67; H, 4.90; N, 13.18; Cl, 6.76.¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ: 2.40 (6H, s), 2.78 (1H, dd, J
= 12, 18 Hz), 2.89 (3H, s), 3.08 - 3.32 (2H, m),
3.44 - 3.80 (2H, m), 7.2 - 8.1 (4H, br), 7.31 - 7.
56 (3H, m), 7.58 - 7.66 (1H, m), 7.86 (1H, d, J =
6 Hz), 8.66 (1H,d, J = 6 Hz), 10.77 (1H, s).

【００５６】参考例５ ２−ブロモ−４−フルオロトルエン（１６．０ｇ）の無
水テトラヒドロフラン溶液に−７８℃で１．６Ｍブチル
リチウムヘキサン溶液（５５．５ｍｌ）を滴下した。同
温で３０分かき混ぜ、ジメチルホルムアミド（６．８
ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し
た。０℃まで自然に昇温させ、反応液に氷水を加えた。
反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去し油状物として５−フルオロ−２−メチルベン
ツアルデヒド（１１．５ｇ）を得た。アセトン（８０ｍ
ｌ）と水酸化ナトリウム（３．７ｇ）、水（１００ｍ
ｌ）の混液に室温で５−フルオロ−２−メチルベンツア
ルデヒド（１１．５ｇ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液を
滴下し、同温で１時間撹拌した。アセトンを減圧下留去
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、減圧下濃縮して、４−（５−フルオロ−２
−メチルフェニル）−３−ブテン−２−オン（１３．４
ｇ）を得た。２０％ナトリウムエトキシドエタノール溶
液（２９．７ｇ）に０℃でマロン酸ジエチル（１４．０
ｇ）を加え、ついで、４−（５−フルオロ−２−メチル
フェニル）−３−ブテン−２−オン（１３．４ｇ）を少
量づつ加えた。反応混合液を室温で３０分かき混ぜ、２
時間加熱撹拌した。空冷後、溶媒を留去し、残渣に水を
加え、水層を酢酸エチルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化
ナトリウム（４６ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。
空冷後、２．５Ｍ硫酸（４６ｍｌ）を１０分かけて加
え、３０分間加熱還流した。空冷後、析出した結晶をろ
取し、水、イソプロピルエーテル で順次洗浄して、５
−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキサ
ン−１，３−ジオン（８．６ｇ）を無色結晶として得
た。 ｍｐ.１７５−１７６℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），
２．２７−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．５−４．３（１
Ｈ，ｂｒ），３．４４−３．６３（１Ｈ，ｍ），５．５
５（１Ｈ，ｓ），６．７７−７．０１（２Ｈ，ｍ），
７．０９−７．１７（１Ｈ，ｍ）．

【００５７】参考例６ ５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキ
サン−１，３−ジオン（３．０ｇ）、酢酸アンモニウム
（３．１ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を１４時間
加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
に溶かし、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、１−アミノ−５
−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロヘキセ
ン−３−オンを得た。これをエタノール（７０ｍｌ）、
トルエン（１２０ｍｌ）に溶かし、３−オキソブチルア
ルデヒドジメチルアセタール（４．１ｇ）、粉末状水酸
化カリウム（０．５７ｇ）を加え加熱還流した。３０分
後に粉末状水酸化カリウム（０．１２ｇ）、１時間後に
粉末状水酸化カリウム（０．１２ｇ）と３−オキソブチ
ルアルデヒドジメチルアセタール（０．３３ｇ）、１時
間３０分後に粉末状水酸化カリウム（０．１２ｇ）を加
え、その後、同温で２時間撹拌した。冷却後、減圧下溶
媒を留去し、酢酸エチルを加えた。有機層を水、飽和食
塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上乾燥した。減圧
下酢酸エチルを留去し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸
エチル−ヘキサン）に付し、得られた結晶を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して、７−（５−フルオロ−２−
メチルフェニル）−４−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン−５−オン（１．５ｇ）を得た。 ｍｐ.１１３−１１４℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ： ２．３３（３Ｈ，
ｓ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９８（２
Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１６Ｈ
ｚ），３．２８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５５−
３．７４（１Ｈ，ｍ），６．８２−７．０４（２Ｈ，
ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．０７−
７．２２（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ）．

