JP2000514099A - 成長ホルモン分泌促進薬によるインスリン耐性の処置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、哺乳動物においてインスリン耐性を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：

Description

【発明の詳細な説明】 成長ホルモン分泌促進薬によるインスリン耐性の処置 発明の背景 下垂体から分泌される成長ホルモン（ＧＨ）は、成長可能なすべての身体組織 の成長を刺激する。さらに、成長ホルモンは身体の代謝プロセスに対し下記の基 本的作用をもつことが分かっている： １．実質的にすべての身体細胞においてタンパク質合成速度を高める； ２．身体細胞において炭水化物利用速度を低下させる；および ３．遊離脂肪酸の移動度、およびエネルギーとしての脂肪酸利用度を高める。 成長ホルモンが欠乏すると、さまざまな医学的障害が起きる。小児では小人症 を引き起こす。成人では、後天性ＧＨ欠乏症の結果には、脂肪なし体重の著しい 低下と同時に、特に神経幹領域の総体脂肪増加が含まれる。骨格筋および心筋の 質量減少ならびに筋力低下により、運動能力が著しく低下する。骨密度も低下す る。外来性成長ホルモン投与はこれらの代謝変化の多くを逆行させることが示さ れている。この療法の利点にはさらに、ＬＤＬコレステロールの減少および精神 状態の改善が含まれる。 成長ホルモン濃度を高めたい場合、外来性成長ホルモンの供給、あるいは成長 ホルモンの産生および／または放出を刺激する薬剤の投与により、この問題は一 般に解決された。いずれの場合も、化合物がペプチジル性であるため、注射によ り投与する必要があった。最初は成長ホルモンの供給源は死体の下垂体の抽出で あった。このため製品が高価になり、下垂体源に付随する疾病（たとえばヤコブ -クロイツフェルト病）が成長ホルモンのレシピエントに伝達されるというリス クが伴った。最近、組換え成長ホルモンが得られるようになり、もはや疾病伝達 のリスクはないが、なおきわめて高価な製品であり、かつ注射または鼻スプレー により投与しなければならない。大部分のＧＨ欠乏症は、下垂体のＧＨ合成とい う一次欠損ではなく、ＧＨ放出の欠損により起きる。したがって、血清ＧＨを正 常にするための代替方策は、成長ホルモン分泌細胞からのＧＨの放出を刺激する ことによる。ＧＨ分泌増加は、脳および視床下部のさまざまな神経伝達系を刺激 ま たは阻害することにより達成できる。その結果、下垂体ＧＨ分泌を刺激するため の合成による成長ホルモン放出薬の開発が行われており、これらは高価で煩雑な ＧＨ置換療法より優れた幾つかの利点をもつであろう。最も望ましい薬剤は生理 学的調節経路に作用することにより拍動性ＧＨ分泌を刺激するものであり、外来 性ＧＨ投与による望ましくない副作用を伴う過剰濃度のＧＨは、無傷の負のフイ ードバックループにより避けられるであろう。 生理学的および薬理学的なＧＨ分泌刺激薬には、アルギニン、Ｌ−３，４−ジ ヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレシンが含 まれる。インスリン誘発低血糖症、および睡眠や運動などの活動は、何らかの様 式で視床下部に作用して、おそらくソマトスタチン分泌を低下させるか、または 既知の分泌促進物質である成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）もしくは未知の内 因性分泌促進物質である成長ホルモン放出ホルモンの分泌を高めることにより、 またはこれらすべてにより、間接的に下垂体から成長ホルモンを放出させる。 内因性成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物、たとえばＧＲＦ関連の類似 ペプチジル化合物、または米国特許第４，４１１，８９０号のペプチドが開発さ れた。これらのペプチドは成長ホルモンよりかなり小さいが、同様に種々のプロ テアーゼに感受性である。大部分のペプチドと同様に、経口によるそれらの生物 学的利用能は低い。国際特許出願公開第ＷＯ９４／１３６９６号は、成長ホルモ ンの放出を促進する特定のスピロピペリジンおよび同族体について述べている。 国際特許出願公開第ＷＯ９４／１１０１２号およびＷＯ９４／１３６９６号の 化合物は、副甲状腺ホルモンまたはビスホスホナートと組み合わせて骨粗鬆症の 治療に有用であると報告されている。 １態様において本発明は、インスリン耐性状態、たとえば非インスリン依存性 糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、ならびに肥満症および老化に伴う血糖制御低下を処置す る必要のある哺乳動物においてそれらを処置する方法であって、その哺乳動物に 有効量の後記に定義する式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与す ることを含む方法に関する。 本発明は、血糖制御のための、成長ホルモン分泌促進薬、詳細には式Ｉの成長 ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＦ）またはＧＨＲＦ模倣薬の使用に関する。成長 ホルモン（ＧＨ）濃度を高める薬剤はこの効果をもつとは期待できない。ＧＨは 動物およびヒトにおいて糖尿病誘発性であることが広く認められているからであ る。先端巨大症では、グルコース利用および肝グルコース産生抑制が損なわれて いる（Ｈａｎｓｅｎ，Ｉ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２５０：Ｅ２６９ （１９８６）参照）。このＧＨ過剰疾患では、下垂体の外科処置またはＧＨ濃度 を低下させる化学療法により、グルコース処理の障害および高インスリン血症が 後退した（Ｌｅｖｉｎ，Ｓ．Ｒ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，５７：５２６（１９ 74）；Ｆｅｅｋ，Ｃ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｌｉ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，２２：５ ３２１（１９８１）参照）。さらに、高齢者にＧＨを投与すると、多数の研究で 高血糖症、グルコース不耐症および高インスリン血症が起きた（Ａｌｏｉａ，Ｊ ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｃｌｉ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，４３：９９２（ １９７６）；Ｂｉｎｎｅｒｔｓら，Ｊ．Ｃｌｉ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔ ａｂ．，６７：１３１２（１９８８）；Ｍａｒｃｕｓ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｃｌｉ．Ｅ ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７０：５１９（１９９０）参照）。したが って、ＧＨ療法は糖尿病を伴う個体または糖尿病のリスクをもつ個体には禁忌で ある。 肥満は糖尿病の主リスク因子であり、大部分のＮＩＤＤＭ患者が肥満症である 。両状態とも、循環インスリン濃度増大およびＧＨ濃度低下を特徴とする。ＧＨ 欠乏症の成人（Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｏ．Ｌ．ら，Ｌａｎｃｅｔ，１：１２ ２１（１９８９）、肥満症の女性（Ｒｉｃｈｅｌｓｅｎ，Ｂ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐ ｈｙｓｉｏｌ．，２６６：Ｅ２１１（１９９４））、および高齢の男性（Ｒｕｄ ｍａｎ，Ｄ．ら，Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．，３６（Ｓｕｐｐｌ．１）：７３（１９９ １））のＧＨ療法は、脂肪なし体重、肝および筋肉質量を増加させ、一方では脂 肪質量を減少させることが示された。したがって、ＧＨの糖尿病誘発作用以外で は、肥満症のＧＨ療法は魅力的に思われる。 外来性ＧＨ投与に代わる方法は、内因性ＧＨ分泌を刺激する療法である。下垂 体無傷のＧＨ欠乏症患者および高齢者に下垂体の実質的なＧＨ後退がみられ、し たがって血清ＧＨ濃度低下は分泌低下によるものであることが示された。 幾つかの臨床状態（肥満症、老化、グルココルチコイド抑制）でのＧＨ分泌低 下は、ＧＨＲＨによる刺激に対し比較的抵抗性である（Ｇｅｒｔｚ，Ｂ．Ｊ．ら ，Ｊ．Ｃｌｉ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７９：７４５（１９９４ ）；Ａｒｖａｔら，Ｊ．Ｃｌｉ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，７９： １４４０（１９９４）；Ｍａｃｃａｒｉｏ，Ｍ．ら，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４ ４：１３４（１９９５））。これに対し、これらの患者にＧＨＲＰを投与するか 、またはＧＨＲＨとＧＨＲＰを併用投与すると、活発なＧＨ応答を誘発すること ができる（Ａｌｏｉ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｃｌｉ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔ ａｂ．，７９：９４３（１９９４））。ＧＨＲＰの１回投与試験で、循環インス リンまたはグルコース濃度に対する短期効果はないことが証明された。インスリ ンおよびグルコースは一般に、好ましくない変化がなかったという記載(Ｊａｃ ｋｓ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｃｌｉ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１４３：３９９（１９９ ３）)以外は、長期試験で監視されたことがない。 本発明以前には、血糖制御を改善するためにＧＨＲＰまたはＧＨＲＰ模倣薬を 用いることは特に探索されてはいない。哺乳動物において式Ｉの化合物を投与す ることを含むインスリン耐性の治療方法は、ＧＨＲＰに対しＧＨ分泌応答しうる 機能性視床下部−下垂体軸をもつ患者、および糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）患者 、またはインスリン耐性患者、またはグルコース耐性障害を示す患者で優先的に 実施される。 他の態様において本発明は、うっ血性心不全、肥満症、および老化に伴う体力 低下（ｆｒａｉｌｔｙ）を処置する必要のある哺乳動物においてそれを処置する 方法であって、その哺乳動物に、機能性ソマトスタチンアンタゴニスト、たとえ ばα−２アドレナリン作動性アゴニスト（たとえばクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉ ｎｅ）、キシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）またはメデトミジン（ｍｅｄｅｔｏｍ ｉｄｉｎｅ））、および後記に定義する式Ｉの化合物を、同時に、任意の順序で 連続しで、または組み合わせて投与することを含む方法に関する。他の態様にお いて本発明は、骨折修復および創傷治癒を促進し、大手術後のタンパク質異化応 答を減衰させ、ならびに慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失を減少させ る必要のある哺乳動物においてその処置を行う方法であって、その哺乳動物に、 α−２アドレナリン作動性アゴニスト、たとえばクロニジン、キシラジンまたは メデトミジン、および後記に定義する式Ｉの化合物を、同時に、任意の順序で連 続して、または組み合わせて投与することを含む方法に関する。クロニジンは米 国特許第３，２０２，６６０号（開示内容を本明細書に援用する）に開示され、 キシラジンは米国特許第３，２３５，５５０号（開示内容を本明細書に援用する ）に開示され、メデトミジンは米国特許第４，５４４，６４４号（開示内容を本 明細書に援用する）に開示されている。α−２アドレナリン作動性アゴニストは 、ヒトおよびイヌ被験体において内因性成長ホルモンを放出させることが示され た（Ｃｅｌｌａ，ら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８４），３４：４４７ −４５４；Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，Ｊ．，Ａｌｔｓｚｕｌｅｒ，Ｎ．，Ａｍｅｒｉ ｃａｎ Ｊｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９ ８１）４２：６，１０７３−１０７６；Ｖａｌｃａｖｉら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９８８），２９：３０９−３１６；Ｍｏｒｒｉ ｓｏｎら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９０），５１：１，６５−７０）。またα−２アドレナ リン作動性アゴニストと成長ホルモン放出因子の同時投与は、老齢のイヌで成長 ホルモン分泌欠損を回復させることが示された（Ａｒｃｅら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅ ｓｅａｒｃｈ（１９９０）５３７：３５９−３６２；Ｃｅｌｌａら，Ｎｅｕｒｏ ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９９３），５７：４３２−４３８）。 さらに他の態様において本発明は、後記の方法で式Ｚの化合物を合成する方法 を提供する。 さらに本発明は、後記に示すように、式Ｚの化合物の合成に有用な特定の中間 体の製造方法に関する。 本発明に用いる式Ｉの化合物および式Ｚの化合物は、出願中の国際特許出願第 ＩＢ ９６／０１３５３号(１９９６年１２月４日出願、本出願の譲受人に譲渡) に開示および権利請求されている。その出願に、これらの化合物は成長ホルモン 分泌促進薬としての活性をもち、内因性成長ホルモン濃度を高めることが開示さ れている。 発明の概要 本発明方法に用いる化合物は、式Ｉの構造： をもち、またはその立体異性体混合物であるか、ジアステレオマーに富む、ジア ステレオマーとして純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋 な異性体であるか、あるいはその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグで ある。 式中、 ｅは０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立して０、１または２であり； ただしｗとｎが両方とも同時に０であることはできず； Ｙは酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹ −（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シク ロアルキルであり； Ｒ¹の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、 １Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１、２もしくは３個のフルオロで置換さ れていてもよく； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ− 、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ） Ｎ（Ｘ⁶）−または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは０、１、２、３または４であり； ｔは０、１、２または３であり； （ＯＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基はそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄） アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、 −ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、 ２もしくは３個のフルオロ、または１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで置 換されていてもよく； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀〜Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル−Ａ¹、またはＡ¹であり； Ｒ²の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、 −Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＣＦ₃、Ｃ Ｎ、 または１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよく； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀〜Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹、または−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃ 〜Ｃ₇）シクロアルキルであり； Ｒ³の定義においてアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ （Ｏ）ＯＸ³、１、２、３、４もしくは５個のハロゲン、または１、２もしくは ３個のＯＸ³で置換されていてもよく； Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−− ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ− 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルで あるか、またはＲ⁴は、Ｒ³およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄お よび窒素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽 和もしくは完全飽和の４〜８員環を形成し、または窒素、硫黄および酸素よりな る群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全 不飽和もしくは完全飽和の５もしくは６員環に縮合した、部分飽和もしくは完全 飽和の５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはＸ⁴は、Ｒ⁴、お よびＸ⁴が結合している窒素原子、およびＲ⁴が結合している炭素原子と一緒にな って５〜７員環を形成し； ａおよびｂは独立して０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aはそれぞれ独立して、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および 置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルよりなる群から選択され； Ｘ⁵およびＸ^5aの定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（ Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（ Ｘ²）よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ⁵またはＸ^5aを保有する炭素は、Ｒ⁷およびＲ⁸を保有する窒素原 子を含む１または２個のアルキレン橋を形成し、その際、各アルキレン橋は１〜 ５個の炭素原子を含み、ただし１個のアルキレン橋を形成する場合は、Ｘ⁵また はＸ^5a（両方ではない）は炭素原子上にあってもよく、かつＲ⁷またはＲ⁸（両方 ではない）は窒素原子上にあってもよく、さらに、２個のアルキレン橋を形成す る場合は、Ｘ⁵およびＸ^5aはこの炭素原子上にあることはできず、かつＲ⁷および Ｒ⁸はこの窒素原子上にあることはできず； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 部分飽和もしくは完全飽和３〜７員環、または酸素、硫黄および窒素よりなる群 から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽和もしくは完全飽和 の４〜８員環を形成し； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子 を有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５または６員環に縮合し た、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１または２個の異 種原子を有してもよい部分飽和または完全飽和の５または６員環からなる二環式 環系を形成し； Ｚ¹は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であり、ただしａおよびｂが両方とも０であ る場合、Ｚ¹はＮ−Ｘ²またはＯではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、水素、または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル は独立して、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ −Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ で置換されていてもよく；あるいは Ｒ⁷とＲ⁸は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−を形成することがで き； Ｌは−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； Ａ¹は、それぞれの場合独立して、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニ ルであるか、または酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される１ 〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の４〜 ８員環であるか、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜 ４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の５もし くは６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択され る１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全不飽和もしくは完全飽和の ５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ａ¹は（Ａ¹が二環式環系である場合は、一方の環において、または両方の環 においてであってもよい）、それぞれの場合独立して、最高３個の置換基で置換 されていてもよく、各置換基は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂ Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェ ノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹² 、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルよりな る群から選択され、ただしＡ¹がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合 、それは１個のメチレンジオキシで置換されているだけであってもよく； Ｘ¹¹は、水素または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ¹¹につき定義したこの置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは 独立して、フェニル、フェノキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（ Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３ 個の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコ キシで置換されていてもよく； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、フリルまたはチエニルであり、ただしＸ¹²が水素でない場合、Ｘ¹²はＣｌ 、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃よりなる群から独立して選択される １〜３個の置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ¹¹とＸ¹²は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を 形成し； Ｌ¹−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； ｒはそれぞれの場合独立して１、２または３であり； Ｘ²はそれぞれの場合独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆） アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルであり、Ｘ² の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換さ れていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルは、独立して−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１〜５個のハロゲン、または１〜３個のＯＸ³ で置換されていてもよく； Ｘ³はそれぞれの場合独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ⁶は独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキ ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルであり、Ｘ⁶の定義において、置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ₃〜 Ｃ₇）シクロアルキルは独立して、１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒ ドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、カルボキシラート（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、また は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく；あるいは １個の原子上に２個のＸ⁶基があり、かつ両Ｘ⁶基が独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルである場合、これら２個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは連結し、かつこれら２ 個のＸ⁶基が結合している原子と一緒に、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を有してもよい ４〜９員環を形成してもよく； Ｘ⁷は、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； ｍはそれぞれの場合独立して０、１または２であり； ただし： Ｘ⁶およびＸ¹²は、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂Ｘ¹²の 形でＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず； Ｒ⁶が結合である場合、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−においてＬはＮ （Ｘ²）であり、各ｒは独立して２または３である。 １態様において本発明は、哺乳動物においてインスリン耐性を処置する方法で あって、哺乳動物に前記に定義した有効量の式Ｉの化合物、またはその立体異性 体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異性 体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるいはその医薬的に許容 しうる塩類およびプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。 上記方法においてもう一つの好ましい方法は、インスリン耐性を伴う状態がＩ 型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、グルコース耐性障害またはインスリン耐性 症候群もしくは状態である方法である。 上記方法において好ましい方法は、インスリン耐性を伴う状態が肥満症または 高齢である方法である。 上記方法において好ましい方法は、式Ｉの化合物が次式のもの： またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグである方法であり、式中Ｒ¹ は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は−（ＣＨ₂）₃−フェニルである ； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は３−インドリル−ＣＨ₂−で ある； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はエチル、かつＲ³は３−インドリル−ＣＨ₂−で ある； Ｒ¹は−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は３−インドリ ル−ＣＨ₂−である； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニ ルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はエチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニ ルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²は−ＣＨ₂ＣＦ₃、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ −ＣＨ₂−フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はｔ−ブチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フ ェニルである；または Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−３，４ −ジ−フルオロ−フェニルである。 上記方法において他の好ましい方法は、式Ｉの化合物が次式のもの： またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグである方法であり、式中Ｒ² はメチル；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルである ； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−３−ク ロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−４−ク ロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−２，４ −ジ−クロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−３−ク ロロ−チオフェンである；または Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−２，４ −ジ−フルオロ−フェニルである。 上記方法のうちさらに他の好ましい方法は、式Ｉの化合物、またはその立体異 性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異 性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるいはその医薬的に許 容しうる塩類およびプロドラッグが下記よりなる群から選択される化合物の３ａ （Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、３ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステ レオマー、または３ａ（Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマーである方法である： ２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カル ボニル）−４−フェニル−ブチル］−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドローピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドローピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキ ソ−エチル］−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２，２−ト リフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［ ４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ− エチル｝−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（４−フルオロ− ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−イ ソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−ｔ−ブチル−３−オキソ−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド 、および ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６ ，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベン ジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド。 この方法において好ましい方法は、式Ｉの化合物が２−アミノ−Ｎ−［２−（ ３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７ −ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）− ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドＬ−酒石酸塩 である方法である。 上記方法のうちさらに他の好ましい方法は、式Ｉの化合物、またはその立体異 性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異 性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるいはその医薬的に許 容しうる塩類およびプロドラッグが下記よりなる群から選択される化合物の３ａ （Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー混合物、３ａ（Ｒ），１（Ｒ）鏡像異性 体、または３ａ（Ｓ），１（Ｒ）鏡像異性体である方法である： ２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３−オキソ −３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ −ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−２− メチル−プロピオンアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（３−クロロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ− ２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリ フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４ ，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ− ２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリ フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４ ，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシメチル）−２−オ キソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２ −トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル｝−２−メチル−プロピオンア ミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシメチル） −２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２ ，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ −ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−エチル｝−２−メチル−プロ ピオンアミド；および ２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２− オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２， ２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル｝−２−メチル−プロピオン アミド。 上記方法のうちさらに他の好ましい方法は、処置を必要とする哺乳動物に、当 技術分野で既知の方法により製造された成長ホルモン放出ホルモンまたはその機 能性類似体をさらに投与することを含む前記方法であり、その若干例が欧州特許 出願公開第５１１ ００３号に記載されている。 他の態様において本発明は、医薬的に許容しうるキャリヤー、ならびに有効量 の前記式Ｉの化合物、またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、 ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として 純粋な異性体、あるいはその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグを含む 、哺乳動物においてインスリン耐性を処置するのに有用な医薬組成物を提供する 。 さらに他の態様において本発明は、内因性成長ホルモン濃度を高める方法であ って、それを必要とするヒトまたは他の動物に、有効量の機能性ソマトスタチン アンタゴニスト、ならびに前記式Ｉの化合物、またはその立体異性体混合物、ジ アステレオマーに富む、ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異性体に富む、も しくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるいはその医薬的に許容しうる塩類お よびプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。 さらに他の態様において本発明は、うっ血性心不全、肥満症または老化に伴う 体力低下を治療または予防する方法であって、それを必要とするヒトまたは他の 動物に、有効量の機能性ソマトスタチンアンタゴニスト、ならびに前記式Ｉの化 合物、またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマ ーとして純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、 あるいはその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグを投与することを含む 方法を提供する。この方法において好ましいものは、ソマトスタチンアンタゴニ ストがα−２アドレナリン作動性アゴニストである方法である。この方法におい て好ましいものは、α−２アドレナリン作動性アゴニストがクロニジン、キシラ ジンおよびメデトミジンよりなる群から選択される方法である。この方法におい て好ましいものは、式Ｉの化合物が２−アミノ−Ｎ−[２−（３ａ−（Ｒ）−ベ ンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ− ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ チル−２−オキソ−エチル]−イソブチルアミドＬ−酒石酸塩である方法である 。 本発明は、医薬的に許容しうるキャリヤー、ならびにある量のα−２アドレナ リン作動性アゴニストおよび有効量の前記式Ｉの化合物、またはその立体異性体 混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異性体 に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるいはその医薬的に許容し うる塩類およびプロドラッグを含む、医薬組成物を提供する。 本発明はさらに、インスリン耐性を処置する方法であって、それを必要とする 哺乳動物に、有効量の成長ホルモン放出ペプチドもしくは成長ホルモン放出ペプ チド模倣薬またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する 。 １態様において本発明は、下記の方法に関する。以下において“^*”は立体化 学中心を示す。 式ｋの化合物： の製造方法であって、式ｇの化合物：と式ｊの化合物： （式中、Ｐｒｔはアミン保護基である）を、有機塩基、ペプチド結合剤、および 反応不活性溶媒の存在下に約−７８〜約−２０℃の温度で反応させて、式ｋの化 合物を得ることを含む方法。 上記方法のうち好ましいものは、ペプチド結合剤が１−プロパンホスホン酸環 状無水物であり、式ｇの化合物がＲ−立体配置をもち、式ｊの化合物がＲ−立体 配置をもち、式ｋの化合物が３ａ−（Ｒ），１−（Ｒ）立体配置をもつ方法であ る。 式Ｚの化合物： の製造方法であって、式ｇの化合物：と式ｊの化合物： を、有機塩基、ペプチド結合剤、および反応不活性溶媒の存在下に約−７８〜約 −２０℃の温度で反応させて、式ｋの化合物： となし、式ｋの化合物を脱保護して式ｌの化合物： となし、式ｌの化合物とＬ−酒石酸をアルコール性溶媒中で反応させて、式Ｚの 化合物を得ることを含む方法。 