JP2000512541A - 吸収力が向上した差違抽出装置 - Google Patents
吸収力が向上した差違抽出装置Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、所望の粒子を含むサンプルストリーム（２）から所望の粒子を抽出するための抽出装置およびその方法を提供する。装置は、サンプルストリーム流入口（１）と、抽出ストリーム流入口（５）と、サンプルストリーム流入口（１）および抽出ストリーム流入口（５）と流体連通し、抽出ストリーム流入口（５）からの抽出ストリーム（４）と隣接する層流の、サンプルストリーム流入口（１）からのサンプルストリーム（２）を受けるための抽出チャネル（７）と、抽出チャネル（７）内にあり、抽出ストリーム（９）において所望の粒子（１８）を捉えるための封鎖材料と、抽出チャネル（７）と流体連通し、所望の粒子（１８）が抽出されたサンプルストリーム（２）の少なくとも一部分を含む副産物ストリーム（１２）を受けるための副産物ストリーム流出口（１５）と、抽出チャネル（７）と流体連通し、封鎖材料と所望の粒子（１８）の少なくとも一部分とを含む生成物を受けるための生成物流出口（１４）とを含む。
Description
【発明の詳細な説明】
吸収力が向上した差違抽出装置
本発明は、米国陸軍から与えられた米国陸軍研究契約第DAMD17-94-J-4460号に
基づく政府援助によってなされている。政府は、本発明において一定の権利を有
する。
関連出願の相互参照
本願は、その全文を本願に参考として援用する1996年６月14日に出願された仮
出願第60/019,904号に基づく優先権を主張する特許出願である。
発明の分野
本発明は、広義には、拡散および印加場のような差違輸送原理(differential
transport principles)によって他の構成成分を含むストリームから分析物を分
離する抽出のシステムおよび方法に関し、抽出ストリーム中において吸収剤また
は吸収剤を使用する向上した方法を提供する。本発明の装置および方法は、診断
および治療／処置の目的に使用し得る。
発明の背景
フィールドフローフラクショネーション装置は、単一の流入口ストリームを用
いて粒子サイズの分離を行う。例えば、Giddings，J.C.の1969年６月17日付け米
国特許第3,449,938号"Method for Separating and Detecting Fluid Materials"
、Giddings，J.C.の1979年４月３日付け米国特許第4,147,621号"Method and App
aratus for Field-Flow Fractionation"、Giddings，J.C.の1980年７月29日付け
米国特許第4,214,981号"Steric Field-Flow Fractionation"、Giddings，J.C.ら
の1981年２月10日付け米国特許第4,250,026号"Continuous Steric FFF Device f
or The Size Separation of Particles"、Giddings,J.C.ら（1983）の"Outlet S
tream Splitting for Sample Concentration in Field-Flow Fractionation
",Separation Science and Technology 18:293-306、Giddings，J.C.（1985）の
"Optimized Field-Flow Fractionation System Based on Dual Stream Splitter
s,"Anal．Chem．57:945-947、Giddings，J.C.の1989年5月16日付け米国特許第4,
830,756号"High Speed Separation of Ultra-High Molecular Weight Polymers
by Hyperlayer Fie1d-Flow Fractionation"、Giddings，J.C.の1992年8月25日付
け米国特許第4,141,651号"Pinched channel Inlet System for Reduced Relaxat
