JP2000515890A - プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる一相性避妊法およびキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、子供を出産する年齢の女性に、月経周期の第１日目から始めて２３〜２５日間にわたって、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストまたは２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンといった一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を投与する（ここで、プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤は上記２３〜２５日間の各日に同一用量で投与する）ことからなる避妊の方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなる一相性避妊法およびキット 大多数の経口避妊薬は、プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤からなるもの であり、２８日周期の各々において、これらを２１日間にわたって同時に投与し た後、７日間のピルフリー期間を設けるか、あるいは、プラセーボを７日間投与 する。ある経口避妊薬を成績の良い製品であると評価する上で最も重要な点は、 効果的な避妊を行えること、周期制御が良好であること(発疹や非生理期子宮出 血がなく、投薬中断後に出血が起こること)、副作用が非常に少ないことなどで ある。混合型経口避妊薬は、伝統的に、性腺刺激ホルモンの抑制により作用する ものであった。さらに、排卵抑制による避妊効果、および子宮頸管粘液の変化（ 子宮への精子進入が困難になる）や子宮内膜の変化（着床の可能性が減少する） を含む他の付随効果は、主としてプロゲスチン成分によるものであると思われる 。エストロゲン成分は、プロゲスチンの排卵抑制効果を増強するが、周期制御を 維持するためにも重要である。 経口避妊薬が四半世紀以上前に導入されて以来、避妊効果および正常な月経パ ターンを維持しながら副作用を最少限に抑える製剤を開発することを目的として 、研究が行われてきた。第一世代の経口避妊薬は、妊娠を防止するのに必要な量 より多くのプロゲスチンおよびエストロゲンを含有していた。有害なうっ血や代 謝変化、臨床上の問題および副作用は、これらの高用量製剤に関連していた。世 界保健機構(ＷＨＯ)が1978年に行った勧告によれば、経口避妊薬の研究はエスト ロゲンおよびプロゲスチンの用量レベルが可能な限り最も低いような製品を開発 することに向けられるべきである。 混合型ピルのステロイド含量を低減する最初の試みはエストロゲンを対象とし ていた。プロゲスチンよりむしろエストロゲンの方が最も重い副作用に関係して いると考えられたからである。その後、プロゲスチン摂取量の減少が脳卒中や虚 血性心疾患などの心血管性合併症の発症危険性を低下させうるという証拠が現れ たので、プロゲスチン含量を低減することも行われた。[ケイ・シー・アール (Kay CR)、アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステリクス・アンド・ガイニコ ロジー(Am J Obstet Gynecol),142:762(1982)]。しかし、この証拠は、エストロ ゲンを血栓塞栓症と関係付けるものほど明確ではない。[インマン・ダブリュー ・エイチ・ダブリュー(Inman WHW)、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル( Br Med J),2:203(1970)；ストーリー・ピー・ディー(Stolley PD)、アメリカン ・ジャーナル・オブ・エピデミオロジー(Am J Epidemiol),102:197(1975)]。炭 水化物の代謝や、脂質およびリポタンパクのレベルに対する有害な効果を最少限 に抑えるためには、エストロゲンとプロゲスチンとの間のバランスが必要である ことも認識された。