JP2000513034A - ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとして有用なベンゾ（５，６）シクロヘプタピリジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｒａｓ機能を阻害し、それ故、細胞の異常増殖を阻害または処置するために有用な式（Ｉ）の化合物、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、ここで、ＲおよびＲ²は、独立してハロから選択され；Ｒ¹およびＲ³は、独立してＨおよびハロからなる群から選択されるが、但しＲ¹およびＲ³の少なくとも１つはＨであり；Ｒ⁴は式（ＩＩ）またはＲ⁵であり；Ｒ⁵は式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）であり；そして、残りの変数は明細書中で定義されるとおりである。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターとして有用な ベンゾ（５，６）シクロヘプタピリジン化合物背景 １９９５年４月２０日に公開された国際公報番号ＷＯ９５／１０５１６号は、 以下の式の化合物を開示する： ここでＲは、ヘテロ原子によりメチレン基の炭素に結合したヘテロシクロアルキ ルメチル（置換されたピペリジニルまたは置換されたピペリジニルメチル）であ り得る。化合物はファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するのに有 用であると言われる。発明の要旨 本発明の化合物は、以下の式Ｉにより表されるか： またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物で あり、ここで： ＲおよびＲ²は、独立してハロから選択され； Ｒ¹およびＲ³は、独立してＨおよびハロからなる群から選択されるが、但しＲ¹ およびＲ³の少なくとも１つはＨであり； Ｗは、二重結合がＣ−１１位に存在する場合、Ｎ、ＣＨまたはＣであり； Ｒ⁴は Ｒ⁵は、 Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、 アラルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択さ れ； Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり； Ｚ¹およびＺ²は独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり； ｎおよびｎ₃は独立して、０、１または２であり；そして ｎ₁およびｎ₂は独立して、０または１である。 本発明の化合物において、好ましくはＲはＢｒであり、Ｒ²はハロであり、そ してＲ¹はハロである；またはＲはＢｒであり、Ｒ²はハロであり、そしてＲ³は ハロである；またはＲはＢｒであり、Ｒ²はハロであり、そしてＲ¹およびＲ³は それぞれＨである。Ｒ²は好ましくはＢｒまたはＣｌである。Ｒ¹またはＲ³がハ ロである場合、好ましくはＢｒまたはＣｌである。Ｚ¹は好ましくは＝Ｏである 。Ｚ²は好ましくは＝Ｏである。Ｗは好ましくはＣＨである。ｎについて好まし い値は１であり、そしてｎ₃は好ましくは０または１である。Ｒ⁴は好ましくは、 （すなわち、ｎ₁およびｎ₂はそれぞれ１である）またはＲ⁵である。存在する場 合、Ｒ⁴のピペリジニル環は好ましくは、４位の炭素環のメンバーを介して残り の分子に接続する。好ましいＲ⁵基は、 である。 Ｒ⁶およびＲ⁷について好ましい定義は水素である。Ｘは好ましくは＝Ｏである。 本発明の化合物は：（ｉ）インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼを強力に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ Ｉを阻害しない；（ｉｉ）ファルネシルアクセプターであるトランスフォーミン グＲａｓの形態によって誘導される表現型の変化をブロックするが、操作されて ゲラニルゲラニルアクセプターとなったトランスフォーミングＲａｓの形態によ って誘導される表現型の変化をブロックしない；（ｉｉｉ）ファルネシルアクセ プターであるＲａｓの細胞内プロセシングをブロックするが、操作されてゲラニ ルゲラニルアクセプターとなったＲａｓの細胞内プロセシングをブロックしない ；および（ｉｖ）トランスフォーミングＲａｓによって誘導される培養中の異常 細胞増殖をブロックする。 本発明の化合物は、フアルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコ ジーンタンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する。本発明はさらに、哺乳動 物（特にヒト）中のｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを、上記 三環式化合物の有効量を投与することによって阻害する方法を提供する。ファル ネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するために本発明の化合物を被験体 に投与することは、下記の癌の処置に有用である。 本発明は、本発明の化合物の有効量を投与することによって、細胞（形質転換 細胞を包含する）の異常増殖を阻害または処置する方法を提供する。細胞の異常 増殖とは正常な調節機能とは独立した細胞の増殖をいう（例えば、接触阻害の欠 如）。これは以下の異常増殖を包含する：（１）活性化Ｒａｓオンコジーンを発 現する肺瘍細胞（腫瘍）；（２）Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の発癌性変異の 結果として活性化される腫瘍細胞；ならびに（３）異常なＲａｓ活性化が生じる 他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞。 本発明はまた、腫瘍の増殖を阻害または処置するための方法を提供する。この 方法は、そのような処置を必要とする哺乳動物（例えばヒト）に、有効量の本明 細書に記載の三環式化合物を投与することによってなされる。特に本発明は、上 記化合物の有効量を投与することによって活性化Ｒａｓオンコジーンを発現する 腫瘍の増殖を阻害または処置する方法を提供する。阻害または処置され得る腫瘍 の例としては、乳癌、前立腺癌、肺癌（例えば肺腺癌）、膵臓癌（例えば膵臓癌 （例えば外分泌性膵臓癌など））、結腸癌（例えば結腸直腸癌（例えば結腸腺癌 および結腸腺腫など））、骨髄白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）） 、甲状腺濾胞腫瘍、脊髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌および表皮癌が挙げ られるが、これらに限定されない。 本発明はまた、増殖性疾患（良性および悪性の両方）を阻害または処置するた めの方法を提供すると考えられる。ここでＲａｓタンパク質は他の遺伝子中の発 癌性変異の結果として異常に活性化される（すなわちＲａｓ遺伝子自体が変異に よって発癌性形態に活性化されているのではない）。この阻害または処置は、本 明細書に記載の三環式化合物の有効量をそのような処置を必要とする哺乳動物（ 例えばヒト）に投与することによって達成される。例えば、良性の増殖性異常疾 患である神経線維腫症、または変異またはチロシンキナーゼオンコジーン（例え ば、ｎｅｕ、ｓｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋおよびｆｙｎ）の変異または過剰発現によ ってＲａｓが活性化される腫瘍が、本明細書に記載の三環式化合物によって阻害 または処置され得る。 本発明の方法で有用な三環式化合物は細胞の異常増殖を阻害または処置する。 理論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物は、ｒａｓ ｐ２ １のようなＧタンパク質の機能をＧタンパク質のイソプレニル化をブロックする ことによって阻害することによって機能し得、その結果これらの化合物は腫瘍の 増殖または癌のような増殖性疾患の処置に有用なものなるものと考えられる。理 論に拘束されることを望むものではないが、これらの化合物はｒａｓファルネシ ルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、それゆえｒａｓ形質転換細胞に対す る抗増殖活性を示すと考えられる。発明の詳細な説明 本明細書で使用されるように、以下の用語は他に断りのない限り下記のように 定義されるように使用される： ＭＨ⁺は質量スペクトルにおける分子の分子イオン＋水素を表す； Ｂｕはブチルを表す；Ｅｔはエチルを表す；Ｍｅはメチルを表す；Ｐｈはフェ ニルを表す。 アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部 分を含む）は、直線状および分岐した炭素鎖を表し、そしてこれは１個から２０ 個の炭素原子、好ましくは１個から６個の炭素原子を含む。 置換アルキルは、上記で定義したように、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、フ ェノキシ、ＣＦ₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ⁸ （ここでＲ⁸は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアラルキル（例えばベンジル） である）または−ＮＯ₂からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基に よって置換されたアルキルを表す； アシルは、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹（Ｒ⁹はアルキルである）；アリール；アルコキシ；ア リールオキシ；ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ＯＲ¹⁰（ここでＲ¹⁰は 、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクロアルキルま たはヘテロアリールである）；ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここでＲ¹¹およびＲ¹²は、Ｈおよび Ｒ¹⁰から独立して選択される）を表す； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む）は、６〜 １５個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリールはフ ェニル環である）を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の全ての利用可能な置 換可能炭素原子が結合可能な部分として意図され、この炭素環式基は必要に応じ て１つまたはそれ以上（例えば、１から３個）のハロ、アルキル、ヒドロキシ、 アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ₃、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、−ＮＯ₂または−ＣＯＯＲ¹³（ここでＲ¹³は、Ｈ、アルキル、アリールまたは アラルキル（例えば、ベンジルである）である）で置換される； ヘテロシクロアルキルは、３個から１５個の炭素原子、好ましくは４個から６ 個の炭素原子を含む飽和した、分岐の、または非分岐の炭素環式環を表し、この 炭素環式環は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ¹³−（ここで、Ｒ¹³は上記に定義し たとおりである）から選択された１個から３個のヘテロ基により妨げられ；好適 なヘテロシクロアルキル基には、２−または３−テトラヒドロフラニル、２−ま たは３−テトラヒドロチエニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−また は３−ピロリジニル、２−または３−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ） 、２−または４−ジオキサニル等が挙げられる； ヘテロアリールは環式基をあらわし、これは必要に応じてアリールに関して上 記で定義されたように置換され、Ｏ、ＳまたはＮから選択された少なくとも１つ のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は炭素環式環構造を妨げ、そして芳香族の 特性を与えるために十分な数の非局在化したπ電子を有し、この芳香族ヘテロ環 式基は好ましくは２個から１４個の炭素原子を有する（例えば、チアゾリル、２ −、３−または４−ピリジル、あるいはピリジルＮ−オキシド）；そして ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す。 