ion Effects and Stopless Flow Injection in Field-Flow Fractionation"、Gi
ddings，J.C.の1992年10月20日付け米国特許第5,156,039号"Procedure for Dete
rmining the Size and Size Distribution of Particles Using Sedimentation
Field-Flow Fractionation"、Giddings，J.C.の1993年3月16日付け米国特許第5,
193,688号"Method and Apparatus for Hydrodynamic Relaxation and Sample Co
ncentration in Field-Flow Fraction Using Permeable Wall Elements"、Caldw
ell，K.D.らの1993年8月31日付け米国特許第5,240,618号，"Electrical Field-F
low Fractionation Using Redox Couple Added to Carrier Fluid"、Giddings,J
.C.(1993)の"Field-Flow Fractionation:Analysis of Macromole cular，Colloi
dal and Particulate Materials,"Science 260:1456-1465、Wada,Yらの1995年11
月14日付け米国特許第5,465,849号"Column and Method for Separating Particl
es in Accordance with Their Magnetic Susceptibility"、Yve,V.ら(1994)の"M
iniature Field-Flow Fractionation Systems for Analysis of Blood Cells,"C
lin．Chem．40:1810-1814、Afromowitz，M.A．and Samaras,J.E.(1989)の"Pinch
Field Flow Fractionation Using Flow Injection Techniques,"Separation Sc
ience and Technology 24(5and6):325-339を参照。
薄チャネルスプリットフローフラクショネーション（ＳＰＬＩＴＴ）技術も、
薄チャネルを有する分離セル内において粒子分離を提供する。場の力は、フロー
方向と垂直な方向に発揮される。粒子は、粒子含有ストリームから輸送ストリー
ムを通って無粒子ストリームへと移動する。このプロセスを行う装置は、一般に
、チャネルを形成するためのスペーサとして使用されるテフロンシートを用いて
複数のガラス板から製造される。従って、チャネル深さは、一般に約１００〜１
２０μｍの厚さであるスペーサ以上の大きさであり得る。例えば、Giddings，J.
C.
の1988年４月12日付け米国特許第4,737,268号、"Thin Channel Split Flow Cont
inuous Equilibrium Process and Apparatus for Particle Fractionation"、Gi
ddings，J.C.の1990年1月16日付け米国特許第4,894,146号"Thin Channel Split
Flow Process and Apparatus for Particle Fractionation"、Giddings，J.C.の
1991年8月13日付け米国特許第5,093,426号"Process for Continuous Particle a
nd Polymer Separationin Split-Flow Thin Cells Using Flow-Dependent Lift
Forces"、Williams，P.S.ら(1992)の"Continuous SPLITT Fractionation Based
on a Diffusion mechanism,"Ind．Eng．Chem．Res．31:2172-2181、およびLevin