[ブラッドリー・ディー・ディー(Bradley DD)、ニュー・イ ングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(N Engl J Med),299:17(1978)；ウ ィン・ヴイ(Wynn V)、ランセット(Lancet),1:1045(1979)]。その後、研究者らは 、プロゲスチンとエストロゲンとの割合にバランスが取れていれば、両方の成分 が低レベルであっても、それらの相乗作用により、排卵が効果的に阻害されるこ とを見出した。 低用量プロゲスチンの研究は、ノルゲストレル(Ｎｇ)およびレボノルゲストレ ル(ＬＮｇ)の開発により、著しく進歩した。レボノルゲストレルは、ラセミ体の ノルゲストレルの生物活性な部分である。それは、強いプロゲステロン性であり 、固有のエストロゲン活性を有さず、抗エストロゲン性であり、かつ良好な生物 活性を有する。レボノルゲストレルの避妊効果は、視床下部-下垂体-性腺-標的 器官系を通じて現れる。 エチニルエストラジオール(ＥＥ)は、混合型経口避妊薬に最もよく用いられる エストロゲンである。ＷＨＯの目標を実現する試みにおいて、経口避妊薬の市販 製剤中におけるＥＥの用量は、初期の経口避妊薬に見られる用量より着実に減少 している。経口避妊薬の製剤中における合成エストロゲン量を１００μｇから５ ０μｇに減らすと、血栓塞栓症による死亡率が減少した。その後、５０μｇのＥ Ｅよりむしろ３０μｇのＥＥを含有する経口避妊薬を用いた女性について、致命 的な心筋梗塞の発生が著しく減少することが報告された。[ミード・ティー・ダ ブリュー(Meade TW)、ブリティッシュ・メディカル・ジャーナル(Br Med J), 280:1157(1980)]。 避妊効果や良好な周期制御を維持し、かつ副作用を最少限に抑えながら、全ス テロイド量を低減するという目標に合わせて、数多くの投与法が開発されてきた 。この場合、プロゲスチン／エストロゲン混合剤をある所定の用量の組合わせ（ 一相性投与法）で投与するか、あるいは、月経周期を通じて混合剤の用量を１回 または２回変更する二相性または三相性投与法で投与する。これらの投与法では 、典型的には、プロゲスチン／エストロゲン混合剤を２１日間投与した後、７日 間のピルフリー期間を設けるか、あるいは、非避妊薬プラセーボ（または鉄補給 物）を７日間投与する。これらの投与法において、プロゲスチンとして典型的に 用いられるのは、３-ケトデソゲストレル(３-ＫＤＳＧ)、デソゲストレル(ＤＳ Ｇ)、レボノルゲストレル(ＬＮｇ)、ゲストデン(ＧＴＤ)、ノルゲストレル(ＮＧ )およびノルエチンドロン(ＮＥ)であり、他方、典型的なエストロゲン成分は、 エチニルエストラジオール(ＥＥ)、１７β-エストラジオールおよびメストラノ ールである。それほど多くは用いられない他のプロゲスチンとしては、ドロスピ レノン(ＤＲＳＰ)およびジエノゲスト(ＤＧＳＴ)が挙げられる。 ３ｍｇのＤＧＳＴと３０μｇのＥＥとの混合剤を含有する１周期あたり２１日 間投与用の経口避妊薬の製品がドイツで市販されている。 全ステロイド量を低減する試みのいくつかの例を以下に示す。 スポナ(Spona)(PCT公報WO95/17194)は、プロゲスチン（５０〜７５μｇのＧＴ Ｄ、７５〜１２５μｇのＬＮｇ、６０〜１５０μｇのＤＳＧ、６０〜１５０μｇ の３-ＫＤＳＧ、１００〜３００μｇのＤＲＳＰ、１００〜２００μｇの酢酸シ プロテロン、２００〜３００μｇのノルゲスチマート、または＞３５０〜７５０ μｇのノルエチステロン）とエストロゲン（１５〜２０μｇのＥＥまたは２〜６ ｍｇの１７β-エストラジオール）との混合剤を１周期あたり２３〜２４日間投 与することからなる避妊薬の投与法を開示している。 オイッテル(Oettel)(EP 628,312 Al)は、生体エストロゲン(エストラジオール 、エストロンまたはエストリオール)、合成エストロゲン（ＥＥまたはメストラ ノール）およびプロゲスチン（ＬＮｇ、デソゲストレル、プロゲステロン、酢 酸ノルエチステロン、ＤＧＳＴ、酢酸クロルマジノン、ゲストデンまたは酢酸シ プロテロン）という３成分の混合剤を含有する混合型避妊薬の組合わせを開示し ている。ある具体例では、かかる混合剤を２１日間投与した後、この周期の第２ ２日目〜第２８日目にプラセーボの投与（またはピルフリー）あるいはエストロ ゲンの投与を行う。 オイッテル(Oettel)(EP 696,454 A2)は、三相性避妊薬の投与法を開示してい る。