JP2000517294A - ムピロシンおよびクロルヘキシジンを有してなる組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ムピロシンおよびクロルヘキシジンを含有してなる医薬組成物は、局所的細菌感染症、特に感染した熱傷障害の治療にて有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 ムピロシンおよびクロルヘキシジンを有してなる組成物 本発明はムピロシン（mupirocin）およびクロルヘキシジン（chlorhexidine） を有してなる医薬組成物に関する。 以前はシュードモン酸として知られていた、ムピロシンは、主にグラム陽性菌 に対して良好な抗菌活性を示すが、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilu s jnfluenzae）およびモラキセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）など のある種のグラム陰性菌に対しても良好な抗菌活性を示す治療上有用な化合物で ある。該化合物は細菌性イソロイシルｔ−ＲＮＡシンセターゼの選択的可逆性阻 害剤として作用し、それによって細菌性タンパク質合成を阻害する（Merck Inde x、第11版、1989、993頁およびその中の文献を参照のこと）。該化合物は代謝作 用に対して敏感なエステル基を有し、該化合物の全身性使用は実際上排除される 。しかし、該化合物は局所使用剤として臨床上効果的である。 ムピロシンを有してなる局所用抗菌組成物は、スミスクライン・ビーチャム（ SmithKline Beecham）よりバクトロバン軟膏（Bactroban Ointment）およびバク トロバン・ネイザル（Bactroban Nasal）の商品名で市販されている。最初の製 品は水溶性ポリエチレングリコール基剤を配合してなる軟膏であり（EP0095897- A、ビーチャム・グループ（Beecham Group）を参照のこと）、それに対して後の 製品はグリセリンエステル配合の白色ソフトパラフィン基剤軟膏中にムピロシン のカルシウム塩が配合されている（EP0167856−A、ビーチャム・グループを参照 のこと）。最近では、ムピロシンまたはその塩を有してなる局所用クリームが記 載されている（PCT/US94/12026、スミスクライン・ビーチャム(SmithKline Beec ham)）。ムピロシンのカルシウム塩を白色ソフトパラフィン基剤のグリセリンエ ステル含有の軟膏に配合してなる処方は、スタフィロコッカス・アウレウス（St aph aureus.）の鼻通過を予防的に撲滅するために前鼻孔部に塗布する場合に特 に有用である。 さらに最近では、De Wetが、ムピロシンとクロルヘキシジンの組み合わせの、 皮 膚感染部、特に感染した熱傷障害の治療における効能を示す臨床試験の結果を開 示した（南アフリカ共和国、サンシティ、1994年10月16日付けのSouth African Burns Society Congressで提出された論文を参照のこと）。ムピロシン軟膏（ポ リエチレングリコール基剤中２％濃度、バクトロバン軟膏）およびクロルヘキシ ジンクリーム（１％）の個々の組成物を１：１の割合で用いて、塗布前にその場 で混合する。しかしながら、ムピロシンとクロルヘキシジンを有してなる単一組 成物を得ることがより好都合であろう。 予備実験で、市販のムピロシンとクロルヘキシジンを単に混合するだけでは、 安定性を欠く組成物が得られることがわかった。加えて、クロルヘキシジンは不 溶性塩を形成する傾向があるため、製造上の問題があることがわかっている。一 般に、ムピロシンとの塩を形成することが可能であり、その塩が問題を引き起こ しかねない。この度、意外にも、許容しうる安定性を有する医薬組成物を調製で きることが判明し、それは初めて使用されるクロルヘキシジン組成物中の賦形剤 がムピロシンと非相溶性であることを示唆している。 したがって、本発明は、 少なくとも５０重量％の医薬上許容されるポリ（置換または非置換アルキレン ）グリコールまたはその誘導体を有してなるビヒクル中、 ０.