，S．and Tawil，G．(1993)の"Analytical SPLITT Fractionation in the Diffu
sion Mode Operating as a Dialysis-like System Devoid of Membrane．Applic
ation to Drug-Carrying Liposomes,"Anal.Chem．65:2254-2261を参照。
本発明の目的の１つは、差違輸送原理を用いて、分析物の抽出、検出および定
量化を行うことができる改善された抽出システムを提供することである。本発明
の別の目的は、血液のような身体流体を含む流体の精製および処置のための改善
された抽出システムを提供することである。
本願において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、その全文を参
考として援用する。
発明の要旨
上記のような差違抽出装置は、サンプルストリームから、抽出ストリームと平
行な層流として流れる抽出ストリーム内へと所望の粒子が移動することを可能に
する。このようなシステムの単純な実施形態の１つは、所望の粒子がサンプルス
トリームから抽出ストリーム内へと拡散するように、複数のストリーム間にわた
る濃度勾配(gradient)を使用する。他の勾配および力、例えば、磁気、電気、重
力、誘電性、沈殿、剪断、遠心力、温度、圧力および直交流勾配(cross-flow gr
adients)を用いることも可能である。
本願において提供される上記プロセスにおける改良点の１つは、抽出ストリー
ムに対する封鎖材料(sequestering material)の追加である。
本発明は、所望の粒子を含むサンプルストリームから所望の粒子を抽出する抽
出装置を提供し、この装置は、
ａ．サンプルストリーム流入口と、
ｂ．抽出ストリーム流入口と、
ｃ．該サンプルストリーム流入口および該抽出ストリーム流入口と流体連通し
、該抽出ストリーム流入口からの抽出ストリームと隣接する層流の、該サンプル
ストリーム流入口からのサンプルストリームを受けるための抽出チャネルと、
ｄ．該抽出チャネル内にあり、該抽出ストリームにおいて所望の粒子を捉える
ための封鎖材料と、
ｅ．該抽出チャネルと流体連通し、所望の粒子が抽出された該サンプルストリ
ームの少なくとも一部分を含む副産物ストリームを受けるための副産物ストリー
ム流出口と、
ｆ．該抽出チャネルと流体連通し、該封鎖材料と該所望の粒子の少なくとも一
部分とを含む生成物を受けるための生成物流出口とを含む、抽出装置である。
封鎖材料は、所望の粒子に対する吸収、結合または粘着(sticking)によって、
あるいはそれらを吸収することによって、捕捉する材料である。所望の粒子に対
する酵素、抗体、抗原および他のリガンドは、当該分野において公知であり、本
発明において有用な封鎖材料である。封鎖材料として、当該分野において公知の
あらゆるリガンドが使用され得る。このようなリガンドは、「そのまま」抽出ス
トリームに加えてもよいし、または、ポリマー性ビード、高分子量ポリマーまた
は当該分野において公知の他の材料のような基板上に固定化してもよい。「高分
子量ポリマー」とは、装置中を移動中に実質的にサンプルストリーム内に拡散し
ない程度に十分な分子量のポリマーを指す。高分子量ポリマーの例には、高分子
量デキストラン、高分子量ポリペプチド、および高分子量核酸が含まれるが、こ
れに限定はされない。封鎖材料は、活性炭または多孔性ポリマーのような吸収性
材料であってもよい。吸収剤または吸収剤は、抗体のように特定の粒子タイプに
特異的であってもよいし、あるいは活性炭のように非特異的であってもよい。
好ましくは、副産物ストリーム中で検出可能にならないように、あるいは、副
産物ストリーム中における分析物の分析に干渉しないように、封鎖材料は、実質
的に非拡散性、即ち、有意な程度にサンプルストリーム内へと抽出ストリームを
越えないように十分にゆっくりと拡散するべきである。
封鎖材料は、所望の粒子が流出(exiting)副産物ストリームとともに装置から
流出することを防ぐことによって所望の粒子を捕捉する。所望の粒子は、封鎖材
料が、その粒子が副産物ストリームとともに流出することを防ぐのに十分に長い