かかる投与法において、第一相は少なくとも１種の生体エストロゲンを含有 する組成物を３〜４日間投与することからなり、第二相は少なくとも１種の生体 エストロゲンおよび少なくとも１種のプロゲスチン（プロゲステロン、ＤＧＳＴ 、デソゲストレル、３-ＫＤＳＧ、ＧＴＤ、ＬＮｇ、ノルゲスチマート、ノルエ チステロン、酢酸ノルエチステロン、デヒドロゲストロン、酢酸クロロマジノン 、酢酸シプロテロン、酢酸メドロキシプロゲステロンまたは酢酸メゲストロール ）を２０〜２２日間投与することからなり、第三相は少なくとも１種の生体エス トロゲンを含有する組成物を３〜４日間投与することからなる。 ラクニット(Lachnit)(PCT公報WO95/26730)は、プロゲスチン／エストロゲン混 合剤（５０〜１２５μｇのＬＮｇおよび１０〜４０μｇのＥＥ）の組合わせを月 経周期の最初の２３〜２４日間投与した後、エストロゲン（２〜４０μｇのＥＥ ）を、全投与期間が１周期あたり少なくとも２８日間となるように、４〜１０日 間投与することからなるブリッジ型の投与法を開示している。１００〜３００μ ｇのドロスピレノンおよび１０〜４０μｇのＥＥを、２３〜２４日間投与するプ ロゲスチン／エストロゲン混合剤として用いることが開示されている。また、ラ クニット(Lachnit)は、三相性かつブリッジ型の投与法（３相およびエストロゲ ン投与相として、各々、４〜９日間、４〜９日間、９〜１３日間および２８日間 ）を開示している。かかる投与法において、第一相では５０μｇのＬＮｇと２０ μｇのＥＥとの混合剤を投与し、第二相では７５μｇのＬＮｇと２５μｇのＥＥ との混合剤を投与し、第三相では１００μｇのＬＮｇと２０μｇのＥＥとの混合 剤を投与し、エストロゲン投与相では１０μｇのＥＥを投与する。開示されてい る他のプロゲスチンとしては、ＧＴＤ、ＤＳＧ、３-ＫＤＳＧ、ＤＲＳＰ、酢 酸シプロテロン、ノルゲスチマートおよびノルエチステロンが挙げられる。 アップトン(Upton)(EP特許明細書第253,607 B1号)は、更年期女性の複合ホル モン置換療法および避妊への低用量プロゲスチン／エストロゲン混合剤の使用を 教示している。アップトン(Upton)の定義によれば、更年期女性とは、ホルモン レベルが低下している４０歳前後の閉経前女性である。更年期女性は、依然とし て排卵する（ただし、不規則な排卵かもしれない）が、やはりエストロゲンが低 値の閉経女性に見られる症状（例えば、不眠症、ほてり、いらいら）の多くを経 験する。アップトン(Upton)は、プロゲスチン／エストロゲン混合剤を２３〜２ ６日間投与した後、２〜５日間のピルフリー期間を設けるか、あるいは、プラセ ーボを２〜５日間投与することからなる一相性投与法を教示している。なお、プ ロゲスチン／エストロゲン混合剤を２４日間投与した後は、４日間のピルフリー 期間を設けるか、あるいは、プラセーボを４日間投与することが好ましい。アッ プトン(Upton)は、２５〜１００μｇのＬＮｇ、１０〜７０μｇのＧＴＤ、２５ 〜１００μｇのＤＳＧ、２５〜１００μｇの３-ＫＤＳＧおよび８５〜３５０μ ｇのＮＥから選択されるプロゲスチンを、５００〜２０００μｇの１７β-エス トラジオール、８〜３０μｇのＥＥおよび１５〜６０μｇのメストラノールから 選択されるエストロゲンと組み合わせて用いることを教示している。相対的な効 力に基いて、アップトン(Upton)は、用量７５μｇのＬＮｇが３５μｇのＧＴＤ 、７５μｇの３-ＫＤＳＧまたはＤＳＧ、および２５０μｇのＮＥに相当するこ と、ならびに、用量１０００μｇの１７β-エストラジオールが用量１５μｇの ＥＥおよび３０μｇのメストラノールに相当することを教示している。また、ア ップトン(Upton)は、ＬＮｇに代えてＮＧを用いることができるが、その用量は ２倍になることを教示している。 サルトレット(Sartoretto)(クリニカ・エ・テラピューティカ(Clinica e Tera peutica),3:399(1974))は、１００μｇのＬＮｇと２０μｇのＥＥとの混合剤を ２１日間投与することからなる一相性避妊薬の投与法を開示している。 ラクニット-フィクソン(Lachnit-Fixson)(米国特許第3,969,502号)は、二相性 プロゲスチン／エストロゲン混合剤の投与法を開示している。