【００５８】実施例３（化合物Ｃの製造） ７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
（１．１ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．５４ｇ）
のエタノール（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１．０ｍｌ）
と水（１．０ｍｌ）を加え６時間加熱還流した。減圧下
溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、酢酸エチルで洗っ
た。水層に炭酸水素ナトリウム水を加えてアルカリ性に
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下濃縮
した。残渣をエタノールに溶かし１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）
を加えて濃縮し、析出した結晶をエタノールから再結晶
して、７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５
−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン塩酸塩（化合物Ｃ）（１．４ｇ）を
無色結晶として得た。 ｍｐ．２０２−２０５℃． 元素分析値Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₅Ｆ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏとし
て Ｃａｌｃｄ． Ｃ，５３．０８； Ｈ，５．６９；
Ｎ，１７．１９． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５３．３３； Ｈ，５．８７；
Ｎ，１６．９４．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．３１（３Ｈ，
ｓ），２．７２−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９０（３
Ｈ，ｓ），３．１３−３．５７（４Ｈ，ｍ），６．９３
−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．４（２Ｈ，
ｍ），７．５−８．４（４Ｈ，ｂｒ），７．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）．

【００５９】実施例４（化合物Ｄ，Ｅ，Ｆの製造） （±）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン塩酸塩（４３．８ｇ）をメタノー
ル（３００ｍｌ）に懸濁させて２８％ナトリウムメトキ
シドメタノール溶液（５３．１ｇ）を滴下した。減圧下
濃縮し、残渣を水で洗って乾燥し、（±）−７−（５−
フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グアニジノイミ
ノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン（３３．０ｇ）を得た。（±）−７−（５−フルオロ
−２−メチルフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−
メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２．
０ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液にD−ピログルタ
ミン酸（０．７９ｇ）を８０℃で加え、均一な溶液とし
た。徐々に室温に戻し、同温で１４時間撹拌した。析出
した結晶をろ取し、エタノールから再結晶して、（−）
−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グ
アニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリンD−ピログルタミン酸塩（１．２ｇ）を
得た。この結晶をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、２
８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．２４
ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を水
で洗い乾燥し、フリー体（０．４３ｇ）を得た。これを
エタノール（１５ｍｌ）に溶かし、メタンスルホン酸
（０．２４ｇ）を加えた。減圧下溶媒を留去し、得られ
た結晶をエタノールから再結晶して、（−）−７−（５
−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グアニジノイ
ミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノ
リンメタンスルホン酸塩（化合物Ｄ）（０．５ｇ，９
９．７ ％ｅｅ）を得た。 ｍｐ．２０２−２０４℃． [α]_D -61.4°(c=1,MeOH) 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₅・２ＭｅＳＯ₃Ｈとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４６．４１； Ｈ，５．４５；
Ｎ，１３．５１． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４６．２８； Ｈ，５．３０；
Ｎ，１３．５１．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ： ２．３０（３Ｈ，
ｓ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．６２−２．９５（１
Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２４
（２Ｈ，ｍ），３．３−３．６（２Ｈ，ｍ），６．９６
-７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．４２（２Ｈ，
ｍ），７．７（４Ｈ，ｂｒ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１
０．６８（１Ｈ，ｓ）． （−）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン（１．５ｇ）のエタノール（２０
ｍｌ）溶液に濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え濃縮した。得
られた結晶をエタノール−水の混合溶媒から再結晶し
て、（−）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物Ｅ）
（０．９６ｇ，９９．３ ％ｅｅ）を得た。(この化合物
は、Ｘ線結晶構造解析により、絶対配置がＳ体であるこ
とが確認された。) ｍｐ．１９２−１９８℃． 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₅・２ＨＣｌ・Ｈ₂Ｏとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，５１．９３； Ｈ，５．８１；
Ｎ，１６．８２． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，５１．９４； Ｈ，５．８４；
Ｎ，１６．７４．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ： ２．３１（３Ｈ，
ｓ），２．６６−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．８９（３
Ｈ，ｓ），３．１２−３．６（４Ｈ，ｍ），６．９４−
７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３７（２Ｈ，
ｍ），７．４−８．３（４Ｈ，ｂｒ），７．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），１１．４１（１Ｈ，ｓ）． Ｄ−ピログルタミン酸で分割した母液と洗液に２８％ナ
トリウムメトキシドメタノール溶液（０．２２ｇ）を加
え、濃縮後、水で洗い（＋）−異性体リッチな結晶
（１．１ｇ）を得た。これをエタノール（１０ｍｌ）に
溶かし、Ｌ−ピログルタミン酸（０．４２ｇ）を８０℃
で加え、均一な溶液とした。徐々に室温に戻し、室温で
１４時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール
で洗い（＋）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリンＬ−ピログルタミン酸塩
（１．１ｇ）を得た。この結晶をメタノール（１５ｍ
ｌ）に懸濁し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール
溶液（０．４７ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去した。残
渣を水で洗い乾燥して、フリー体（０．７７ｇ）を得
た。これをエタノール（２０ｍｌ）に溶かし、メタンス
ルホン酸（０．４７ｇ）を加えた。溶媒を減圧下留去
し、得られた結晶をエタノールから再結晶して、（＋）
−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グ
アニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリンメタンスルホン酸塩（化合物Ｆ）（１．
１ｇ，９９．４ ％ｅｅ）を得た。 ｍｐ．２０２−２０４℃． [α]_D +60.5°(c=1,MeOH) 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₅・２ＭｅＳＯ₃Ｈとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４６．４１； Ｈ，５．４５；
Ｎ，１３．５１． Found C,46.27; H,5.30; N,13.48.¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）は化合物Ｄと一致した。