時間粒子を保持する限りにおいて、封鎖材料に緩結合し得る。所望の粒子は、さ
らなる分析のために除去できるように、または封鎖材料の再使用を可能にするた
めに、封鎖材料に可逆的に結合、あるいは封鎖材料に捕捉され得る。
マイクロスケールに製造された差違抽出装置は、上記の大型装置にはない多数
の利点を提供する。このようなマイクロ製造された装置は、1996年６月14日に出
願された出願第08/663,916号に記載されている。この出願は、そこに参考として
援用されている全ての参考文献とともに、参考としてその全文が本願に具体的に
援用される。上記出願に開示されているマイクロスケール構造に適用されている
上記出願において使用されている用語の定義は、本願において、マイクロスケー
ル構造だけでなく、マクロスケール構造にも適用可能である。本願において「マ
クロスケール構造」は、マイクロスケール構造よりも大きな構造であって、かつ
層流を可能にするのには十分に小さい構造として規定される。
本発明における所望の粒子は、分析物てあってもよいし、分析物と干渉する物
質でもあり得る。上記粒子は、回収して別の目的に使用することか望まれる粒子
でもあり得るし、または患者の血液中の毒(poisons)または代謝物質のような毒
物(toxins)でもあり得る。例えば、本発明を用いて、血液を解毒する、例えば、
血液から毒性金属を除去すること、または他の身体流体を解毒する、例えば、血
液透析を行うことが可能である。本発明を汚水処理、例えば、水からの不純物の
除去に用いることが可能である。あるいは、本発明を用いて、発酵リアクター(f
ermentation reactor)中において、薬物、または微生物によって生成される他の
生成物、例えば細菌細胞を、微生物に傷害を与えることなく除去することも可能
である。このような処置を、連続的に行うことが可能である。
本発明は、所望の粒子を含むサンプルストリームから所望の粒子の少なくとも
一部を抽出する方法をも提供し、この方法は、
ａ．該サンプルストリームを、上記の抽出装置のサンプルストリーム流入口に
導入する工程と、
ｂ．抽出ストリームを、該抽出装置の抽出チャネルに導入する工程と、
ｃ．該所望の粒子を捉えるための封鎖材料を該抽出チャネルに導入し、該所望
の粒子が該封鎖材料によって捉えられ、該封鎖材料と、該所望の粒子の少なくと
も一部分とを含む該抽出ストリームが、生成物ストリームとして該装置を出てい
き、所望の粒子が抽出された該サンプルストリームが、副産物ストリームとして
該装置を出ていく、方法である。
本発明の装置および方法は、アフィニティクロマトグラフィーを行う手段を提
供する。当業者には理解されるように、アフィニティクロマトグラフィーとは、
所望の物質を精製または単離する方法を指し、広義には、不溶性の不活性支持体
に特定のリガンドを共有結合させることを含む。アフィニティクロマトグラフィ
ーの場合、カラムを通って溶液中を通過する際に所望の物質がリガンドによって
優先的に維持されるように、リガンドは、所望の物質に対して高い親和性を有し
ていなければならない。
本発明は、アフィニティクロマトグラフィーを行う装置および方法を提供する
ものであるが、少なくとも１つの利点を有する。所望の物質（粒子）の抽出は、
連続的に行うことができる。本発明のサンプルストリームおよび抽出ストリーム
は、装置を通って連続的に流れることができる。当該分野において公知のアフィ
ニティクロマトグラフィーは、複数の行程、例えば、リガンドを不活性材料上に
装填する行程と、カラムをフラッシング(flushing)する行程と、サンプルを装填
する行程と、水洗する行程と、その後、再び水洗して所望の物質を解放する行程
とを含み、通常は各行程において生成物の損失が生じる。本発明の装置において
、例えば、１）抗体を含む抽出ストリームをビード上に固定化されたウィルスに
、そして、全血のサンプルストリームを装置内に導入し、２）ウィルス粒子が抽
出ストリームに移動した後、溶液のｐＨを変化させることによってこれらを解放
することによって、全血からウィルスを抽出することができる。ビードは、例え
ば、チャネルの底に落ちるように選択することも可能であるし、あるいは、マグ
ネットによってチャネルの一方に引き寄せられるように磁性体であり得る。