かかる投与法にお いて、第一相では５０〜１２５μｇのＬＮｇと２５〜３５μｇのＥＥとの混合剤 を１０〜１２日間投与し、第二相では１００〜３５０μｇのＬＮｇと３０〜５０ μｇのＥＥとの混合剤を１０〜１２日間投与する。かかる投与法で避妊ステロイ ドを投与した後は、プラセーボを５〜７日間投与する。 ラクニット-フィクソン(Lachnit-Fixson)(米国特許第3,957,982号)は、三相性 プロゲスチン／エストロゲン混合剤の２１日間投与法を開示している。かかる投 与法において、第一相では４０〜９０μｇのＬＮｇと２０〜５０μｇのＥＥとの 混合剤を４〜６日間投与し、第二相では５０〜１２０μｇのＬＮｇと３０〜５０ μｇのＥＥとの混合剤を４〜６日間投与し、第三相では１００〜２５０μｇのＬ Ｎｇと２５〜５０μｇのＥＥとの混合剤を９〜１１日間投与する。第一相、第二 相および第三相は、各々、６日間、５日間および１０日間であることが好ましい 。 ベンニック(Bennick)(米国特許第5,418,228号)は、プロゲスチン／エストロゲ ン混合剤を、第一相では６〜８日間、第二相では６〜８日間、第三相では６〜８ 日間投与することからなる三相性投与法を開示している。なお、避妊ステロイド を投与する３相は、各々、７日間であることが好ましい。ベンニツク(Bennick) は、避妊ステロイドを投与する第一相が７５〜１５０μｇのＤＳＧに相当する一 日量のプロゲスチンと２０〜２５μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンと からなり、避妊ステロイドを投与する第二相が７５〜１２５μｇのＤＳＧに相当 する一日量のプロゲスチンと２０μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンと からなり、避妊ステロイドを投与する第三相が７５〜１００μｇのＤＳＧに相当 する一日量のプロゲスチンと２０μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンと からなることを開示している。２１日間の避妊ステロイド期間後は、プラセーボ を７日間投与する。ベンニック(Bennick)は、かかるプロゲスチンを３-ＫＤＳＧ 、ＤＳＧ、ＬＮｇまたはＧＴＤとしうることを開示している。 バージンク(Bergink)(米国特許第5,262,408号)は、三相性混合剤の２４日間投 与法を開示している。かかる投与法において、７〜９日間の第一相は１００μｇ のＤＳＧに相当する一日量のプロゲスチンと２５μｇのＥＥに相当する一日量の エストロゲンとを投与することからなり、７〜９日間の第二相は１２５μｇのＤ ＳＧに相当する一日量のプロゲスチンと２０μｇのＥＥに相当する一日量のエス トロゲンとを投与することからなり、７〜９日間の第三相は５０μｇのＤＳＧに 相当する一日量のプロゲスチンと２０μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲ ンとを投与することからなる。これらの３相は、各々、８日間であることが好ま しい。避妊ステロイドを２４日間投与した後は、プラセーボを４日間投与しても よいし、この４日間をピルフリー期間とするか、あるいは、２５〜３５μｇのＤ ＳＧに相当する用量のプロゲスチンを投与してもよい。 ボイッソンノールト(Boissonneault)(米国特許第4,962,098号)は、三相性プロ ゲスチン／エストロゲン混合剤を開示している。かかる混合剤において、エスト ロゲン成分の量は、３相にわたって段階的に上昇する。避妊ステロイド混合剤は 、第一相の間は４〜７日間(５日間が好ましい)、第二相の間は５〜８日間(７日 間が好ましい)、第三相の間は７〜１２日間（９日間が好ましい）服用される。 避妊ステロイド混合剤を２１日間投与した後は、プラセーボを７日間服用させる 。３相すべてにおいて、０.５〜１.５ｍｇの酢酸ノルエチンドロンをプロゲスチ ンに用いる。なお、１ｍｇが好ましい。第一相では１０〜３０μｇのＥＥ、第二 相では２０〜４０μｇのＥＥ、第三相では３０〜５０μｇのＥＥを用いる。 パスクアーレ(Pasquale)(米国特許第4,921,843号)は、０.５〜１ｍｇのプロゲ スチンおよび１０〜４０μｇのＥＥに相当する用量のエストロゲンを含有する混 合型プロゲスチン／エストロゲン避妊薬の投与法を開示している。