以下の溶媒および試薬は、本明細書中では以下に示される略語によって表され 得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡＣ）；Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；無水ト リフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ） ；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ₃Ｎ）；ジエ チルエーテル（Ｅｔ₂Ｏ）；エチルクロロホルメート（ＣｌＣＯ₂Ｅｔ）；および １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリ ド（ＤＥＣ）。 Ｗおよび任意の二重結合について、式Ｉの代表的な構造は、以下のとおりであ る： 環系内に引かれた線は、示された結合が任意の置換可能の環炭素原子に付加し 得ることを示す。 本発明の特定の化合物は異なる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレ オマーおよびアトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混 合物（ラセミ混合物を包含する）の両方で、このようなすべての異性体を意図す る。エノール形態もまた包含される。 特定の三環式化合物は自然の状態では酸性であり得る。例えば、カルボキシル またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物である。これらの化合物は、 薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウ ム、カルシウム、アルミニウム、金、および銀の塩を包含し得る。また、薬学的 に受容可能なアミン、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキ ルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどによって形成される塩も意図される。 特定の塩基性三環式化合物もまた薬学的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を形 成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸との塩を形成し得るが、他方、アミノ基 のような塩基性置換基を有する化合物も弱酸との塩を形成し得る。塩の形成に適 した酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サ リチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタ ンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。塩は 遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来の方法で塩を生成するこ とによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希薄塩基水溶液、例えばＮ ａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムの希薄水溶液で処 理することによって再生され得る。遊離塩基形態はある種の物理特性、例えば極 性溶媒への溶解度において、その対応の塩形態といくぶん異なるが、酸および塩 基の塩はそれ以外はその対応する遊離塩基形態と本発明の目的に関して同等であ る。 このような酸および塩基の塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な 塩であることが意図され、そして酸および塩基の塩はすべて本発明の目的に関し て対応の化合物の遊離形態と等価であると見なされる。 本発明の化合物は、以下の実施例に記載される方法により、またＷＯ９５／１ ０５１６（例えば、式４００．００の化合物を調製する方法を参照のこと）に記 載の方法を使用することにより生成され得る。 本発明の化合物（Ｚ¹およびＺ²は＝Ｏである）は、以下の式ＩＩまたはＩＩＩ の化合物： （ここで全ての他の置換基は式Ｉについて定義された通りである）を、それぞれ 式ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁵またはＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_n3−Ｒ⁵の酸（ここで ｎ、ｎ₃およびＲ⁵は上で定義された通りである）と反応させることにより調製さ れ得る。反応は標準アミドカップリング条件を使用して行われ、例えば、反応は 室温で、ＤＭＦのような不活性溶媒中で、１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩のような縮合剤、Ｎ−メチルモルホリンのよ うな塩基および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのような活性化剤の存在下で 行われ得る。 あるいは、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ⁴はオキサジノンで、例えば式 の構造である）は、転位反応により調製され得る：式ＩＩの化合物は、上記のア ミドカップリング条件下で１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジニル−３− 酢酸と反応することができ、そして得られたＮ−保護アゼチジン化合物は、硝酸 アンモニウムセリウムのような酸化剤と反応し、所望のオキサジノンを得る。 Ｚ¹、またはＺ¹およびＺ²が硫黄を表す場合、式Ｉの化合物（Ｚ¹、またはＺ¹ およびＺ²は酸素である）は、Ｐ₂Ｓ₅、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬または酸素の代わ りに硫黄を導入し得る他の試薬と反応される。反応はピリジン、トルエンまたは 他の適切な溶媒中、高温で起こり得る。Ｚ¹およびＺ²が異なる化合物について、 酸素から硫黄への形態の転換は、出発物質（すなわち、式ＩＩの化合物および 酸）が反応される前に、行われ得る。 三環部分の環ＩのピリジルＮ−オキシドを含む式Ｉの化合物は、当該分野で周 知の手順によって調製され得る。例えば、式ＩＩの化合物は、適切な有機溶媒（ 例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂（通常、無水））中、適切な温度で、ＭＣＰＢＡと反応され 得、式ＩＩａのＮ−オキシドを得る。 一般的には、式ＩＩの有機溶媒溶液は、ＭＣＰＢＡを添加する前に、約０℃ま で冷却される。次いで、反応系は反応期間中、室温まで加温される。所望の生成 物は、標準分離手段で回収され得る。例えば、反応混合物は適切な塩基（例えば 、飽和ＮａＨＣＯ₃またはＮａＯＨ（例えば、１Ｎ ＮａＯＨ））の水溶液で洗 浄され、次いで無水ＭｇＳＯ₄で乾燥され得る。生成物を含む溶液を、減圧濃縮 し得、そして生成物を標準的な手段（例えば、シリカゲルを使用するクロマトグ ラフィー（例えば、フラッシュカラムクロマトグラフィー））により精製し得る 。 式ＩＩの化合物は当該分野で公知の方法によって調製される（例えば、ＷＯ９ ５／１０５１６、米国特許第５，１５１，４２３号および以下に記載されるもの に記載される方法によって）。式ＩＩの化合物（三環構造におけるピリジン環の Ｃ−３位はブロモにより置換されている）はまた、以下の工程を含む手順によっ て調製され得る： （ａ）式 のアミド（ここでＲ^11aはＢｒであり、Ｒ^5aは水素であり、かつＲ^6aはＣ₁−Ｃ₆ アルキル、アリールまたはヘテロアリールである；Ｒ^5aはＣ₁−Ｃ₆アルキル、ア リールまたはヘテロアリールであり、かつＲ^6aは水素である；Ｒ^5aおよびＲ^6aは 独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびアリールからなる群から選択される；あるいは Ｒ^5aおよびＲ^6aはそれらが結合する窒素と一緒になって、４個から６個の炭素原 子、または３個から５個の炭素原子を含み、そして−Ｏ−および-ＮＲ^9a−（こ こでＲ^9aはＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたはフェニル）からなる群から選択される１ 個のヘテロ部分を含む環を形成する）を式 の化合物（ここでＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aは独立して水素およびハロからな る群から選択され、そしてＲ^7aはＣｌまたはＢｒである）と、強塩基の存在下で 反応させて、式 の化合物を得る工程； （ｂ）工程（ａ）の化合物を （ｉ）ＰＯＣｌ₃と反応させて、式 のシアノ化合物を得る工程；あるいは （ｉｉ）ＤＩＢＡＬＨと反応させて、式 のアルデヒドを得る工程； （ｃ）上記シアノ化合物またはアルデヒドを式 のピペリジン誘導体（ここでＬはＣｌおよびＢｒからなる群から選択される脱離 基である）と反応させて、各々、下式 のアルデヒドまたはアルコールを得る工程； （ｄ）（ｉ）上記アルデヒドをＣＦ₃ＳＯ₃Ｈで環化して、式ＩＩの化合物（こ こで点線は二重結合を表す）を得る工程；または （ｄ）（ｉｉ）上記アルコールをポリリン酸で環化して、式ＩＩの化合物（こ こで点線は単結合を表す）を得る工程。 ＷＯ９５／１０５１６、米国特許第５，１５１，４２３号に開示され、そして 後に説明する式ＩＩの化合物の調製方法は、三環式ケトン中間体を用いる。式 のこのような中間体（ここでＲ^11b、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3aおよびＲ^4aは独立して、 水素およびハロからなる群から選択される）は以下のプロセスによって調製され 得る。