封鎖材料は、抽出ストリームが抽出チャネルに導入される前に抽出ストリーム
に存在し得る。あるいは、封鎖材料は、抽出チャネル内にすでに存在する抽出ス
トリームに抽出ストリーム流入口を介して導入される液体中の封鎖材料を懸濁ま
たは分解することによって、抽出ストリームに加えられ得る。
最も簡単な概念における本発明の抽出システムは、「Ｈ」形のマイクロチャネ
ルを含む拡散抽出デバイスである。サンプルストリーム中に懸濁された粒子の混
合物は、アームの１つ（例えば、左側上部）から抽出チャネル（「Ｈ」のクロス
バー）に入り、抽出ストリーム（希釈ストリーム）は左側下部から入る。２つの
ストリームは、抽出チャネルにおいて共に流れるが、チャネルのサイズが小さい
ため、流れは層状であり、かつストリームは混合しない。サンプルストリームは
、右側上部から副生成物ストリームとして出て、抽出ストリームは、右側下部か
ら生成物ストリームとして出る。ストリームが抽出チャネル内で隣接した層流で
ある間、より大きな拡散係数を有する粒子（アルブミン、糖、および小イオンな
どのより小さな粒子）は、抽出ストリームに拡散する時間があるが、一方大きな
粒子（例えば、血液細胞）は、サンプルストリームにとどまる。流出する抽出ス
トリーム（この時点では、生成物ストリームと呼ばれる）における粒子は、より
大きな粒子からの干渉を受けずに分析され得る。
本特許出願において、チャネルの流れ方向は、その長さ（Ｌ）とする。長さ（
Ｌ）に対して直角な粒子の輸送方向におけるチャネルの寸法を、その深さ（ｄ）
とする。長さおよび深さの両方に対して直角な第３のチャネル寸法は、その幅（
ｗ）とする。従って、深さ（ｄ）は、サンプルストリームおよび抽出ストリーム
のインターフェースの面と直交する。表１は、本明細書で用いるその他の略語を
示す。
抽出チャネルの長さおよび抽出チャネル流速は、粒子が抽出ストリームに拡散
しなければならない時間を決定する主要なパラメータである。封鎖材料は、抽出
ストリームにおける所望の粒子の有効濃度を減少させることによって、所望の粒
子の拡散を増加させる。即ち、封鎖材料は、抽出ストリームへの所望の粒子の拡
散の平衡を（正の方向に）シフトさせる。
上記の場合の粒子は、サンプルストリームから抽出ストリームへ、輸送機構と
して拡散を用いて異なって輸送される。所望の粒子を異なって輸送する他の手段
も用いられ得る。用語「差違輸送」とは、所望の粒子の一部が、サンプルストリ
ームから抽出ストリームに輸送され、望まれない粒子を実質的に排除することを
意味する。例えば、磁気、電気または他の力が抽出ストリームにかけられ得るか
、温度勾配が用いられ得るか、または抗体などの吸収剤もくしは吸収材料が、抽
出ストリームに加えられ、所望の粒子を捕捉し得る。
サンプルストリームおよび抽出ストリーム流入口、ならびに副生成物ストリー
ムおよび生成物ストリーム流出口は、チャネル、貯蔵部、ポート、または他のコ
ンテナを含み得る。サンプルストリーム流入口は、「所望の粒子」、例えば、そ
の存在を検出するために抽出することが所望される粒子を含むサンプルストリー
ムを収容するように設計される。サンプルストリームはさらに、抽出されない他
の粒子（本明細書では、「望まれない粒子」と呼ばれる）を含む。これらの望ま
れない粒子は、所望の粒子の検出に干渉し得る粒子を含む。好ましい実施態様に
おいて、サンプルストリームは、全血を含む。所望の粒子は、アルブミンまたは
他の血漿構成成分であり得、望まれない粒子は血液細胞であり得る。装置は、特
に、全血からの細胞を含まない血漿構成成分を得るのに有用である。本発明が有
用な他の流体には、異なる長さのＤＮＡ断片、様々なサイズのタンパク質、また
は外来の化学反応混合物の溶液または懸濁物が含まれる。本発明の実施において
有用なサンプルストリームには、発酵ブロス、未処理の下水、液化食物サンプル
、土壌サンプル、ならびに唾液、尿および脳脊髄液などの生物学的流体が含まれ
る。
用語「粒子」は、分子、細胞、タンパク質、核酸および複合炭水化物などの巨
大分子、１から数個の原子を含む小分子、およびイオンを指す。粒子は、ストリ
ーム中に懸濁または溶解され得る。用語「ストリーム」は、所望の粒子および／
または望まれない粒子を含む、水もしくは他の液体などのキャリア流体、空気ま