ＮＥ、ＬＮｇ 、Ｄ-１７β-アセトキシ-１３β-エチル-１７α-エチニル-ゴン-４-エン-３-オ ンオキシムおよび１９-ノル-１７-ヒドロキシプロゲステロンエステルがプロゲ スチンとして開示されている。なお、ＮＥが好ましい。具体的に開示されている 投与法としては、一相性投与法(プラセーボを２日間、２０μｇのＥＥを５日間 、５００μｇのＮＥと３５μｇのＥＥとの混合剤を２１日間投与する)、一相性 投与法（プラセーボを２日間、４０μｇのＥＥを５日間、５００μｇのＮＥと３ ５μｇのＥＥとの混合剤を２１日間投与する）および三相性投与法（プラセーボ を２日間、２０〜４０μｇのＥＥを５日間、５００μｇのＮＥと３５μｇのＥＥ との混合剤を７日間、７５０μｇのＮＥと３５μｇのＥＥとの混合剤を７日間、 １ ｍｇのＮＥと３５μｇのＥＥとの混合剤を７日間投与する）が挙げられる。 パスクアーレ(Pasquale)(米国特許第4,628,051号)は、三相性プロゲスチン／ エストロゲン混合剤の投与法を開示している。かかる投与法において、避妊ステ ロイドは、２１日間投与する。避妊ステロイド混合剤は、第一相の間は５〜８日 間(７日間が好ましい)、第二相の間は７〜１１日間(７日間が好ましい)、第三相 の間は３〜７日間（７日間が好ましい）服用される。３相すべてにおいて、２０ 〜５０μｇのＥＥに相当する一日量のエストロゲンを、第一相では６５〜７５０ μｇのＮＥ、第二相では０.２５〜１.０ｍｇのＮＥ、第三相では０.３５〜２.０ ｍｇのＮＥに相当する一日量のプロゲスチンと組み合わせて投与する。第一の具 体的な三相性投与法は、７日間からなる３相の各々において、３５μｇのＥＥを 、これら第一相、第二相および第三相における、各々、０.５ｍｇ、０.７５ｍｇ および１.０ｍｇと組み合わせて投与することを開示している。第二の具体的な 三相性投与法は、７日間からなる３相の各々において、３５μｇのＥＥを、これ ら第一相、第二相および第三相における、各々、５０μｇ、７５μｇおよび１０ ０μｇと組み合わせて投与することを開示している。第三の具体的な三相性投与 法は、７日間からなる３相の各々において、３５μｇのＥＥを、これら第一相、 第二相および第三相における、各々、２５μｇ、３５μｇおよび５０μｇと組み 合わせて投与することを開示している。 ラクニット-フィクソン(Lachnit-Fixson)(米国特許第4,621,079号)は、三相性 プロゲスチン／エストロゲン混合剤の２１日間投与法を開示している。かかる投 与法において、第一相では４０〜７０μｇのＧＴＤと２０〜３５μｇのＥＥとの 混合剤を４〜６日間投与し、第二相では５０〜１００μｇのＧＴＤと３０〜５０ μｇのＥＥとの混合剤を４〜６日間投与し、第三相では８０〜１２０μｇのＧＴ Ｄと２０〜５０μｇのＥＥとの混合剤を９〜１１日間投与する。かかる投与法で 避妊ステロイドを２１日間投与した後は、プラセーボを７日間投与する。 パスクアーレ(Pasquale)(米国特許第4,530,839号)は、三相性プロゲスチン／ エストロゲン混合剤の２１日間投与法を開示している。かかる方法では、３相す べてにおいて、用量２０〜５０μｇのＥＥをプロゲスチンと組み合わせて投与す るが、第一相では避妊に有効な一日量のプロゲスチンと、第二相ではその用量に 対して１.５〜２倍のプロゲスチンと、第三相では第一相の用量に対して２〜２. ５倍のプロゲスチンと組み合わせて投与する。これら３相の各々は、長さが７日 間である。ある具体的な投与法は、７日間からなる３相の各々の間に、各々、５ ００μｇのＬＮｇ、７５０μｇのＬＮｇおよび１ｍｇのＬＮｇと組み合わせた２ ０〜５０μｇのＥＥを開示している。 エドグレン(Edgren)(米国特許第4,390,531号)は、三相性プロゲスチン／エス トロゲン混合剤の２１日間投与法を開示している。かかる投与法では、３相すべ てにおいて、用量２０〜４０μｇのＥＥ（または相当量の別のエストロゲン）を ＮＥと組み合わせて投与するが、第一相の５〜８日間は０.３〜０.８ｍｇのＮＥ （または相当量の別のプロゲスチン）と、第二相の７〜１１日間は２倍量のＮＥ と、第三相の３〜７日間は第一相と同様の用量のＮＥと組み合わせて投与する。 これら３相の各々は、７日間であることが好ましい。避妊ステロイド混合剤を投 与した後は、プラセーボを６〜８日間投与する。ある具体的な投与法は、０.５ ｍｇのＮＥを３５μｇのＥＥと組み合わせて７日間投与する第一相、１.０ｍｇ のＮＥを３５μｇのＥＥと組み合わせて７日間投与する第二相、および、０.