０１ないし１０重量％のムピロシンまたはその医薬上許容される塩もしく はエステル；および ０.０１ないし５重量％のクロルヘキシジンまたはその医薬上許容される塩 を有してなる医薬組成物を提供する。 かかる医薬組成物の貯蔵期間は許容しうるものである。 適当な医薬上許容される塩は当該分野において周知であり、ナトリウムおよび リチウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩、その中 でもカルシウム塩、特にEP0167856-A（ビーチャム・グループ）に記載されてい るその二水和物の結晶形態が好ましく、ならびに他の金属塩、例えば、銀、アル ミニウム塩、アンモニウムおよび置換アンモニウム塩を包含する。塩は無水物で あってもよく、または医薬上許容される溶媒和物、例えば、アルコール和物の形 態であっても よい。とりわけ、水和物の形態である。好ましい塩は、カルシウム、銀およびリ チウム塩、特にカルシウム塩を包含する。ムピロシンのカルシウム塩の場合、結 晶性塩、好ましくは結晶性水和物カルシウム塩、より好ましくは結晶性二水和物 塩を用いる。 適当な医薬上許容されるエステルは当該分野にて周知であり、低級アルキルエ ステル、特にメチルおよびエチルエステルを包含する。 その塩またはエステルの形態で用いるよりもムピロシンの形態で用いる。 適当には、ムピロシンまたはその医薬上許容される塩またはエステルを、組成 物の０.１および５重量％、好ましくは０.５および５重量％、より好ましくは１ および３重量％の間で、典型的には約２重量％で投与する。 適当なクロルヘキシジン塩は医薬上許容されるものであり、水溶性二塩酸塩、 二酢酸塩および二グルコン酸塩を包含する。 適当には、クロルヘキシジン二グルコン酸塩を用いる。適当には、市販の２０ ％水溶液としてのクロルヘキシジン二グルコン酸塩を処方に配合する。 適当には、クロルヘキシジンまたはその医薬上許容される塩を、組成物の０. ０５と５重量％の間、好ましくは０.１および１.０重量％の間、より好ましくは ０.１と０.５重量％の間で（遊離塩基の重量で換算して）投与する。典型的な組 成物は組成物の０.２または０.５重量％を有していてもよい。 適当な医薬上許容されるポリ（置換または非置換アルキレン）グリコールは当 該分野にて周知であり、以下の繰り返し単位： -(ＣＨ₂)_nＯ- （ここで、ｎは整数、好ましくは２または３を意味する） を有するもの、ならびに繰り返し単位の各々の１またはそれ以上のメチレン基が 置換されているものを包含する。 適当な置換基は、ポリメトキシプロピレングリコールにあるような、メトキシ などのアルコキシ基を包含する。かかるポリマーは、種々の名称、例えば、ｎが ２の場合、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン グリコールおよびマクロゴールとして知られており、ｎが３の場合、ポリプロピ レングリコー ル、ポリオキシプロピレンおよびポリオキシプロピレングリコールと称されてい る。 適当な誘導体は、ポリ（置換または非置換アルキレン）グリコールのエーテル およびエステル、例えば、マクロゴールエーテルおよびエステル、例えば、セト マクロゴール；グリコフロール；ポリエトキシル化ソルビトールモノエステル（ 例えば、Tween、ICI）；ブロックコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール とポリプロピレングリコールのブロックコポリマーなどのポリ（置換または非置 換アルキレン）グリコール（ポロキサマー、例えば、「Pluronics」、BASF-Wyan dotte）；および架橋ポリエチレングリコールを包含する。 ポリ（置換または非置換アルキレン）グリコールおよびその誘導体は単独で、 あるいは種々の品質または型の物を組合わせて用いて、処方の所望の物理特性を 得ることもできる。 好ましくは、処方はポリエチレングリコールまたはその誘導体を有してなる。 ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびその誘導体は種々の鎖長のものおよび 種々の軟度を有するものが市販されている。適当なポリエチレングリコールは、 ＰＥＧ200、ＰＥＧ300およびＰＥＧ400(液体)；ＰＥＧ1000およびＰＥＧ1540(半 固体)；ならびにＰＥＧ4000およびＰＥＧ6000（固体）を包含する。ＰＥＧ4000 は平均分子量3350のＰＥＧに対するＢ.Ｐ.名である。この物質はまた、Ｕ.Ｓ.Ｐ .名でＰＥＧ3350として知られている。 適当なポリエチレングリコール誘導体は、マクロゴールエーテルおよびエステ ルなどのポリ（置換または非置換アルキレングリコール）のエーテルおよびエス テル、例えば、セトマクロゴール、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルア ルコールポリエチレングリコールエーテル）（液体）；Tween60（ポリオキシエ チレンソルビタンモノステアレート）（半固体）；およびTween80（ポリオキシ エチレンソルビタンモノオレエート）（液体）を包含する。 これらの物質は単独でまたは適当な割合で混合して組成物の所望の軟度を得る ことができる。 好ましい組み合わせは、ＰＥＧ4000およびＰＥＧ400を、適当には０.５：１な いし１：５、好ましくは１：１ないし１：２、より好ましくは約１：１．５の割 合で 有してなる。 好ましいビヒクルは、本質的に、ＰＥＧ4000およびＰＥＧ400を、適当には０. ５：１ないし１：５、好ましくは１：１ないし１：２、より好ましくは約１：１ .５の割合で有し、クロルヘキシジン二グルコン酸水溶液より由来の水を加えて なるものである。 典型的には、ビヒクルは、少なくとも６０重量％、好ましくは最低７０重量％ 、より好ましくは最低８０％、最も好ましくは最低９０重量％の医薬上許容され るポリ（置換または非置換アルキレン）グリコールまたはその誘導体を有する。 適当には、該組成物は局所投与に適する。 適当なかかる組成物は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼軟膏お よび点眼または点耳剤およびエアロゾルを包含する。加えて、本発明の組成物は 含浸包帯に使用することもできる。本発明の組成物はまた、保存剤、薬物の浸透 性を助成するための溶媒ならびに軟膏およびクリームでは皮膚軟化剤などの適当 な通常の添加剤を含有してもよい。処方はまた、クリームまたは軟膏基剤および ローションではエタノールまたはオレイルアルコールなどの通常の担体を有して もよい。 本発明の好ましい組成物は： 少なくとも５０重量％のポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコー ルの混合物、および０ないし２５％のポリエチレングリコール誘導体またはポリ エチレングリコール誘導体の混合物を有してなるビヒクル中、 ０.５ないし５重量％のムピロシンまたはその医薬上許容される塩もしくはエ ステル；および ０.１ないし１重量％のクロルヘキシジンまたはその医薬上許容される塩 を含んでなる。 より好ましい軟膏組成物は： ポリエチレングリコール4000およびポリエチレングリコール400の混合物を１ ：１ないし１：２の割合で有してなるビヒクル中、 １ないし３重量％のムピロシン；および ０.１ないし１重量％のクロルヘキシジンまたはその医薬上許容される塩 を含んでなる。 特に好ましい軟膏組成物は、本質的に： ポリエチレングリコール4000およびポリエチレングリコール400の混合物を１ ：１ないし１：２の割合で有し、ビヒクルの少なくとも９０重量％にて存在する ビヒクル中、 １ないし３重量％のムピロシン；および ０.１ないし１重量％のクロルヘキシジンまたはその医薬上許容される塩 を含んでなる。 本発明の組成物は、慣用的製薬操作により調製することができる。すなわち、 軟膏およびクリームは、固体または半固体の複数のポリエチレングリコールまた はその誘導体を一緒に混合し、治療薬および他の成分中で攪拌することで慣用的 に調製される。ついで、その製品をゆっくりと冷却し、折り畳み式の金属または プラスチックチューブなどの容器に詰める。 