【００６０】実施例５（化合物Ｇの製造） ２−クロロ−５−フルオロトルエン（５．０ｇ）の無水
酢酸（４０ｍｌ）溶液に氷冷下濃硫酸（４０ｍｌ）を滴
下した。続いて、無水クロム酸（９．３ｇ）の無水酢酸
（４０ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。同温で１時
間かき混ぜ、氷水に加えた。ジエチルエーテルで抽出
し、有機層を炭酸ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、
水（４ｍｌ）、濃硫酸（４ｍｌ）を加えて３０分１００
℃に加熱撹拌した。空冷後、反応液を酢酸エチルで抽出
し、有機層を炭酸ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次
洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、２−クロロ−５−フルオロベンツアルデヒド（１．
６ｇ）を得た。同様の反応を繰り返し、２−クロロ−５
−フルオロベンツアルデヒド（１．２ｇ）を得た。水酸
化ナトリウム（０．７８ｇ）を水（５５ｍｌ）に溶か
し、アセトン（５５ｍｌ）、ついで２−クロロ−５−フ
ルオロベンツアルデヒド（２．８ｇ）のアセトン（１０
ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌し
た。アセトンを減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮し
て、４−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−
ブテン−２−オン（０．２４ｇ）を得た。２０％ナトリ
ウムエトキシドエタノ−ル溶液（０．４３ｇ）に室温で
マロン酸ジエチル（０．２ｇ）を加え、ついで、４−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−ブテン−
２−オン（０．２４ｇ）を０℃で少量づつ加えた。反応
混合液を室温で３０分かき混ぜ、２時間加熱還流した。
空冷後、溶媒を留去し、残渣を水に溶かし、水層を酢酸
エチルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化ナトリウム（０．
７ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。空冷後、２．５
Ｍ硫酸（０．７ｍｌ）を加え、１５分間加熱還流した。
酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄した。硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下溶媒を留
去し、５−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シク
ロヘキサン−１，３−ジオン（０．１７ｇ）を油状物と
して得た。５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）
シクロヘキサン−１，３−ジオン（０．１７ｇ）、酢酸
アンモニウム（０．１６ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）
溶液を１２時間加熱還流した。減圧下溶媒を留去し、酢
酸エチルを加え、有機層を炭酸ナトリウム水、水、飽和
食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、残渣をエタノール（３．５ｍｌ）、ト
ルエン（６ｍｌ）に溶かし、３−オキソブチルアルデヒ
ドジメチルアセタール（０．２１ｇ）、粉末状水酸化カ
リウム（３４ｍｇ）を加え加熱還流した。３０分後に粉
末状水酸化カリウム（７ｍｇ）、１時間後に粉末状水酸
化カリウム（７ｍｇ）と３−オキソブチルアルデヒドジ
メチルアセタール（１７ｍｇ）、１時間３０分後に粉末
状水酸化カリウム（７ｍｇ）を加え、その後、同温で２
時間撹拌した。冷却後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウム上乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル−ヘキサン）に付し７−（２−クロロ−５−フル
オロフェニル）−４−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン−５−オンを得た。７−（２−クロロ−
５−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン−５−オンのエタノール（１０
ｍｌ）溶液に、アミノグアニジン塩酸塩（０．０４１
ｇ）、濃塩酸（０．０７８ｍｌ）、水（０．０７８ｍ
ｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。減圧下溶媒
を留去し、水を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水
層に炭酸水素ナトリウム水を加えてアルカリ性にして酢
酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残
渣を１Ｎ塩酸（１ｍｌ）に溶かし、濃縮した。得られた
結晶をエタノール−酢酸エチルから再結晶して、７−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン塩酸塩（化合物Ｇ）（０．０５ｇ）を無色結晶
として得た。 ｍｐ．２６８℃（分解）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２．７６−３．０５
（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．
７５（４Ｈ，ｍ），７．０−８．４（４Ｈ，ｂｒ），
７．２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６６
（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１１．３６（１Ｈ，
ｓ）．