５ ｍｇのＮＥを３５μｇのＥＥと組み合わせて７日間投与する第三相を開示してい る。 ムーア(Moore)(DE 4313926 A1)は、ブリッジ型の三相性投与法を開示している 。かかる投与法は、月経周期の第１日目〜第７日目には１０〜５０μｇのＬＮｇ と５〜２０μｇのＥＥとの混合剤を、月経周期の第８日目〜第１４日目には５０ 〜７５μｇのＬＮｇと５〜２０μｇのＥＥとの混合剤を、月経周期の第１５日目 〜第２１日目には７５〜１２５μｇのＬＮｇと５〜２０μｇのＥＥとの混合剤を 、月経周期の第２２日目〜第２８日目には５〜２０μｇのＥＥを投与することか らなる。 エールリッヒ(Erlich)(独国特許第DE 4,104,385 C1号および米国特許第5,280, 023号)は、避妊薬の連続投与法を開示している。かかる投与法は、卵胞刺激を妨 害するエストロゲンを投与した後、少なくとも排卵を阻害するのに適当な用量で プロゲスチン／エストロゲン混合剤を投与することからなる。この投与法では、 １周期あたり合計２８日間投与を行う。エストロゲンを１周期あたり５〜１４日 間投与し、プロゲスチン／エストロゲン混合剤を１周期あたり２３〜１４日間投 与することにより、全投与期間が１周期あたり２８日間になることが好ましい。 具体的な投与法としては、(ａ)４ｍｇのエストラジオールを７日間投与した後、 １ｍｇの酢酸ノルエチステロンと４ｍｇのエストラジオールとの混合剤を２１日 間投与する方法；(ｂ)２ｍｇの吉草酸エストラジオールを７日間投与した後、２ ｍｇの酢酸クロルマジノンと４ｍｇの吉草酸エストラジオールとの混合剤を２１ 日間投与する方法；および(ｃ)２０μｇのＥＥを投与した後、１５０μｇのＬＮ ｇと２０μｇのＥＥとの混合剤を１８日間投与する方法が挙げられる。エールリ ッヒ(Erlich)の投与法(ｃ)によれば、全ステロイド量は、２８日周期あたり２. ７ｍｇのＬＮｇおよび５６０μｇのＥＥとなる。 発明の説明 本発明は、子供を出産する年齢の女性を対象とした、プロゲスチン／エストロ ゲン混合剤による一相性経口避妊薬の投与法を提供する。かかる方法によれば、 ２８日周期あたりに投与する全避妊ステロイド量（特にエストロゲン成分）を大 幅に減少させながら、効果的な避妊を行い、周期制御を良好にし、かつ副作用を 最少限に抑えることができる。良好な周期制御を維持しながら、１周期あたりに 投与する全避妊ステロイド量を実質的に減少させるためには、低用量プロゲスチ ン／エストロゲン混合剤を１周期あたり２３〜２５日間投与する。避妊薬として のプロゲスチン／エストロゲン混合剤の投与は、月経の初日（第１日目）から始 めて２３〜２５日間連続して継続する。２３〜２５日間の投与期間後は、所望の 避妊薬投与法に適合するように、非避妊薬プラセーボ（プロゲスチンおよびエス トロゲンを含有しない）を３〜５日間投与することができる。あるいは、この３ 〜５日間はピルフリー期間とすることができる。１周期の全長は２８日間である 。 さらに詳しくは、本発明は、子供を出産する年齢の女性に、４０〜５００μｇ のトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストまたは２５０μｇ〜４ｍ ｇのドロスピレノンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラ ジオールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を、月経周期の第１日目か ら始めて２３〜２５日間投与することからなる避妊の方法を提供する。２３〜２ ５日間の投与期間後は、所望の避妊薬投与法に適合するように、非避妊薬プラゼ ーボ（プロゲスチンおよびエストロゲンを含有しない）を３〜５日間投与するこ とができる。あるいは、この３〜５日間はピルフリー期間とすることができる。 １周期の全長は２８日間である。 好ましいエストロゲンとしては、エチニルエストラジオール、１７β-エスト ラジオール、複合エストロゲン(米国薬局方)、エストロンまたはその塩、および メストラノールが挙げられるが、これらに限定されない。なお、エチニルエスト ラジオールがより好ましい。エチニルエストラジオールをエストロゲンとして用 いる場合、エチニルエストラジオールの一日量は１０〜２０μｇであることが好 ましい。なお、１５μｇがより好ましい。