このプロセスは下記の工程を包含する： （ａ）式の化合物を （ｉ）式ＮＨＲ^5aＲ^6aのアミン（ここでＲ^5aおよびＲ^6aは上記プロセス中で 定義した通り）と、パラジウム触媒および一酸化炭素の存在下で反応させて、式 ： のアミドを得る工程；または （ｉｉ）式Ｒ^10aＯＨのアルコール（ここでＲ^10aはＣ₁−Ｃ₆低級アルキルま たはＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルである）と、パラジウム触媒および一酸化炭素 の存在下で反応させて、式： のエステルを得、次いでこのエステルを式ＮＨＲ^5aＲ^6aのアミンと反応させて、 アミドを得る工程； （ｂ）上記アミドを式 のヨード置換ベンジル化合物（ここでＲ^1a、Ｒ^2a、Ｒ^3a、Ｒ^4aおよびＲ^7aは上記 の通りである）と、強塩基の存在下で反応させて、式の化合物を得る工程； （ｃ）工程（ｂ）の化合物を、式Ｒ^8aＭｇＬ（ここでＲ^8aはＣ₁−Ｃ₈アルキル 、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＬはＢｒまたはＣｌである）の 試薬で環化する工程（ただし環化に先だって、Ｒ^5aまたはＲ^6aが水素である化合 物を適切なＮ-保護基と反応させる）。 式ＩＩの化合物の（＋）−異性体（ここでＸはＣＨである）は、エステル交換 を触媒する酵素を含むプロセスを用いることによって、高いエナンチオ選択性を 有して調製され得る。好ましくは、式ＩＩのラセミ化合物（ここでＸはＣであり 、 二重結合が存在し、そしてＲ³はＨでない）を、酵素（例えば、Ｔｏｙｏｂｏ ＬＩＰ−３００）およびアシル化剤（例えば、トリフルオロエチル（ｔｒｉｆｌ ｕｏｒｏｅｔｈｌｙ）イソブチレート）と反応させる；次いで、得られる（＋） −アミドを加水分解（例えばＨ₂ＳＯ₄のような酸と還流することにより）して、 対応する光学的に富化された（＋）−異性体（ここでＸはＣＨであり、そしてＲ³ はＨでない）を得る。あるいは、まず、式ＩＩのラセミ化合物（ここでＸはＣ であり、二重結合が存在し、そしてＲ³はＨでない）は、対応する式ＩＩのラセ ミ化合物（ここでＸはＣＨである）に還元され、次いで酵素（Ｔｏｙｏｂｏ Ｌ ＩＰ−３００）および上記のようなアシル化剤で処理されて、（＋）−アミドを 得、これを加水分解して光学的に富化された（＋）−異性体を得る。 式ＩＩＩの化合物は当該分野で公知の手順により式ＩＩの化合物から調製され 得る（例えば、１−Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニルピペラジニル−４−酢酸と式 ＩＩの化合物とを上記の標準アミド結合条件下で反応することによって）。 式ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_n−Ｒ⁵またはＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_n3−Ｒ⁵の酸（ここ で、ｎ、ｎ３およびＲ⁵は上記で定義したとおりである）は、当該分野で公知で あるか、または文献に記載の方法により調製され得る。 本発明に有用な化合物は、以下の調製実施例により例示されるが、これらは本 開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。本発明の範囲内の代替機構経 路および類似の構造は当業者に明らかであり得る。 調製実施例１ 工程Ａ： ４−（８−クロロ−３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６ ］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリジン− １−カルボン酸エチルエステル（２５．８６ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）と濃Ｈ₂Ｓ Ｏ₄ （２５０ｍＬ）とを−５℃で合わせ、次いでＮａＮＯ₃（４．８ｇ、５６． ４ｍｍｏｌ）を添加し、そして２時間撹拌する。この混合物を氷（６００ｇ）に 注ぎ、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。この混合物を濾過し、水 （３００ｍＬ）で洗浄し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）で抽出する。抽出物 を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧 下で残渣となるまで濃縮する。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、１０％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、２４．４ｇ（収率８６％）の生成物を得る。融 点＝１６５〜１６７℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝５０６，５０８（ＣＩ）。 元素分析：計算値−Ｃ，５２．１３；Ｈ，４．１７；Ｎ，８．２９ 測定値−Ｃ，５２．１８；Ｈ，４．５１；Ｎ，８．１６工程Ｂ： 工程Ａの生成物（２０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）と濃Ｈ₂ＳＯ₄（２００ｍＬ）と を２０℃で合わせ、次いでこの混合物を０℃に冷却する。１，３−ジブロモ−５ ，５−ジメチル−ヒダントイン（７．１２ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ）をこの混合 物に添加し、そして３時間２０℃で撹拌する。０℃に冷却し、追加のジブロモヒ ダントイン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０℃で２時間撹拌 する。この混合物を氷（４００ｇ）に注ぎ、濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用いて０ ℃で塩基性化し、そして得られた固体を濾過によって収集する。この固体を水（ ３００ｍＬ）で洗浄し、アセトン（２００ｍＬ）中でスラリー化し、そして濾過 し、１９．７９ｇ（収率８５．６％）の生成物を得る。融点．＝２３６〜２３７ ℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝５８６（ＣＩ）。 元素分析：計算値−Ｃ，４５．１１；Ｈ，３．４４；Ｎ，７．１７ 測定値−Ｃ，４４．９５；Ｈ，３．５７；Ｎ，７．１６工程Ｃ： Ｆｅやすりくず（ｆｉｌｉｎｇ）（２５ｇ、４４７ｍｍｏｌ）、ＣａＣｌ₂（ １０ｇ（９０ｍｍｏｌ））、および９０：１０ＥｔＯＨ／水（７００ｍＬ）中で の工程Ｂの生成物（２０ｇ、３４．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で合わせ 濾過ケーキを熱ＥｔＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄する。濾液と洗浄液とを合わ せ、そして減圧下で残渣となるまで濃縮する。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（６００ｍＬ） で抽出し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過し、 そして減圧下で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル、３ ０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）して、１１．４ｇ（収率６０％）の生成物を得る 。融点．＝２１１〜２１２℃、質量スペクトル：ＭＨ⁺＝５５６（ＣＩ）。 元素分析：計算値−Ｃ，４７．５５；Ｈ，３．９９；Ｎ，７．５６ 測定値−Ｃ，４７．４５；Ｈ，４．３１；Ｎ，７．４９工程Ｄ： 工程Ｃの生成物（２０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を、−１０℃で、ＮａＮＯ₂（ ８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１２０ｍＬ）水溶液にゆっくりと（分割し て）添加する。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで５０％Ｈ₃ＰＯ₂（ １５０ｍＬ、１．４４ｍｏｌｅ）にo℃で１時間かけてゆっくりと添加（滴下） する。０℃で３時間撹拌し、次いで氷（６００ｇ）に注ぎ、そして濃ＮＨ₄ＯＨ （水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×３００ｍＬ）で抽出し、この抽出 物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで濾過し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮す る。この残渣をクロマトグラフ（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し て、１３．６７ｇ（収率７０％）の生成物を得る。融点．＝１６３〜１６５℃、 質量スペクトル：ＭＨ⁺＝５４１（ＣＩ）。 元素分析：計算値−Ｃ，４８．９７；Ｈ，４．０５；Ｎ，５．２２ 測定値−Ｃ，４８．８６；Ｈ，３．９１；Ｎ，５．１８工程Ｅ： 工程Ｄの生成物（６．８ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）と濃ＨＣｌ（水溶液）（１ ００ｍＬ）とを合わせ、そして８５℃で一晩撹拌する。この混合物を冷却し、氷 （３００ｇ）に注ぎ、そして濃ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）で塩基性化する。ＣＨ₂Ｃｌ₂ （２×３００ｍＬ）で抽出し、次いでこの抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥する。濾過 し、そして減圧下で残渣となるまで濃縮し、次いでクロマトグラフ（シリカゲル 、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＋２％ＮＨ₄ＯＨ（水溶液））して、５．４ｇ（ 収率９２％）の標題化合物を得る。融点．＝１７２〜１７４℃、質量スペクトル ：ＭＨ⁺＝４６９（ＦＡＢ）。 元素分析：計算値−Ｃ，４８．６９；Ｈ，３．６５；Ｎ，５．９７ 測定値−Ｃ，４８．８３；Ｈ，３．８０；Ｎ，５．９７ 調製実施例２ 工程Ａ： ４−（８−クロロ−３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６ ］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリジン− １−カルボン酸エチルエステル２．４２ｇを濃ＨＣｌに溶解し、約１００℃まで １６時間加熱することによって加水分解する。混合物を冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ （水溶液）で中和する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で抽出物を乾燥し、濾 過し、そして真空中で濃縮して１．３９ｇの生成物を得る（収率６９％）。工程Ｂ： 工程Ａの生成物（１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と乾燥トルエン（２５ｍＬ）とを 合わせ、トルエン中の１Ｍ ＤＩＢＡＬ（２．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混 合物を還流下で加熱する。０．５時間後、トルエン中の１Ｍ ＤＡＢＡＬ（２． ５ｍＬ）をさらに添加し、そして還流下で１時間加熱する。（反応を、５０％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨ（水溶液）を用いるＴＬＣによってモニタリン グする。）