点眼または点耳剤などの液体製剤は、治療薬を液体ポリエチレングリコールま たはその誘導体に溶かし、ついで他の成分を添加することで製造される。得られ た溶液または懸濁液をガラスまたはプラスチック製容器に、またはソフトゼラチ ンカプセルなどの一回用量パックに分配し、ついでそれを加熱シールすることが しばしばである。 必要ならば、組成物を該工程のいずれか適当な段階で粉砕する。 必要ならば、上記工程には、適当な滅菌工程が含まれていてもよい。また、原 料を滅菌状態で入手し、無菌状態で組成物を生成してもよい。 ムピロシンおよびクロルヘキシジンの組み合わせは、各単独の薬剤よりもより 広域なスペクトルの活性を有する抗菌療法を提供する。特に、その組み合わせは 各単独の薬剤よりもシュードモナス種（Pseudomonas sp）に対して優れた活性を 有する。 好ましくは、本発明の組成物を局所細菌感染、特に感染した熱傷障害の治療に 用いる。該方法はまた、熱傷障害の予防的処理にも有用である。 本発明を以下の実施例を用いて説明する。 実施例 １．２％ムピロシンおよび０.５％クロルヘキシジンを有してなる軟膏 軟膏１００ｇ当たりの組成は、以下のとおりである。 ムピロシン ２.０ｇ クロルヘキシジン二グルコン酸塩２０％水溶液 ４.４４ｍｌ ポリエチレングリコール400 ５５.０４ｇ ポリエチレングリコール4000 ３７.２３ｇ 組成物はＰＥＧの混合物を溶融し、ムピロシン中に攪拌し、ついでクロルヘキ シジン二グルコン酸塩溶液中に攪拌することにより調製した。 該組成物は、３７℃および７５％ＲＨで３ヶ月、および１５−２５℃で外界（ ５５−８０％）湿度で９ヶ月経過後、十分に満足のいく安定性を示した。 ２．２％ムピロシンおよび０.２％クロルヘキシジンを有してなる軟膏 クロルヘキシジン二グルコン酸塩２０％水溶液（１.７８ｍｌ）を除いて、上 記１の割合を用いてさらに別の組成物を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リンリー，スタンリー・レスリー 南アフリカ共和国7460エッピング、ホーキ ンズ・アベニュー39番、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも５０重量％の医薬上許容されるポリ（置換または非置換アルキ レン）グリコールまたはその誘導体を有してなるビヒクル中、 ０.０１ないし１０重量％のムピロシンまたはその医薬上許容される塩もしく はエステル；および ０.０１ないし５重量％のクロルヘキシジンまたはその医薬上許容される塩 を含んでなる医薬組成物。 ２．ポリエチレングリコール400およびポリエチレングリコール4000の混合物 を有してなるビヒクル中、 １ないし３重量％のムピロシンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステ ル；および ０.１ないし１重量％のクロルヘキシジンまたはその医薬上許容される塩 を含んでなる請求項１記載の組成物。 ３．ポリエチレングリコール4000およびポリエチレングリコール400の混合物 を約１：１.５の割合で有し、ビヒクルの少なくとも９０重量％にて存在するビ ヒクル中、 １−３重量％のムピロシン；および ０.１−１重量％のクロルヘキシジンまたはその医薬上許容される塩 を含んでなる請求項１または２記載の組成物。 ４．組成物の約２重量％にて存在するムピロシンを有してなる請求項１ないし ３のいずれか１つに記載の組成物。 ５．クロルヘキシジン二グルコン酸を有してなる請求項１ないし４のいずれか １つに記載の組成物。 ６．クロルヘキシジン二グルコン酸が組成物の約０.５重量％（遊離塩基とし て換算）にて存在する請求項５記載の組成物。 ７．クロルヘキシジン二グルコン酸が組成物の約０.２重量％（遊離塩基とし て換算）にて存在する請求項６記載の組成物。 ８．局所的細菌感染症を治療するための医薬の製造における、ムピロシンまた はその医薬上許容される塩もしくはエステル、およびクロルヘキシジンまたはそ の医薬上許容される塩の使用。 ９．医薬を感染した熱傷障害の治療に用いる請求項８記載の使用。