エストロンの好ましい塩としては、ナ トリウム塩およびピペリン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。複合エ ストロゲン（米国薬局方）をエストロゲンとして用いる場合、その一日量は０. ３〜５ｍｇであることが好ましい。なお、一日量１.２５ｍｇの複合エストロゲ ン（米国薬局方）は、一日量１５μｇのエチニルエストラジオールに相当する。 ２３〜２５日間の期間後は、非避妊薬プラセーボ（鉄補助物（例えば、７５ｍ ｇのフマル酸第一鉄）を含有していてもよい）を４日間（月経周期の第２８日目 まで）投与するか、あるいは、避妊薬としての混合剤の投与に続く４日間をピル フリー期間とすればよい。 プロゲスチン／エストロゲン混合剤は、月経周期の第１日目から始めて２４日 間投与するのが好ましい。 トリメゲストンとエチニルエストラジオールとの混合剤に関する以下の一日量 は、月経の初日から始めて２３〜２５日間連続して投与する場合の避妊に好まし い。投与法Ｂが最も好ましい。 好ましい一日量 投与法 トリメゲストンエチニルエストラジオール Ａ 250μｇ 15μｇ Ｂ 125μｇ 15μｇ Ｃ 75μｇ 15μｇ Ｄ 50μｇ 15μｇ Ｅ 40μｇ 15μｇ ジエノゲストとエチニルエストラジオールとの混合剤に関する以下の一日量は 、月経の初日から始めて２３〜２５日間連続して投与する場合の避妊に好ましい 。 投与法Ｂが最も好ましい。 好ましい一日量 避妊法 ジエノゲストエチニルエストラジオール Ａ 2mg 15μｇ Ｂ 1mg 15μｇ Ｃ 800μｇ 15μｇ Ｄ 750μｇ 15μｇ Ｅ 500μｇ 15μｇ ドロスピレノンとエチニルエストラジオールとの混合剤に関する以下の一日量 は、月経の初日から始めて２３〜２５日間連続して投与する場合の避妊に好まし い。投与法Ｃが最も好ましい。 好ましい一日量 投与法 ドロスピレノンエチニルエストラジオール Ａ 3mg 15μｇ Ｂ 2mg 15μｇ Ｃ 1mg 15μｇ Ｄ 500μｇ 15μｇ 混合型プロゲスチン／エストロゲン避妊薬は、単位剤形（すなわち、錠剤また は丸剤；各単位は全一日量を与える）で投与するのが好ましい。プロゲスチンお よびエストロゲンは、同じ投与単位で混合するのが好ましい。かかる投与単位は 、当業者に公知の従来法により製造することができる。各投与単位において、避 妊活性なプロゲスチンおよびエストロゲンは、補形剤、賦形剤、医薬上許容され る担体、および着色剤と組み合わされる。例えば、本発明の避妊薬としてのプロ ゲスチン／エストロゲン混合剤の許容される組成例を以下に示す。 実施例１ トリメゲストン、125μｇ エチニルエストラジオール、15μ 微結晶セルロース 噴霧乾燥した乳糖（米国国民医薬品集） ポラクリリンカリウム（米国国民医薬品集） ステアリン酸マグネシウム オパドライピンク（Opadry Pink） ポリエチレングリコール1500、フレーク状 精製水（米国薬局方） ワックスＥ（ファルマ(Pharma)） また、本発明は、２３〜２５個の分割した投与単位を有する毎日経口投与に適 した避妊薬キットを提供する。該投与単位は、各々、４０〜５００μｇのトリメ ゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストまたは２５０μｇ〜４ｍｇのドロ スピレノンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオール に相当する一日量のエストロゲンとの混合剤からなる。別の具体例では、上記の 避妊薬キットは、２８個の一日量単位を有しており、そのうち３〜５個は非避妊 薬プラセーボであって、鉄補充物（例えば、７５ｍｇのフマル酸第一鉄）を含有 していてもよい。これらの一日量単位は、ブリスターパック型またはダイアルパ ック型の錠剤ディスペンサー内に配置することが好ましい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．