この混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を 添加し、そして５分間撹拌する。１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍＬ）を添 加し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出する。この抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、１．１ｇの標題化合物を得る。 調製実施例３ ［ラセミならびに（＋）−および（−）−異性体］工程Ａ： 調製実施例１の工程Ｄの生成物の１６．６ｇ（０．０３ｍｏｌ）を、ＣＨ₃Ｃ Ｎおよび水の３：１溶液（２１２．６５ｍＬ ＣＨ₃ＣＮおよび７０．８ｍＬの 水）と合わせ、そして得られるスラリーを室温にて一晩撹拌する。３２．８３３ ｇ（０．１５３ｍｏｌ）のＮａＩＯ₄次いで０．３１ｇ（２．３０ｍｍｏｌ）の ＲｕＯ₂を添加し、そして室温にて撹拌して１．３９ｇ（６９％収率）の生成物 を得る。（ＲｕＯの添加は、発熱反応を伴い、そして温度は、２０℃〜３０℃に 上昇する。）混合物を１．３時間撹拌し（温度は約３０分後２５℃まで戻った） 、 次いで濾過して固体を除去し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で固体を洗浄する。濾液を真空 下で残渣まで濃縮し、そして残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解する。不溶性固体を濾過し て除去し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で固体を洗浄する。濾液を水で洗浄し、約２００ｍ Ｌの容量に濃縮し、そして漂白剤で、次いで水で洗浄する。６Ｎ ＨＣｌ（水性 ）で抽出する。水性抽出物を０℃に冷却し、そして５０％ＮａＯＨ（水性）をゆ っくり添加して温度を＜３０℃に保ちながらｐＨ＝４に調節する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で ２回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で残渣まで濃縮する。２０ｍＬ のＥｔＯＨ中で残渣をスラリーにし、そして０℃まで冷却する。濾過によって得 られる固体を集め、そして真空下で固体を乾燥して７．９５ｇの生成物を得る。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）：８．７（s，１Ｈ）；７．８５（ｍ ，６Ｈ）；７．５（ｄ，２Ｈ）；３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ） 。工程Ｂ： 工程Ａの生成物の２１．５８ｇ（５３．７５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨとトル エンとの無水１：１混合物５００ｍＬを合わせ、１．４３ｇ（３７．８ｍｍｏｌ ）のＮａＢＨ₄を添加し、そして混合物を１０分間還流で加熱する。混合物を０ ℃に冷却し、１００ｍＬの水を添加し、次いで温度を＜１０℃に保ちながら１Ｍ ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝４〜５に調節する。２５０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し 、そして層を分離する。有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、次いでＮ ａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。真空下で残渣（２４．０１ｇ）にまで濃縮し、そして残 渣をクロマトグラフにかけて（シリカゲル、３０％ヘキサン／ＣＨ₂Ｃｌ₂）生成 物を得る。不純な画分を再クロマトグラフィーによって精製する。合計１８．５ ７ｇの生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨ ｚ）：８．５（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）：７．５（ｄのｄ，２Ｈ）；６ ．２（ｓ，１Ｈ）；６．１（ｓ，１Ｈ）；３．５（ｍ，１Ｈ）；３．４（ｍ，１ Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）。工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の１８．５７ｇ（４６．０２ｍｍｏｌ）および５００ｍＬのＣ ＨＣｌ₃を合わせ、次いで６．７０ｍＬ（９１．２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ₂を添加 し、そして混合物を室温にて４時間撹拌する。８００ｍＬのＴＨＦ中のピペラジ ン（３５．６ｇ（０．４１３ｍｏｌ））の溶液を５分かけて添加し、そして混合 物を室温にて１時間撹拌する。混合物を還流で一晩加熱し、次いで室温まで冷却 し、そして混合物を１ＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈する。水（５×２００ｍＬ）で洗浄 し、そして水性洗浄液をＣＨＣｌ₃（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機溶液の すべてを合わせ、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾 燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフにかけて（シリカゲ ル、５％、７．５％、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₄ＯＨのグラジエン ト）ラセミ混合物として１８．４９ｇの表題の化合物を得る。工程Ｄ−エナンチオマーの分離 工程Ｃのラセミの表題化合物を、調製用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒ ａｌｐａｃｋ ＡＤ，５ｃｍ×５０ｃｍカラム，流速１００ｍＬ／分，２０％ｉ ＰｒＯＨ／ヘキサン＋０．２％ジエチルアミン）によって分離して、９．１４ｇ の（＋）−異性体および９．３０ｇの（−）−異性体を得る。 （＋）−異性体についての物理化学データ：融点＝７４．５℃〜７７．５℃； 質量スペクトル ＭＨ⁺＝４７１．９；［ａ］_D ²⁵＝＋９７．４°(８．４８ｍｇ ／２ｍＬ ＭｅＯＨ)。 （−）−異性体についての物理化学データ：融点＝８２．９℃〜８４．５℃； 質量スペクトル ＭＨ⁺＝４７１．８；［ａ］_D ²⁵＝−９７．４°(８．３２ｍｇ ／２ｍＬ ＭｅＯＨ)。調製実施例４ 工程Ａ： １５ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の４−（８−クロロ−３−ブロモ−５，６−ジヒ ドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１− イリデン）−１−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステルおよび１５０ｍＬ の濃Ｈ₂ＳＯ₄を−５℃にて合わせ、次いで３．８９ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）のＫ ＮＯ₃を添加し、そして４時間撹拌する。混合物を３Ｌの氷に注ぎ、そして５０ ％ＮａＯＨ（水性）で塩基性にする。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥さ せ、次いで濾過しそして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をアセトンから再結晶 して、６．６９ｇの生成物を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）： ８．５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；３．５−３．１（ｍ ，４Ｈ）；３．０−２．８（ｍ，２Ｈ）；２．６−２．２（ｍ，４Ｈ）；１．２ ５（ｔ，３Ｈ）。工程Ｂ： 工程Ａの生成物の６．６９ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）および１００ｍＬの８５％ ＥｔＯＨ／水を合わせ、次いで０．６６ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＣａＣｌ₂およ び６．５６ｇ（１１７．９ｍｍｏｌ）のＦｅを添加し、そして混合物を還流でキを熱ＥｔＯＨでリンスする。真空下で濾液を濃縮して、７．７２ｇの生成物を 得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝４７８．０工程Ｃ： 工程Ｂの生成物の７．７０ｇおよび３５ｍＬのＨＯＡｃを合わせ、次いでＨＯ Ａｃ中のＢｒ₂の溶液（４５ｍＬ）を添加し、そして混合物を室温にて一晩撹拌 する。３００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ（水性）、次いで７５ｍＬの５０％ＮａＯＨ （水性）を添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥さ せ、そして真空下で残渣まで濃縮する。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲ ル、２０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３．４７ｇの生成物を（他の１． ２８ｇの部分精製した生成物とともに）得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝５５５ ．９。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）：８．５（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｓ， １Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，３Ｈ）； ３．８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；３．４−３．１（ｍ，４Ｈ）；９−２．７５（ｍ， １Ｈ）；２．７−２．５（ｍ，２Ｈ）；２．４−２．２（ｍ，２Ｈ）；１．２５ （ｍ，３Ｈ）。工程Ｄ： ０．５５７ｇ（５．４ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルニトライトおよび３ｍＬのＤＭ Ｆを合わせ、そして混合物を６０℃〜７０℃で加熱する。工程Ｃの生成物の２． ００ｇ（３．６ｍｍｏｌ）および４ｍＬのＤＭＦの混合物をゆっくり添加し（一 滴ずつ）、次いで混合物を室温まで冷却する。４０℃でさらに０．６４ｍＬのｔ −ブチルニトライトを添加し、そして混合物を６０℃〜７０℃まで０．５時間再 加熱する。室温まで冷却し、そして混合物を１５０ｍＬの水に注ぐ。ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして真空下で残渣まで濃縮する。 残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）、０．