【００６１】実施例６（化合物Ｈ，Ｉ，Ｊの製造） （±）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン塩酸塩（８．８ｇ）をメタノール
（１００ｍｌ）に懸濁させて２８％ナトリウムメトキシ
ドメタノール溶液（８．９ｇ）を滴下した。減圧下濃縮
し、残渣を水で洗って乾燥して、（±）−７−（２−ク
ロロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
（７．１ｇ）を得た。（±）−７−（２−クロロ−５−
フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（７．１
ｇ）のエタノール（８５ｍｌ）溶液にＬ−ピログルタミ
ン酸（２．７２ｇ）を加え、加熱して均一な溶液とし
た。徐々に室温に戻し、室温で１４時間撹拌した。析出
した結晶をろ取し、エタノールで洗い、（＋）−７−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリンＬ−ピログルタミン酸塩（４．１ｇ）を得た。
この結晶をメタノール（５０ｍｌ）に懸濁し、２８％ナ
トリウムメトキシドメタノール溶液（１．７ｇ）を加
え、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を水で洗い乾
燥し、結晶（３．１ｇ）を得た。これをエタノール（２
０ｍｌ）に溶かし、メタンスルホン酸（１．８ｇ）を加
えた。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をエタノール
から再結晶して、（＋）−７−（２−クロロ−５−フル
オロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリンメタンスルホン
酸塩（化合物Ｈ）（３．６ｇ，９９．３ ％ｅｅ）を得
た。 ｍｐ．２０９−２１２℃． [α]_D +57.2°(c=1,MeOH) 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅・２ＭｅＳＯ₃Ｈとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４２．４２； Ｈ，４．６８；
Ｎ，１３．０２． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４２．４３； Ｈ，４．６８；
Ｎ，１３．１３．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ： ２．４３（６Ｈ，
ｓ），２．７３−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９０（３
Ｈ，ｓ），３．０６−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３７
−３．７９（２Ｈ，ｍ），７．０−８．６（４Ｈ，ｂ
ｒ），７．１４−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４８−
７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１０．８６
（１Ｈ，ｓ）． Ｌ−ピログルタミン酸で分割した母液と洗液に２８％ナ
トリウムメトキシドメタノール溶液（２．６ｇ）を加
え、濃縮後、水で洗い、（−）−異性体リッチな結晶
（３．７ｇ）を得た。これをエタノール（３０ｍｌ）に
溶かし、Ｄ−ピログルタミン酸（１．４ｇ）のエタノー
ル（１０ｍｌ）溶液を８０℃で加えた。徐々に室温に戻
し、室温で１４時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、
エタノールで洗い、（−）−７−（２−クロロ−５−フ
ルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンＤ−ピログル
タミン酸塩（４．０ｇ）を得た。この結晶をメタノール
（４０ｍｌ）に懸濁し、２８％ナトリウムメトキシドメ
タノール溶液（１．６ｇ）を加え、減圧下溶媒を留去し
他。残渣を水で洗い、乾燥して、（−）−７−（２−ク
ロロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ
−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
（２．９ｇ）を得た。（−）−７−（２−クロロ−５−
フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．７
ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶かし、メタンスルホ
ン酸（０．９７ｇ）を加えた。溶媒を減圧下留去し、得
られた結晶をエタノールから再結晶して、（−）−７−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−グアニジ
ノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリンメタンスルホン酸塩（化合物Ｉ）（２．３ｇ，
９９．５ ％ｅｅ）を得た。 ｍｐ．２０６−２０９℃． [α]_D -58.2°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＣｌＦＮ₅・２ＭｅＳＯ₃Ｈとして Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４２．４２； Ｈ，４．６８；
Ｎ，１３．０２． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４２．３４； Ｈ，４．６７；
Ｎ，１３．０６．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ₆）は化合物Ｈと一致した。
（−）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−
５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロキノリン（１．２ｇ）のエタノール（２０
ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．７６ｍｌ）を加え濃縮した。
得られた結晶をエタノール−水の混合溶媒から再結晶し
て、（−）−７−（２−クロロ−５−フルオロフェニ
ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン塩酸塩（化合物Ｊ）
（１．３ｇ，９９．４ ％ｅｅ）を得た。(この化合物
は、Ｘ線結晶構造解析により、絶対配置がＳ体であるこ
とが確認された。) ｍｐ．１９４−１９７℃． [α]_D -71.2°(c=1,MeOH) 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₅・２ＨＣｌ・０．５Ｈ₂Ｏと
して Ｃａｌｃｄ． Ｃ，４７．７４； Ｈ，４．７１；
Ｎ，１６．３７． Ｆｏｕｎｄ Ｃ，４７．５６； Ｈ，４．９７；
Ｎ，１６．５６．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ： ２．７５−３．０
２（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．１５−
３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．８３（２Ｈ，
ｍ），６．１３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４８−
７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９２（４Ｈ，ｂｒ），７．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ），１１．５３（１Ｈ，ｓ）．