子供を出産する年齢の女性に、月経周期の第１日目から始めて２３〜２５ 日間にわたって、４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジ エノゲストおよび２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択され る一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエス トラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を投与する（ここで、 プロゲスチンとエストロゲンとの混合剤は上記２３〜２５日間の各日に同一用量 で投与する）ことからなる避妊の方法。 ２．エストロゲンが、エチニルエストラジオール、１７β-エストラジオール 、複合エストロゲン(米国薬局方)、エストロンまたはその塩、およびメストラノ ールからなる群から選択される請求項１記載の方法。 ３．エストロゲンがエチニルエストラジオールである請求項２記載の方法。 ４．プロゲスチン／エストロゲン混合剤を月経周期の第１日目から始めて月経 周期あたり２４日間投与する請求項３記載の方法。 ５．エチニルエストラジオールの一日量が１５μｇである請求項４記載の方法 。 ６．プロゲスチンがトリメゲストンである請求項５記載の方法。 ７．トリメゲストンの一日量が２５０μｇである請求項６記載の方法。 ８．トリメゲストンの一日量が１２５μｇである請求項６記載の方法。 ９．トリメゲストンの一日量が７５μｇである請求項６記載の方法。 １０．トリメゲストンの一日量が５０μｇである請求項６記載の方法。 １１．トリメゲストンの一日量が４０μｇである請求項６記載の方法。 １２．プロゲスチンがジエノゲストである請求項５記載の方法。 １３．ジエノゲストの一日量が２ｍｇである請求項１１記載の方法。 １４．ジエノゲストの一日量が１ｍｇである請求項１１記載の方法。 １５．ジエノゲストの一日量が８００μｇである請求項１１記載の方法。 １６．ジエノゲストの一日量が７５０μｇである請求項１１記載の方法。 １７．ジエノゲストの一日量が５００μｇである請求項１１記載の方法。 １８．プロゲスチンがドロスピレノンである請求項５記載の方法。 １９．ドロスピレノンの一日量が３ｍｇである請求項１８記載の方法。 ２０．ドロスピレノンの一日量が２ｍｇである請求項１８記載の方法。 ２１．ドロスピレノンの一日量が１ｍｇである請求項１８記載の方法。 ２２．ドロスピレノンの一日量が５００μｇである請求項１８記載の方法。 ２３．さらに非避妊薬プラセーボを、プロゲスチン／エストロゲン混合剤およ び非避妊薬プラセーボの合計投与日数が２８日間となるように、プロゲスチン／ エストロゲン混合剤を投与した最終日の直後の日から始めて３〜５日間続けて投 与することを包含する請求項１記載の方法。 ２４．非避妊薬プラセーボが鉄補給物を含有する請求項２３記載の方法。 ２５．４０〜５００μｇのトリメゲストン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲス トおよび２５０μｇ〜４ｍｇのドロスピレノンからなる群から選択される一日量 のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１０〜２０μｇのエチニルエストラジオ ールに相当する一日量のエストロゲンとの混合剤を各々含有する２３〜２５個の 分割した投与単位（ここで、これら投与単位の各々は同一用量のプロゲスチンお よびエストロゲンを含有する）からなる経口投与に適した避妊薬キット。 ２６．エストロゲンが、エチニルエストラジオール、１７β-エストラジオー ル、複合エストロゲン(米国薬局方)、エストロンまたはその塩、およびメストラ ノールからなる群から選択される請求項２５記載の避妊薬キット。 ２７．エストロゲンがエチニルエストラジオールである請求項２６記載の避妊 薬キット。 ２８．投与単位数が２４個である請求項２７記載の避妊薬キット。 ２９．２８個の分割した投与単位、すなわち、４０〜５００μｇのトリメゲス トン、２５０μｇ〜４ｍｇのジエノゲストおよび２５０μｇ ｍｇのドロスピレ ノンからなる群から選択される一日量のプロゲスチンと、エストロゲン活性が１ ０〜２０μｇのエチニルエストラジオールに相当する一日量のエストロゲンとの 混合剤を各々含有する２３〜２５個の投与単位（ここで、これら投与単位の各々 は同一用量のプロゲスチンおよびエストロゲンを含有する）および非避妊薬プラ セーボを各々含有する３〜５個の投与単位からなる経口投与に適した避妊薬キッ ト(ここで、上記２３〜２５個の投与単位の各々は同一用量のプロゲスチンおよ びエストロゲンを含有する)。