７４ｇの生成物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝５４１．０。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）：８．５２（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ ，２Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；３．９−３．７（ｍ， ２Ｈ）；３．５−３．１（ｍ，４Ｈ）；３．０−２．５（ｍ，２Ｈ）；２．４− ２．２（ｍ，２Ｈ）；２．１−１．９（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ）。工程Ｅ： 工程Ｄの生成物０．７０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）および８ｍＬの濃ＨＣｌ（水性 ）を合わせ、そして混合物を還流で一晩加熱する。３０ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ（ 水性）、次いで５ｍＬの５０％ＮａＯＨ（水性）を添加し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で 抽出する。抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮して０．５９ｇ の表題の化合物を得る。質量スペクトル：Ｍ⁺＝４６８．７。融点＝１２３．９ ℃〜１２４．２℃。 ［ラセミならびに（＋）−および（−）−異性体］工程Ａ： 調製実施例４からの８．１ｇの表題の化合物のトルエン溶液を調製し、そして トルエン中１７．３ｍＬのＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液を添加する。混合物を還流で加 熱し、そしてさらに２１ｍＬの１Ｍ ＤＩＢＡＬ／トルエン溶液を４０分間かけ てゆっくり添加する（一滴ずつ）。反応混合物を約０℃まで冷却し、そして７０ ０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ（水性）を添加する。有機相を分離しそして捨てる。水相 をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、抽出物を捨て、次いで５０％ＮａＯＨ（水性）を添加す ることによって水相を塩基性にする。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、そして真空下で濃縮して７．３０ｇの表題の化合物を得、これはエ ナンチオマーのラセミ混合物である。工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、調製用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａ ｌｐａｃｋ ＡＤ，５ｃｍ×５０ｃｍカラム、２０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン＋０ ．２％ジエチルアミンを使用する）によって分離して、表題化合物の（＋）−異 性体および（−）−異性体を得る。 （＋）−異性体についての物理化学データ：融点＝１４８．８℃；質量スペク トル ＭＨ⁺＝４６９；［ａ］_D ²⁵＝＋６５．６°(ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ)。 （−）−異性体についての物理化学データ：融点＝１１２℃；質量スペクトル ＭＨ⁺＝４６９；［ａ］_D ²⁵＝−６５．２°(ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ)。 ［ラセミならびに（＋）−および（−）−異性体］工程Ａ： ４０．０ｇ（０．１２４ｍｏｌ）の出発ケトンおよび２００ｍＬのＨ₂ＳＯ₄を 合わせ、そして０℃まで冷却する。１３．７８ｇ（０．１３６ｍｏｌ）のＫＮＯ₃ を１．５時間かけてゆっくり添加し、次いで室温まで温め、そして一晩撹拌す る。調製実施例１の工程Ａの記載と実質的に同じ手順を使用して反応を行う。ク ロマトグラフ（シリカゲル、２０％、３０％、４０％、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サン、次いで１００％ＥｔＯＡｃ）にかけて、２８ｇの９−ニトロ生成物を、よ り少量の７−ニトロ生成物ならびに１９ｇの７−ニトロおよび９−ニトロ化合物 の混合物とともに得る。工程Ｂ： 調製実施例１の工程Ｃの記載と実質的に同じ手順を使用して、工程Ａの２８ｇ （７６．２ｍｍｏｌ）の９−ニトロ生成物、４００ｍＬの８５％ＥｔＯＨ／水、 ３．８ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）のＣａＣｌ₂、および３８．２８ｇ（０．６８５ ｍｏｌ）のＦｅを反応させて、２４ｇの生成物を得る。工程Ｃ： 工程Ｂの１３ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の生成物、１４０ｍＬのＨＯＡｃを合わ せ、そしてＨＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＢｒ₂（２．９５ｍＬ，５７．８ｍｍｏｌ ）の溶液を２０分かけてゆっくり添加する。反応混合物を室温にて撹拌し、次い で真空下で残渣まで濃縮する。ＣＨ₂Ｃｌ₂および水を添加し、次いで５０％Ｎａ ＯＨ（水性）でｐＨ＝８〜９に調節する。有機相を水、次いでブラインで洗浄し 、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。真空下で濃縮して、１１．３ｇの生成物を得 る。工程Ｄ： １００ｍＬの濃ＨＣｌ（水性）を０℃まで冷却し、次いで５．６１ｇ（８１． ４ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ₂を添加し、そして１０分間撹拌する。工程Ｃの１１． ３ｇ（２７．１ｍｍｏｌ）の生成物をゆっくり添加し（一部ずつ）、そして混合 物を０℃〜３℃にて２．２５時間撹拌する。１８０ｍＬの５０％Ｈ₃ＰＯ₂（水性 ）をゆっくり添加し（一滴ずつ）、そして混合物を０℃にて一晩放置する。１５ ０ｍＬの５０％ＮａＯＨを３０分かけてゆっくり添加して（一滴ずつ）、ｐＨ＝ ９に調節し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。抽出物を水、次いでブラインで 洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、そしてクロ マトグラフ（シリカゲル、２％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）にかけて８．６ｇの生 成物を得る。工程Ｅ： 工程Ｄの８．６ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）の生成物および３００ｍＬのＭｅＯＨ を合わせ、そして０℃〜２℃まで冷却する。１．２１ｇ（３２．１ｍｍｏｌ）の ＮａＢＨ₄を添加し、そして約０℃にて１時間撹拌する。さらに０．１２１ｇ（ ３．２１ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ₄を添加し、０℃にて２時間撹拌し、次いで０℃ にて一晩放置する。真空下で残渣まで濃縮し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で残 渣を分配する。有機相を分離し、そして真空下で濃縮して（５０℃）、８．２ｇ の生成物を得る。工程Ｆ： 工程Ｅの８．２ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）の生成物および１６０ｍＬのＣＨ₂Ｃ ｌ₂を合わせ、０℃まで冷却し、次いで１４．８ｍＬ（２０３ｍｍｏｌ）のＳＯ Ｃｌ₂を３０分かけてゆっくり添加する（一滴ずつ）。混合物を室温まで温め、 そして４．５時間撹拌し、次いで真空下で残渣まで濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し 、そして１Ｎ ＮａＯＨ（水性）、次いでブラインで洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄ で乾燥させる。真空下で残渣まで濃縮し、次いで乾燥ＴＨＦおよび８．７ｇ（１ ０１ｍｍｏｌ）のピペラジンを添加し、そして室温にて一晩撹拌する。真空下で 残渣まで濃縮し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、そして０．２５Ｎ ＮａＯＨ（水性）、 水、次いでブラインで洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、そして真空下で濃縮し て９．４６ｇの粗生成物を得る。クロマトグラフ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₃）にかけて、３．５９ｇの表題の化合物をラセミ体として得 る。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、２００ＭＨｚ）：８．４３（ｄ，１Ｈ）；７．５ ５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ）；５．３１（ｓ ，１Ｈ）；４．８６−４．６５（ｍ，１Ｈ）；３．５７−３．４０（ｍ，１Ｈ） ；２．９８−２．５５（ｍ，６Ｈ）；２．４５−２．２０（ｍ，５Ｈ）。工程Ｇ−エナンチオマーの分離： 工程Ｆからのラセミの表題化合物（５．７ｇ）を、３０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサ ン＋０．２％ジエチルアミンを使用して、調製実施例３の工程Ｄに記載のように クロマトグラフにかけて、表題化合物の２．８８ｇのＲ−（＋）−異性体および ２．７７ｇのＳ−（−）−異性体を得る。 Ｒ−（＋）−異性体についての物理化学データ：質量スペクトル ＭＨ⁺＝４ ７０．０；［ａ］_D ²⁵＝＋１２．１°(１０．９ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ)。 Ｓ−（−）−異性体についての物理化学データ：質量スペクトル ＭＨ⁺＝４ ７０．０；［ａ］_D ²⁵＝−１３．２°(１１．５１ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ)。 ［ラセミならびに（＋）−および（−）−異性体］工程Ａ： 調製実施例１の工程Ｄからの１３ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）の表題化合物および ３００ｍＬのトルエンを２０℃にて合わせ、次いでトルエン中の３２．５ｍＬ（ ３２．５ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬの１Ｍ溶液を添加する。混合物を還流で１時間 加熱し、２０℃まで冷却し、さらに３２．５ｍＬの１Ｍ ＤＩＢＡＬ溶液を添加 し、そして還流で１時間加熱する。混合物を２０℃まで冷却し、そしてこれを ４００ｇの氷、５００ｍＬのＥｔＯＡｃ、および３００ｍＬの１０％ＮａＯＨ（ 水性）の混合物中に注ぐ。水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機 層をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次いで真空下で残渣まで濃縮する。クロマトグラフ （シリカゲル、１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋４％ＮＨ₄ＯＨ）にかけて、１０ ．