上記方法のうち好ましいものは、ペプチド結合剤が１−プロパンホスホン酸環 状無水物であり、式ｇの化合物がＲ−立体配置をもち、式ｊの化合物がＲ−立体 配置をもち、式ｋ、ｌおよびＺの化合物がそれぞれ３ａ−（Ｒ），１−（Ｒ）立 体配置をもつ方法である。 式ｇの化合物： の製造方法であって、式ｆの化合物： と塩基を、ベンジル基のキラリティーを維持した状態で、不活性溶媒中、約−５ ０〜約−１０℃の温度で反応させて、式ｇの化合物を得ることを含む方法。 式ｃの化合物： の製造方法であって、式ｂの化合物：（式中、Ｐｒｔはアミン保護基である）と、無機または有機塩基、および臭化ベ ンジルを、反応不活性溶媒中で反応させて、式ｃの化合物を得ることを含む方法 。 式ｆの化合物： の製造方法であって、式ｅの化合物： とＬ−酒石酸を、反応不活性有機溶媒中で反応させることを含む方法。 本発明は、次式の化合物： （式中、Ｐｒｔは水素またはアミン保護基である）のＲ，Ｓ−鏡像異性体混合物 、Ｒ−鏡像異性体またはＳ−鏡像異性体をも提供する。 発明の詳細な説明 一般に、本発明方法に用いる式Ｉの化合物、またはその立体異性体混合物、ジ アステレオマーに富む、ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異性体に富む、も しくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるいはその医薬的に許容しうる塩類お よびプロドラッグは、化学技術分野で既知の方法を含めた方法で製造できる。 上記構造式および本明細書全体を通して、別途明記しない限り以下の用語は下 記の意味をもつ。 アルキル基は、表示した長さの直鎖または分枝鎖構造をもつアルキル基であっ て、二重結合または三重結合を含んでいてもよいものとする。そのようなアルキ ル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチ ル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、アリル、 エチニル、プロペニル、ブタジエニル、ヘキセニルなどである。 定義中にＣ₀−アルキルがある場合、それは共有単結合を意味する。 前記のアルコキシ基は、表示した長さの直鎖または分枝鎖構造をもつアルコキ シ基であって、二重結合または三重結合を含んでいてもよいものとする。そのよ うなアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、 ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソ キシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、２−プロピニルオキシ、イソブテニルオ キシ、ヘキセニルオキシなどである。 “ハロゲン”または“ハロ”という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素 、臭素およびヨウ素を含むものとする。 “ハロゲン化アルキル”という用語は、１個またはそれ以上の上記ハロゲン原 子で置換された、前記アルキル基を含むものとする。 “ハロゲン化シクロアルキル”という用語は、１個またはそれ以上の上記ハロ ゲン原子で置換されたシクロアルキル基を含むものとする。 “アリール”という用語は、フェニルおよびナフチル、ならびに１〜４個の異 種原子（窒素、硫黄または酸素）を含む芳香族５および６員環、または１〜４個 の異種原子を含む５または６員の縮合二環式環を含むものとする。そのような複 素環式芳香環の例は、ピリジン、チオフェン（チエニルとしても知られる）、フ ラン、ベンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、Ｎ−メチルインドール、 ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ−ホルミルインダゾール、ベンゾイミダ ゾール、チアゾール、ピリミジンおよびチアジアゾールである。 本明細書に挙げる異種原子含有置換基の特定の組合わせが、生理学的条件下で 、より安定性の低い化合物を生じること（たとえばアセタール結合またはアミナ ール結合を含むもの）は、当業者に認識されるであろう。したがって、このよう な化合物はあまり好ましくはない。 “プロドラッグ”という表現は、薬物の前駆物質であって、投与後にインビボ で何らかの化学的または生理学的プロセスを経てその薬物を放出する化合物を表 す(たとえば、プロドラッグは生理的ｐＨになると目的の薬物形態に変化する)。 開裂すると対応する遊離酸を放出するプロドラッグ、および本発明化合物の加水 分解性エステル形成残基の例には以下のものが含まれるが、これらに限定されな い：カルボン酸置換基（たとえばＲ¹が−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）₂Ｘ⁶であるか｛Ｘ⁶ は水素｝、またはＲ²もしくはＡ¹がカルボン酸を含む）において遊離水素が（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキルで置換されたもの、（Ｃ₂〜Ｃ₁₂）アルカノイルオキシメチル 、（Ｃ₄〜Ｃ₉）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子をも つ１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子をもつ アルコキシカルボニル−オキシメチル、４〜７個の炭素原子をもつ１−（アルコ キシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子をもつ１−メチル−１−（ アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子をもつＮ−（アルコ キシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子をもつ１−（Ｎ−（アル コキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル 、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキルアミノ（ Ｃ₂〜Ｃ₃）アルキル（たとえばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（ Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキルカルバモイル−（Ｃ₁〜 Ｃ₂）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ₂〜Ｃ₃ ）アルキル。 他のプロドラッグの例は、式Ｉのアルコール類を放出し、そのヒドロキシル置 換基（たとえばＲ¹がヒドロキシルを含む）の遊離水素が以下のもので置換され ている：（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノ イルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノイルオキシ）エ チル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル コキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルカノイル、α −アミノ（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルカノイル、アリールアセチルおよびα−アミノアシル 、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル(α−アミノアシル部分は独立し て、タンパク質中にみられる任意の天然Ｌ−アミノ酸)、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、− Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル）₂、またはグリコシル（炭水化物のヘミア セタールのヒドロキシルが離脱することにより生成した基）。 式Ｉの化合物において式Ｉのカルボン酸のカルボキシル基がエステルで交換さ れたプロドラッグは、このカルボン酸と適切なハロゲン化アルキルを塩基（たと えば炭酸カリウム）の存在下に、不活性溶媒（たとえばＤＭＦ）中、約０〜１０ ０℃の温度で約１〜約２４時間、混和することにより製造できる。あるいは、こ の酸と溶媒として適切なアルコール類を、触媒量の酸（たとえば濃硫酸）の存在 下に、約２０〜１２０℃の温度で（好ましくは還流）約１〜約２４時間、混和す る。他の方法は、この酸を不活性溶媒（たとえばＴＨＦ）中で、生成水を物理的 手段（たとえばディーン・スタークトラップ）または化学的手段（たとえばモレ キュラーシーブ）により同時に除去しながら反応させるものである。 アルコール官能基がエーテルとして誘導体化された式Ｉの化合物のプロドラッ グは、このアルコールと適切な臭化またはヨウ化アルキルを塩基（たとえば炭酸 カリウム）の存在下に、不活性溶媒（たとえばＤＭＦ）中、約０〜１００℃の温 度で約１〜約２４時間、混和することにより製造できる。アルカノイルアミノメ チルエーテルは、このアルコールとビス−（アルカノイルアミノ）メタンを触媒 量の酸の存在下に、不活性溶媒（たとえばＴＨＦ）中で、米国特許第４，９９７ ，９８４号に記載の方法で反応させることにより製造できる。あるいは、これら の化合物はＨｏｆｆｍａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，ｐ． ２５３０に記載の方法で製造できる。 前記に定義した用語が前記式中に１回より多く現れる場合があり、そのような 場合、各用語は互いに独立して定めるべきである。 本明細書および請求の範囲全体を通して、略号は以下の意味で用いられる： ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ) ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ＣＨ₂Ｃｌ₂ 塩化メチレン ＣＨＣｌ₃ クロロホルム ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ｈ 時間 Ｈｅｘ ヘキサン ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー ＭＨｚ メガヘルツ ＭＳ 質量分析 ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＨＴ 副甲状腺ホルモン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー ＴＲＨ 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン ＴＲＯＣ ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル 本発明方法に用いる化合物はすべて、前記式Ｉに星印で示したように、少なく とも１つの不斉中心をもつ。分子上の各種置換基の性質に応じて、不斉中心が分 子上にさらに存在する可能性がある。そのような不斉中心は２つの光学異性体を 生じ、それらの光学異性体は、分離した、純粋な、もしくは部分精製した異性体 、そのラセミ混合物またはジアステレオマー混合物のすべてが本発明の範囲に含 まれるものとする。星印で表した不斉中心において、より活性が高く、したがっ てより好ましいことが認められた異性体の絶対立体化学構造を式ＩＡに示す。こ の好ましい絶対立体配置は式Ｉにも適用される。 Ｒ⁴置換基が水素である場合、不斉中心の空間配置はＤ−アミノ酸のものに対応 する。大部分の場合、これはＲ−立体配置とも表示される。ただしこれはＲ−ま たはＳ−立体化学的帰属を行うのに用いたＲ³およびＲ⁴の基に応じて異なるであ ろう。 本発明方法に用いる式Ｉの化合物は、一般にそれらの医薬的に許容しうる酸付 加塩、たとえば無機酸および有機酸を用いて誘導した塩類の形で単離される。そ のような酸の例は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリ フルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、Ｄ−酒石酸塩、 Ｌ−酒石酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩である。さらに、カルボキシな どの酸性官能基を含む特定の化合物は、それらの無機塩の形で単離でき、その際 対イオンはナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムなど、 および有機塩基から選択できる。 医薬的に許容しうる塩類は、約１当量の式Ｉの化合物をとり、それを目的塩に 対応する約１当量の適切な酸と接触させることにより形成される。得られた塩の 仕上げ処理および単離法は当業者に周知である。 本発明の範囲には、有効成分としてインスリン耐性を処置する量の式Ｉの化合 物少なくとも１種類を、医薬的に許容しうるキャリヤーと共に含む医薬組成物が 含まれる。さらに本発明の範囲には、有効成分としてα−２アドレナリン作動性 アゴニスト少なくとも１種類および式Ｉの化合物少なくとも１種類を、医薬的に 許容しうるキャリヤーと共に含む医薬組成物が含まれる。医薬組成物は、式Ｉの 化合物少なくとも１種類のほかに、同化作用薬、または異なる活性を示す他の化 合物（たとえば抗生物質系の成長誘導薬（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｐｅｒｍｉｔｔａｎｔ））、またはその組合わせにより有効性が高まり、副作用 が少なくなる他の有効薬剤を、さらに含むことができる。ラット下垂体細胞からのＧＨ放出刺激のアッセイ 培養ラット下垂体細胞からのＧＨ分泌を刺激しうる化合物を、以下のプロトコ ルにより同定する。この試験法は、投与量を決定するために基準薬と比較するの にも有用である。６週齢の雄ウィスターラットの下垂体から細胞を摘出する。断 頭後、下垂体前葉を取り出して、カルシウムまたはマグネシウムを含有しない低 温の無菌ハンクス液（ＨＢＳＳ）中へ入れる。組織を細かく刻み、次いで機械的 に補助しながらＨＢＳＳ中１０Ｕ／ｍＬの細菌プロテアーゼ（ＥＣ ３．４．２ ４．４、シグマＰ−６１４１、ミズーリ州セントルイス）を用いる酵素分散を２ サイクル行う。この組織−酵素混合物を、撹拌フラスコ内で５％ＣＯ₂中、３０ ｒｐｍ、約３７℃において約３０分間撹拌し、約１５分後と約３０分後に１０ｍ Ｌのピペットにより手動で摩砕処理する。この混合物を２００×ｇで約５分間遠 心分離する。ウマ血清（最終濃度３５％）を上清に添加して、過剰のプロテアー ゼを中和する。ペレットを新鮮なプロテアーゼ（１０Ｕ／ｍＬ）に再懸濁し、前 記条件下でさらに約３０分間撹拌し、最後に２３ゲージの注射針により手動で摩 砕処理する。再びウマ血清（最終濃度３５％）を添加し、次いで両方の消化物か らの細胞を合わせてペレット化し（２００×ｇで約１５分）、培地（ダルベッコ の修正イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ）：グルコース４．５ｇ／Ｌ、ウマ血清１０％ 、ウシ胎仔血清２．５％、非必須アミノ酸１％、ナイスタチン１００Ｕ／ｍＬお よび硫酸ゲンタマイシン５０ｍｇ／ｍＬを補充；ギブコ、ニューヨーク州グラン ドアイランド）に再懸濁し、計数する。細胞を６．０〜６．５×１０⁴／ｃｍ²で ４８ウェルのコスター（Ｃｏｓｔｅｒ、商標、マサチュセッツ州ケンブリッジ） 皿に接種し、培地中で３〜４日間培養する。 ＧＨ分泌アッセイ直前に、培養ウェルを放出用培地で２回すすぎ、次いで放出 用培地（Ｄ−ＭＥＭを２５ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）で緩衝化し、０．５％ウシ 血清アルブミンを添加したもの、３７℃）中で３０分間平衡化する。被験化合物 をＤＭＳＯに溶解し、予め加温した放出用培地中へ希釈する。アッセイを四重試 験法で行う。各培養ウェルに０．５ｍＬの放出用培地（ビヒクルまたは被験化合 物を含有）を添加することにより、アッセイを開始する。約３７℃で約１５分間 インキュベーションを行い、次いで放出用培地の分離により停止し、これを２０ ００×ｇで約１５分間遠心分離して細胞性物質を除去する。下記の標準ラジオイ ムノアッセイプロトコルにより、上清中のラット成長ホルモン濃度を測定する。ラット成長ホルモンの測定 ラット成長ホルモン基準製剤（ＮＩＤＤＫ−ｒＧＨ−ＲＰ−２）、およびサル において形成させたラット成長ホルモン抗血清（ＮＩＤＤＫ−抗ｒＧＨ−Ｓ−５ ）（ドクタ−Ａ．Ｐａｒｌｏｗから入手、ハーバー−ＵＣＬＡメディカル・セン ター、カリフォルニア州トレンス）を用いて、二重抗体ラジオイムノアッセイに よりラット成長ホルモン濃度を測定した。他のラット成長ホルモン（１．５Ｕ／ ｍｇ、＃Ｇ２４１４、スクリップス・ラボズ、カリフォルニア州サンディエゴ） を、トレーサーとして用いるために、クロラミンＴ法により約３０μＣｉ／μｇ の比放射能になるようにヨウ素化する。サルＩｇＧに対するヤギ抗血清（ＩＣＮ ／カッペル、オハイオ州オーロラ）およびポリエチレングリコール（分子量１０ ，０００〜２０，０００）を最終濃度４．３％になるように添加することにより 、免疫複合体を得る。遠心分離により回収を行う。このアッセイ法は、試験管当 たり基準濃度より０．０８〜２．５μｇ高いラット成長ホルモン作動範囲をもつ 。ラットにおいて被験化合物を静脈内投与した後の外部刺激による成長ホルモン放 出のアッセイ ２１日齢の雌スプラーク・ドーレイラット（チャールズ・リバー・ラボラトリ ー、マサチュセッツ州ウィルミントン）を、化合物試験前に約１週間、局地的な ビバリウム条件（２４℃、１２時間明、１２時間暗のサイクル）に順応させる。 すべてのラットに水とペレット状の市販飼料（アグウェイ・カントリー・フード 、ニューヨーク州シラキュース）を任意に摂取させる。実験は、実験動物の飼育 と使用に関するＮＩＨ指針に従って行われる。 実験当日、塩類溶液中にエタノール１％、酢酸１ｍＭおよびウシ血清アルブミ ン０．１％を含有するビヒクルに被験化合物を溶解する。各試験を３匹のラット において行う。ラットを秤量し、ペントバルビタールナトリウム（ネンブトール （Ｎｅｍｂｕｔｏｌ、登録商標）５０ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内注射により麻酔 する。麻酔薬投与の１４分後、尾の先に傷をつけ、血液をミクロ遠心管に滴下さ せることにより採血する（ベースライン血液試料、約１００μｌ）。麻酔薬投与 の１５分後、尾静脈への静注（全注射容量１ｍＬ／ｋｇ体重）により被験化合物 を送達する。化合物投与の５、１０および１５分後、尾からさらに血液試料を採 取する。遠心（１４３０×ｇ、１０分間、１０℃）により血清を分離するまで、 血液試料を氷上に保存する。前記のラジオイムノアッセイにより血清中の成長ホ ルモンを測定するまで、血清を−８０℃に保存する。イヌにおける経口投与後の外部刺激による成長ホルモン放出の評価 投与当日、被験化合物を適量秤量し、水に溶解する。各投与方式につき２〜４ 匹のイヌに０．５〜３ｍＬ／ｋｇの容量で強制胃管投与する。投与前、ならびに 投与後０．１７、０．３３、０．５、０．７５、１、２、４、６、８および２４ 時間目に、リチウムヘパリンを入れた５ｍＬのバキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉ ｎｅｒ）を用いて、頚静脈から直接静脈穿刺により血液試料（５ｍＬ）を採取す る。調製した血漿を分析まで−２０℃に保存する。イヌ成長ホルモンの測定 イヌ成長ホルモン（ヨウ素化および基準調製のための抗原、ＡＦＰ−１９８３ Ｂ）、およびサルにおいて形成させたイヌ成長ホルモン抗血清（ＡＦＰ−２１４ ５２５７８）（ドクターＡ．Ｐａｒｌｏｗから入手、ハーバー−ＵＣＬＡメディ カル・センター、カリフォルニア州トレンス）を用いて、標準ラジオイムノアッ セイによりイヌ成長ホルモン濃度を測定する。イヌ成長ホルモンを２０〜４０μ Ｃｉ／μｇの比放射能になるようにクロラミンＴ−ヨウ素化することにより、ト レーサーを調製する。サルＩｇＧに対するヤギ抗血清（ＩＣＮ／カッペル、オハ イオ州オーロラ）およびポリエチレングリコール（分子量１０，０００〜２０， ０００）を最終濃度４．３％になるように添加することにより、免疫複合体を得 る。遠心分離により回収を行う。このアッセイ法は、試験管当たりイヌＧＨ０． ０８〜２．５μｇの作動範囲をもつ。イヌにおける長期経口投与後のイヌ成長ホルモンおよびインスリン様成長因子− １濃度の評価 イヌに被験化合物を１日１回、７日間または１４日間投与する。各投与日に被 験化合物を適量秤量し、水に溶解する。各投与方式につき５匹のイヌに０．５〜 ３ｍＬ／ｋｇの容量で強制胃管投与する。投与後０、３、７、１０および１４日 目に血液試料を採取する。０、７および１４日目に、投与前、投与後０．１７、 ０．３３、０．５、０．７５４、１、２、３、６、８、１２および２４時間目に 、リチウムヘパリンを入れた５ｍＬのバキュテイナーを用いて、頚静脈から直接 静脈穿刺により血液試料（５ｍＬ）を採取する。さらに、３および１０日目の投 与前および８時間目に血液を採取する。調製した血漿を分析まで−２０℃に保存 する。雌ラット試験 この試験は、エストロゲン欠乏およびエストロゲン貯蜜あり(ｅｓｔｒｏｇｅ ｎ ｒｅｐｌｅｔｅ)雌ラットにおいて、ＧＨＲＰ模倣薬による長期処置が体重 、身体組成、ならびにグルコース、インスリン、乳酸および脂質の非空腹時血漿 濃度に与える影響を評価する。投与最終日に、ＧＨ放出薬の静脈内投与に対する 血清ＧＨの短期応答性を評価した。処置期間中、週１回、体重を監視し；さらに 処置終了時に、身体組成、ならびにグルコース、インスリン、乳酸、コレステロ ールおよびトリグリセリドの血漿濃度を評価した。 処女雌スプラーク・ドーレイラットをチャールズ・リバー・ラボラトリー（マ サチュセッツ州ウィルミントン）から入手し、約１２週齢時に両側卵巣切除（Ｏ ｖｘ）または見かけの手術（Ｓｈａｍ）を行った。Ｓｈａｍ手術については卵巣 を体外に取り出して腹腔に入れ替えた。手術後、ラットを個々にビバリウム条件 下で（約２４℃、約１２時間明／１２時間暗サイクル）２０ｃｍ×３２ｃｍ×２ ０ｃｍのケージに収容した。すべてのラットに水とペレット状の市販飼料（アグ ウェイ・プロラボ（Ａｇｗａｙ ＰｒｏＬａｂ）３０００、アグウェイ・カント リー・フード、ニューヨーク州シラキュース）を自由に摂取させた。実験は実験 動物の飼育と使用に関するＮＩＨ指針に従って行われた。 手術の約７カ月後、ＳｈａｍおよびＯｖｘラットを秤量し、ランダムに各群に 帰属させた。ラットに１日１回、１ｍＬのビヒクル（蒸留脱イオン水中１％エタ ノール）、０．５ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの成長ホルモン放出薬を９０日 間、経口強制胃管投与した。試験期間中、隔週にラットを秤量した。最終経口投 与の２４時間後、下記の方法で被験薬剤に対する血清中成長ホルモン（ＧＨ）の 短期応答を評価した。ラットをペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ／ｋｇで 麻酔した。麻酔したラットを秤量し、尾静脈からベースライン血液試料（約１０ ０μｌ）を採取した。次いで被験薬剤（成長ホルモン放出薬またはビヒクル）を １ｍＬ中で尾静脈から静脈内投与した。注射の約１０分後、２回目の約１００μ ｌ血液試料を尾から採取した。血液を約４℃で凝固させ、次いで２０００×ｇで 約１０分間遠心分離した。血清を約−７０℃で保存した。前記に従ってラジオイ ムノアッセイにより血清中成長ホルモン濃度を測定した。この処置後、麻酔ラッ トそれぞれを２エネルギーＸ線吸光光度法（ｄｕａｌ−ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−ｒａ ｙ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ，ＤＥＸＡ、ホロジック（Ｈｏｌｏｇｉｃ） ＱＤＲ １０００／Ｗ、マサチュセッツ州ワルサム）により全身走査した。心臓 穿刺により最終血液試料をヘパリン添加試験管中へ採取した。遠心により血漿を 分離し、前記に従って凍結保存した。 バイナックス社（メイン州ポートランド）から入手したキットを用いて、ラジ オイムノアッセイにより血漿インスリンを測定する。アッセイ間変動係数は≦１ ０％である。トリグリセリド、全コレステロール、グルコースおよび乳酸の血漿 濃度は、アボットＶＰ（Ａｂｂｏｔｔ ＶＰ、商標）およびスーパー・システム （Ｓｕｐｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ、登録商標）自動分析計（アボット・ラボラトリー ズ、テキサス州イルビング）により、それぞれＡ−Ｇｅｎｔ（商標）トリグリセ リド、コレステロールおよびグルコース試験試薬系、ならびに乳酸キット（シグ マから）を用いて測定される。成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）またはＧ ＨＲＰ模倣薬、たとえば式Ｉの化合物が示す、インスリン、トリグリセリド、全 コレステロールおよび乳酸の血漿濃度低下活性は、ビヒクル処置対照群を用いる 統計分析（不対ｔ−検定）により判定される。 本発明方法に用いる式Ｉの化合物は、経口、非経口（たとえば筋肉内、腹腔内 、静脈内もしくは皮下注射、または埋込み）、鼻内、膣内、舌下または局所投与 経 路で投与でき、医薬的に許容しうるキャリヤーと共に配合して各投与経路に適し た剤形を得ることができる。 経口投与用固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含ま れる。そのような固体剤形においては、有効化合物を少なくとも１種類の医薬的 に許容しうる不活性キャリヤー、たとえばショ糖、乳糖またはデンプンと混合す る。そのような剤形は、常法により、これらの不活性希釈剤以外の追加物質、た とえばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むこともできる。カプセル剤 、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤を含むこともできる。錠剤およ び丸剤はさらに腸溶コーティングをもつ形で製造できる。 経口投与用液体剤形には、当技術分野で慣用される水などの不活性希釈剤を含 有する、医薬的に許容しうる乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤 が含まれる。そのような不活性希釈剤のほか、組成物は佐剤、たとえば湿潤剤、 乳化剤および沈殿防止剤、ならびに甘味剤、香味剤および香料を含有してもよい 。 経口投与のための本発明製剤には、無菌の水性液剤、非水性液剤、懸濁液剤ま たは乳剤が含まれる。非水性の溶剤またはビヒクルの例は、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、植物油、たとえばオリーブ油およびトウモロコシ 油、ゼラチン、ならびに注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルである 。そのような剤形は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤などの佐剤を含 有してもよい。それらをたとえば細菌が保持されるフィルターで濾過することに より、殺菌薬を組成物に装入することにより、組成物を照射することにより、ま たは組成物を加熱することにより、殺菌できる。それらを無菌固体組成物の形で 調製し、これを使用直前に無菌水または他のいずれかの注射用無菌媒質に溶解す ることもできる。 直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これは有効物質 のほか、カカオ脂または坐剤用ろうなどの賦形剤を含有してもよい。 鼻内または舌下投与のための組成物も、当技術分野で周知の標準賦形剤を用い て調製される。 本発明組成物中の有効成分の量は広範に変更できるが、有効成分の量は適切な 剤形が得られる量とすべきである。選択される投与量は、目的とする療法効果、 投与経路、および処置期間に依存する。一般にヒトおよび他の動物、たとえば哺 乳動物に、有効な成長ホルモン方法効果を得るために、１日０．０００１〜１０ ０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で投与する。 ヒトに好ましい投与範囲は１日０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、これ を１回量として、または多数回量に分割して投与できる。 ヒト以外の動物に好ましい投与範囲は１日０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重 であり、これを１回量として、または多数回量に分割して投与できる。ヒト以外 の動物において、より好ましい投与範囲は１日０．１〜５ｍｇ／ｋｇ体重であり 、これを１回量として、または多数回量に分割して投与できる。 本発明方法に用いる式Ｉの化合物の製造は逐次または収束合成経路で実施でき る。逐次様式による式Ｉの化合物の製造を詳述する合成法を下記の反応経路に示 す。 保護された多数のアミノ酸誘導体が市販されており、これらにおいて保護基Ｐ ｒｔ、Ｚ¹⁰⁰およびＺ²⁰⁰は、たとえばＢＯＣ、ＣＢＺ、ベンジル、エトキシカル ボニル基、ＣＦ₃Ｃ（Ｏ）−、ＦＭＯＣ、ＴＲＯＣ、トリチルまたはトシルであ る。他の保護されたアミノ酸誘導体は文献方法で製造できる。ある種の３−オキ ソ−２−カルボキシルピロリジン類および４−オキソ−３−カルボキシルピロリ ジン類は市販されており、他の多数の関連ピロリジンおよび４−置換ピロリジン が文献中に知られている。 下記の反応経路の多くが保護基Ｐｒｔ、Ｚ¹⁰⁰またはＺ²⁰⁰を含む化合物につき 記載する。ベンジルオキシカルボニル基は、パラジウムまたは白金触媒の存在下 にプロトン溶媒（たとえばメタノール）中で水素による接触水素化を含めた多数 の方法により除去できる。好ましい触媒はカーボン上−水酸化パラジウム、また はカーボン上パラジウムである。１〜１０００ｐｓｉの水素圧を採用でき、１０ 〜７０ｐｓｉの圧力が好ましい。あるいは、ベンジルオキシカルボニル基は転移 水素化により除去できる。 ＢＯＣ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの強酸を用い、ジク ロロメタン、酢酸エチル、エーテルまたはメタノールなどの補助溶媒の存在下ま たは不存在下に、約−３０〜７０℃、好ましくは約−５〜約３５℃の温度で実施 できる。 アミンのベンジルエステルは、パラジウム触媒の存在下にメタノールなどのプ ロトン溶媒中で水素による接触水素化を含めた多数の方法で除去できる。１〜１ ０００ｐｓｉの水素圧を採用でき、１０〜７０ｐｓｉの圧力が好ましい。これら および他の保護基の付加および除去についてはＴ．ＧｒｅｅｎがＰｒｏｔｅｃｔ ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ ワイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９８１に述べている。 反応経路１ 反応経路１： 保護されたアミノ酸誘導体１は多くの場合市販されており、保護 基ＰｒｔはたとえばＢＯＣ、ＦＭＯＣまたはＣＢＺである。他のアミノ酸は文献 方法で製造できる。 反応経路１に示すように、式２のアミンと式１の保護されたアミノ酸（Ｐｒｔ は適切な保護基）との結合は、不活性溶媒、たとえばジクロロメタンまたはＤＭ Ｆ中、結合試薬、たとえばＥＤＣまたはＤＣＣにより、ＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ の存在下で行うのが好都合である。アミンが塩酸塩として存在する場合、１また は２当量の適切な塩基、たとえばトリエチルアミンを反応混合物に添加するのが 好ましい。あるいは、ＢＯＰなどの結合試薬を用い、メタノールなどの不活性溶 媒中で結合を行うことができる。そのような結合反応は、一般に約−３０〜約８ ０℃、好ましくは−１０〜約２５℃の温度で行われる。ペプチドの結合に用いる 他の条件の考察については、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ,Ｖｏｌ.ＸＶ,ｐａｒｔ ＩＩ，Ｅ．Ｗｕｎｓｃｈ編、Ｇｅｏｒｇｅ Ｔｈｅｉｍｅ出版社、１９７４（シ ュツットガルト）を参照されたい。目的外副生物の分離および中間体の精製は、 シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、フラッシュクロマトグラフィーを 用いて（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｍ．ＫａｈｎおよびＡ．Ｍｉｔｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，１９７８）、結晶化または摩砕処理により行わ れる。 化合物３から式４の中間体への変換は、前記のように保護基Ｐｒｔの除去によ り実施できる。式４の中間体を前記に従って式５のアミノ酸に結合させると、式 ６の中間体が得られる。アミン６の脱保護により、式７の化合物が得られる。反応経路２ 反応経路２： あるいは、式７の化合物は反応経路２に示す収束経路で製造でき る。式８の中間体エステルは、アミノ酸１（Ｐｒｔは適切な保護基）を塩基、た とえば炭酸カリウムで処理し、続いてハロゲン化アルキル、たとえばヨードメタ ンにより、適切な溶媒、たとえばＤＭＦ中で処理することによって製造できる。 アミンの脱保護により８を９に変換する。あるいは、式９の多くのアミノ酸が市 販されている。９をアミノ酸５に結合させることにより、中間体１０が生成する 。中間体エステル１０を当技術分野で既知の多数の方法で中間体酸１１に変換で きる。たとえばメチルおよびエチルエステルを、プロトン溶媒、たとえば水性メ タノールまたは水性ＴＨＦ中、約−２０〜１２０℃、好ましくは約０〜５０℃の 温度で水酸化リチウムにより加水分解できる。さらにベンジル基の除去は、白金 またはパラジウム触媒の存在下で、プロトン溶媒、たとえばメタノール中での水 素 化を含めた多数の還元法により行うことができる。次いで酸１１をアミン２に結 合させると、式６の中間体が得られる。６から７への変換は保護基Ｚ²⁰⁰の除去 により行うことができる。 反応経路３ 反応経路３： 式６のエステルを当技術分野で既知の多数の方法で式１３の中間 体酸に変換できる。たとえばメチルおよびエチルエステルを、プロトン溶媒、た とえば水性メタノールまたは水性ＴＨＦ中、約−２０〜１２０℃、好ましくは約 ０〜５０℃の温度で水酸化リチウムにより加水分解できる。さらにベンジル基の 除去は、白金またはパラジウム触媒の存在下で、プロトン溶媒、たとえばメタノ ール中での水素化を含めた多数の還元法により行うことができる。次いで酸１３ をアミン１６に結合させると、式１４の中間体が生成する。１４から１５への変 換は保護基Ｚ²⁰⁰の除去により行うことができる。 反応経路４ 反応経路４： 式１７のエステルは、反応経路４に示すように、式５の酸を結合 剤、たとえばＥＤＣの存在下に、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン中で、ヒド ロキシスクシンイミドにより処理することによって製造できる。エステル１７を 溶媒、たとえばジオキサン、ＴＨＦまたはＤＭＦ中、塩基、たとえばジイソプロ ピルエチルアミンの存在下に式１のアミノ酸で処理すると、１１が生成する。 反応経路５ 反応経路５： 反応経路５に示すように式１８のジフェニルオキサジノンをナト リウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下に臭化シンナミルでアルキル化 すると１９が生成し、次いでこれを保護基（Ｐｒｔ）の除去およびＰｄＣｌ₂触 媒上での水素化により、目的の（Ｄ）−２−アミノ−５−フェニルペンタン酸２ ０に変換する。 反応経路６ 反応経路６： 式２１のエステルを反応経路６に示すように、溶媒、たとえばＤ ＭＦ中、塩基、たとえば水素化ナトリウムで処理し、続いてハロゲン化アルキル ２２で処理すると、式２３の化合物が生成する。式２３の化合物を溶媒、たとえ ば還流エタノール中、式２４のヒドラジン類、たとえばヒドラジンまたはメチル ヒドラジンで処理し、続いて濃縮し、残留物をトルエン中、還流温度またはその 付近の温度に加熱すると、式２５の化合物が得られる。あるいは、２３を酢酸ナ トリウムの存在下に還流エタノール中でヒドラジン類の塩により処理して、２５ を得ることができる。このアミンの脱保護により、式２８の化合物が生成する。 ２５を還流トルエンまたはベンゼン中、ローソン試薬(Ｌａｗｅｓｓｏｎ‘ｓ ｒｅａｇｅｎｔ)で処理することにより、式２６のチオアミドを得ることができ る。保護基の除去により２６が２７に変換される。 反応経路７ 反応経路７： 式２１の化合物を溶媒、たとえば還流エタノール中、式２４のヒ ドラジン類で処理し、続いて濃縮し、残留物をトルエン中、還流温度またはその 付近の温度に加熱すると、式２９の化合物が得られる。あるいは、２１を酢酸ナ トリウムの存在下に還流エタノール中でヒドラジン類の塩により処理して、２９ を得ることができる。式２９のアミドを溶媒、たとえばＤＭＦ中、塩基、たとえ ば水素化ナトリウムで処理し、続いてハロゲン化アルキルで処理すると、２５が 得られる。このアミンの脱保護により、式２８の化合物が生成する。 反応経路８ 反応経路８： 式３０のケトエステルとキラルアミン、たとえばα−メチルベン ジルアミンを、適切なアルデヒド、たとえばホルムアルデヒドにより反応させる か、または式３１のビニルケトエステルとキラルアミン、たとえばα−メチルベ ンジルアミンを、適切なアルデヒド、たとえばホルムアルデヒドにより反応させ ると、二重マンニッヒ反応により式３２の化合物が得られる。３２とヒドラジン 類の反応により、式３３のキラル化合物が生成する。窒素を水素、および適切な 触媒、たとえばパラジウムで脱保護すると、式３４の化合物が得られる。反応経路９ 反応経路９： 式８１の化合物を還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで処 理し、窒素を保護すると、式８２の化合物が得られる。このアルコールの保護に より８３を得る。このエステルをけん化すると、式８４の化合物が得られる。８ ４と塩化チオニルを反応させ、続いてジアゾメタンで処理して、式８５の同族体 酸を得る。８５のエステル化により式８６の化合物が得られ、これをＯ−脱保護 すると、８７が得られる。８７の酸化により、式８８のケトンを得る。８８とヒ ドラジン類を反応させ、続いて窒素を脱保護すると、式４４の化合物が得られる 。 反応経路１０ 反応経路１０： 式３５の化合物を、溶媒、たとえばＤＭＦ中、塩基、たとえば 水素化ナトリウムで処理し、続いて炭酸ジエチルで処理すると、エチルエステル 化合物３６が生成する。このアミンの脱保護により、３６が３７に変換される。 反応経路１１ 反応経路１１： 式３８のマロン酸エステルを溶媒、たとえばＤＭＦ中、塩基、 たとえば水素化ナトリウムで処理し、次いで適切な溶媒、たとえばメタノール中 でベンジル基を水素、および触媒、たとえばパラジウムにより水素化分解すると 、式３９のエステルが生成する。このアミンの脱保護により、式４０の化合物が 生成する。反応経路１２ 反応経路１２： 式４１のケトンを適切な溶媒、たとえばベンゼン中、水を除去 しながら、第二級アミン、たとえばピペリジンで処理すると、式４２のエナミン が得られる。このエナミンを適切な溶媒、たとえばベンゼンまたはＴＨＦ中、適 切な塩基、たとえばＬＤＡまたはＮａＮ（ＳｉＭｅ₃）₂を用いて、α−ハロエス テル、たとえばブロモ酢酸エチルでアルキル化すると、式４３のケトエステルが 得られる。式２４のヒドラジン類と反応させて、式４４の化合物を得る。窒素の 脱保護により、式４５の化合物が得られる。反応経路１３ 反応１３： 式３７のケトエステルを、適切な溶媒、たとえばｔ−ブタノール中 、ヨードニウム塩、たとえばトリフルオロ酢酸ジフェニルヨードニウムで処理す ると、式４６のケトエステルが生成する。４６をヒドラジン類で処理すると、式 ４７の化合物が生成する。窒素の脱保護により、式４８の化合物が得られる。詳 細についてはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，（９），１９８４，ｐ．７０９を参照された い。反応経路１４ 反応経路１４： 式３７のケトエステルをオレフィン、たとえばアクリロニトリ ルで処理すると、式４９のケトエステルが生成する。４９をヒドラジン類と反応 させると、式５０の化合物が生成する。窒素の脱保護により、式５１の化合物が 得られる。反応経路１５ 反応経路１５： 式３７のケトエステルを、適切な溶媒、たとえばＤＭＦ中で、 臭化アリルおよび適切な塩基、たとえば水素化ナトリウムで処理すると、式５２ のケトエステルが得られる。５２とヒドラジン類を反応させると、式５３の化合 物が生成する。５３を適切な溶媒、たとえば塩化メチレン中でオゾン分解し、続 いて還元剤、たとえば硫化ジメチルで処理すると、式５４のアルデヒドが得られ る。５４の酸化により式５５のカルボン酸を得る。５５をクルチウス転位させ、 続いて中間体イソシアナートを加水分解すると、式５６の第一級アミンが得られ る。式５６の化合物をイソシアナートまたはカルバメートで処理して、式５７の 尿素化合物を得る。窒素の脱保護により、式５８の化合物が得られる。 反応経路１６ 反応経路１６： 式５４の化合物を第一級アミンで処理すると、式５９のイミン が得られる。式５９の化合物を還元して、式６０の化合物を得る。式６０の化合 物をアシル化剤で処理すると、式６１の化合物が得られる。窒素の脱保護により 、式６２の化合物が得られる。 反応経路１７ 反応経路１７： 式５４の化合物を還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで 処理すると、式６３の化合物が得られる。６３とアシル化剤、たとえばイソシア ナートまたはカルバメートの反応により、式６４の化合物が得られる。窒素の脱 保護により、式６５の化合物が得られる。反応経路１８ 反応経路１８： 式６３の化合物を、ホスフィン、たとえばトリフェニルホスフ ィン、およびアゾ化合物、たとえばアゾジカルボン酸ジエチル、およびオキシイ ンドールで処理すると、式６６の化合物が得られる。窒素の脱保護により、式６ ７の化合物が得られる。反応経路１９ 反応経路１９： 式３７のケトエステルを適切な溶媒、たとえばベンゼン中、水 を除去しながら、キラルジオールおよび酸触媒で処理すると、式６８のキラルケ タールが得られる。６８を、塩基、たとえばＬＤＡの存在下にハロゲン化アルキ ルでアルキル化し、続いてこのケタールを酸触媒加水分解して、式６９のケトエ ステルを得る。６９とヒドラジン類の反応により式７０の化合物が生成する。窒 素の脱保護により、式７１の化合物が得られる。 反応経路２０ 反応経路２０： 式３７のケトエステルをキラルアミノ酸、たとえばバリンｔ− ブチルエステルで処理すると、式７２のキラルエナミンが得られる。７２を塩基 、たとえばＬＤＡの存在下にハロゲン化アルキルでアルキル化し、続いてこのエ ナミンを酸触媒加水分解して、式６９のキラルケトエステルを得る。６９とヒド ラジン類の反応により、式７０のキラル化合物が生成する。窒素の脱保護により 、式７１の化合物が得られる。反応経路２１ 反応経路２１： 式２５の窒素を脱保護して、式２８の化合物を得る。２８とキ ラル酸の塩形成により、式７３のジアステレオマー塩混合物が得られる。これら のジアステレオマー塩を結晶化して、式７０のキラル化合物酸塩を得る。塩７０ を塩基で分解すると、式７１のキラル化合物が遊離する。反応経路２２ 反応経路２２： 式２５の化合物を適切な触媒、たとえばパラジウムテトラキス （トリフェニルホスフィン）の存在下に酢酸アリルでアルキル化すると、式７４ の化合物が得られる。窒素の脱保護により、式７５の化合物が得られる。詳細な 考察についてはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（５０）ｐ．５１５，１９９４を参照さ れたい。反応経路２３ 反応経路２３： 式７６のケトジエステルを塩基、たとえば水素化ナトリウムの 存在下にハロゲン化アルキルで処理し、続いて酸触媒加水分解および脱カルボキ シルし、次いでヨウ化メチルおよび適切な塩基でエステル化すると、式７７の化 合物が得られる。化合物７７と適切なアルデヒド、たとえばホルムアルデヒド、 およびベンジルアミンの反応により、式７８の化合物を得る。