【００６２】参考例７ アセトン（４５ｍｌ）と水酸化ナトリウム（３．１
ｇ）、水（２３０ｍｌ）の混液に室温で２，５−ジフル
オロベンツアルデヒド（１０．０ｇ）のアセトン（１０
ｍｌ）溶液を加え、同温で３０分間撹拌した。アセトン
を減圧下留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下濃縮して、４−（２，
５−ジフルオロフェニル）−３−ブテン−２−オン（１
３．８ｇ）を得た。２０％ナトリウムエトキシドエタノ
ール溶液（２７．７ｇ）に室温でマロン酸ジエチル（１
３．０ｇ）を加え、ついで、４−（２，５−ジフルオロ
フェニル）−３−ブテン−２−オン（１３．８ｇ）を少
量づつ加えた。反応混合液を室温で３０分かき混ぜ、２
時間加熱撹拌した。空冷後、溶媒を留去し、残渣に水を
加え、水層を酢酸エチルで洗って濃縮した。２Ｍ水酸化
ナトリウム（４２ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。
空冷後、２．５Ｍ硫酸（４２ｍｌ）を１０分かけて加
え、３時間加熱還流した。空冷後、析出した結晶をろ取
し、水、イソプロピルエーテル で順次洗浄して、５−
（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン−１，
３−ジオン（１１．６ｇ）を無色結晶として得た。 ｍｐ．１７６℃（分解）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ： ２．０−３．０
（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．６４（１Ｈ，ｍ），５．
３１（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．３７（４Ｈ，ｍ），
１１．２６（１Ｈ，ｂｒ）．

【００６３】参考例８ ５−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサン−
１，３−ジオン（４．０ｇ）、酢酸アンモニウム（４．
１ｇ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液を１２時間加熱還
流した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を水で洗い乾燥
して、１−アミノ−５−（２，５−ジフルオロフェニ
ル）シクロヘキサン−３−オン（３．７ｇ）を得た。 １−アミノ−５−（２．５−ジフルオロフェニル）シク
ロヘキサン−３−オン（３．７ｇ）、３−オキソブチル
アルデヒドジメチルアセタール（５．５ｇ）、トルエン
（１２０ｍｌ）、エタノール（７０ｍｌ）の混合物を１
１５℃で撹拌しながら粉末状水酸化カリウム（０．７７
ｇ）を加えた。３０分後に粉末状水酸化カリウム（０．
１６ｇ）、１時間後に粉末状水酸化カリウム（０．１６
ｇ）と３−オキソブチルアルデヒドジメチルアセタール
（０．４４ｇ）、１時間３０分後に粉末状水酸化カリウ
ム（０．１６ｇ）を加え、その後、同温で５時間撹拌し
た。冷却後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルを加え
た。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウム上乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去し、残渣を
シリカゲルカラム（酢酸エチル−ヘキサン）に付し、得
られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、７
−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン（２．３
ｇ）を得た。 ｍｐ．７５−７６℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：２．７０（３Ｈ，
ｓ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２，１６Ｈｚ），
２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，５，１６Ｈｚ），
３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１７Ｈｚ），３．３
７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８９（１
Ｈ，ｍ），６．８８−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．１１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）．