４ｇの表題化合物をラセミ体として得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺＝４６９（ ＦＡＢ）。部分¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：８．３８（ｓ，１Ｈ ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ）；３ ．９５（ｄ，１Ｈ）。工程Ｂ−エナンチオマーの分離： 工程Ａのラセミ表題化合物を、調製用キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａ ｌｐａｃｋ ＡＤ，５ｃｍ×５０ｃｍカラム、５％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン＋０． ２％ジエチルアミンを使用する）によって分離して、表題化合物の（＋）−異性 体および（−）−異性体を得る。 （＋）−異性体についての物理化学データ：質量スペクトル ＭＨ⁺＝４７０ ．９（ＦＡＢ）；［ａ］_D ²⁵＝＋４３．５°(ｃ＝０．４０２、ＥｔＯＨ)；部分¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：８．３８（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｄ， １Ｈ）。 （−）−異性体についての物理化学データ：質量スペクトル ＭＨ⁺＝４７０ ．９（ＦＡＢ）；［ａ］_D ²⁵＝−４１．８°(ｃ＝０．３２８ ＥｔＯＨ)；部分¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）：８．３８（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；３．９５（ｄ，１ Ｈ）。 ［ラセミならびにＲ−（＋）−およびＳ−（−）−異性体］ ４−（８−クロロ−３−ブロモ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６ ］シクロヘプター［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリジン −１−カルボン酸エチルエステルを、調製実施例３、工程Ａ〜Ｄの記載と実質的 に同じ手順で処理し、工程Ｃの生成物としてラセミ体の表題化合物、ならびに工 程Ｄの生成物として、表題化合物のＲ−（＋）−異性体およびをＳ−（−）−異 性体を得る。 Ｒ−（＋）−異性体についての物理化学データ：¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：１５５．８（Ｃ）；１４６．４（ＣＨ）；１４０．５（ＣＨ）；１４０．２（ Ｃ）；１３６．２（Ｃ）；１３５．３（Ｃ）；１３３．４（Ｃ）；１３２．０（ ＣＨ）；１２９．９（ＣＨ）；１２５．６（ＣＨ）；１１９．３（Ｃ）；７９． １（ＣＨ）；５２．３（ＣＨ₂）；５２．３（ＣＨ）；４５．６（ＣＨ₂）；４５ ．６（ＣＨ₂）；３０．０（ＣＨ₂）；２９．８（ＣＨ₂）。［ａ］_D ²⁵＝＋２５． ８°（８．４６ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。 Ｓ−（−）−異性体についての物理化学データ：¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：１５５．９（Ｃ）；１４６．４（ＣＨ）；１４０．５（ＣＨ）；１４０．２（ Ｃ）；１３６．２（Ｃ）；１３５．３（Ｃ）；１３３．３（Ｃ）；１３２．０（ ＣＨ）；１２９．９（ＣＨ）；１２５．５（ＣＨ）；１１９．２（Ｃ）；７９． １（ＣＨ）；５２．５（ＣＨ₂）；５２．５（ＣＨ）；４５．７（ＣＨ₂）；４５ ．７（ＣＨ₂）；３０．０（ＣＨ₂）；２９．８（ＣＨ₂）。［ａ］_D ²⁵＝−２７． ９°（８．９０ｍｇ／２ｍＬ ＭｅＯＨ）。 工程Ａ： ９．９０ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）の調製実施例４、工程Ｂの生成物を１５０ｍ Ｌ ＣＨ₂Ｃｌ₂および２００ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中に溶解し、そして６０℃まで加 熱する。２．７７ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加し 、そしてＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏ）により反応をモニターしながら３ 時間加熱還流する。追加の２．３５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシ ン イミドを添加し、そしてさらに４５分還流する。反応混合物を室温まで冷却し、 １Ｎ ＮａＯＨおよびＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。ＣＨ₂Ｃｌ₂層をＭｇＳＯ₄で乾燥 し、濾過し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１２００ｍＬの順相のシリ カゲル、３０％ＥｔＯＡＣ／Ｈ₂Ｏで溶出）で精製して、６．２４ｇの所望の生 成物を得る。融点．１９３〜１９５．４℃。工程Ｂ： １６０ｍＬの濃ＨＣｌに、−１０℃で、２．０７ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）Ｎａ ＮＯ₂を添加し、１０分間攪拌する。５．１８ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）の工程Ａ の生成物を添加し、反応混合物を−１０℃から０℃へ２時間加温する。反応系を −１０℃まで冷却し、１００ｍＬ Ｈ₃ＰＯ₂を添加し、そして一晩静置する。反 応混合物を抽出するために、砕いた氷に注ぎ、そして５０％ ＮａＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂で塩基性化する。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして乾燥するま で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（６００ｍＬの順相のシリカゲル、 ２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製して３．９８ｇの生成物を得る。質 量スペクトル：ＭＨ⁺＝４９７．２。工程Ｃ： １００ｍＬの濃ＨＣｌに３．９ｇの工程Ｂの生成物を溶解し、そして一晩還流 する。混合物を冷却し、５０％ｗ／ｗ ＮａＯＨで塩基性化し、そして得られた 混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。ＣＨ₂Ｃｌ₂層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒をエ バポレートし、そして真空下で乾燥して、３．０９ｇの所望の生成物を得る。質 量スペクトル：ＭＨ⁺＝４２４．９。工程Ｄ 調製実施例５に記載されるのと同様の手順を使用して、１．７３ｇの所望の生 成物を得る。融点．１６９．６〜１７０．１℃；［ａ］_D ²⁵＝＋４８．２°（ｃ ＝１、ＭｅＯＨ）。 工程Ａ： 無水ＤＭＦ中の１．３３ｇの調製実施例５、工程Ｂの化合物の（＋）−エナン チオマーと、１．３７ｇの１−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル−４− 酢酸、およびＤＥＣ、ＨＯＢＴならびにＮ−メチルモルホリンを合わせる。室温 で一晩、混合物を攪拌する。真空で濃縮して、ＤＭＦを除去し、そして５０ｍＬ の飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）を添加する。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２５０ｍＬ）で抽 出し、抽出物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ₄で乾燥する。真 空で残渣まで濃縮し、そしてクロマトグラフ（シリカゲル、２％ＣＨ₃ＯＨ／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂＋１０％ＮＨ₄ＯＨ）にかけて、２．７８ｇの生成物を得る。質量スペ クトル：ＭＨ⁺＝６９４．０（ＦＡＢ）；［α］_D ²⁵＝＋３４．１°（５．４５ｍ ｇ／２ｍＬ、ＭｅＯＨ）。工程Ｂ： ２．７８ｇの工程Ａの生成物およびＣＨ₂Ｃｌ₂を合わせ、次いで０℃まで冷 却し、そしてＴＦＡを添加する。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで１Ｎ Ｎ ａＯＨ（水溶液）、続いて５０％ ＮａＯＨ（水溶液）を添加する。ＣＨ₂Ｃｌ₂ で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空で濃縮して１．７２ｇの生成物を得る。 融点．＝１０４．１℃；質量スペクトル：ＭＨ⁺＝５９４；［α］_D ²⁵＝＋５３． ４°（１１．４２ｍｇ／２ｍＬ、ＣＨ₃ＯＨ）。 実施例１４−（３−ブロモ−８，１０−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル）アセチル］ピペ リジン 工程１：１，１−ジメチルエチル-３−［２−［４−（３−ブロモ−８，１０− ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２ −ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１ −アゼチジンカルボキシレート 調製実施例９（１）の生成物１．０６ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤ ＭＦに溶解し、室温で撹拌し、０．８４ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の４−メチルモル ホリン、０．４８ｇ（２．５ｍｍｍｏｌ）のＤＥＣ、０．３４ｇ（２．５１ｍｍ ｍｏｌ）のＨＯＢＴ、および０．３６ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の１−Ｎ−ｔ−ブ トキシカルボニルアゼチジニル-３−酢酸（２、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃ ｈ （Ｓ）（１９９６，４３０−４３１）に記載されるようにして調製された）を 添加する。混合物を室温で２日間撹拌し、真空中で残渣へと濃縮し、次いでこの 残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液） とブラインとで連続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で残渣 へと濃縮する。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲル、２％ ＣＨ₃ＯＨ／ ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₃）、０．８４３ｇの表題の化合物を得る。質量スペクトル： ＭＨ⁺ ６２４；部分¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）：８．４８（ｄ ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ ）；４．