式７８の化合物と ヒドラジン類の反応により、式７９のキラル化合物が生成する。窒素の脱保護に より、式８０の化合物が得られる。反応経路２４ 反応経路２４： 式２３のアミンを不活性溶媒、たとえばジクロロメタンまたは ＤＭＦ中、結合試薬、たとえばＥＤＣまたはＤＣＣにより、ＨＯＢＴの存在下に 式１１の酸で処理すると、式８９の化合物が得られる。式８９の化合物とヒドラ ジン類の反応により、式６の化合物が生成する。窒素の脱保護により、式７の化 合物が得られる。反応経路２５ 反応経路２５： 式９０のアセト酢酸エステルを、適切な塩基、たとえば水素化 ナトリウムの存在下にハロゲン化アルキルで処理すると、式９１の化合物が得ら れる。９１とヒドラジン類の反応により式９２の化合物が生成する。９２のカル ボニル酸素をＯ−アルキル化すると、９３が得られ、これをハロゲン化物９４に 変換する。ハライドイオンＸをシアニドイオンで置換して、ニトリル９５を得る 。９５の還元により第一級アミン９６が得られ、これをホルムアルデヒドの存在 下で脱保護および環化して、２８を得る。反応経路２６ 反応経路２６： ９７のようなβ−ケト保護アミノ吉草酸エステルを、適切な塩 基、たとえば水素化ナトリウムの存在下にハロゲン化アルキルでアルキル化する と、式９８の化合物が得られる。式９８の化合物とヒドラジン類の反応により、 式９９の化合物が生成する。式９９の化合物の脱保護により、式１００の第一級 アミンが得られる。式１００の化合物をホルムアルデヒドの存在下に環化して、 式２８の化合物を得る。反応経路２７ 反応経路２７： 式２３ａのアミンを、ＥＤＣおよびＨＯＡＴの存在下に適切な 溶媒中において１のような酸で処理すると、式２３ｂのケトエステルが得られる 。ケトエステル２３ｂを酢酸エチルの存在下に還流エタノール中、ヒドラジン類 の塩で処理して、式２３ｃのヒドラジン類を得ることができる。適切な条件下で の脱保護により、式４のアミンが得られる。式４の中間体を前記に従って式５の アミノ酸に結合させて、式６の中間体を得ることができる。アミン６の脱保護に より、式７の化合物が得られる。反応経路２８ 反応経路２８： Ｐｒｔは当業者に既知のアミン保護基である。好ましい保護基 を示すためにＰｒｔとしてＢＯＣを用いたが、ＢＯＣの使用が本発明の範囲を限 定すると解釈すべきではない。さらに、この反応経路は特定の異性体を用いた式 ｍの化合物の合成を示すが、他の異性体および／または異性体混合物も本発明の 範囲に含まれる。 工程Ａ． 補助溶媒としての水を含有する、または含有しない反応不活性有機溶媒、たと えばＩＰＥ、ＴＨＦ、塩化メチレンおよびＥｔＯＡｃ（好ましくはＩＰＥおよび 水）中における４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 の溶液に、無機または有機塩基、たとえばＴＥＡ、ＤＭＡＰ、ヒドロキシドまた はカーボネート（好ましくはＴＥＡ）を添加し、続いてアミン保護基、好ましく は（Ｂｏｃ）₂Ｏを添加する。混合物を約１〜２４時間（好ましくは一夜）、好 ましくは窒素下で撹拌する。有機相を分離し、当業者に既知の標準法で仕上げ処 理し、濃縮して、目的生成物を結晶として得る。 工程Ｂ． 有機溶媒、たとえばＴＨＦ、ＩＰＥ、アルコール類、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ（ 好ましくはＤＭＦ）中における４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの溶液に、無機または有機塩基、た とえばＴＥＡ、ＤＭＡＰ、ヒドロキシドまたはカーボネート（好ましくは炭酸リ チウム）を添加し、続いて臭化ベンジルを添加する。混合物を約２５〜１００℃ 、好ましくは６０℃に加熱し、約１〜２４時間、好ましくは２０時間撹拌する。 次いで反応混合物を室温に冷却し、有機溶媒、たとえばＩＰＥ、トルエン、ＴＨ ＦまたはＥｔＯＡｃで抽出し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理して、目的化 合物を得る。 工程Ｃ． 有機溶媒、たとえばアルコール類、ＴＨＦまたはトルエン中における３−ベン ジル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル ３−エチルエステルの溶液に、メチルヒドラジンを添加し、続いて酸、たとえば 硫酸、ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＴｓＯＨ（好ましくは酢酸）を約０℃ないし室温 で添加する。反応混合物を徐々に約４０〜１００℃、好ましくは約６５℃に加熱 し、約３〜１０時間、好ましくは約７．５時間撹拌する。室温に冷却した後、有 機層を１０％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理 し、濃縮して、目的化合物を得る。 工程Ｄ． 工程Ｃで得た濃縮溶液を有機溶媒、たとえばＩＰＥと混合し、約−１０〜１０ ℃、好ましくは０℃に冷却し、酸、たとえばＭｅＳＯ₃Ｈ、ＴＦＡまたはＨＣｌ （好ましくはＨＣｌガス）を繰り返し導入し、加水分解が完了するまで室温で撹 拌する。混合物を濃縮し、有機溶媒、たとえば塩化メチレン、ＩＰＥまたはＴＨ Ｆを添加し、続いて塩基、たとえばヒドロキシド、カーボネート、好ましくはＮ Ｈ₄ＯＨを添加する。次いで混合物を塩化メチレン、ＩＰＥまたはＴＨＦで抽出 し、濃縮しで、目的化合物を得る。 工程Ｅ． アセトン／水（アセトン中、水１〜１１％、好ましくは５％）の混合物中にお ける３ａ−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ− ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン−３−オンの溶液に、Ｌ−酒石酸を添加する。混 合物を２５〜６０℃、好ましくは約５０℃に加熱し、好ましくは一夜、撹拌する 。反応混合物を好ましくは約１０〜１５℃に冷却し、沈殿を濾過し、冷アセトン ／水で洗浄し、乾燥させて、目的化合物を得る。 工程Ｇ． ２−アミノイソ酪酸、塩基、たとえばヒドロキシド（好ましくは１Ｎ ＮａＯ Ｈ）、（Ｂｏｃ）₂Ｏ、および有機溶媒、たとえばＴＨＦ、ＩＰＥまたはジオキ サンを混和し、室温で一夜撹拌する。反応混合物を有機溶媒、たとえば酢酸エチ ルで希釈し、水性酸、たとえばＨＣｌの添加により約ｐＨ３〜７に調整する。有 機相を分離し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理して、目的化合物を得る。 工程Ｈ． 水および無機または有機塩基（好ましくはＴＥＡ）中における２−アミノ−３ −ベンジルオキシ−プロピオン酸の溶液に、有機溶媒（たとえばＴＨＦ）の２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２，５−ジオキソ− ピロリジン−１−イルエステルを添加する。この混合物を、好ましくは一夜、好 ましくは室温で、好ましくは窒素下に、撹拌する。水性酸、たとえば１０％クエ ン酸溶液を混合物に添加する。混合物を数分間撹拌し、次いで有機溶媒、たとえ ば酢酸エチルで希釈する。有機相を混合物から分離し、当業者に既知の標準法で 仕上げ処理し、次いで濃縮して、目的生成物を得る。 工程ＦおよびＩ． 有機溶媒、たとえば酢酸エチル中における３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチ ル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン −３−オン・Ｌ−酒石酸塩の溶液に、約−７８〜−２０℃、好ましくは約−６６ ℃で、塩基、たとえばＴＥＡを添加する。混合物を１〜２４時間、好ましくは約 １．５時間撹拌する。沈殿した塩を除去した後、３−ベンジルオキシ−２−（２ −ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピ オン酸および塩基、たとえばＴＥＡを、約−５０〜０℃、好ましくは約−３５℃ で添加し、続いて酢酸エチル中のペプチド結合剤、好ましくは５０％１−プロパ ンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡＡ）を添加する。混合物を約１〜６時間、好ま しくは約２時間、−５０〜０℃、好ましくは−２０〜−２７℃で撹拌し、次いで 温度を好ましくは約０℃に徐々に高める。反応混合物を水に注入し、有機溶媒、 たとえばＩＰＥで抽出し、有機相を分離し、当業者に既知の標準法で仕上げ処理 して、目的化合物を得る。 工程Ｊ． 有機溶媒、たとえば塩化メチレン中における｛１−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベ ンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ− ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステルの溶液に、約−１０〜１０℃、好ましくは約０〜５℃で、Ｔ ＦＡを添加する。好ましくは温度を約５℃より低く維持する。次いで温度を室温 に高める。混合物を約１〜６時間、好ましくは約３時間撹拌する。塩化メチレン を他の有機溶媒、たとえば酢酸エチルと交換する。次いで混合物を水性塩基、た とえば飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ７〜９、好ましくはｐＨ８に調整し、 次いで当業者に既知の標準法で仕上げ処理して、目的化合物を得る。 工程Ｋ． アルコール類、たとえばメタノール中における２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ −（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３ａ，４，５，６，７−ヘ キサヒドロ−ピラゾロ［４，３ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジ ルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド（工程 Ｉより）の溶液に、Ｌ−（＋）−酒石酸を添加し、混合物を一夜撹拌する。得ら れた溶液を濾過および濃縮する。有機溶媒、たとえばＩＰＥまたは酢酸エチルを 添加し、残留アルコールを共沸除去する。単離した固体を酢酸エチルに溶解し、 この溶液を還流し、次いで室温にまで放冷して、目的生成物の結晶を得る。 以下の実施例は本発明をさらに説明するために示したものであり、限定するた めのものではない。 全般的実験法： カラムクロマトグラフィーにはアミコン、シリカ３０μＭ、細孔サイズ６０Å を用いた。融点はブチ（Ｂｕｃｈｉ）５１０装置で測定され、未補正である。プ ロトンおよびカーボンＮＭＲスペクトルは、バリアンＸＬ−３００、ブルーカー ＡＣ−３００、バリアン・ユニティー４００またはブルーカーＡＣ−２５０によ り２５℃で記録された。化学シフトは、トリメチルシランから下方領域のｐｐｍ で表される。粒子ビーム質量スペクトルは、ヒューレット・パッカード５９８９ Ａ分光計により、アンモニアを化学イオン化源として用いて得られた。最初の試 料溶解にはクロロホルムまたはメタノールを用いた。液体二次イオン質量スペク トル（ＬＳＩＭＳ）は、クレイトス、コンセプト−１Ｓ（Ｃｏｎｃｅｐｔ−１Ｓ ）高分解能分光計で、セシウムイオン衝撃により、ジチオエリトリトールおよび ジチオトレイトールの１：５混合物中、またはチオグリセロールマトリックス中 に溶解した試料につき得られた。最初の試料溶解にはクロロホルムまたはメタノ ールを用いた。報告したデータは、ヨウ化セシウムに対し検量した３〜２０回の 走査の和である。ＴＬＣ分析は、Ｅ．メルク、キーゼルゲル６０ Ｆ２５４シリ カプレートを用いて行われ、１５％エタノール性ホスホモリブデン酸で染色し、 ホ ットプレート上で加熱することにより視覚化された(指示した溶媒で溶離した後) 。 一般法Ａ（ＥＤＣを用いるペプチド結合）： ジクロロメタン中の０．２〜０ ．５Ｍ第一級アミン溶液（１．０当量）（または第一級アミン塩酸塩および１． ０〜１．３当量のトリエチルアミン）を、１．０〜１．２当量のカルボン酸結合 パートナー、１．５〜１．８当量のヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯ ＢＴ）またはＨＯＡＴ、および１．０〜１．２当量（カルボン酸の量と化学量論 的に当量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣ）で逐次処理し、混合物を氷浴中で一夜撹拌する（氷浴の温度を 自然に高め、これにより反応混合物は一般に約０〜２０℃に約４〜６時間、２０ 〜２５℃に残りの期間保持される）。混合物を酢酸エチルまたは記載した他の溶 媒で希釈し、得られた混合物を１Ｎ ＮａＯＨで２回、１Ｎ ＨＣｌで２回（生 成物が塩基性でない場合）、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃 縮すると、粗生成物が得られる。これを記載した方法で精製する。カルボン酸成 分は、第一級アミンまたはこれの塩酸塩に結合させる場合はジシクロヘキシルア ミン塩として使用できる。この場合、トリエチルアミンを用いない。 実施例１２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ）−（ ４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドローピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ −エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｓ）−（ ４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ −エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル １５０ｍＬのＴＨＦ中における８．００ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の４−オキソ −ピペリジン−３−ジカルボン酸エチルエステル塩酸塩、９．２３ｇ（４２．４ ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよび３．８９ｇ（３８．５ｍｍｏ ｌ）のトリエチルアミンの混合物を、室温で約７２時間撹拌した。混合物を濃縮 し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液およびブラインでそれぞれ３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し て、１０．０ｇの１Ａを白色固体として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２７２（Ｍ Ｈ⁺）． Ｂ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−４−オキソ−ピペリジ ン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル １０ｍＬのＤＭＦ中における２．００ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の１Ａの溶液に、 ２８２ｍｇ（７．４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％油分散液）を添加し 、混合物を室温で約１５分間撹拌した。この撹拌溶液に、７ｍＬのＤＭＦ中にお ける１．３９ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の臭化４−フルオロベンジルの溶液を添加し 、混合物を室温で約７２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回 、ブラインで４回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、２．８ｇの１Ｂを 得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３８０（ＭＨ⁺）． Ｃ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキ ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １００ｍＬのエタノール中における２．５４ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の１Ｂおよ び３０９ｍｇ（６．７ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンの混合物を、約８時間加熱 還流した。混合物を濃縮し、残留物を１００ｍＬのトルエンに溶解し、約１７時 間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによ り溶離濃度勾配（１８：８２ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）から（７５：２ ５ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）までを用いて精製し、１．０ｇの１Ｃを無 色透明な油として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３６２（ＭＨ⁺）． Ｄ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−２，３ａ ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン −トリフルオロ酢酸塩 １．００ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の１Ｃに、１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を約０ ℃で添加し、混合物を約１時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を濃縮し て１．０ｇの１Ｄを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２６３（ＭＨ⁺）． Ｅ． （Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 ３５ｍＬのＤＭＦ中における１．８３ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ＢＯＣ −Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンに、１．０２ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム 、続いて０．９２ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加した。混合物を約 ２４℃で窒素雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、 酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて水で５回、ブラインで１回洗浄し 、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。粗製（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチルエステルを１５ｍＬの冷トリ フルオロ酢酸に０℃で溶解し、混合物を約２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残 留物を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わ せてブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させると、０．８４ｇ（４．０２ｍｍ ｏｌ）の（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオン酸メチルエステ ルが生成した。これを０．８１ｇ（４．０２ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α− メ チルアラニンと結合させて、１．８０ｇの（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロ ピオン酸メチルエステルを得た。この粗生成物を２０ｍＬの４：１ ＴＨＦ：水 に溶解し、この溶液に１ｍＬの水中における３３５ｍｇ（７．９８ｍｍｏｌ）の 水酸化リチウム水和物の溶液を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を 濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチルで ３回抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで１回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 させ、濃縮して、１．６０ｇの１Ｅを油として得た。これは放置すると凝固した 。Ｆ． （１−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（ ４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ −エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエス テル 一般法Ａに概説した方法に従って、１９３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１Ｄと １９６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１Ｅを結合させて、ジアステレオマー混合物 を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配(１：１ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）から１００％酢酸エチルまでを用いて精製し、 極性が低い方の１Ｆ異性体１を６０ｍｇ、極性が高い方の１Ｆ異性体２を１００ ｍｇ得た。両異性体につきＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６２４（ＭＨ⁺）． Ｇ． ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２− オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中における６０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１Ｆ異性体 １に、４ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮し、 残留物をエタノール／ヘキサンから沈殿させて、５０ｍｇの１Ｇ異性体１を白色 粉末として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５２４（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｏ Ｄ）：（部分） Ｈ． ２−アミノ−Ｎ−｛１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｓ ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２− オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中における１００ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の１Ｆ異性 体２に、４ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮し 、残留物をエタノール／ヘキサンから沈殿させて、６０ｍｇの１Ｈ異性体２を白 色粉末として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５２４（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）：（部分） 実施例２２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２ −メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［ ４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イル メチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． （Ｒ）−２−アミノ−３−［（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオ ン酸メチルエステル １００ｍＬのＤＭＦ中における４．９２ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＮ−α−ｔ −ＢＯＣ−Ｄ−トリプトファンに、２．４６ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリ ウム、続いて２．４１ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加した。混合 物を約２４℃で窒素雰囲気下に一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エ チルで３回抽出した。有機相を合わせて５００ｍＬの水で５回、ブラインで１回 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、４．６７ｇの白色固体を得た。この 粗製（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１Ｈ−インドール−３ −イル)プロピオン酸メチルエステルに、１５ｍＬの冷トリフルオロ酢酸を約０ ℃で添加し、混合物を約２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１Ｎ Ｎａ ＯＨで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させて、（Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール −３−イル）−プロピオン酸メチルエステルを橙色の油として定量的収率で得た 。 Ｂ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸メチルエ ステル 方法Ａに従って、２Ａからの粗生成物１．５５ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を１．４ ４ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンに結合させて、 油を得た。これをヘキサン中１０％、２０％、３０％、４０％および５０％酢酸 エチルの濃度勾配を用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し た。１．３２ｇの（Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ ル−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン 酸メチルエステルを回収した。 Ｃ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸 １０ｍＬのＴＨＦ中における１．０３ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の２Ｂの溶液に 、水２ｍＬ中における水酸化リチウム水和物３８１ｍｇ（９．１ｍｍｏｌ）を添 加し、混合物を室温で一夜撹拌した。過剰のＴＨＦを蒸発により除去し、塩基性 の水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。次いで希酢酸または塩酸でｐＨ４の 酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合わせてブラインで洗 浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて、１．０３ｇの２Ｃを橙色泡状物とし て得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３９０（ＭＨ⁺）． Ｄ． ｛１−［２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メ チル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４， ３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ ル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン 酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１９３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１Ｄと ２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の２Ｃを結合させ、残留物をシリカゲルクロマ トグラフィーにより溶離濃度勾配（１：１ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）か ら１００％酢酸エチルまでを用いて精製し、２３０ｍｇの２Ｄを得た。ＭＳ（Ｃ ｌ，ＮＨ₃）６３３（ＭＨ⁺）． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−（４−フルオロ−ベンジル ）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３ −イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中における２３０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の２Ｄに、 ４ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮し 、残留物をエタノール／ヘキサンから沈殿させて、１３０ｍｇの２Ｅを白色粉末 として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５３３（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） ：（部分） 実施例３２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキ ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル）−１Ｒ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ− エチル］−イソブチルアミド Ａ． ４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル ２００ｍＬの塩化メチレン中における７．００ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）の４− オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび８．８２ｇ（７２． ３ｍｍｏｌ）の４，４−ジメチルアミノピリジンの混合物に０℃で、１５０ｍＬ の塩化メチレン中における７．８８ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジ カーボネートの溶液を、３０分かけて添加した。混合物を室温にまで高め、次い で約１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロロホルムで希釈し、１０ ％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインでそれぞれ３回 洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、９．１８ｇの透明な黄色の油を得た 。 Ｂ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカル ボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステル １０ｍＬのＤＭＦ中における５．００ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の３Ａの溶液に 、７４５ｍｇ（７．４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％油分散液）を添加 し、混合物を室温で約１５分間撹拌した。この撹拌溶液に、１５ｍＬのＤＭＦ中 における３．３２ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルの溶液をカニューレで 添加し、混合物を室温で約４２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水 で１回、ブラインで４回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、６．０ｇの ３Ｂを黄色の油として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３４８（ＭＨ⁺）． Ｃ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ， ４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル １００ｍＬのエタノール中における４．００ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）の３Ｂお よび５３０ｍｇ（１１．５ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンの混合物を、約８時間 加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を１００ｍＬのトルエンに溶解し、約１ ７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー により溶離濃度勾配（１５：８５ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）から（７５ ：２５ ｖ／ｖ 酢酸エチル:ヘキサン）までを用いて精製し、２．６ｇの３Ｃ を無色透明な油として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３４４（ＭＨ⁺）． Ｄ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７− ヘキサビドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン ２．６０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）の３Ｃに、２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を約０ ℃で添加し、混合物を約２．５時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、溶液を６Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、１．８ｇの３Ｄを得た 。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２４４（ＭＨ⁺）． Ｅ． ｛１−［２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル］−１Ｒ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチ ルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１２５ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）の３Ｃと１ ．７５ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の２Ｃを結合させ、残留物をシリカゲルクロマト グラフィーにより溶離濃度勾配（６：４ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）から 酢酸エチル中７％メタノールまでを用いて精製し、１５０ｍｇの３Ｅを得た。 Ｆ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１Ｒ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オ キソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 １５ｍＬのエタノール中における１５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の３Ｅに、 ５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約３時間撹拌した。混合物を濃縮し 、残留物をエタノール／ヘキサンから結晶化して、１００ｍｇの３Ｆを得た。 実施例４２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド塩酸塩 Ａ． ｛１−［２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチルカルバ モイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１．１２ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の３Ｃと１ ．７５ｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の１Ｅを結合させてジアステレオマー混合物を得 た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配（１：１ ｖ／ ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）から１００％酢酸エチルまでを用いて精製し、極性 が低い方の４Ａ異性体１を３５０ｍｇ、極性が高い方の４Ａ異性体２を２５０ｍ ｇ得た。両異性体につきＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６０６（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−（５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル ］−イソブチルアミド塩酸塩 １５ｍＬのエタノール中における２５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の４Ａ異性 体１に、５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約５時間撹拌した。混合物 を濃縮し、残留物をエタノール／ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥させて、 １３０ｍｇの４Ｂ異性体１を得た。 Ｃ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−（５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル ］−イソブチルアミド塩酸塩 １５ｍＬのエタノール中における２５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の４Ａ異性 体２に、５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約５時間撹拌した。混合物 を濃縮し、残留物をエタノール／ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥させて、 １２０ｍｇの４Ｃ異性体２を得た。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミドメタンスルホン酸塩 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を３．６０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）の４Ｂ異性体 １に添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、 濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、約０℃に冷却し、０．４３ｍＬ（６． ６ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を添加し、混合物を約０．５時間撹拌した。こ の溶液にヘキサン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を約１時間撹拌し、濾過して ３．４０ｇの白色固体を得た。この固体を３％酢酸エチル水溶液から再結晶して 、２．５５ｇの４Ｄ異性体１を白色結晶質固体として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃ ）５０６（ＭＨ⁺）． 実施例５２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−カルボニル）−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−オキソ−５，６−ジフェニル−３−（３−フェニル−アリル）−モル ホリン−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ３５０ｍＬの無水ＴＨＦ中における１３．８ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）の臭化シ ンナミルおよび４．９４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｒ）−（＋）−６ −オキソ−２，３−ジフェニル−４−モルホリンカルボン酸ｔ−ブチルの溶液に 約−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｍナトリウムビストリメチルシリルアミド溶液２８ ｍＬ（２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約−７８℃で約１．５時間撹拌し、 次いで７５０ｍＬの酢酸エチルに注入した。混合物をブラインで２回洗浄し、Ｍ ｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して黄色の油を得た。この油を１５０ｍＬのヘキサン 中で一夜撹拌し、次いで沈殿した固体を濾取して、３．２ｇの５Ａを白色固体と して得た。 Ｂ． ５（Ｓ），６（Ｒ）−ジフェニル−３（Ｒ）−（３−フェニル−アリル） −モルホリン−２−オン ２．９７ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）の５Ａに、２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を約 ０℃で添加し、混合物を約２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を水に溶解し 、ｐＨ１０が維持されるまでＮａＯＨ水溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチ ルで３回抽出し、有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ⁴で乾燥さ せ、濃縮して橙色の油を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０：９ ０ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、８８０ｍｇの５Ｂを白色 固体として得た。 