たは他のガスを指す。本明細書で用いる用語「粒子」は、キャリアストリームの
分子を含まない。
用語「抽出」は、所望の粒子の少なくとも一部、即ち、検出可能な部分を、サ
ンプルストリームから抽出ストリームに輸送し、望まれない粒子を実質的に排除
することを指す。望まれない粒子は、抽出ストリームに輸送され得る、特に所望
の粒子よりも速く拡散し得る粒子であるが、このような望まれない粒子の存在は
、望まれない粒子が、所望の粒子を含むストリームの検出または後の処理に干渉
しないように最小限にされると認識される。望まれない粒子のサンプルストリー
ムから抽出ストリームまでの転送は、抽出ストリームにこのような望まれない粒
子を予め充填することによって最小限にされ得る。抽出ストリームに望まれない
粒子を予め充填することは、副生成物ストリームが目的である（例えば、さらに
使用または分析される）実施態様において好適であり得る。例えば、血液が患者
の体内に戻される場合、抽出ストリームは、好ましくは、当業者には当然のこと
ながら、適切な濃度の電解液を含む。封鎖材料は、抽出ストリームにおける所望
の粒子の有効濃度を減少させることによって、所望の粒子をサンプルから分離す
る効率を高める。
用語「抽出効率」とは、抽出ストリームに転送され、生成物ストリームに排出
されるサンプル中の所望の粒子のパーセントを指す。抽出効率は、封鎖材料を用
いることによって増加し得る。
用語「層流」とは、２つのストリームが混合しないで、安定して横並びに再循
環せずに流れることを指す。再循環のゾーンはなく、乱流は無視できる程度であ
る。当該技術分野で公知のように、流れのレイノルズ数は、は、粘力に対する慣
μ）を用いて計算される。ここで、Ｒｅは、レイノルズ数、ρは、流体の体積密
均速度、μは粘度である。
レイノルズ数が減少するにつれて、流れパターンは、粘性効果に依存するよう
になり、慣性効果には依存しなくなる。特定のレイノルズ数（湾曲部を有し、管
腔サイズが変化するチャネルのシステムに対する管腔サイズに基づく）未満では
、慣性効果は、層状再循環ゾーンおよび乱流などの有意な存在を示す現象を引き
起こすのに不充分である。従って、乱れていない層状の再循環しない流れは、本
明細書に記載する抽出装置において発生する。このような装置では、最小の分散
混合は、任意の層状粘性フロー内に存在する粘性フロー速度プロファイルの結果
発生する。これによって、所望の粒子を１つのストリームから他のストリームに
抽出する目的で、２つの層状の再循環しない流体ストリームは抽出チャネルを流
れることが可能になる。
ストリームは、流出口の流出口流量を正確に調節することによって任意の位置
で導管の端部で分離され得る。これは、非再循環および非乱流の基準を満たさな
いより高いレイノルズ数においては可能ではない。
抽出ストリーム流入口は、サンプルストリームと層流で接触するとき、所望の
粒子を収容することができる抽出ストリームを収容するように設計される。抽出
ストリームは、サンプルストリームから輸送される粒子を受け入れることが可能
な任意の流体であり得る。抽出ストリームは、サンプルストリームから抽出スト
リームへ輸送された所望の粒子を結合する封鎖材料を含む。好ましい抽出ストリ
ームは、水および生理食塩水などの等浸透圧溶液である。他の有用な抽出ストリ
ームは、アセトン、イソプロピルアルコール、超臨界状態（supercritical）の
二酸化炭素またはエタノールなどの有機溶媒を含む。空気および他のガスもまた
、サンプルおよび抽出ストリームキャリアとして使用され得る。
副生成物ストリームは、所望の粒子が抽出されたサンプルストリームの少なく
とも一部を含み、以下に記載するように、所望の粒子がサンプルストリームから
運搬された抽出ストリームの一部を含み得るかまたは含み得ない場合もある。封
鎖材料は、サンプルから所望の粒子をより効果的に抽出させ、それによって、よ
り純粋な副生成物ストリームが形成される。過剰な封鎖材料が使用され、所望の
粒子に対して高い結合定数を有する場合、サンプルストリーム中の実質的にすべ
ての所望の粒子は、流量および抽出チャネル長に応じて、サンプルを一回だけ処
理するだけでサンプルストリームから抽出され得る。封鎖材料がなく、サンプル
および抽出流体の流量が等しいと仮定すると、所望の粒子の平衡濃度は、抽出ス