９０（ｄ，１Ｈ）；４．５２（ｄ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。 工程２： ０．５ｇの生成物３と６ｍＬＣＨ₃ＣＮとを合わせて、０．１７５ｇ（０．３ ２ｍｍｏｌ）の（Ｃｅ（ＮＨ₄）₂（ＮＯ₃）₆を添加する。混合物を２時間還流し 、次いで真空中で残渣へと濃縮する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し 、そして真空中で濃縮して残渣を得る。残渣をクロマトグラフにかけ（シリカゲ ル、２％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₃）、０．１６５ｇの表題の化合の物を 得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺ ５６８；部分¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ ＭＨｚ）：８．４８（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；４．９０（ｄ，１Ｈ）；４．６０（ｄ，１Ｈ）。 実施例２４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル）アセチル］ピペ リジン 工程１：１，１−ジメチルエチル−３−［２−［４−（３−１０−ジブロモ−８ −クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２ −ｂ］ピリジン−１１−イル）−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１ −アゼチジンカルボキシレート 実施例１の工程１の手順を用いるが、１を調製実施例５（４）の生成物で置き 換えて、化合物５を調製する。質量スペクトル：ＭＨ⁺６６８．８８；部分¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）：８．５０（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｓ， １Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；４．９１（ｄ，１Ｈ） ；４．５４（ｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。 工程２： ０．５ｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）の生成物５と１０ｍＬのＣＨ₃ＣＮとを合わ せて、０．４１ｇ（０．７４７ｍｍｏｌ）の（Ｃｅ（ＮＨ₄）₂（ＮＯ₃）₆を添加 する。混合物を２時間還流し、次いで真空中で残渣へと濃縮する。ＣＨ₂Ｃｌ₂で 抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空中で濃縮して残渣を得る。残渣をクロ マトグラフにかけ（シリカゲル、２％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₃）、 ０．１６５ｇの表題の化合物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺ ６１２；部分¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）：８．４２（ｄ，１Ｈ）；７．５２（ｄ ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，１Ｈ）；４．９０（ｄ，１Ｈ ）；４．５５（ｄ，１Ｈ）。 実施例３（＋）−４［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ） −イル−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−［（２−オキソ−４（ Ｓ）−オキサゾリジニル）カルボニル］ピペリジン 調製実施例１０の生成物０．１３３ｇ（０．２１８７ｍｍｏｌ）を１．３ｍｌ のＤＭＦに溶解し、室温で一晩撹拌し、０．０６９ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の４ −メチルモルホリン、０．０５６５ｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）のＤＥＣ．０．０ ４１９ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、および０．０３８６ｇ（０．２９４ ｍｍｏｌ）の２−オキソ−４（Ｓ）−オキサゾリジンカルボン酸（７）を添加す る。この混合物を室温で２日間撹拌し、次いで真空中で残渣へと濃縮し、そして この残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶 液）とブラインとで連続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で 残渣へと濃縮する。残渣の厚層（ｔｈｉｃｋ ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィー （シリカゲル、１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₃）によって、０．１２４ ｇの表題の化合物を得る。質量スペクトル：ＭＨ⁺ ７０８；融点＝１５５〜 １６６．６℃。 実施例４（＋）−４［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒド ロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１（Ｒ） −イル−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−［（２−オキソ−４（ Ｓ）−イミダゾリジニル）カルボニル］ピペリジン 調製実施例１０の生成物０．１３８ｇ（０．２３２５ｍｍｏｌ）を１．３ｍｌ のＤＭＦに溶解し、室温で一晩撹拌し、０．０７４ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の４ −メチルモルホリン、０．０５５２ｇ（０．２８７９ｍｍｏｌ）のＤＥＣ、０． ０４１５ｇ（０．３０７１ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ、および０．０３８６ｇ（０． ２９４ｍｍｏｌ）の２−オキソ−４（Ｓ）−オキサゾリジンカルボン酸（８）を 添加する。この混合物を室温で２日間撹拌し、次いで真空中で残渣へと濃縮し、 そしてこの残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃ （水溶液）とブラインとで連続的に洗浄する。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真 空中で残渣へと濃縮する。残渣の厚層クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₃）によって、０．１２３ｇの表題の化合物を得 る。質量スペクトル：ＭＨ⁺ ７０７；融点＝１７０．３〜１７７．２℃。 実施例５４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テ トラヒドロ−２−オキソ−５（Ｒ）−オキサゾリジン）］ピペリジン 調製実施例５（４）の生成物の１当量をＤＭＦに溶解し、室温で一晩撹拌し、 ３当量の４−メチルモルホリン、１．２４当量のＤＥＣ、１．３当量のＨＯＢＴ 、および１．４当量の２−オキソ−５（Ｒ）−オキサゾリジンカルボン酸（９、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ ．，２５（１５），２２８５−２２９４，１９９５）に記 載されたように調製された）を添加する。この混合物を室温で２日間撹拌し、次 いで真空中で残渣へと濃縮し、そしてこの残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と水との間で分配す る。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（水溶液）とブラインとで連続的に洗浄する。有 機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で残渣へと濃縮する。残渣の厚層クロマトグ ラフィー（シリカゲル、１０％ ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂＋ＮＨ₃）によって、表 題の化合物を得る。 実施例６４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−５（Ｓ）オキサゾリジン）］ピペリジン ９を２−オキソ−５（Ｓ）−オキサゾリジンカルボン酸（７、Ｂｕｌｌ．Ｃｈ ｅｍ．Ｓｏｃ． ，（９７４−９７９，１９６８）に記載されたように調製された ）に置き換えて、実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例７４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−（４Ｒ）イミダゾリジニル）］ピペリジン ９を２−オキソ−４（Ｒ）−イミダゾリジンカルボン酸（１０、Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ． ，（２２（６），８８３−８９１，１９９２）に記載されたように調 製された）に置き換えて、実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例８４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−（４Ｓ）イミダゾリジニル）］ピペリジン ９を２−オキソ−４（Ｓ）−イミダゾリジンカルボン酸（８）に置き換えて、 実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例９４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−５（Ｓ）オキサゾリジニル）アセチル］ピペリジン ９を２−オキソ−４（Ｓ）−オキサゾリジン酢酸（１１、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ ｍ． ，２５（１５），２２８５−２２９４，１９９５に記載されたように調製さ れた）に置き換えて、実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例１０４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−５（Ｒ）オキサゾリジニル）アセチル］ピペリジン ９を２−オキソ−４（Ｒ）−オキサゾリジン酢酸（１２、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ ｍ． ，２５（１５），２２８５−２２９４，１９９５に記載されたように調製さ れた）に置き換えて、実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例１１４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−５（Ｒ）オキサゾリジニル）アセチル］ピペリジン ９を２−オキソ−５（Ｒ）−オキサゾリジン酢酸（１３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ ，（４３７７−４３８３（１９８７））に記載されたように調製された）に 置き換えて、実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例１２４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−５（Ｓ）オキサゾリジニル）アセチル］ピペリジン ９を２−オキソ−５（Ｓ）−オキサゾリジン酢酸（１４、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ ，（４３７７−４３８３（１９８７））に記載されたように調製された）に 置き換えて、実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例１３４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソー（４Ｓ）イミダゾリジニル）アセチル］ピペリジン ９を２−オキソ−４（Ｓ）−イミダゾリジン酢酸（１５、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ ｍ． ，２２（６），８８３−８９１，１９９２に記載されたように調製された） に置き換えて、実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例１４４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−（４Ｒ）イミダゾリジニル）アセチル］ピペリジン ９を２−オキソ−４（Ｒ）−イミダゾリジン酢酸（１６、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ ｍ． ，２２（６），８８３−８９１，１９９２に記載されたように調製された） に置き換えて、実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例１５４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ ５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テト ラヒドロ−２−オキソ−４−ピペリジニルアセチル］ピペリジン ９を２−オキソ−４−ピペリジン酢酸（１７、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，５３ （１９５９），第８１１１欄に記載されたように調製された）に置き換えて、実 施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 実施例１６４−（３，ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６ ］シクロヘプタ［１，２−ｂ］−ピリジン−１１−イル）−１−［（テトラヒド ロ−２，５−ジオキソ−４−ピペリジニルアセチル］ピペリジン ９を２，５−ジオキソ−４−ピペリジン酢酸（１８、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ． ，５３（１９５９），第２１９４０欄に記載されたように調製された）に置き換 えて、実施例５の手順を使用して表題の化合物を得る。 ＦＰＴ ＩＣ₅₀（ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビ トロ酵素アッセイ）、ＣＯＳ 細胞 ＩＣ₅₀（細胞ベースのアッセイ）、ＧＧＰ Ｔ ＩＣ₅₀（ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害、インビト ロ酵素アッセイ）、Ｃｅｌ１ Ｍａｔ Ａｓｓａｙ、および抗腫瘍活性（インビ ボの抗腫瘍の研究）が、ＷＯ ９５／１０５１６に記載されるアッセイ手順で決 定される。 その結果を表１に示す。表１において「Ｅｘ．Ｎｏ．」は「実施例番号」をあ らわし、そして「ｎＭ」は「ナノモル濃度」を表す。 本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性 で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体 形態調製物は、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤、および座薬を含む 。粉末および錠剤を、約５〜約７０％の活性な成分から構成し得る。適切な固体 キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖 、ラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤、およびカプ セルを、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用し得る。 座薬を調製するために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物 またはココアバター）を、まず溶融し、そして活性成分を、撹拌することによっ てその中に均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を、都合の良い大 きさの鋳型に注ぎ、冷却させ、そしてそれによって凝固させる。 液体形態調製物は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。例として、非 経口的注入のためには、水または水−プロピレングリコール溶液が、言及され得 る。 液体形態調製物はまた、鼻内投与のための溶液を含み得る。 吸入剤に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、そ れは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス）との組合せであ り得る。 使用する少し前に、経口または非経口投与のいずれかのために液体形態調製物 に変換されることを意図される固体形態調製物もまた含まれる。このような液体 形態は、溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。 本発明の化合物はまた、経皮的に送達され得る。経皮組成物は、クリーム、ロ ーション、エアロゾル、および／またはエマルジョンの形態をとり得、そしてこ の目的のために当該分野では従来通りのマトリックスまたはリザーバータイプの 経皮パッチ中に含まれ得る。 好ましくは、化合物を、経口的に投与する。 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態では、調 製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）の活性成分 を含有する単位用量に細分割される。 調製物の単位用量中の活性化合物の量を、特定の適用に従って約０．１ｍｇ〜 １０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇに変動され得るかまたは調 節され得る。 実際に用いる投薬量は、患者の条件および処置する症状の重度に依存して変動 され得る。特定の状況のための適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。 一般に、処置は、化合物の最適な用量未満である、より少量の投薬で開始される 。その後、投薬量は、その状況下の最適な効果が達せられるまで、少量ずつ増加 させる。便宜上、所望ならば、全一日投薬は分割し得、そして一日の間分配して 投与し得る。 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患 者の年齢、状態、および大きさならびに処置する症状の重度のような要因を考慮 する担当臨床医の判断に従って調節される。代表的な推薦投薬処方は、腫瘍増殖 をブロックする２〜４分割投薬で、１０ｍｇ／日〜２０００ｍｇ／日、好ましく は、１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。この投薬量範囲内で投 与された場合、化合物は無毒である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。薬学的組成物の局 面における本発明の範囲は、提供された例によって限定されるものではない。 薬学的投薬形態の例 実施例Ａ 錠剤 製造方法 適切なミキサーで品目番号１および２を、１０〜１５分間混合する。品目番号 ３を用いて混合物を顆粒化する。必要に応じて、湿顆粒を粗いふるい（例えば、 １／４”，０．６３ｃｍ）を通して製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必要に応じ て、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして品目番号４と混合し、そして１０〜１ ５分間混合する。品目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を適 切な大きさに圧縮し、そして適切な錠剤機械で計量する。実施例Ｂ カプセル 製造方法 適切なブレンダー中で品目番号１、２、および３を１０〜１５分間混合する。 品目番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。混合物を、適切なカプセル化 機械で適切な２片硬ゼラチンカプセル中に充填する。 本発明は上記の特定の実施態様に結びつけて記載されているが、その多くの代 替、改変、および変更は、当業者に明らかである。全てのこのような代替、改変 、および変更は、本発明の精神および範囲内にあると意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 レミゼウスキー，ステイシー ダブリュ ー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07675，ワシントン タウンシップ，ハニ ーサックル ドライブ 147 (72)発明者 ドール，ロナルド ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07040，メイプルウッド，ユニオン アベ ニュー 126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造式により表される化合物 またはそのＮ−オキシド、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物： ここで： ＲおよびＲ²は、独立してハロから選択され； Ｒ¹およびＲ³は、独立してＨおよびハロからなる群から選択されるが、但しＲ¹ およびＲ³の少なくとも１つはＨであり； Ｗは、二重結合がＣ−１１位に存在する場合、Ｎ、ＣＨまたはＣであり； Ｒ⁴は Ｒ⁵は、 Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、 アラルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択さ れ； Ｘは、＝Ｏまたは＝Ｓであり； Ｚ¹およびＺ²は独立して、＝Ｏまたは＝Ｓであり； ｎおよびｎ₃は独立して、０、１または２であり；そして ｎ₁およびｎ₂は独立して、０または１である。 ２．請求項１に記載の化合物であって、以下： からなる群から選択される、化合物。 ３．細胞の異常増殖を阻害するための薬学的組成物であって、薬学的に受容可能 なキャリアと組み合わせて、有効な量の請求項１または２に記載の化合物を包含 する、薬学的組成物。