Ｃ． ２−（Ｒ）−アミノ−５−フェニル−ペンタン酸 ２０ｍＬのエタノールおよび１０ｍＬのＴＨＦ中における４４０ｍｇ（１．１ ９ｍｍｏｌ）の５Ｂおよび１２０ｍｇの塩化パラジウムの混合物を、４５ｐｓｉ で約１６時間水素化した。この混合物をけいそう土により濾過し、濃縮し、残留 物をエーテルで摩砕処理して、２４０ｍｇの５Ｃを白色固体として得た。 Ｄ． ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２，５− ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル １３．５ｍＬの塩化メチレン中における５．０ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のＮ− ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンのスラリーに、３．４０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび５．６５ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）のＥ ＤＣを添加した。このスラリーを室温で約１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチ ルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインでそれぞれ２回洗 浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ ー（１：１ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、このＤ部の表題 化合物５．２ｇを白色固体として得た。 Ｅ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−５−フェニル−ペンタン酸 ２ｍＬのＤＭＦ中における２０３ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の５Ｄ、３７８ｍ ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）の５Ｃおよび４３４ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）のジイソ プロピルエチルアミンの混合物を、一夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し 、１Ｎ ＨＣｌで２回抽出した。水相を酢酸エチルで１回抽出した。プールした 有機抽出液を水で３回、ブラインで１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ₄で乾燥さ せ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン中８０ ％クロロホルム、続いて１００％クロロホルム、続いてクロロホルム中１０％メ タノールで溶離して精製し、１２７ｍｇの５Ｅを得た。 Ｆ． ｛１−［１−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−カルボニル］−４−フェニル−（Ｒ）−ブチルカルバモイル］−１−メチル −エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１３０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の３Ｃと ２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の５Ｅを結合させてジアステレオマー混合物を 得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配（１：１ ｖ ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）から１００％酢酸エチルまでを用いて精製し、極 性が低い方の５Ｆ異性体１を４０ｍｇ、極性が高い方の５Ｆ異性体２を４０ｍｇ 得た。両異性体につきＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６０４（ＭＨ⁺）． Ｇ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−カルボニル］−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチルアミド 塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中における４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の５Ｆ異性体 １に、４ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約４時間撹拌した。混合物を 濃縮し、残留物を塩化メチレン／ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥させて、 ３０ｍｇの５Ｇ異性体１を得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５０４（ＭＨ⁺）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） Ｈ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−カルボニル］−４−フェニル−（Ｒ）−ブチル］−イソブチルアミド 塩酸塩 １０ｍＬのエタノール中における４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の５Ｆ異性体 ２に、４ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約４時間撹拌した。混合物を 濃縮し、残留物を塩化メチレン／ヘキサンから沈殿させ、真空下で乾燥させて、 ３０ｍｇの５Ｈ異性体２を得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５０４（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） 実施例６２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキ ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］− イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ｛１−［２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモ イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、２００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の３Ｃと ３２０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の１Ｅを結合させてジアステレオマー混合物を 得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶離濃度勾配（１：１ ｖ ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）から酢酸エチル中１０％メタノールまでを用いて 精製し、１７０ｍｇの６Ａを得た。 Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ ル］−イソブチルアミド塩酸塩 ２０ｍＬのエタノール中における１７０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の６Ａに、 ５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約２．５時間撹拌した。混合物を濃 縮し、残留物をエタノール／ヘキサンから沈殿させて、７０ｍｇの６Ｂを得た。 実施例７２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド塩酸塩 Ａ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ， ４，６，７−ヘキサヒドローピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル ２７ｍＬのエタノール中における５５５ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の３Ｂに、 ２４０ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）のエチルヒドラジンオキサレートを添加し、混 合物を約４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィーにより溶離濃度勾配（１０：１ ｖ／ｖ ヘキサン：酢酸エチル）から （３：７ ｖ／ｖ ヘキサン：酢酸エチル）までを用いて精製し、３５７ｍｇの ７Ａを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３５８（ＭＨ⁺）． Ｂ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−２，３ａ，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン ３ｍＬのエタノール中における３５０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の７Ａに、１ ．５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮 して、２５７ｍｇの７Ｂを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２５８（ＭＨ⁺）． Ｃ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ −エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエス テル 一般法Ａに概説した方法に従って、８２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の７Ｂと１ ００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の２Ｃを結合させ、残留物をシリカゲルクロマト グラフィーにより１００％塩化メチレンから塩化メチレン中２％メタノールまで の溶離濃度勾配を用いて精製し、１１０ｍｇの７Ｃを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃ ）６２９（ＭＨ⁺）． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）− ２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 ２ｍＬのエタノール中における１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の７Ｃに、１ ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、室温で約２時間撹拌した。混合物を濃縮して、７２ｍ ｇの７Ｄを無色泡状物として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５２９（ＭＨ⁺）． 実施例８２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−エチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド塩酸塩 Ａ． ｛１−［２−（３ａ−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− １−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１− メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、８５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の７Ｂと１ ００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の１Ｅを結合させて、ジアステレオマー混合物を 得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより１００％塩化メチレンから 塩化メチレン中２％メタノールまでの溶離濃度勾配を用いて精製し、極性が低い 方の８Ａ異性体１を６ｍｇ、極性が高い方の８Ａ異性体２を１１ｍｇ得た。両異 性体につきＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６２０（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−エチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミド塩酸塩 １ｍＬのエタノール中における５．７ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）の８Ａ異性 体１に、０．４ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約３時間撹拌した。混 合物を濃縮して、４．７ｍｇの８Ｂ異性体１を得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５２ ０（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） Ｃ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−エチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −イソブチルアミド塩酸塩 ２ｍＬのエタノール中における１０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）の８Ａ異性体 ２に、０．４ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約３時間撹拌した。混合 物を濃縮して、８ｍｇの８Ｃ異性体２を得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５２０（Ｍ Ｈ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） 実施例９２−アミノ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ） −ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １５ｍＬのエタノール中における８００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）の３Ｂおよ び４９５ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のベンジルヒドラジン・ジ塩酸塩および４２ ３ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム３水和物の混合物を、約１７時間 加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を１００ｍＬのトルエンに溶解し、約４ ８時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳ Ｏ₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、１ ００％酢酸エチル、続いて塩化メチレン中５％メタノールを用いて精製し、５３ ０ｍｇの９Ａを淡褐色固体として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３３０（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−ベンジル−２，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３ −ｃ］ビリジン−３−オール ３０ｍＬのエタノール中における４１１ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の３Ｅに、 １０ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約３０分間撹拌した。混合物を濃 縮し、残留物をメタノール／酢酸エチルから結晶化して、３５３ｍｇの９Ｂを得 た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２３０（ＭＨ⁺）． Ｃ． ｛１−［２−（２−ベンジル−３−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラ ヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−Ｒ−ベンジルオキ シメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバ ミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の９Ｂと １４５ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１Ｅを結合させ、残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（９５：５ ｖ／ｖ メタノール：塩化メチレン）により精製して 、４２ｍｇの９Ｃを白色固体として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５９２（ＭＨ⁺） ． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１− （Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸 塩 ２０ｍＬのエタノール中における４２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の９Ｄに、６ ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約３０分間撹拌した。混合物をエタノ ールで希釈し、濃縮し、残留物をメタノール／酢酸エチルから沈殿させて、３５ ｍｇの９Ｄを白色固体として得た。ＭＳ(Ｃｌ,ＮＨ₃)４９２(ＭＨ⁺).¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） 実施例１０２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２ ，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 および２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２ ，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２，２−トリフル オロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３ −ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２０ｍＬのエタノール中における８４０ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）の３Ｂおよ び２７６ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）の２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジ ン（水中７０％）の混合物を約５時間加熱還流し、次いで濃縮した。残留物を４ ０ｍＬのトルエンに溶解し、約１７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物 をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ ｖ／ｖ ヘキサン：酢酸エチル）に より精製して、７０３ｍｇの１０Ａを黄色の油として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃ ）４１２（ＭＨ⁺）． Ｂ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル ）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−３−オン ６００ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の１０Ａに、３ｍＬの冷トリフルオロ酢酸を 約０℃で添加し、混合物を約３時間撹拌し、溶液を自然に室温にまで高めた。混 合物を濃縮し、残留物を水に溶解し、溶液をｐＨ１１になるまで５Ｎ ＮａＯＨ 水溶液で塩基性にし、次いで炭酸カリウムで飽和した。この溶液を酢酸エチルで ３回抽出し、有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、 濃縮しで、３４５ｍｇの１０Ｂを不透明な油として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃） ３１２（ＭＨ⁺）． Ｃ． （１−｛２−［３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２ ，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１３７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の１０Ｂ と１６７ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の１Ｅを結合させて、ジアステレオマー混合 物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより１００％塩化メチレン から塩化メチレン中５％メタノールまでの溶離濃度勾配を用いて精製し、極性が 低い方の１０Ｃ異性体１を１２８ｍｇ、極性が高い方の１０Ｃ異性体２を６３ｍ ｇ得た。両異性体につきＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６７４（ＭＨ⁺）． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２−（ ２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキ シメチル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ３．５ｍＬのエタノール中における１２０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１０Ｃ 異性体１に、１．５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約２時間撹拌した 。混合物を濃縮して、９４ｍｇの１０Ｄ異性体１を灰白色粉末として得た。ＭＳ （Ｃｌ，ＮＨ₃）５７４(ＭＨ⁺).¹Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ₃ＯＤ)：(部分) Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−（Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２−（ ２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−（Ｒ）−ベンジルオキ シメチル−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 ３．５ｍＬのエタノール中における５３ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）の１０Ｃ 異性体２に、１．５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約２時間撹拌した 。混合物を濃縮して、４１ｍｇの１０Ｅ異性体２を淡黄色固体として得た。ＭＳ (Ｃｌ，ＮＨ₃)５７４（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） 実施例１１２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−ｔ−ブチル−３−オキ ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］− イソブチルアミドメタンスルホン酸塩 および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−ｔ−ブチル−３−オキ ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］− イソブチルアミドメタンスルホン酸塩 Ａ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−ｔ−ブチル−３−オキソ−２，３，３ ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボ ン酸ｔ−ブチルエステル ４０ｍＬのエタノール中における２．０７ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）の１４Ｂに 、０．９７ｇ（７．７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩および０．６３ ｇ（７．７ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを添加し、混合物を約７０℃に約１７時 間加熱した。混合物を冷却し、溶液を沈殿からデカントし、濃縮した。残留物を ８０ｍＬのトルエンに溶解し、約６時間加熱還流した。この混合物を濃縮し、残 留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１ ｖ／ｖ ヘキサン:酢酸エチル ）により精製して、１．７ｇの１１Ａを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３８６（Ｍ Ｈ⁺）． Ｂ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−ｔ−ブチル−２，３ａ，４，５，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン ２０ｍＬの塩化メチレン中における５３５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の１１Ａ に、２２５μＬのメタンスルホン酸を添加し、混合物を室温で約１．５時間撹拌 した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨで１回、ブラインで１回洗 浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、２４６ｍｇの１１Ｂを得た。ＭＳ（Ｃ ｌ，ＮＨ₃）２８６（ＭＨ⁺）． Ｃ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−ｔ−ブチル−３−オキ ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカル バモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、２４６ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）の１１Ｂ と３２８ｍｇの１４Ｆを結合させて、ジアステレオマー混合物を得た。残留物を シリカゲルクロマトグラフィー（６：４ ｖ／ｖ ヘキサン：酢酸エチル）によ り精製して、極性が低い方の１１Ｃ異性体１を２５０ｍｇ、極性が高い方の１１ Ｃ異性体２を９０ｍｇ得た。両異性体につきＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６４８（ＭＨ⁺ ）． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−ｔ−ブチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ ル］−イソブチルアミドメタンスルホン酸塩 １５ｍＬの塩化メチレン中における２１０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の１１Ｃ 異性体１に、約０℃で２８μＬ（０．４４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を添加 した。氷浴を取り除き、混合物を約３時間撹拌し、１５ｍＬのジエチルエーテル で希釈し、沈殿した固体を濾取して、１００ｍｇの１１Ｄ異性体１を得た。ＭＳ （Ｃｌ，ＮＨ₃）５４８（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−２−ｔ−ブチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチ ル］−イソブチルアミドメタンスルホン酸塩 １０ｍＬの塩化メチレン中における８５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の１１Ｃ異 性体２に、約０℃で２１μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を添加し た。氷浴を取り除き、混合物を約３時間撹拌し、２０ｍＬのジエチルエーテルで 希釈し、沈殿した固体を濾取して、４６ｍｇの１１Ｅ異性体１を得た。ＭＳ（Ｃ １，ＮＨ₃）５４８（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） 実施例１２２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２− （２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２ ，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５ −イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド・ジ塩酸塩 Ａ． ４−オキソ−３−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン− １，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステル ３２ｍＬのＴＨＦ中における２．００ｇ（７．８ｍｍｏｌ）の３Ａの溶液に、 ４６８ｍｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％油分散液）を０℃ で添加し、混合物を約３０分間撹拌した。この撹拌溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中に おける７６２ｍｇ（６．０ｍｍｏｌ）の２−ピコリルクロリドの溶液を約５分か けて添加し、続いてヨウ化カリウム４３２ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を添加した。 氷浴を取り除き、混合物を約１７時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈 し、水で１回およびブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより（６：４ ｖ／ｖ エーテル：ヘ キサン）、続いて（６：４ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）を用いて精製し、 １．２ｇの１２Ａを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３４９（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル −２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン −５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２０ｍＬのエタノール中における１．２０ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の１２Ａお よび１５９ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンの混合物を約６．５時 間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を２５ｍＬのトルエンに溶解し、約１ ７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカケルクロマトグラフィー （６５；３５ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製し、４５０ｍｇの１ ２Ｂを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３４５（ＭＨ⁺）． Ｃ． ２−メチル−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン・ ジ塩酸塩 ２ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中における４５０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ ）の１２13の混合物を室温で約４．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、４５０ ｍｇの１２Ｃを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２４５（ＭＨ⁺）． Ｄ． ｛１−［１−（１−（Ｒ）−Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−（ ２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミ ン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１０８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の１２Ｃ と１２２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２Ｃを結合させ、残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー（９５：５ ｖ／ｖ 酢酸エチル：メタノール）により精製して 、１１８ｍｇの１２Ｄを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６１６（ＭＨ⁺）． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル） −２−（２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチ ル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド・ジ塩酸塩 １ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中における１１０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ ）の１２Ｄの混合物を、室温で１７時間撹拌した。混合物を濃縮して、５１ｍｇ の１２Ｅを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５１６（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｏ Ｄ）：（部分） 実施例１３２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３ −オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ，４， ６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オ キソ−エチル］−イソブチルアミド・ジ塩酸塩 Ａ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３−オ キソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ −エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエス テル 一般法Ａに概説した方法に従って、８６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の１２Ｃと １０３ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の１Ｅを結合させ、残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（９５：５ ｖ／ｖ 酢酸エチル：メタノール）により精製して、 ８２ｍｇの１３Ａを得た。 Ｂ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチ ル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− ２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド・ジ塩酸塩 １ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン中における７５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ） の１３Ａの混合物を室温で約１７時間撹拌した。混合物を濃縮して、８０ｍｇの １３Ｂを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５０７（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ ）：（部分） 実施例１４２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］− イソブチルアミド Ａ． ４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル ３−メチルエステル １Ｌの塩化メチレン中における１００．０ｇ（５１６．４ｍｍｏｌ）の４−オ キソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび６３ｇ（５１６．４ｍ ｍｏｌ）の４，４−ジメチルアミノピリジンの混合物に約０℃で、１００ｍＬの 塩化メチレン中における１１３．０ｇ（５１６．４ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチル ジカーボネートの溶液を約９０分かけて添加した。混合物を徐々に室温にまで高 め、次いで約１９時間撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液およびブラインでそれぞれ３回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、 濃縮して、１３０．５ｇの１４Ａを無定形固体として得た。 Ｂ． ３−（Ｒ）−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸 １−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステル １００ｍＬのＤＭＦ中における１１．７ｇ（２９３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリ ウム（６０％油分散液、１００ｍＬのヘキサンで２回洗浄）の撹拌懸濁液に、１ ５０ｍＬのＤＭＦ中における６５．４ｇ（２５４ｍｍｏｌ）の１４Ａの溶液を約 ０℃で約４５分かけて添加した。氷浴を取り除き、混合物を室温で約４５分間撹 拌した。混合物を約０℃に再冷却し、この撹拌溶液に、２００ｍＬのＤＭＦ中に おける３５．２ｍＬ（２９６ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを滴加し、混合物を室温 で約２３時間撹拌した。この溶液に５５０ｍＬの水を慎重に添加し、混合物を約 ３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出液を合わせて水 で５回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油 ９８ｇが得られた。この油をヘキサンから結晶化して、７１ｇの１４Ｂを白色固 体として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３４８（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ ）：（部分） Ｃ． ３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４， ６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸t− ブチルエステル ９００ｍＬのエタノール中における４７．０ｇ（１３５ｍｍｏｌ）の１４Ｂ、 ３８．９ｇ（２７０ｍｍｏｌ）の硫酸メチルヒドラジンおよび４４．３ｇ（５４ ０ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムの混合物を、窒素下で約１７時間加熱還流した。 混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で３回、ブラインで１回洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油が得られた。この油を７５０ ｍＬのヘキサン中で約３時間撹拌して、４１．１７ｇの１４Ｃを白色固体として 得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）３４４（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部 分） Ｄ． ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７− ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩 無水ＨＣｌを、８００ｍＬのジエチルエーテル中における２４．５５ｇ（７１ ．５ｍｍｏｌ）の１４Ｃの溶液に、約０℃で約１２分間吹き込んだ。混合物を約 ３時間撹拌すると、その間に白色沈殿が生じた。沈殿した固体を濾取して、１９ ．２ｇの１４Ｄを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２４４（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） Ｅ． ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２，５− ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル ２Ｌの塩化メチレン中における１００．０ｇ（４９２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−α −メチルアラニンおよび９４．０ｇ（４９２ｍｍｏｌ）のＥＤＣの撹拌溶液に、 約０℃で５６．６３ｇ（４９２ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを少 量ずつ添加し、次いで反応物を室温にまで高めた。混合物を約２４時間撹拌し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインでそれそれ２回洗浄し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥させ、濃縮して、１２４．０ｇの１４Ｅを白色固体として得た。 Ｆ． ３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２ −メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 ４００ｍＬのジオキサン中における５０．５ｇ（１６８ｍｍｏｌ）の１４Ｅ、 ３３．５ｇ（１６８ｍｍｏｌ）のＯ−ベンジル−Ｄ−セリンおよび５１．０５ｇ （５０５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物を、約４５℃に約１６時間加熱 した。混合物を酢酸エチルで希釈し、酢酸でｐＨ２の酸性にした。層を分離し、 有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、６５０ｇの１４ Ｆを白色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） Ｇ． ３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキ サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンＬ−酒石酸塩 ８０ｍＬのアセトン中における５．００ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）の１４Ｄ遊離 塩基および３．０９ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）のＬ−酒石酸の混合物に、窒素下で 約７０℃に約７０時間加熱した。その間に反応混合物は濃厚な懸濁液になり、さ らに２０ｍＬのアセトンを添加した。反応混合物を徐々に室温にまで放冷し、次 いで濾過した。採集した固体をアセトンで洗浄し、真空乾燥させて、７．０３ｇ の１４Ｇを白色固体として得た。 Ｈ． ３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキ サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン ８０ｍＬの塩化メチレン中における５．００ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の１４Ｇ の懸濁液に約０℃で、１．７２ｍＬ（２５．４ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム を添加し、混合物を約１５分間撹拌した。この冷溶液を濾過し、直ちに次の工程 に用いた。 Ｉ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− イル）−１−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチルカルバモ イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル ４．８３ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）の１４Ｆ、１４Ｈで得た溶液、２．６０ｇ（ １９．１ｍｍｏｌ）のＨＯＡＴおよび２．４５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）のＥＤＣ の混合物を、窒素下に約０℃で約１時間加熱し、次いで室温にまで高め、約１６ 時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水 で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、７．３５ｇの１４１を白色固体と して得た。 Ｊ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチ ル］−イソブチルアミド ７ｍＬの塩化メチレン中における７５５ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の１４Ｉに 、約０℃で３．５ｍＬの冷トリフルオロ酢酸を添加し、混合物を約０℃で約１時 間撹拌した。混合物を室温にまで高め、約２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ト ルエンと共に２回蒸発させた。残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で２回、水およびブラインでそれぞれ１回洗浄した。混合物をＭ ｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、５９４ｍｇの１４Ｊを油として得た。 実施例１５２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １００ｍＬのエタノール中における３．００ｇ（１１．６６ｍｍｏｌ）の３Ａ および５３７ｍｇ（１１．６６ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンの混合物を、約１ ７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を１００ｍＬのトルエンに溶解し 、約１７時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄 し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによ り１００％酢酸エチルから塩化メチレン中５％メタノールまでの溶離濃度勾配を 用いて精製し、２．２８ｇの１５Ａを白色固体として得た。 Ｂ． ２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４， ３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩 ３０ｍＬのエタノール中における５１０ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の１５Ａに １０ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約３５分間撹拌した。混合物を濃 縮し、残留物をメタノール／酢酸エチルから結晶化して、４２５ｍｇの１５Ｂを 黄色固体として得た。Ｃ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝ −カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の１５Ｂ と２０２ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の１Ｅを結合させ、残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー（９５：５ ｖ／ｖ 塩化メチレン：メタノール）により精製し て、５４ｍｇの１５Ｃを白色固体として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５１６（Ｍ Ｈ⁺）． Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチ ル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３ −ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 ３０ｍＬのエタノール中における５４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１５Ｃに１ ０ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約４０分間撹拌した。混合物を濃縮 し、残留物をメタノール／酢酸エチルから沈殿させて、５０ｍｇの１５Ｄを得た 。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）４１６（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） 実施例１６２−アミノ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ） −（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩 Ａ． ２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ− ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル １５ｍＬのエタノール中における８００ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）の３Ａおよ び４９５ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）のベンジルヒドラジン・ジ塩酸塩の混合物を 約１７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を１００ｍＬのトルエンに溶 解し、約４８時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回 洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィーにより１００％酢酸エチルから塩化メチレン中５％メタノールまでの溶離濃 度勾配を用いて精製して、５３０ｍｇの１６Ａを黄褐色固体として得た。ＭＳ（ Ｃｌ，ＮＨ₃）３３０（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−ベンジル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４ ，３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩 ３０ｍＬのエタノール中における４１１ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の１６Ａに １０ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約３０分間撹拌した。混合物を濃 縮し、残留物をメタノール／酢酸エチルから結晶化して、３５３ｍｇの１６Ｂを 黄色固体として得た。 Ｃ． （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピ オニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸 ４５０ｍＬのジオキサン：水中における３０．６ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＤ −トリプトファン、３０．４ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンの 撹拌溶液に、４５．０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１４Ｅを添加し、混合物を約７ ２時間撹拌した。過剰のジオキサンを蒸発除去し、水および酢酸エチルを混合物 に添加した。濃ＨＣｌにより溶液のｐＨを３に調整し、層を分離した。有機層を 水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エ チル／ヘキサンから結晶化して、３７．０ｍｇの灰白色固体を得た。 Ｄ． ｛１−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７− ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（ １Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１ −メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１６Ｂ と２０２ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の１６Ｃを結合させ、残留物をシリカゲルク ロマトグラフィー（９５：５ ｖ／ｖ 塩化メチレン：メタノール）により精製 して、４５ｍｇの１６Ｄを白色固体として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６０１（ ＭＨ⁺）． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１− （Ｒ）−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド塩酸塩 ６０ｍＬのエタノール中における４５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の１６Ｄに２ ０ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で３５分間撹拌した。混合物を濃縮し 、残留物をメタノール／酢酸エチルから沈殿させて、３０ｍｇの１６Ｅを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） 実施例１７２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−（２，３ａ−ジメチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 Ａ． ３−メチル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブ チルエステル３−（Ｒ，Ｓ）−メチルエステル ３０ｍＬのＤＭＦ中における２．００ｇ（７．７７ｍｍｏｌ）の３Ａの溶液に 、３０８ｍｇ（７．７７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％油分散液）を添 加し、混合物を室温で約２５分間撹拌した。この撹拌溶液に０．５０ｍＬ（７． ７７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを添加し、混合物を室温で約１７時間撹拌した。 混合物を酢酸エチルで希釈し、水で１回、ブラインで４回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で 乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７：３ ｖ／ｖ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１．７５ｇの１７Ａを透明な油とし て得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２７２（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２，３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチ ルエステル ３０ｍＬのエタノール中における１．６２ｇ（９．５０ｍｍｏｌ）の１７Ａお よび４３５ｍｇ（９．５０ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンの混合物を、約４時間 加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を５０ｍＬのトルエンに溶解し、約１４ 時間加熱還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７：３ ｖ／ｖ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、１．００ｇの１７Ｂを白色固 体としで得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２６８（ＭＨ⁺）． Ｃ． ２，３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒ ドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン塩酸塩 ４０ｍＬのエタノール中における１．００ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）の１７Ｂに ８ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約３５分間撹拌した。混合物を濃縮 し、残留物をメタノール／酢酸エチルから結晶化して、８５０ｍｇの１７Ｃを白 色固体として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）１６８（ＭＨ⁺）． Ｄ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２，３ａ−（Ｒ，Ｓ ）−ジメチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾ ロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］− １−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１５０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の１７Ｃ と５１４ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の１Ｅを結合させ、残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー（８５：１５ ｖ／ｖ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して 、１８５ｍｇの１７Ｄを白色固体として得た。 Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２，３ａ −（Ｒ，Ｓ）−ジメチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−イ ソブチルアミド塩酸塩 ４０ｍＬのエタノール中における１７３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の１７Ｂに １５ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約１時間撹拌した。混合物を濃縮 し、残留物をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラ インで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ ーにより１００％酢酸エチルから酢酸エチル中１０％ジメチルアミンまでの溶離 濃度勾配を用いて精製した。残留物をエタノールに溶解し、ＨＣｌ水溶液で酸性 にした。混合物を濃縮し、残留物をメタノール／酢酸エチルから結晶化して、６ ５ｍｇの１７Ｅを白色固体として得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５０２（ＭＨ⁺）．¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：（部分） 実施例１８２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− １−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド 塩 酸塩 および２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− １−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド 塩酸塩塩 Ａ． ３−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル ２００ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の３Ｂに約０℃で５ｍＬの冷トリフルオロ酢 酸を添加し、混合物を約１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル およびヘキサンと共に蒸発させた。残留物に２Ｎ ＮａＯＨを添加して塩基性に し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機抽出液を合わせてＭｇＳＯ₄で乾燥 させ、濃縮して、１８Ａを定量的収率で得た。 Ｂ． ３−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−１−［３−ベンジルオキシ−２−（Ｒ）−（ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロ ピオニル］−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸メチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、１．７７ｇ（７．１６ｍｍｏｌ）の１８Ａ と３．０４ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の１４Ｆを結合させて、ジアステレオマー混合 物を得た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（７：３ ｖ／ｖ ヘキサン ：酢酸エチル）により精製して、極性が低い方の１８Ｂ異性体１を８２０ｍｇ、 極性が高い方の１８Ｂ異性体２を１．１４ｇ得た。両異性体につきＭＳ（Ｃｌ， ＮＨ₃）６１１（ＭＨ⁺）． Ｂ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ，Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）− １−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１− メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル １３ｍＬのエタノール中における８２０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の１８Ｂ異 性体１の溶液に、３４２ｍｇ（２．６３ｍｍｏｌ）の硫酸ヒドラジンおよび４３ １ｍｇ（５．２６ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを添加し、混合物を約１７時間加 熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留 物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中７５％酢酸エチルから１０ ０％酢酸エチルまでの溶離濃度勾配を用いて精製し、５５０ｍｇの１８Ｃ異性体 １を得た。 ２０ｍＬのエタノール中における１．１４ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の１８Ｂ異 性体２の溶液に、４８５ｍｇ（３．７３ｍｍｏｌ）の硫酸ヒドラジンおよび６１ ３ｍｇ（７．４８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウムを添加し、混合物を約１７時間加 熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー（７５：２５ ｖ／ｖ 酢酸エチル／ヘキサ ン）により精製して、７１０ｍｇの１８Ｃ異性体２を得た。 Ｄ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３ ，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ ル）−１−［（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチ ルアミド塩酸塩 １２ｍＬのエタノール中における２００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１８Ｃ異 性体１に６ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約２．５時間撹拌した。混 合物を濃縮し、残留物をエタノールと共に３回蒸発させて、２０ｍｇの１８Ｄ異 性体１を得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）４９２（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ ）：（部分） Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｓ）−ベンジル−３−オキソ−２，３ ，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イ ル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチル アミド塩酸塩 ２０ｍＬのエタノール中における２００ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の１８Ｃ異 性体２に１０ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、混合物を室温で約２．５時間撹拌した。 混合物を濃縮し、残留物をエタノールと共に３回蒸発させて、３０ｍｇの１８Ｅ 異性体２を得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）４９２（ＭＨ⁺）．¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｏ Ｄ）：（部分） 実施例１９２−アミソ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３ −オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−２，３，３ａ，４ ，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ「４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２− オキソ−エチル］−イソブチルアミド・ジ塩酸塩 Ａ． ４．−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−ピペリ ジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−メチルエステル ５ｍＬのＴＨＦ中における３００ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）の１Ａの溶液に約 ０℃で、６７ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％油分散液） を添加し、混合物を約３０分間撹拌した。５ｍＬのＴＨＦ中における２０４ｍｇ （１．２１ｍｍｏｌ）の４−クロロメチルチアゾール（Ｈｓｉａｏ，Ｃ．Ｎ．； Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．２０，ｐ．３５０７（１９９０））の溶液を上記の冷溶 液に添加し、続いて８７ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを添加し、 混合物を約１７時間加熱還流した。この混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出 した。有機抽出液を合わせてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー（７：３ ｖ／ｖ ヘキサン：酢酸エチル）により精製 して、９０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６４８（ＭＨ⁺）． Ｂ． ２−メチル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチ ル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２ｍＬのエタノール中における９０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の１９Ａに、１ １．２ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを添加し、混合物を約１７ 時間加熱還流した。３３．６ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のメチルヒドラジンを追 加し、混合物を約７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物を３ｍＬのトル エンに溶解し、約１７時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル クロマトグラフィー（６：４ ｖ／ｖ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して 、４４ｍｇの１９Ｂを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６４８（ＭＨ⁺）． Ｃ． ２−メチル−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン ・ジ塩酸塩 １ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）中における４４ｍｇ（０．１０ｍｍｏ ｌ）の１９Ｂの混合物を、室温で約４時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチ レンと共に蒸発させて、４０ｍｇの１９Ｃを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）２５１ （ＭＨ⁺）． Ｄ． ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−メチル−３−オキソ− ３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−２，３，３ａ，４，６，７− ヘキサビドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エ チルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般法Ａに概説した方法に従って、４０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１９Ｃと ３９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の１４Ｆを結合させ、残留物をシリカゲルクロマ トグラフィー（９：１ ｖ／ｖ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、４０ ｍｇの１９Ｄを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）６１３（ＭＨ⁺）． Ｅ． ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチ ル−３−オキソ−３ａ−（Ｒ，Ｓ）−チアゾール−４−イルメチル−２，３，３ ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル） −２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド・ジ塩酸塩 １ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）中における４０ｍｇ（０．０６ｍｍｏ l）の１９Ｄの混合物を、室温で約５時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メチ レンと共に蒸発させて、４０ｍｇの１９Ｅを得た。ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ₃）５１３ （ＭＨ⁺）． 実施例２０２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］− イソブチルアミドＬ−酒石酸塩 ２０ｍＬのメタノール中における実施例１４の表題化合物４．６ｇに、２０ｍ Ｌのメタノール中における１．３６ｇのＬ−酒石酸の溶液を約０℃で添加した。 混合物を室温に高め、約４０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物を２２０ｍ Ｌの酢酸エチルで希釈し、約１．５時間加熱還流し、次いで約７２℃で約１８時 間撹拌した。混合物を室温にまで冷却し、濾過して、５．７８ｇの表題化合物を 無色結晶質固体として得た。 実施例２１３−ベンジル−３−メトキシカルボニルメチル−４−オキソ−ピペリジン−１− カルボン酸ｔ−ブチルエステル Ａ． ３−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエス テル β−ケトエステル（４４８０ｍｇ，１２．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１１ ００ｍｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中で約１２０ ℃に約１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ で３回）抽出した。抽出液を合わせて乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を ＳｉＯ₂上で２０％酢酸エチル／ヘキサンによりクロマトグラフィー処理して、 １３２０ｍｇの目的生成物を黄色の油として得た。 Ｂ． ３−ベンジル−３−メトキシカルボニルメチル−４−オキソ−ピペリジン −１−カルボン酸１−ｔ−ブチルエステル ベンゼン（３０ｍＬ）中における、前記実施例２１の工程Ａで得た生成物（１ ３２０ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（９７２ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）お よびｐ−トルエンスルホン酸（３３ｍｇ）の溶液を、３Åのモレキュラーシーブ を通して約１７時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。 残留物をベンゼン（１０ｍＬ）に溶解し、約０℃に冷却した。ブロモ酢酸メチル （１５３０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を徐々に室温にまで高 め、次いで約１７時間加熱還流し、この時点でＨ₂Ｏ（５ｍＬ）を添加した。さ らに２時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで ３回）抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残留 物をＳｉＯ₂ゲル上で１５％酢酸エチル／ヘキサンによりクロマトグラフィー処 理して、２８０ｍｇの生成物を得た。 実施例２２６−オキソ−１−フェニル−シクロヘキサン−１，３−ジカルボン酸３−ｔ−ブ チルエステル１−メチルエステル ＣＨＣｌ₃（４ｍＬ）中におけるジフェニル水銀（８９０ｍｇ，２．５ｍｍｏ ｌ）の溶液を、Ｎ₂下で約４０℃に加熱した。次いで四酢酸鉛（１１１０ｍｇ， ２．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、この緑黄色溶液を４０℃で約０．５時間撹 拌した。次いでβ−ケトエステル（５２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、続 いてピリジン（０．２ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で約５時間後 、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、濾 過した。濾液を３Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄（３回）で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると６１６ ｍｇの黄色固体が得られた。ＳｉＯ₂ゲル上で２５％酢酸エチル／ヘキサンによ りフラッシュクロマトグラフィー処理して、３６８ｍｇの目的生成物を得た。 実施例２３（Ｄ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−プロピオン 酸塩酸塩 Ａ． （Ｄ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジクロロ− ベンジルオキシ）−プロピオン酸 ＤＭＦ（７５ｍＬ）中におけるＢｏｃ−Ｄ−セリン（８．２ｇ，４０ｍｍｏｌ ）の撹拌溶液に約０℃で、ＮａＨ（６０％分散液，３．２ｇ，８０ｍｍｏｌ）を 約１０分かけて添加した。反応混合物を約０℃で約１．７５時間、次いで室温で 約０．２５時間撹拌した。約０℃に冷却した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中における２ ，４−ジクロロトルエン（５．５６ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反 応混合物を約２３℃に高め、約１７時間撹拌し、次いでジイソプロピルエーテル と１０％ＨＣｌの間で分配した。水溶液をジイソプロピルエーテル（２回）で抽 出した。抽出液を合わせて飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると １４．７５ｇの粗生成物が得られ、これをさらに精製せずに用いた。 Ｂ． （Ｄ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−プロ ピオン酸塩酸塩 上記実施例２３の工程Ａの生成物（１４．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、４Ｍ Ｈ Ｃｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）中で約１７時間撹拌した。反応混合物を真空中 で濃縮して、１２ｇの黄色固体を得た（１００％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）２６５（ Ｍ＋１）． 実施例２４ 下記に示す式をもつ実施例２４（式中、Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はメチル）を、実施例３Ｃ〜３Ｆに記載 した方法と同様な様式で、出発物質として実施例２１の表題化合物を用いて合成 した。Ｒ，ＲおよびＳ，Ｒの両ジアステレオマー（^*が上記構造式のＣ−３炭素 における他方の立体異性体中心を示す）を単離した。質量スペクトル（Ｍ＋１） ＝５２０；ＭＳ法＝粒子衝突． 実施例２５および２６ 下記に示す式をもつ実施例２５および２６ （式中、実施例２５および２６の両方ともＲ¹はフェニル、Ｒ²はメチル；実施例 ２５はＲ，Ｒ異性体、実施例２６はＳ，Ｒ異性体）。実施例２５および２６を、 実施例３Ｃ〜３Ｆに記載した方法と同様な方法で、出発物質として実施例２２の 表題化合物を用いて合成し、続いて２種類の別個の異性体をクロマトグラフィー により分離した。各実施例について質量スペクトル（Ｍ＋１）＝４９３；ＭＳ法 ＝粒子衝突． 実施例２７〜１５９ 次表に挙げた実施例２７〜１５９を、下記に示す反応経路に従って、適切に置 換された式Ｉ（下記の反応経路）のピラゾロン−ピペリジンと（Ｄ）−ＯＢｎＳ ｅｒ誘導体ＩＩ（下記の反応経路）を実施例３Ｅおよび３Ｆに記載した方法と同 様な方法で結合させることにより製造した。式Ｉのピラゾロン−ピペリジンは、実施例３Ｂおよび３Ｃに記載した方法で適切 なアルキル化剤とアルキルヒドラジンから出発して製造された；（Ｄ）−ＯＢｎ Ｓｅｒ誘導体ＩＩは、実施例２３Ａ、実施例２３Ｂおよび実施例５Ｆに記載した 方法と同様に３工程で製造された。 脚注：上記の表において、異性体の表示はピラゾロン−ピペリジン基のＣ−３位 （構造式中に“^*”で示した）における立体化学構造に関する；ｄ１およびｄ２ はクロマトグラフィーにより分離した異性体を表す；ｄ１，２は異性体混合物を 表す。表中で用いた略号は下記のとおりである：Ｐｈはフェニル；ＰＢは粒子衝 突；ＡＰＣＩは気圧化学イオン化である。上記表の化合物に関するＮＭＲデータ を以下に示す。 実施例１６０〜１７９ 次表に挙げた実施例１６０〜１７９を、下記に示す反応経路に従って、適切に 置換されたピラゾロン−ピペリジンＩ（下記の反応経路）と（Ｄ）−Ｔｒｐ誘導 体（ＩＩＩ）（実施例２Ｃ参照）を実施例３Ｅおよび３Ｆに記載した方法と同様 な方法で結合させることにより製造した。 脚注：上記の表において、異性体の表示はピラゾロン−ピペリジン基のＣ−３位 （構造式中に“^*”で示した）における立体化学構造に関する；ｄ１およびｄ２ はクロマトグラフィーにより分離した異性体を表す；ｄ１，２は異性体混合物を 表す。 実施例１８０〜１８３ 次表に挙げた実施例１８０〜１８３を、下記に示す反応経路に従って、適切に 置換されたピラゾロン−ピペリジンＩ（下記の反応経路）と酸中間体ＩＶを実施 例３Ｅおよび３Ｆに記載したものと同様な方法で結合させることにより製造した 。 酸中間体（ＩＶ）は、実施例５Ｆに記載した確立されている方法によりアミノ酸 を実施例５Ｄの生成物で処理することによって製造された。 脚注：上記の表において、異性体の表示はピラゾロン−ピペリジン基のＣ−３位 （構造式中に“^*”で示した）における立体化学構造に関する；ｄ１およびｄ２ はクロマトグラフィーにより分離した異性体を表す；ｄ１，２は異性体混合物を 表す。 実施例１８４２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ− ２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン− ５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−２− メチル−プロピオンアミドＬ−酒石酸塩 Ａ． ４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル ３−エチルエステル ＩＰＥ（７２５ｍＬ）および水（３６０ｍＬ）中における４−オキソ−ピペリ ジン−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１００ｇ，０．４８２ｍｏｌ）の 溶液に、ＴＥＡ（６３．５ｇ，０．６２７ｍｏｌ）、続いて（Ｂｏｃ）₂Ｏ（１ １５．７ｇ，０．５３ｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を窒素下で一夜撹拌し た。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、目的 生成物を結晶として得た（１４２．