【００６４】実施例７（化合物Ｋの製造） ７−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−オン
（１．２ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．５８ｇ）
のエタノール（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１．１ｍ
ｌ）、水（１．１ｍｌ）を加え１４時間加熱還流した。
減圧下溶媒を留去し、得られた結晶をエタノールから再
結晶して、７−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−
グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン塩酸塩（化合物Ｋ）（１．６ｇ）を無
色結晶として得た。 ｍｐ．２９０℃（分解）．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ： ２．６−３．０
３（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．１４−
３．７２（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．３８（２Ｈ，
ｍ），７．４２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６−８．
４（４Ｈ，ｂｒ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１１．５８
（１Ｈ，ｓ）．

【００６５】参考例９ ５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−シクロヘ
キサン−１，３−ジオン（１．５ｇ）、酢酸アンモニウ
ム（１．６ｇ）のブタノール（３０ｍｌ）の混合物にア
セチルアセトン（２．０ｇ）を加え、３日間加熱還流し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、
炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキ
サン）に付し、油状物として７−（５−フルオロ−２−
メチルフェニル）−２，４−ジメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン−５−オン（１．２ｇ）を得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：２．３２（３Ｈ，
ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），
２．７５−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．４３
（Ｈ，ｍ），３．５４−３．７８（１Ｈ，ｍ），６．９
２（１Ｈ，ｓ），６．８２−７．０９（３Ｈ，ｍ），
７．１０−７．２３（１Ｈ，ｍ）．

【００６６】実施例８（化合物Ｌの製造） ７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，４−
ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５
−オン（１．１ｇ）、アミノグアニジン塩酸塩（０．５
２ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（１．０
ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）を加え１２時間加熱還流し
た。減圧下濃縮し、残渣をエタノールから再結晶して、
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−グア
ニジノイミノ−２，４−ジメチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロキノリン塩酸塩（化合物Ｌ）（１．２５ｇ）
を無色結晶として得た。 ｍｐ．２０１−２０３℃．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：２．３（３Ｈ，
ｓ），２．６−３．０（１Ｈ，ｍ），2．７２（３Ｈ，
ｓ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０−４．０（４Ｈ，
ｍ），６．９７−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１８−
７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５−８．４（４Ｈ，ｂ
ｒ），７．７２（１Ｈ，ｓ），１１．３２（１Ｈ，
ｓ）．

【００６７】製剤例１ 実施例２で合成した化合物Ｂ７０ｍｇを蒸留水７ｍｌに
溶解した。炭酸カルシウム（平均粒子径３８μｍ）１９
５ｍｇに上記溶液０．５ｍｌを添加し、更に蒸留水０．
５ｍｌを添加して凍結乾燥後に得られた粉末を乳鉢にて
混合し、製剤を得た。 製剤例２ 実施例２で合成した化合物Ｂ３３ｍｇを蒸留水３．３ｍ
ｌに溶解した。炭酸カルシウム（平均粒子径３８μｍ）
１９０ｍｇに上記溶液１ｍｌを添加し、凍結乾燥後に得
られた粉末を乳鉢にて混合し、製剤を得た。 製剤例３ 実施例２で合成した化合物Ｂ３３ｍｇを蒸留水３．３ｍ
ｌに溶解した。炭酸カルシウム（平均粒子径３８μｍ）
１８０ｍｇに上記溶液２ｍｌを添加し、凍結乾燥後に得
られた粉末を乳鉢にて混合し、製剤を得た。 製剤例４ 実施例２で合成した化合物Ｂ７０ｍｇを蒸留水７ｍｌに
溶解した。炭酸カルシウム（平均粒子径３８μｍ）２４
０ｍｇに上記溶液６ｍｌを添加し、凍結乾燥後に得られ
た粉末を乳鉢にて混合し、製剤を得た。 製剤例５ 実施例２で合成した化合物Ｂ１２．５ｍｇを５％マンニ
トール水溶液０．５ｍｌに溶解し、溶液製剤を得た。 製剤例６ 実施例２で合成した化合物Ｂ２５ｍｇを５％マンニトー
ル水溶液０．５ｍｌに溶解し、溶液製剤を得た。 製剤例７ 実施例２で合成した化合物Ｂ３０ｍｇを蒸留水３ｍｌに
溶解した。ヒドロキシアパタイト（太平化学産業製 HAP
100）１８０ｍｇに上記溶液２ｍｌを添加し、凍結乾燥
後に得られた粉末を乳鉢にて混合し、製剤を得た。 製剤例８ 実施例２で合成した化合物Ｂ３０ｍｇを蒸留水３ｍｌに
溶解した。結晶セルロース（旭化成工業製アビセル）１
８０ｍｇに上記溶液２ｍｌを添加し、凍結乾燥後に得ら
れた粉末を乳鉢にて混合し、製剤を得た。 製剤例９ 実施例２で合成した化合物Ｂ３０ｍｇを蒸留水３ｍｌに
溶解した。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達
製）１８０ｍｇに上記溶液２ｍｌを添加し、凍結乾燥後
に得られた粉末を乳鉢にて混合し、製剤を得た。 比較例１ 実施例２で合成した化合物Ｂ９ｍｇを５％マンニトール
水溶液４．５ｍｌに溶解し、溶液製剤を得た。