９ｇ，収率１０９％，少量のＩＰＥを含有） 。 Ｂ． ３−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔ− ブチルエステル３−エチルエステル ＤＭＦ（７３４ｍＬ）中における４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボ ン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（７３．３６ｇ，０．２７ｍｏ ｌ）の溶液に、炭酸リチウム（５０ｇ，０．６７６ｍｏｌ）、続いて臭化ベンジ ル（５５．４４ｇ，０．３２４ｍｏｌ）を添加した。混合物を約６０℃に加熱し 、約２０時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＩＰＥで抽出し、水 で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過および真空濃縮後、固体が得ら れた。この粗生成物をヘキサン中で再結晶して、白色固体を得た（３３．６ｇ， 収率３８．２％）。 Ｃ． ３ａ−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ −ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オン トルエン（９７００ｍＬ）中における３−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン −１，３−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル(１９３５ ．９７ｇ，５．３６ｍｏｌ)の溶液に、メチルヒドラジン（２９９．２ｍＬ，５ ．６３ｍｏｌ）、続いて酢酸（３２５ｍＬ，５．６８ｍｏｌ）を約８℃で徐々に 添加した。反応混合物を徐々に約６５℃に加熱し、約７．５時間撹拌した。室温 に冷却した後、有機相を１０％炭酸水素ナトリウム、水および飽和ＮａＣｌ溶液 で洗浄し、真空濃縮して低体積にした。この反応を同じ規模で２回繰り返した。 ３回の反応で得た濃縮生成物溶液を合わせてＩＰＥ（５０Ｌ）と混合し、約０℃ に冷却し、ＨＣｌガスを繰り返し導入し、脱保護が完了するまで室温で一夜撹拌 した。混合物を元の体積の約半分になるまで真空濃縮し、塩化メチレン（２４Ｌ ）、続いてＮＨ₄ＯＨ（２２Ｌ）を添加した。次いで混合物を塩化メチレンで抽 出し、濃縮して低体積にした（６〜７Ｌ）。ヘキサン（２０Ｌ）を添加し、混合 物を約１５〜２０℃に冷却した。遊離塩基生成物が結晶として得られ、これを真 空乾燥させた（合計２９８５ｇ，収率８４．８％）。 Ａ． ３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキ サヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−オンＬ−酒石酸塩 アセトン／水混合物（９７０ｍＬ／１２０ｍＬ）中における３ａ−ベンジル− ２−メチル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ ］ピリジン−３−オン（１００ｇ，０．４１ｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−酒石酸（６ ７．５５ｇ，０．４５ｍｏｌ）を添加した。混合物を約５０℃に加熱し、一夜撹 拌した。反応混合物を約１０〜１５℃に冷却し、沈殿を濾過し、冷アセトン／水 で洗浄し、真空乾燥させた。生成物を白色固体として得た（１５７．８ｇ，収率 ９７．８３％，９９％ｅｅ）。 Ｅ． ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸 ２−アミノイソ酪酸（１４０ｇ，１．３６ｍｏｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１６２ ０ｍＬ，１．６３ｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）₂Ｏ（３７５ｍＬ，１．６３ｍｏｌ）お よびＴＨＦ ４２０ｍＬを混和し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチ ル（７００ｍＬ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌの添加により約ｐＨ３．０に調整した 。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、元の体積の約１／４にまで濃縮 した。ヘキサンで処理した後、白色固体生成物を単離採集した（１２５．８ｇ， 収率４５．４４％）。母液からさらに７．８ｇの生成物を回収した。 Ｆ． ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２，５− ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル 塩化メチレン（１０００ｍＬ）中における２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −２−メチル−プロピオン酸（１００ｇ，０．４１ｍｏｌ）および無水コハク酸 （６０．０２ｇ，０．５２２ｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１００．０９ｇ，０． ５２２ｍｏｌ）を撹拌しながら窒素下に添加した。混合物を窒素下に一夜撹拌し た。次いで反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム 溶液および水で洗浄し、次いで真空濃縮して低体積にした。白色結晶が溶液から 沈殿し、これを濾取し、真空乾燥させて、生成物を得た（１０４．９ｇ＋２７． ３ｇ，収率８９．５％）。 Ｇ． ３−（Ｒ）−ベンジルオキシ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 水（１０１．８ｍＬ）およびＴＥＡ（２８．５３ｇ，０．２８２ｍｏｌ）中に おける２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオン酸（２６．２ｇ，０．１１ ３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（４０７ｍＬ）中における２−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イ ルエステル（３３．９４ｇ，０．１１３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一 夜、窒素下に撹拌した。この混合物に１０％クエン酸溶液（５００ｍＬ）を添加 した。混合物をさらに１０分間撹拌し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈 した。有機相を混合物から分離し、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで 真空濃縮すると粘稠な油が得られた。この粗製の油をＩＰＥ／ヘキサン（５０／ ５０）で処理し、約１０℃に冷却して、白色固体生成物を得た（４３．２ｇ，収 率９８．４％）。 Ｈ． ｛１−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル ］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 酢酸エチル（２１６．２ｍＬ）中における３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチ ル−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジ ン−３−オンＬ−酒石酸塩（１０．８１ｇ，０．０２７５ｍｏｌ）の溶液に、約 −６６℃でＴＥＡ（８．４３ｍＬ，０．０６０５ｍｏｌ）を添加した。混合物を 約１．５時間撹拌した。沈殿した塩を濾去した後、３−ベンジルオキシ−２−（ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロ ピオン酸（８．７ｇ，０．０２２９ｍｏｌ）およびＴＥＡ(１９．１５ｍＬ，０ ．１３７４ｍｏｌ)を約−３５℃で添加し、続いて酢酸エチル中５０％ＰＰＡＡ （２７．５ｍＬ，０．０４５８ｍｏｌ）を滴加した。混合物を約−２０〜約−２ ７℃で約２時間撹拌し、次いで温度を徐々に約０℃に高めながら１．５時間撹拌 した。反応混合物を水に注入し、ＩＰＥで抽出し、７％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、 真空濃縮した。得られた粗製の油をＩＰＥ／ヘキサン（５０／５０）で処理して 結晶化させた。生成物を白色固体として得た（１０．３ｇ，収率７４．３％）。 Ｉ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −２−メチル−プロピオンアミド 塩化メチレン（６８．６ｍＬ）中における｛１−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベン ジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピ ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチ ル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 ｔ−ブチルエステル（１０．３ｇ，０．０１７ｍｏｌ）の溶液に約０〜５℃で、 ＴＦＡ（３５ｍＬ）を添加し、温度を約５℃より低く維持した。次いで温度を室 温にまで高めた。混合物を約３時間撹拌した。塩化メチレンを溶媒としての酢酸 エチルと交換した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調整 し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、真空濃縮して低体積にした。混合物をＩＰＡ 、次いでヘキサンで処理した後、白色固体生成物を得た(７．４ｇ，収率８６． １％)。ＨＰＬＣは生成物が０．２％のジアステレオマーを含有することを示し た。 Ｊ． ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ ジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］ −２−メチル−プロピオンアミドＬ−酒石酸塩 メタノール（４０００ｍＬ）中における工程Ｉで得た２−アミノ−Ｎ−［２− （３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６， ７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ） −ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミ ド（３８５ｇ，０．７６１ｍｏｌ）の溶液に、Ｌ−（＋）−酒石酸（１１４．５ ｇ，０．７６１ｍｏｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。得られた混濁溶液を 濾過すると透明な溶液が得られ、これを濃縮して大部分の溶媒を除去した。酢酸 エチル（合計１２Ｌ）を添加し、残留メタノールを６３〜７２℃で共沸除去した 。単離した固体を酢酸エチルに溶解し、この溶液を約１６時間還流し、次いで一 夜で室温にまで放冷した。生成物を白色固体として採集した（４８２．３ｇ，収 率９６．８％）。融点１７４〜１７６℃。 実施例１８５２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２− オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２， ２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオン アミドＬ−（＋）酒石酸塩 Ａ． ４−オキソ−３−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１，３−ジカ ルボン酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル ＤＭＦ（４０ｍＬ）中における４−オキソ−ピペリジン−１，３−ジカルボン 酸１−ｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１０．３４ｇ，３８．２ｍｍｏ ｌ）の溶液に、約０℃でピコリルクロリド塩酸塩（５．７ｇ，３４．７ｍｍｏｌ ）、炭酸カリウム（１４．４ｇ，１０４．ｌｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（ ５．７６ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を添加した。約０℃で約２時間撹拌した後、氷 浴を取り除ぎ、ＤＡＢＣＯ、（９７３ｍｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反 応混合物を約３０分間撹拌し、水とＩＰＥの混合物に注入した。有機層を分離し 飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥 させ、真空濃縮した。粗製残留物をヘキサンから結晶化して、白色固体を得た（ ８．１９ｇ，収率６５％）。 Ｂ． ３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリ フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４ ，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ＣＦ₃ＣＨ₂ＮＨＮＨ₂（３２５ｍＬ，１．９８６ｍｏｌ）（アルドリッチから 入手）の７０％水溶液を、トルエン（１２００ｍＬで３回）で抽出した。トルエ ン（９００ｍＬ）中における工程Ａの生成物（６００ｇ，１．６５５ｍｏｌ）の 溶液に、まず無水２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジンを含有するトルエ ン抽出液を合わせたものを添加し、続いて酢酸（１２１．４ｇ，１．９８６ｍｏ ｌ）を添加した。反応混合物を約７０℃に約２時間加熱し、次いでさらに７０％ ２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン水溶液のトルエン抽出液（５０ｇ） を添加した。反応混合物を約８０℃に約３．５時間加熱し、室温に冷却し、飽和 ＮａＨＣＯ₃水溶液（２Ｌ）で希釈した。トルエン層を分離し、飽和ＮａＣｌ水 溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮すると、油（７５４．８ｇ）が 得られた。メタノール／水から結晶化して、目的生成物を白色固体として得た（ ６０９．５ｇ）。 Ｃ． ３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エ チル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ リジン−３−オン メタンスルホン酸（１１．６ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍ Ｌ）中における工程Ｂの生成物（１０ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）の溶液に３０分か けて滴加した。反応混合物を約１時間撹拌し、次いで約０℃に冷却し、次いでト リエチルアミン（１８．６ｍＬ，１３３．１ｍｍｏｌ）を滴下漏斗から添加した 。混合物を約１時間かけて室温にまで高め、さらにＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、飽和Ｎ ａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過および真空濃縮して、生成 物を白色固体として得た（７．２ｇ）。 Ｄ． ３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エ チル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピ リジン−３−オン（Ｄ）−酒石酸塩 機械的撹拌機を備えた乾燥および窒素パージした５Ｌの丸底フラスコ内で、（ Ｄ）−（−）−酒石酸（１２９ｇ，０．８６ｍｏｌ）を、アセトン／水（９：１ ，２４３０ｍＬ）中における工程Ｃの生成物（２４３ｇ，０．７８ｍｏｌ）に約 １７℃で添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、濾過し、固体を採集して冷アセ トンで洗浄し、真空乾燥させた。生成物を黄色固体として得た（２８４ｇ，収 率７８．８％）。 Ｅ． ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジ ルオキシ）−プロピオン酸 ＴＨＦ（７Ｌ）およびＤＭＦ（３Ｌ）中におけるＮ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−セリン （４５２ｇ，２．２０２６ｍｏｌ）の溶液に約０℃で、カリウムｔ−ブトキシド 溶液（５１５．８ｇ，４．５９６３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約０℃で 約３０分間撹拌し、次いで臭化２，４−ジフルオロベンジル（４５６．５ｇ，２ ．２０５１ｍｏｌ）を添加した。室温にまで高めた後、反応混合物を真空濃縮し て、ＴＨＦを除去した。反応混合物を４．５ＬのＨ₂Ｏと４．５ＬのＩＰＥの間 で分配した。層を分離し、１Ｎ ＨＣｌで水層のｐＨを約３に調整した。水層を 各４ＬのＩＰＥで２回抽出した。有機溶液をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮し て、黄色固体を得た（５１８．０ｇ，収率７０．９％）。 Ｆ． ２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン 酸メタンスルホン酸塩 ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＩＰＥ（１：１，１２ｍＬ）中における工程Ｅの生成物（１．１ ９ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（１．７２ｇ，１７．９ ５ｍｍｏｌ）を、約１０分かけて注射器から添加した。直ちに固体が溶液から沈 殿した。約１時間後、固体を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＩＰＥ混合物（１：１）で洗 浄して、９３９ｍｇ（収率８０％）の生成物を得た。 Ｇ． ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ ）−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸 ＴＨＦ／水（４：１，１０ｍＬ）中における工程Ｆの生成物（５２０ｍｇ，１ ．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸 ２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（４３８ｍｇ，１．４６ｍｍ ｏｌ）およびトリエチルアミン（３６９ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。 反応混合物を室温で約１時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で反応 停止し た。約１５分後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和Ｎａ Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、泡状物を得た（５ ３４．１ｍｇ，収率８８％）。 Ｈ． （１−｛１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキ ソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２− トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチルカルバモイル］−１−メチル−エ チル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル （ａ）機械的撹拌機を備えた乾燥および窒素パージした１２Ｌの丸底フラスコ 内において、工程Ｄの生成物（５１７ｇ，１．１２ｍｏｌ）を約−６℃で酢酸エ チル（５１７０ｍＬ）に添加した。この溶液を約−４０℃に冷却し、次いでトリ エチルアミン（３９８ｍＬ，２．８６ｍｏｌ）を約４５分かけて添加した。反応 混合物を約−５０〜約−４０℃の温度で約９０分間撹拌し、窒素パージおよび酢 酸エチル（２０６８ｍＬ，約−５０℃に予冷）洗浄した２２Ｌの丸底フラスコ内 へ濾過して、遊離塩基を白色固体として得た。 （ｂ）工程Ｇの生成物（４２５ｇ，１．０２ｍｏｌ）を約−３０℃で、工程Ｈ （ａ）の生成物、トリエチルアミン（７５４ｍＬ，４．６９ｍｏｌ）およびＰＰ ＡＡ（酢酸エチル中５０％，９１６ｍＬ，１．５３ｍｏｌ）を含有する酢酸エチ ル溶液に添加した。反応混合物を約１時間撹拌し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液 で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、生成物を油として得た（６３ ６ｇ，収率８７．８％）。 Ｉ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル） −２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２ ，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ −ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロ ピオンアミド 機械的撹拌機を備えた乾燥および窒素パージした２２Ｌの丸底フラスコ内にお いて、メタンスルホン酸（２５８．３ｍＬ，３．９８ｍｏｌ）を約１５℃で約５ ５分かけて、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１１，３２０ｍＬ）中における工程Ｈの生成物（５６ ６ｇ，０．７９６ｍｏｌ）に滴加した。混合物を約２０℃で約４０分間撹拌し、 次いでｐＨ７．８になるまで飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（８，４９０ｍＬ）を添加 した。有機層を分離し、水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥させ、真空濃縮して、油状生成物を得た（３８８．８ｇ，収率８０％）。 Ｊ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル） −２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２ ，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ −ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロ ピオンアミドＬ−（＋）酒石酸塩 機械的撹拌機を備えた１２Ｌの丸底フラスコ内で、メタノール（４，０７０ｍ Ｌ）中における工程Ｉの生成物（３７０ｇ，０．６ｍｏｌ）にＬ−（＋）酒石酸 （９０ｇ，０．６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を約２２℃で約９０分間撹拌 し、濾過および濃縮した。粗製残留物を酢酸エチル（４，５６０ｍＬ）で希釈し 、約７０℃に加熱し、約１７時間かけて徐々に室温にまで放冷した。固体を濾過 し、乾燥させて、白色結晶を得た。融点１８８〜１８９℃（３４８．４６ｇ，収 率７６％）。 実施例Ａ 以下は、ラットにＧＨ分泌促進化合物２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ） −ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−（ベンジルオ キシメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドＬ−酒石酸塩を投与し た、前記の“雌ラット試験”の結果である。表１ ＧＨＲＰ模倣薬を１日１回、３カ月間投与した後の、平均血漿インスリンおよび 代謝産物濃度 ラットから屠殺時に非空腹時血液試料を採取した。星印（^*）は、対応するビ ヒクル処置群から有意差のある数値を示す（ｐ＜０．０５）。 表１のデータはこの処置が用量関連の血漿グルコースおよび／またはインスリン 濃度低下を伴うことを示し、これはこの処置による血糖制御およびインスリン感 受性の改善と一致する。この処置は血漿乳酸、コレステロールおよびトリグリセ リド濃度の低下傾向も伴い、これもこの処置によって生じるインスリン感受性改 善の結果として脂質プロフィルおよび代謝制御が改善されることと一致する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/74 Ｃ０７Ｄ 211/74 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｃ０７Ｋ 5/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 レフカー，ブルース・アレン アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，イーグル・リッジ・ド ライブ 21 (72)発明者 パン，リディア・コデッタ アメリカ合衆国コネチカット州06355，ミ スティク，シューナー・ドライブ ８ (72)発明者 トレッドウェイ，ジュディス・リー アメリカ合衆国コネチカット州06355，ゲ ールズ・フェリー，ナツメグ・ドライブ 10 (72)発明者 ザウィストスキ，マイケル・ポール アメリカ合衆国ロードアイランド州02893, ウエスト・ウォーリック，マルコ・ドライ ブ ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物においてインスリン耐性を処置する方法であって、哺乳動物に有 効量の式Ｉの化合物： またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグ ［式中、 ｅは０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立して０、１または２であり； ただしｗとｎが両方とも同時に０であることはできず； Ｙは酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹ −（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−（Ｃ₃〜Ｃ₇） シクロアルキルであり； Ｒ¹の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、 １Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１、２もしくは３個のフルオロで置換さ れていてもよく； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ− 、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ） Ｎ（Ｘ⁶）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは０、１、２、３または４であり； ｔは０、１、２または３であり； （ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基はそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄） アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、 −ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、 ２もしくは３個のフルオロ、または１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで置 換されていてもよく； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀〜Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル−Ａ¹、またはＡ¹であり； Ｒ²の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、 −Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＣＦ₃、Ｃ Ｎ、または１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよく； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀〜Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹、または−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃ 〜Ｃ₇）シクロアルキルであり； Ｒ³の定義においてアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（ Ｏ）ＯＸ³、１、２、３、４もしくは５個のハロゲン、または１、２もしくは ３個のＯＸ³で置換されていてもよく； Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、 −ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ −、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルで あるか、またはＲ⁴は、Ｒ³およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄お よび窒素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽 和もしくは完全飽和の４〜８員環を形成し、または窒素、硫黄および酸素よりな る群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全 不飽和もしくは完全飽和の５もしくは６員環に縮合した、部分飽和もしくは完全 飽和の５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはＸ⁴は、Ｒ⁴、お よびＸ⁴が結合している窒素原子、およびＲ⁴が結合している炭素原子と一緒にな って５〜７員環を形成し； ａおよびｂは独立して０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aはそれぞれ独立して、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および 置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルよりなる群から選択され； Ｘ⁵およびＸ^5aの定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（ Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（ Ｘ²）よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ⁵またはＸ^5aを保有する炭素は、Ｒ⁷およびＲ⁸を保有する窒素原 子を含む１または２個のアルキレン橋を形成し、その際、各アルキレン橋は１〜 ５個の炭素原子を含み、ただし１個のアルキレン橋を形成する場合は、Ｘ⁵また はＸ^5a（両方ではない）は炭素原子上にあってもよく、かつＲ⁷またはＲ⁸（両方 ではない）は窒素原子上にあってもよく、さらに、２個のアルキレン橋を形成す る場合は、Ｘ⁵およびＸ^5aはこの炭素原子上にあることはできず、かつＲ⁷および Ｒ⁸はこの窒素原子上にあることはできず； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 部分飽和もしくは完全飽和３〜７員環、または酸素、硫黄および窒素よりなる群 から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽和もしくは完全飽和 の４〜８員環を形成し； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子 を有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５または６員環に縮合し た、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１または２個の異 種原子を有してもよい部分飽和または完全飽和の５または６員環からなる二環式 環系を形成し； Ｚ¹は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であり、ただしａおよびｂが両方とも０であ る場合、Ｚ¹はＮ−Ｘ²またはＯではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、水素、または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル は独立して、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ −Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ で置換されていてもよく；あるいは Ｒ⁷とＲ⁸は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−を形成することがで き； Ｌは−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； Ａ¹は、それぞれの場合独立して、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニ ルであるか、または酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される１ 〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の４〜 ８員環であるか、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜 ４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の５もし くは６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択され る１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全不飽和もしくは完全飽和の ５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ａ¹は（Ａ¹が二環式環系である場合は、一方の環において、または両方の環 においてであってもよい）、それぞれの場合独立して、最高３個の置換基で置換 されていてもよく、各置換基は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂ Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェ ノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹² 、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルよりな る群から選択され、ただしＡ¹がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合 、それは１個のメチレンジオキシで置換されているだけであってもよく； Ｘ¹¹は、水素または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ¹¹につき定義したこの置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは 独立して、フェニル、フェノキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１ 〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルコキシで置換されていてもよく； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、フリルまたはチエニルであり、ただしＸ¹²が水素でない場合、Ｘ¹²はＣｌ 、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃よりなる群から独立して選択される １〜３個の置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ¹¹とＸ¹²は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を 形成し； Ｌ¹は−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； ｒはそれぞれの場合独立して１、２または３であり； Ｘ²はそれぞれの場合独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆） アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルであり、Ｘ² の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換さ れていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルは、独立して−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１〜５個のハロゲン、または１〜３個のＯＸ³ で置換されていてもよく； Ｘ³はそれぞれの場合独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ⁶は独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキ ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルであり、Ｘ⁶の定義において、置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ₃〜 Ｃ₇）シクロアルキルは独立して、１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒ ドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、カルボキシラート（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、また は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく；あるいは １個の原子上に２個のＸ⁶基があり、かつ両Ｘ⁶基が独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルである場合、これら２個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは連結し、かつこれら２ 個のＸ⁶基が結合している原子と一緒に、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を有してもよい ４〜９員環を形成してもよく； Ｘ⁷は、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； ｍはそれぞれの場合独立して０、１または２であり； ただし： Ｘ⁶およびＸ¹²は、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂Ｘ¹²の 形でＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず； Ｒ⁶が結合である場合、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−においてＬはＮ （Ｘ²）であり、各ｒは独立して２または３である］ を投与することを含む方法。 ２．式Ｉの化合物が次式のもの： またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグ ［式中 Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は−（ＣＨ₂）₃−フェニルであ る； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は３−インドリル−ＣＨ₂−で ある； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はエチル、かつＲ³は３−インドリル−ＣＨ₂−で ある； Ｒ¹は−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は３−インドリ ル−ＣＨ₂−である； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニ ルである； Ｒ¹は-ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はエチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニ ルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²は−ＣＨ₂ＣＦ₃、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂− フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−４−フルオロ−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ −ＣＨ₂−フェニルである； Ｒ¹は−ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はｔ−ブチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フ ェニルである；または Ｒ¹は-ＣＨ₂−フェニル、Ｒ²はメチル、かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−３，４ −ジ−フルオロ−フェニルである］ である、請求項１記載の方法。 ３．式Ｉの化合物が次式のもの： またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグ ［式中 Ｒ²はメチル；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−フェニルで ある； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−３−ク ロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−４−ク ロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−２，４ −ジ−クロロ−フェニルである； Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−３−ク ロロ−チオフェンである；または Ｒ²はＣＨ₂ＣＦ₃；Ａ¹は２−ピリジル；かつＲ³は−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−２，４ −ジ−フルオロ−フェニルである］ である、請求項１記載の方法。 ４．式Ｉの化合物、またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、 ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として 純粋な異性体、あるいはその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグが下記 よりなる群から選択される化合物の３ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー 混合物、３ａ（Ｒ），１（Ｒ）ジアステレオマー、または３ａ（Ｓ），１（Ｒ） ジアステレオマーである、請求項１記載の方法： ２−アミノ−Ｎ−［１−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カル ボニル）−４−フェニル−ブチル］−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソ ブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３ −オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ ピリジン−５−イル）−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキ ソ−エチル］−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−エチル−３−オキソ−２，３， ３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル ）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−｛２−［３ａ−ベンジル−３−オキソ−２−（２，２，２−ト リフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［ ４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ− エチル｝−イソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（４−フルオロ− ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド ロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝−イ ソブチルアミド、 ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−２−ｔ−ブチル−３−オキソ−２， ３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５− イル）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド 、および ２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６ ，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−ベン ジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド。 ５．式Ｉの化合物が２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２− メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４ ，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オ キソ−エチル］−イソブチルアミドＬ−酒石酸塩である、請求項４記載の方法。 ６．式Ｉの化合物、またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、 ジアステレオマーとして純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として 純粋な異性体、あるいはその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグが下記 よりなる群から選択される化合物の３ａ（Ｒ，Ｓ），１（Ｒ）ジアステレオマー 混合物、３ａ（Ｒ），１（Ｒ）鏡像異性体、または３ａ（Ｓ），１（Ｒ）鏡像異 性体である方法： ２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−３−オキソ −３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ −ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル］−２− メチル−プロピオンアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（３−クロロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ− ２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリ フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４ ，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−クロロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ− ２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリ フルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４ ，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジクロロ−ベンジルオキシメチル）−２−オ キソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２ −トリフルオロ−チル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミ ド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−クロロ−チオフェン−２−イルメトキシメチル） −２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２ ，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ −ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−エチル｝−２−メチル−プロ ピオンアミド；および ２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２− オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２， ２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラ ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル｝−２−メチル−プロピオン アミド。 ７．処置を必要とする哺乳動物に成長ホルモン放出ホルモンまたはその機能性 類似体をさらに投与することを含む、哺乳動物においてインスリン耐性を処置す るための請求項１記載の方法。 ８．哺乳動物においてインスリン耐性を処置するのに有用な医薬組成物であっ て、医薬的に許容しうるキャリヤー、ならびに有効量の式Ｉの化合物： またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグ ［式中、 ｅは０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立して０、１または２であり； ただしｗとｎが両方とも同時に０であることはできず； Ｙは酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹ −（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シク ロアルキルであり； Ｒ¹の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、 １Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１、２もしくは３個のフルオロで置換さ れていてもよく； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ− 、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ） Ｎ（Ｘ⁶）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは０、１、２、３または４であり； ｔは０、１、２または３であり； （ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基はそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄） アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、 −ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、 ２もしくは３個のフルオロ、または１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで置 換されていてもよく； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀〜Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル−Ａ¹、またはＡ¹であり； Ｒ²の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、 −Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＣＦ₃、Ｃ Ｎ、または１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよく； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀〜Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹、または−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃ 〜Ｃ₇）シクロアルキルであり； Ｒ³の定義においてアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ （Ｏ）ＯＸ³、１、２、３、４もしくは５個のハロゲン、または１、２もしくは ３個のＯＸ³で置換されていてもよく； Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、 −ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ −、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルで あるか、またはＲ⁴は、Ｒ³およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄お よび窒素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽 和もしくは完全飽和の４〜８員環を形成し、または窒素、硫黄および酸素よりな る群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全 不 飽和もしくは完全飽和の５もしくは６員環に縮合した、部分飽和もしくは完全飽 和の５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはＸ⁴は、Ｒ⁴、お よびＸ⁴が結合している窒素原子、およびＲ⁴が結合している炭素原子と一緒にな って５〜７員環を形成し； ａおよびｂは独立して０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aはそれぞれ独立して、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および 置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルよりなる群から選択され； Ｘ⁵およびＸ^5aの定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（ Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（ Ｘ²）よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ⁵またはＸ^5aを保有する炭素は、Ｒ⁷およびＲ⁸を保有する窒素原 子を含む１または２個のアルキレン橋を形成し、その際、各アルキレン橋は１〜 ５個の炭素原子を含み、ただし１個のアルキレン橋を形成する場合は、Ｘ⁵また はＸ^5a（両方ではない）は炭素原子上にあってもよく、かつＲ⁷またはＲ⁸（両方 ではない）は窒素原子上にあってもよく、さらに、２個のアルキレン橋を形成す る場合は、Ｘ⁵およびＸ^5aはこの炭素原子上にあることはできず、かつＲ⁷および Ｒ⁸はこの窒素原子上にあることはできず； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 部分飽和もしくは完全飽和３〜７員環、または酸素、硫黄および窒素よりなる群 から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽和もしくは完全飽和 の４〜８員環を形成し； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子 を有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５または６員環に縮合し た、 窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１または２個の異種原 子を有してもよい部分飽和または完全飽和の５または６員環からなる二環式環系 を形成し； Ｚ¹は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であり、ただしａおよびｂが両方とも０であ る場合、Ｚ¹はＮ−Ｘ²またはＯではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、水素、または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル は独立して、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ −Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）ルキル、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシで 置換されていてもよく；あるいは Ｒ⁷とＲ⁸は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−を形成することがで き； Ｌは−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； Ａ¹は、それぞれの場合独立して、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニ ルであるか、または酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される１ 〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の４〜 ８員環であるか、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜 ４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の５もし くは６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択され る１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全不飽和もしくは完全飽和の ５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ａ¹は（Ａ¹が二環式環系である場合は、一方の環において、または両方の環 においてであってもよい）、それぞれの場合独立して、最高３個の置換基で置換 されていてもよく、各置換基は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂ Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェ ノキ シ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶） （Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶ ）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、 −ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルよりなる 群から選択され、ただしＡ¹がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、 それは１個のメチレンジオキシで置換されているだけであってもよく； Ｘ¹¹は、水素または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ¹¹につき定義したこの置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは 独立して、フェニル、フェノキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１ 〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルコキシで置換されていてもよく； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、フリルまたはチエニルであり、ただしＸ¹²が水素でない場合、Ｘ¹²はＣｌ 、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃よりなる群から独立して選択される １〜３個の置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ¹¹とＸ¹²は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を 形成し； Ｌ¹は−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； ｒはそれぞれの場合独立して１、２または３であり； Ｘ²はそれぞれの場合独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆） アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルであり、Ｘ² の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換さ れていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルは、独立して−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１〜５個のハロゲン、または１〜３個のＯＸ³ で置換されていてもよく； Ｘ³はそれぞれの場合独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ⁶は独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキ ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルであり、Ｘ⁶の定義において、置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ₃〜 Ｃ₇）シクロアルキルは独立して、１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒ ドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、カルボキシラート（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、また は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく；あるいは １個の原子上に２個のＸ⁶基があり、かつ両Ｘ⁶基が独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルである場合、これら２個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは連結し、かつこれら２ 個のＸ⁶基が結合している原子と一緒に、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を有してもよい ４〜９員環を形成してもよく； Ｘ⁷は、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； ｍはそれぞれの場合独立して０、１または２であり； ただし： Ｘ⁶およびＸ¹²は、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂Ｘ¹²の 形でＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず； Ｒ⁶が結合である場合、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−においてＬはＮ （Ｘ²）であり、各ｒは独立して２または３である］ を含む組成物。 ９．内因性成長ホルモン濃度を高める方法であって、それを必要とするヒトま たは他の動物に、有効量の機能性ソマトスタチンアンタゴニスト、ならびに式Ｉ の化合物：またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグ ［式中、 ｅは０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立して０、１または２であり； ただしｗとｎが両方とも同時に０であることはできず； Ｙは酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹ −（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シク ロアルキルであり； Ｒ¹の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、 １Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１、２もしくは３個のフルオロで置換さ れていてもよく； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ− 、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ） Ｎ（Ｘ⁶）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは０、１、２、３または４であり； ｔは０、１、２または３であり； （ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基はそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄） アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、 −ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、 ２もしくは３個のフルオロ、または１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで置 換されていてもよく； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀〜Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル−Ａ¹、またはＡ¹であり； Ｒ²の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、 −Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＣＦ₃、Ｃ Ｎ、または１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよく； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀〜Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹、または−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃ 〜Ｃ₇）シクロアルキルであり； Ｒ³の定義においてアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ （Ｏ）ＯＸ³、１、２、３、４もしくは５個のハロゲン、または１、２もしくは ３個のＯＸ³で置換されていてもよく； Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、 −ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ −、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルで あるか、またはＲ⁴は、Ｒ³およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄お よび窒素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽 和もしくは完全飽和の４〜８員環を形成し、または窒素、硫黄および酸素よりな る群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全 不 飽和もしくは完全飽和の５もしくは６員環に縮合した、部分飽和もしくは完全飽 和の５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはＸ⁴は、Ｒ⁴、お よびＸ⁴が結合している窒素原子、およびＲ⁴が結合している炭素原子と一緒にな って５〜７員環を形成し； ａおよびｂは独立して０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aはそれぞれ独立して、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および 置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルよりなる群から選択され； Ｘ⁵およびＸ^5aの定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（ Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（ Ｘ²）よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ⁵またはＸ^5aを保有する炭素は、Ｒ⁷およびＲ⁸を保有する窒素原 子を含む１または２個のアルキレン橋を形成し、その際、各アルキレン橋は１〜 ５個の炭素原子を含み、ただし１個のアルキレン橋を形成する場合は、Ｘ⁵また はＸ^5a（両方ではない）は炭素原子上にあってもよく、かつＲ⁷またはＲ⁸（両方 ではない）は窒素原子上にあってもよく、さらに、２個のアルキレン橋を形成す る場合は、Ｘ⁵およびＸ^5aはこの炭素原子上にあることはできず、かつＲ⁷および Ｒ⁸はこの窒素原子上にあることはできず； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 部分飽和もしくは完全飽和３〜７員環、または酸素、硫黄および窒素よりなる群 から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽和もしくは完全飽和 の４〜８員環を形成し； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子 を有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５または６員環に縮合し た、 窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１または２個の異種原 子を有してもよい部分飽和または完全飽和の５または６員環からなる二環式環系 を形成し； Ｚ¹は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であり、ただしａおよびｂが両方とも０であ る場合、Ｚ¹はＮ−Ｘ²またはＯではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、水素、または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル は独立して、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ −Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ で置換されていてもよく；あるいは Ｒ⁷とＲ⁸は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−を形成することがで き； Ｌは−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； Ａ¹は、それぞれの場合独立して、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニ ルであるか、または酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される１ 〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の４〜 ８員環であるか、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜 ４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の５もし くは６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択され る１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全不飽和もしくは完全飽和の ５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ａ¹は（Ａ¹が二環式環系である場合は、一方の環において、または両方の環 においてであってもよい）、それぞれの場合独立して、最高３個の置換基で置換 されていてもよく、各置換基は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂ Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェ ノキ シ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶） （Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶ ）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、 −ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルよりなる 群から選択され、ただしＡ¹がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、 それは１個のメチレンジオキシで置換されているだけであってもよく； Ｘ¹¹は、水素または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ¹¹につき定義したこの置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは 独立して、フェニル、フェノキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１ 〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルコキシで置換されていてもよく； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、フリルまたはチエニルであり、ただしＸ¹²が水素でない場合、Ｘ¹²はＣｌ 、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃よりなる群から独立して選択される １〜３個の置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ¹¹とＸ¹²は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を 形成し； Ｌ¹は−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； ｒはそれぞれの場合独立して１、２または３であり； Ｘ²はそれぞれの場合独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆） アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルであり、Ｘ² の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換さ れていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルは、独立して−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１〜５個のハロゲン、または１〜３個のＯＸ³ で置換されていてもよく； Ｘ³はそれぞれの場合独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ⁶は独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキ ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルであり、Ｘ⁶の定義において、置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ₃〜 Ｃ₇）シクロアルキルは独立して、１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒ ドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、カルボキシラート（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、また は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく；あるいは １個の原子上に２個のＸ⁶基があり、かつ両Ｘ⁶基が独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルである場合、これら２個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは連結し、かつこれら２ 個のＸ⁶基が結合している原子と一緒に、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を有してもよい ４〜９員環を形成してもよく； Ｘ⁷は、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； ｍはそれぞれの場合独立して０、１または２であり； ただし： Ｘ⁶およびＸ¹²は、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂Ｘ¹²の 形でＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず； Ｒ⁶が結合である場合、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−においてＬはＮ （Ｘ²）であり、各ｒは独立して２または３である］ を投与することを含む方法。 １０．うっ血性心不全、肥満症、または老化に伴う体力低下を治療または予防 する方法であって、それを必要とするヒトまたは他の動物に、有効量の機能性ソ マトスタチンアンタゴニスト、ならびに式Ｉの化合物： またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグ ［式中、 ｅは０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立して０、１または２であり； ただしｗとｎが両方とも同時に０であることはできず； Ｙは酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹ −（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シク ロアルキルであり； Ｒ¹の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、 １Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１、２もしくは３個のフルオロで置換さ れていてもよく； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ− 、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ） Ｎ（Ｘ⁶）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは０、１、２、３または４であり； ｔは０、１、２または３であり； （ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基はそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄） アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、 −ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、 ２もしくは３個のフルオロ、または１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで置 換されていてもよく； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀〜Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル−Ａ¹、またはＡ¹であり； Ｒ²の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、 −Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＣＦ₃、Ｃ Ｎ、または１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよく； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀〜Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹、または−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃ 〜Ｃ₇）シクロアルキルであり； Ｒ³の定義においてアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ （Ｏ）ＯＸ³、１、２、３、４もしくは５個のハロゲン、または１、２もしくは ３個のＯＸ³で置換されていてもよく； Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、 −ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ −、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルで あるか、、またはＲ⁴は、Ｒ³およびそれらが結合している炭素原子と一緒になっ て、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄 および窒素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分 飽和もしくは完全飽和の４〜８員環を形成し、または窒素、硫黄および酸素より なる群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完 全不 飽和もしくは完全飽和の５もしくは６員環に縮合した、部分飽和もしくは完全飽 和の５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはＸ⁴は、Ｒ⁴、お よびＸ⁴が結合している窒素原子、およびＲ⁴が結合している炭素原子と一緒にな って５〜７員環を形成し； ａおよびｂは独立して０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aはそれぞれ独立して、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および 置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルよりなる群から選択され； Ｘ⁵およびＸ^5aの定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（ Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（ Ｘ²）よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ⁵またはＸ^5aを保有する炭素は、Ｒ⁷およびＲ⁸を保有する窒素原 子を含む１または２個のアルキレン橋を形成し、その際、各アルキレン橋は１〜 ５個の炭素原子を含み、ただし１個のアルキレン橋を形成する場合は、Ｘ⁵また はＸ^5a（両方ではない）は炭素原子上にあってもよく、かつＲ⁷またはＲ⁸（両方 ではない）は窒素原子上にあってもよく、さらに、２個のアルキレン橋を形成す る場合は、Ｘ⁵およびＸ^5aはこの炭素原子上にあることはできず、かつＲ⁷および Ｒ⁸はこの窒素原子上にあることはできず； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 部分飽和もしくは完全飽和３〜７員環、または酸素、硫黄および窒素よりなる群 から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽和もしくは完全飽和 の４〜８員環を形成し； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子 を 有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５または６員環に縮合した 、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１または２個の異種 原子を有してもよい部分飽和または完全飽和の５または６員環からなる二環式環 系を形成し； Ｚ¹は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であり、ただしａおよびｂが両方とも０であ る場合、Ｚ¹はＮ−Ｘ²またはＯではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、水素、または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル は独立して、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ −Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ で置換されていてもよく；あるいは Ｒ⁷とＲ⁸は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−を形成することがで き； Ｌは−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； Ａ¹は、それぞれの場合独立して、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニ ルであるか、または酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される１ 〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の４〜 ８員環であるか、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜 ４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の５もし くは６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択され る１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全不飽和もしくは完全飽和の ５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ａ¹は（Ａ¹が二環式環系である場合は、一方の環において、または両方の環 においてであってもよい）、それぞれの場合独立して、最高３個の置換基で置換 されていてもよく、各置換基は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂ Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（ Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェノキ シ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶） （Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶ ）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、 −ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルよりなる 群から選択され、ただしＡ¹がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、 それは１個のメチレンジオキシで置換されているだけであってもよく； Ｘ¹¹は、水素または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ¹¹につき定義したこの置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは 独立して、フェニル、フェノキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１ 〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルコキシで置換されていてもよく； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、フリルまたはチエニルであり、ただしＸ¹²が水素でない場合、Ｘ¹²はＣｌ 、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃よりなる群から独立して選択される １〜３個の置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ¹¹とＸ¹²は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を 形成し； Ｌ¹は−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； ｒはそれぞれの場合独立して１、２または３であり； Ｘ²はそれぞれの場合独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆） アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルであり、Ｘ² の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換さ れていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルは、独立して−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１〜５個のハロゲン、または１〜３個のＯＸ³ で置換されていてもよく； Ｘ³はそれぞれの場合独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ⁶は独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキ ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルであり、Ｘ⁶の定義において、置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ₃〜 Ｃ₇）シクロアルキルは独立して、１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒ ドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、カルボキシラート（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、また は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく；あるいは １個の原子上に２個のＸ⁶基があり、かつ両Ｘ⁶基が独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルである場合、これら２個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは連結し、かつこれら２ 個のＸ⁶基が結合している原子と一緒に、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を有してもよい ４〜９員環を形成してもよく； Ｘ⁷は、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； ｍはそれぞれの場合独立して０、１または２であり； ただし： Ｘ⁶およびＸ¹²は、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂Ｘ¹²の 形でＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず； Ｒ⁶が結合である場合、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−においてＬはＮ （Ｘ²）であり、各ｒは独立して２または３である］ を投与することを含む方法。 １１．機能性ソマトスタチンアンタゴニストがα−２アドレナリン作動性アゴ ニストである、請求項１０記載の方法。 １２．α−２アドレナリン作動性アゴニストがクロニジン、キシラジンおよび メデトミジンよりなる群から選択される、請求項１１記載の方法。 １３．式Ｉの化合物が２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２ −メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［ ４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２− オキソ−エチル］−イソブチルアミドＬ−酒石酸塩である、請求項１２記載の方 法。 １４．医薬的に許容しうるキャリヤー、ならびにある量のα−２アドレナリン 作動性アゴニストおよびある量の式Ｉの化合物： またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグ ［式中、 ｅは０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立して０、１または２であり； ただしｗとｎが両方とも同時に０であることはできず； Ｙは酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹ −（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シク ロアルキルであり； Ｒ¹の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、 １Ｈ−テトラゾール−５−イル、または１、２もしくは３個のフルオロで置換さ れていてもよく； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ− 、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ） Ｎ（Ｘ⁶）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは０、１、２、３または４であり； ｔは０、１、２または３であり； （ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基はそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄） アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、 −ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、 ２もしくは３個のフルオロ、または１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで置 換されていてもよく； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀〜Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル−Ａ¹、またはＡ¹であり； Ｒ²の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、 −Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＣＦ₃、Ｃ Ｎ、または１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよく； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀−Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹、または−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃ 〜Ｃ₇）シクロアルキルであり； Ｒ³の定義においてアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ （Ｏ）ＯＸ³、１、２、３、４もしくは５個のハロゲン、または１、２もしくは ３個のＯＸ³で置換されていてもよく； Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、 −ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ −、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルで あるか、またはＲ⁴は、Ｒ³およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄お よび窒素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽 和もしくは完全飽和の４〜８員環を形成し、または窒素、硫黄および酸素よりな る群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全 不飽和もしくは完全飽和の５もしくは６員環に縮合した、部分飽和もしくは完全 飽和の５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはＸ⁴は、Ｒ⁴、お よびＸ⁴が結合している窒素原子、およびＲ⁴が結合している炭素原子と一緒にな って５〜７員環を形成し； ａおよびｂは独立して０、１、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aはそれぞれ独立して、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および 置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルよりなる群から選択され； Ｘ⁵およびＸ^5aの定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ²、（ Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（ Ｘ²）よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ⁵またはＸ^5aを保有する炭素は、Ｒ⁷およびＲ⁸を保有する窒素原 子を含む１または２個のアルキレン橋を形成し、その際、各アルキレン橋は１〜 ５個の炭素原子を含み、ただし１個のアルキレン橋を形成する場合は、Ｘ⁵また はＸ^5a（両方ではない）は炭素原子上にあってもよく、かつＲ⁷またはＲ⁸（両方 ではない）は窒素原子上にあってもよく、さらに、２個のアルキレン橋を形成す る場合は、Ｘ⁵およびＸ^5aはこの炭素原子上にあることはできず、かつＲ⁷および Ｒ⁸はこの窒素原子上にあることはできず； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 部分飽和もしくは完全飽和３〜７員環、または酸素、硫黄および窒素よりなる群 から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽和もしくは完全飽和 の４〜８員環を形成し； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子 を有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５または６員環に縮合し た、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１または２個の異 種原子を有してもよい部分飽和または完全飽和の５または６員環からなる二環式 環系を形成し； Ｚ¹は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であり、ただしａおよびｂが両方とも０であ る場合、Ｚ¹はＮ−Ｘ²またはＯではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、水素、または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル は独立して、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ −Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ で置換されていてもよく；あるいは Ｒ⁷とＲ⁸は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−を形成することがで き； Ｌは−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； Ａ¹は、それぞれの場合独立して、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニ ルであるか、または酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される１ 〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の４〜 ８員環であるか、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜 ４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の５もし くは６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択され る１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全不飽和もしくは完全飽和の ５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ａ¹は（Ａ¹が二環式環系である場合は、一方の環において、または両方の環 においてであってもよい）、それぞれの場合独立して、最高３個の置換基で置換 されていてもよく、各置換基は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂ Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェ ノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ⁶ ）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹² 、−ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルよりな る群から選択され、ただしＡ¹がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合 、それは１個のメチレンジオキシで置換されているだけであってもよく； Ｘ¹¹は、水素または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ¹¹につき定義したこの置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは 独立して、フェニル、フェノキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１ 〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルコキシで置換されていてもよく； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、フリルまたはチエニルであり、ただしＸ¹²が水素でない場合、Ｘ¹²はＣｌ 、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃よりなる群から独立して選択される １〜３個の置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ¹¹とＸ¹²は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を 形成し； Ｌ¹は−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）てあり； ｒはそれぞれの場合独立して１、２または３であり； Ｘ²はそれぞれの場合独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆） アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルであり、Ｘ² の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換さ れていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルは、独立して−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１〜５個のハロゲン、または１〜３個のＯＸ³ で置換されていてもよく； Ｘ³はそれぞれの場合独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ⁶は独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキ ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルであり、Ｘ⁶の定義において、置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ₃〜 Ｃ₇）シクロアルキルは独立して、１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒ ドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、カルボキシラート（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、また は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく；あるいは １個の原子上に２個のＸ⁶基があり、かつ両Ｘ⁶基が独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルである場合、これら２個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは連結し、かつこれら２ 個のＸ⁶基が結合している原子と一緒に、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を有してもよい ４〜９員環を形成してもよく； Ｘ⁷は、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； ｍはそれぞれの場合独立して０、１または２であり； ただし： Ｘ⁶およびＸ¹²は、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂Ｘ¹²の 形でＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず； Ｒ⁶が結合である場合、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−においてＬはＮ （Ｘ²）であり、各ｒは独立して２または３である］ を含む医薬組成物。 １５．インスリン耐性を伴う状態がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、高血糖症、グ ルコース耐性障害またはインスリン耐性症候群もしくは状態である、請求項１記 載の方法。 １６．インスリン耐性を伴う状態が肥満症または高齢である請求項１記載の方 法。 １７．哺乳動物においてインスリン耐性を処置する方法であって、それを必要 とする哺乳動物に、有効量の成長ホルモン放出ペプチドもしくは成長ホルモン放 出ペプチド模倣薬またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む方法。 １８．式ｋの化合物： の製造方法であって、式ｇの化合物： と式ｊの化合物： （式中、Ｐｒｔはアミン保護基である）を、有機塩基、ペプチド結合剤、および 反応不活性溶媒の存在下に約−７８〜約−２０℃の温度で反応させて、式ｋの化 合物を得ることを含む方法。 １９．ペプチド結合剤が１−プロパンホスホン酸環状無水物であり、式ｇの化 合物がＲ−立体配置をもち、式ｊの化合物がＲ−立体配置をもち、式ｋの化合物 が３ａ−（Ｒ），１−（Ｒ）立体配置をもつ、請求項１８記載の方法。 ２０．式Ｚの化合物：の製造方法であって、式ｇの化合物： と式ｊの化合物： を、有機塩基、ペプチド結合剤、および反応不活性溶媒の存在下に約−７８〜約 −２０℃の温度で反応させて、式ｋの化合物： となし、式ｋの化合物を脱保護して式ｌの化合物：となし、式ｌの化合物とＬ−酒石酸をアルコール性溶媒中で反応させて、式Ｚの 化合物を得ることを含む方法。 ２１．ペプチド結合剤が１−プロパンホスホン酸環状無水物であり、式ｇの化 合物がＲ−立体配置をもち、式ｊの化合物がＲ−立体配置をもち、式ｋ、ｌおよ びＺの化合物がそれぞれ３ａ−（Ｒ），１−（Ｒ）立体配置をもつ、請求項２０ 記載の方法。 ２２．式ｇの化合物： の製造方法であって、式ｆの化合物： と塩基を、ベンジル基のキラリティーを維持した状態で、不活性溶媒中、約−５ ０〜約−１０℃の温度で反応させて、式ｇの化合物を得ることを含む方法。 ２３．式ｃの化合物： の製造方法であって、式ｂの化合物： （式中、Ｐｒｔはアミン保護基である）と、無機または有機塩基、および臭化ベ ンジルを、反応不活性溶媒中で反応させて、式ｃの化合物を得ることを含む方法 。 ２４．式ｆの化合物： の製造方法であって、式ｅの化合物：とＬ−酒石酸を、反応不活性有機溶媒中で反応させることを含む方法。 ２５．次式の化合物： （式中、Ｐｒｔは水素またはアミン保護基である）のＲ，Ｓ−鏡像異性体混合物 、Ｒ−鏡像異性体またはＳ−鏡像異性体。 ２６．睡眠障害を伴う哺乳動物において睡眠障害を処置する方法であって、哺 乳動物に有効量の式Ｉの化合物： またはその立体異性体混合物、ジアステレオマーに富む、ジアステレオマーとし て純粋な、鏡像異性体に富む、もしくは鏡像異性体として純粋な異性体、あるい はその医薬的に許容しうる塩類およびプロドラッグ ［式中、 ｅは０または１であり； ｎおよびｗは、それぞれ独立して０，１または２であり； ただしｗとｎが両方とも同時に０であることはできず； Ｙは酸素または硫黄であり； Ｒ¹は、水素、 −（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（ＣＨ₂）_t−Ａ¹、−（ＣＨ₂）_q−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シ クロアルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹ −（ＣＨ₂）_t-Ａ¹、または−（ＣＨ₂）_q−Ｙ¹−（ＣＨ₂）_t−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シク ロアルキルであり； Ｒ¹の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア ルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂ 、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、 １Ｈ−テトラゾール−５−イル、または1、２もしくは３個のフルオロで置換さ れていてもよく； Ｙ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶−、ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＸ⁶-、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ （Ｘ⁶）−、または−ＯＣ（Ｏ）−であり； ｑは０、１、２、３または４であり； ｔは０、１、２または３であり； （ＣＨ₂）_q基および（ＣＨ₂）_t基はそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄） アルコキシ、カルボキシル、−ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、 −ＣＯ₂（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１、 ２もしくは３個のフルオロ、または１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルで置 換されていてもよく； Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキル、−（Ｃ₀〜Ｃ₃）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₈ ）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル−Ａ¹、またはＡ¹であり； Ｒ²の定義においてアルキル基およびシクロアルキル基は、ヒドロキシル、 −Ｃ（Ｏ）ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＣＦ₃、Ｃ Ｎ、または１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていてもよく； Ｒ³は、Ａ¹、（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル−Ａ¹、−（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキル−（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹ −（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル、−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₀〜Ｃ₅）アルキ ル−Ａ¹、または−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−Ｘ¹−（Ｃ₁〜Ｃ₅）アルキル−（Ｃ₃ 〜Ｃ₇）シクロアルキルであり； Ｒ³の定義においてアルキル基は、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ （Ｏ）ＯＸ³、１、２、３、４もしくは５個のハロゲン、または１、２もしくは ３個のＯＸ³で置換されていてもよく； Ｘ¹は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_m、−Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−、 −ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＸ²＝ＣＸ²−、Ｎ（Ｘ²）Ｃ（Ｏ）Ｏ− 、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）−または−Ｃ≡Ｃ−であり； Ｒ⁴は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルもしくは（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルで あるか、またはＲ⁴は、Ｒ³およびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルキル、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、酸素、硫黄お よび窒素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽 和もしくは完全飽和の４〜８員環を形成し、または窒素、硫黄および酸素よりな る群から独立して選択される１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全 不飽和もしくは完全飽和の５もしくは６員環に縮合した、部分飽和もしくは完全 飽和の５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ｘ⁴は、水素もしくは（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであるか、またはＸ⁴は、Ｒ⁴、お よびＸ⁴が結合している窒素原子、およびＲ⁴が結合している炭素原子と一緒にな って５〜７員環を形成し； ａおよびｂは独立して０、1、２または３であり； Ｘ⁵およびＸ^5aはそれぞれ独立して、水素、トリフルオロメチル、Ａ¹および 置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルよりなる群から選択され； Ｘ⁵およびＸ^5aの定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アル キルは、Ａ¹、ＯＸ²、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ₂、（ Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキル、−Ｎ（Ｘ²）（Ｘ²）および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ²）（ Ｘ²）よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ⁵またはＸ^5aを保有する炭素は、Ｒ⁷およびＲ⁸を保有する窒素原 子を含む１または２個のアルキレン橋を形成し、その際、各アルキレン橋は１〜 ５個の炭素原子を含み、ただし１個のアルキレン橋を形成する場合は、Ｘ⁵また はＸ^5a（両方ではない）は炭素原子上にあってもよく、かつＲ⁷またはＲ⁸（両方 ではない）は窒素原子上にあってもよく、さらに、２個のアルキレン橋を形成す る場合は、Ｘ⁵およびＸ^5aはこの炭素原子上にあることはできず、かつＲ⁷および Ｒ⁸はこの窒素原子上にあることはできず； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 部分飽和もしくは完全飽和３〜７員環、または酸素、硫黄および窒素よりなる群 から独立して選択される１〜４個の異種原子を有する部分飽和もしくは完全飽和 の４〜８員環を形成し； あるいはＸ⁵は、Ｘ^5aおよびそれらが結合している炭素原子と一緒になって 、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜４個の異種原子 を有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５または６員環に縮合し た、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１または２個の異 種原子を有してもよい部分飽和または完全飽和の５または６員環からなる二環式 環系を形成し； Ｚ¹は、結合、ＯまたはＮ−Ｘ²であり、ただしａおよびｂが両方とも０であ る場合、Ｚ¹はＮ−Ｘ²またはＯではなく； Ｒ⁷およびＲ⁸は独立して、水素、または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； Ｒ⁷およびＲ⁸の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル は独立して、Ａ¹、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜 Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１〜３個の−Ｏ −Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ で置換されていてもよく；あるいは Ｒ⁷とＲ⁸は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−を形成することがで き； Ｌは−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； Ａ¹は、それぞれの場合独立して、（Ｃ₅〜Ｃ₇）シクロアルケニル、フェニ ルであるか、または酸素、硫黄および窒素よりなる群から独立して選択される１ 〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の４〜 ８員環であるか、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択される１〜 ４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全飽和もしくは完全不飽和の５もし くは６員環に縮合した、窒素、硫黄および酸素よりなる群から独立して選択され る１〜４個の異種原子を有してもよい部分飽和、完全不飽和もしくは完全飽和の ５もしくは６員環からなる二環式環系であり； Ａ¹は（Ａ¹が二環式環系である場合は、一方の環において、または両方の環 においてであってもよい）、それぞれの場合独立して、最高３個の置換基で置換 されていてもよく、各置換基は独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ₃、ＯＣＦ₂ Ｈ、ＣF₃、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、−ＯＸ⁶、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｃ（Ｏ ）ＯＸ⁶、オキソ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、フェニル、フェ ノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｘ ６）（Ｘ⁶）、−Ｎ（Ｘ⁶）Ｃ（Ｏ）（Ｘ⁶）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｘ⁶）（Ｘ⁶）、−Ｎ（ Ｘ⁶）ＳＯ₂−フェニル、−Ｎ（Ｘ⁶）ＳＯ₂Ｘ⁶、−ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＳＯ₂ＮＸ¹¹ Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＣＯＮＸ¹¹Ｘ¹²、−ＮＸ⁶ＳＯ₂ＮＸ¹¹Ｘ¹²、 −ＮＸ⁶Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルよりなる 群から選択され、ただしＡ¹がメチレンジオキシで置換されていてもよい場合、 それは１個のメチレンジオキシで置換されているだけであってもよく； Ｘ¹¹は、水素または置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ¹¹につき定義したこの置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは 独立しで、フェニル、フェノキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシカルボニル、−Ｓ（ Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、１〜５個のハロゲン、１〜３個のヒドロキシ、１ 〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルカノイルオキシ、または１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルコキシで置換されていてもよく； Ｘ¹²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾ リル、フリルまたはチエニルであり、ただしＸ¹²が水素でない場合、Ｘ¹²はＣｌ 、Ｆ、ＣＨ₃、ＯＣＨ₃、ＯＣＦ₃およびＣＦ₃よりなる群から独立して選択される １〜３個の置換基で置換されていてもよく； あるいはＸ¹¹とＸ¹²は一緒になって−（ＣＨ₂）_r−Ｌ¹−（ＣＨ₂）_r−を 形成し； Ｌ¹は−Ｃ（Ｘ²）（Ｘ²）、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたは−Ｎ（Ｘ²）であり； ｒはそれぞれの場合独立して１、２または３であり； Ｘ²はそれぞれの場合独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆） アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルであり、Ｘ² の定義において、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換さ れていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキルは、独立して−Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＸ³、１〜５個のハロゲン、または１〜３個のＯＸ³ で置換されていてもよく； Ｘ³はそれぞれの場合独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルであり； Ｘ⁶は独立して、水素、置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆）ハロゲン化アルキル、置換されていてもよい（Ｃ₃〜Ｃ₇）シクロアルキ ル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）ハロゲン化シクロアルキルであり、Ｘ⁶の定義において、置換 されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ₃〜 Ｃ₇）シクロアルキルは独立して、１もしくは２個の（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル、ヒ ドロキシル、（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシル、ＣＯＮＨ₂、−Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、カルボキシラート（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルエステル、また は１Ｈ−テトラゾール−５−イルで置換されていてもよく；あるいは １個の原子上に２個のＸ⁶基があり、かつ両Ｘ⁶基が独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルである場合、これら２個の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは連結し、かつこれら２ 個のＸ⁶基が結合している原子と一緒に、酸素、硫黄またはＮＸ⁷を有してもよい ４〜９員環を形成してもよく； Ｘ⁷は、水素、またはヒドロキシルで置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）ア ルキルであり； ｍはそれそれの場合独立して０、１または２であり； ただし： Ｘ⁶およびＸ¹²は、Ｃ（Ｏ）Ｘ⁶、Ｃ（Ｏ）Ｘ¹²、ＳＯ₂Ｘ⁶またはＳＯ₂Ｘ¹²の 形でＣ（Ｏ）またはＳＯ₂に結合している場合、水素ではあり得ず； Ｒ⁶が結合である場合、定義−（ＣＨ₂）_r−Ｌ−（ＣＨ₂）_r−においてＬはＮ （Ｘ²）であり、各ｒは独立して２または３である］ を投与することを含む方法。