【００６８】実験例１ （方法）ＳＤ系雄性ラット（８週齢）にエーテルで麻酔
を施し、製剤例１ないし６の製剤をそれぞれラット左鼻
腔内に投与した。化合物Ｂの投与量はそれぞれ０．７５
ｍｇ／ｋｇ（製剤例１）、１．５ｍｇ／ｋｇ（製剤例
２）、３．０ｍｇ／ｋｇ（製剤例３）、６．０ｍｇ／ｋ
ｇ（製剤例４）、１．５ｍｇ／ｋｇ（製剤例５）、３．
０ｍｇ／ｋｇ（製剤例６）であった。製剤例１ないし４
の製剤は約１０ｍｇをポリエチレンチューブ（イントラ
メディック、ＰＥ９０、ベクトンディッキンソン）に充
填し、ポリエチレンチューブを鼻腔内に挿入し、２ｃｃ
の空気により噴霧した。製剤例５及び６の製剤はマイク
ロピペット（エクセルマイデジ８０００、Ｄ―５、三光
純薬）で２０μｌを投与した。また、比較例１の製剤は
ラット大腿静脈より静脈内投与した（投与量１ｍｇ／ｋ
ｇ）。製剤投与後、経時的に尾静脈より採血し、化合物
Ｂの血清中濃度を測定した。 （結果）化合物Ｂの血清中濃度の時間推移を［図１］及
び［図２］に示す。本発明の製剤例１ないし４、５及び
６の製剤を経鼻投与すると、静脈内投与した場合と同様
の時間推移を示すことがわかる。従って、経鼻剤とする
ことで化合物Ｂが速やかに生体内に吸収されることは明
らかである。 実験例２ （方法）化合物Ｂの薬効は下記に記すラット冠動脈閉塞
・再灌流による心筋梗塞モデルにより評価した。Ｗｉｓ
ｔａｒ系雄性ラット（１１週齢）にペントバルビタール
で麻酔を施し、人工呼吸下開胸した。心嚢膜を切開後、
心臓を露出させ、左冠動脈基始部を心筋ごと糸を通し
た。製剤例３の製剤約５．３ｍｇ（化合物Ｂとして１．
５ｍｇ／ｋｇ）を実験例１と同様に、左鼻腔内に経鼻投
与した。化合物Ｂを０．５％メチルセルロースに２ｍｇ
／ｍｌの濃度で溶解して比較例とし、５ｍｌ／ｋｇの容
量で経口投与した（化合物Ｂとして１０ｍｇ／ｋｇ）。
経鼻投与５分後あるいは経口投与１時間後に冠動脈を閉
塞した。１時間後に糸を緩めて血流を再開し閉胸した。
覚醒下でケージに戻し翌日まで飼育した。２４時間後に
再びペントバルビタールで麻酔し、ヘパリン（１０００
Ｕ／ｋｇ）を静脈内投与後心臓を摘出した。大動脈に逆
行性にポリエチレンチューブを挿入し、生理食塩水で心
臓の余分な血液を洗い流した。心筋に留置した糸を再び
結紮し、虚血領域を求めるために１％エバンスブルーを
灌流し正常領域を染色した。その後、左心室を垂直軸と
平行に６分割し、１％トリフェニルテトラゾリウムクロ
ライドで３７℃１０分間で壊死細胞以外を染色し、梗塞
巣を秤量した。 （結果）梗塞巣は虚血領域あたりの重量パーセントで示
した。更に炭酸カルシウムのみを経鼻投与あるいは０．
５％メチルセルロースのみを経口投与した場合の虚血領
域あたりの梗塞巣の重量パーセントを１００とした場合
の製剤例３あるいは比較例をパーセントで示した。経鼻
剤が経口投与と比較して低投与量にもかかわらず高い心
筋梗塞巣縮小効果を示すことは明らかである。

【表１】 梗塞重量／虚血領域 (%) (%) 炭酸カルシウム ５５．３ １００ 製剤例３ ３１．４ ５６．８ ０．５％メチルセルロース ６０．３ １００比較例 ４１．１ ６８．２

【００６９】

【発明の効果】本発明の経鼻剤は、優れた生体内吸収性
を有し、経口投与剤に優るＮａ−Ｈ交換阻害作用を示す
ことから、心筋梗塞、不整脈等の虚血性心疾患等の予防
治療剤として有用である。

【００７０】

【図面の簡単な説明】

【図１】製剤例１ないし４の製剤を経鼻投与した場合、
及び比較例１の製剤を静脈内投与した場合の化合物Ｂの
血清中濃度の時間推移を示す。

【図２】製剤例５及び６の製剤を経鼻投与した場合、及
び比較例１の製剤を静脈内投与した場合の化合物Ｂの血
清中濃度の時間推移を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 (72)発明者 福本 正司 兵庫県神戸市西区竹の台５丁目12−２ Ｆターム(参考） 4C031 JA20 4C076 AA93 BB25 CC11 CC13 FF68 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 MA01 MA04 MA59 NA14 ZA36 ZA40 ZA42 ZA45

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよい５又は６員の芳香
   族複素環を、Ｂ環は置換されていてもよい５又は６員の
   芳香族同素若しくは複素環を、Ｒ¹は水素原子、水酸基
   又は低級アルキル基を、ｎは０又は１を示す。〕で表さ
   れる化合物もしくはそのプロドラッグまたはその塩を含
   有することを特徴とする経鼻剤。
2. 【請求項２】Ａ環がハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
   アルキル又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコ
   キシで置換されていてもよい、窒素原子を１又は２個含
   む５又は６員の含窒素芳香族複素環、Ｂ環がハロゲン原
   子、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル、水酸
   基又はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシで
   置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子及び窒素原
   子から選ばれたヘテロ原子を１個含んでいてもよい５又
   は６員の芳香族同素又は複素環、Ｒ¹が水素原子又は水
   酸基及びｎが１である請求項１記載の経鼻剤。
3. 【請求項３】（±）−７−（２−クロロフェニル）−５
   −グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テ
   トラヒドロキノリンもしくはそのプロドラッグまたはそ
   の塩；（±）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニ
   ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
   ７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそのプロドラッ
   グまたはその塩；又は（±）−７−（２−クロロ−５−
   フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
   ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそ
   のプロドラッグまたはその塩を含有することを特徴とす
   る請求項１記載の経鼻剤。
4. 【請求項４】（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロフェニ
   ル）−５−グアニジノイミノ−４−メチル−５，６，
   ７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそのプロドラッ
   グまたはその塩；（Ｓ）−（−）−７−（５−フルオロ
   −２−メチルフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−
   メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンもしく
   はそのプロドラッグまたはその塩；又は（Ｓ）−（−）
   −７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−グ
   アニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラ
   ヒドロキノリンもしくはそのプロドラッグまたはその塩
   を含有することを特徴とする請求項１記載の経鼻剤。
5. 【請求項５】虚血性心疾患予防治療剤である請求項１記
   載の経鼻剤。
6. 【請求項６】虚血性心疾患が心筋梗塞、不安定狭心症又
   は不整脈である請求項５記載の経鼻剤。
7. 【請求項７】心不全予防治療剤である請求項１記載の経
   鼻剤。
8. 【請求項８】（Ｓ）−（−）−７−（５−フルオロ−２
   −メチルフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
   ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそ
   のプロドラッグまたはその塩。
9. 【請求項９】（Ｓ）−（−）−７−（２−クロロ−５−
   フルオロフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メチ
   ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくはそ
   のプロドラッグまたはその塩。
10. 【請求項１０】（Ｓ）−（−）−７−（５−フルオロ−
    ２−メチルフェニル）−５−グアニジノイミノ−４−メ
    チル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンもしくは
    そのプロドラッグまたはその塩；又は（Ｓ）−（−）−
    ７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−グア
    ニジノイミノ−４−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
    ドロキノリンもしくはそのプロドラッグまたはその塩を
    含有する医薬組成物。
11. 【請求項１１】Ｎａ−Ｈ交換阻害剤である請求項１０記
    載の組成物。
12. 【請求項１２】虚血性心疾患予防治療剤である請求項１
    ０記載の組成物。
13. 【請求項１３】虚血性心疾患が心筋梗塞、不安定狭心症
    又は不整脈である請求項１２記載の組成物。
14. 【請求項１４】心不全予防治療剤である請求項１０記載
    の組成物。