トリームにおいて５０％である。即ち、所望の粒子の多くともわずか５０％が、
抽出ストリームに拡散する。従って、封鎖材料がない場合、所望の粒子の９７％
をサンプルから除去するためには、サンプルは、少なくとも５回処理されなけれ
ばならない。
副生成物ストリーム流出口は、抽出チャネルから除去されて廃棄される、再利
用されるまたは他のシステム構成要素に移される副生成物ストリーム（サンプル
ストリーム、および恐らくは抽出ストリームの一部で構成される）を導き、さら
に処理するように設計される。
生成物ストリームは、所望の粒子の少なくとも一部および封鎖材料を含む。生
成物ストリーム流出口は、上記のように、生成物ストリームチャネルを含み得、
検出可能な量の所望の粒子を含む生成物ストリームを検出もくしはさらなる処理
領域またはシステム構成要素に導くように設計される。充分な量の抽出ストリー
ムは、所望の粒子が当該技術分野で公知の手段によって生成物ストリーム内で検
出可能となるように、充分な量の所望の粒子を含んで、生成物ストリーム内に存
在しなければならない。
生成物ストリームは、貯蔵チャンバ、または他の装置に導かれ得る。そこで、
生成物ストリームは、例えば、１９９４年４月１９日付けで発行されたＷｉｌｄ
ｉｎｇ，Ｐ．らの米国特許第５，３０４，４８７号（本願では、これを参考のた
めに援用する）に開示されているように、例えば、所望の粒子から封鎖材料を分
離し、混合、分離、分析、加熱または別の処理によってさらに処理され得る。副
生成物ストリームはまた、貯蔵チャンバまたは他のコンテナまたは装置に導かれ
されに処理され得る。
本発明の装置は、「マイクロ製造」され得る。これは、シリコンマイクロ製造
の当業者に容易に利用可能なシリコンウェハ上で製造可能で、ＬＩＧＡ、熱可塑
性マイクロパターン転送、樹脂をベースとしたマイクロ鋳造、毛細管におけるマ
イクロ成形（ＭＩＭＩＣ）、ウェット等方性および異方性エッチング、レーザ援
助化学エッチング（ＬＡＣＥ）、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、またはマ
イクロ製造の分野で公知の他の技術などの方法によって製造可能な固有サイズお
よび幾何学構造を有する装置を指す。シリコンマイクロ製造の場合、ウェハが大
きくなるほど、本発明の複数の装置を複数の形態で収容する。少数ではあるが標
準ウェハサイズは３”、４”、６”および８”である。新規のマイクロ製造方法
を用いた本明細書に提示する原理の応用は、請求項の範囲および趣旨内である。
本明細書において「Ｈフィルタ装置」と呼ぶ好適な実施態様において、流入チ
ャネルおよび流出チャネルは、幅が最大サイズ時のストリーム粒子直径の約２〜
３倍から約１００ミクロンの間であり、深さが最大サイズ時の粒子直径の約２〜
３倍から約１００ミクロン未満の間であり、抽出チャネルは、幅が最大サイズ時
の粒子直径の約２〜３倍からウェハ厚の約２／３の間であり、深さが最大サイズ
時の粒子直径の約２〜３倍から約１００ミクロン未満の間であり、長さが最大サ
イズ時の粒子直径の約４倍〜約１０倍から５ｍｍ以下の間である。
粒子輸送方向を「Ｈフィルタ装置」設計から９0°回転させた、本明細書にお
いて「フラット抽出装置」または「フラットフィルタ装置」と呼ぶ第２の実施態
様において、流入チャネルは抽出チャネルへの入口において抽出チャネル幅と等
しい幅、好ましくは２〜３粒子直径から約５００ミクロンの間の幅を有し、抽出
チャネルは、幅が好ましくは最大サイズ時の粒子の直径の約２〜３倍から５ｍｍ
以下の間であり、深さが最大サイズ時の粒子の直径の約２〜３倍から約１００ミ
クロン未満の間であり、長さが最大サイズ時の粒子の直径の少なくとも約４倍で
ある。
抽出チャネルは、サンプルストリーム流入口および抽出ストリーム流入口から
サンプルストリームおよび抽出ストリームの流入(inflow)を受け取り、これらの
ストリームを隣接した層流として、所望の粒子の抽出ストリーム中への抽出を可
能にするのに十分な距離にわたって、導く。本願において参考のために援用する
１９９７年３月３１日付け出願のWeiglらの米国特許出願第08/829,679号および
１９９７年３月３１日付け出願のＰＣＴ出願第PCT/US97/05245号に開示されたフ
ローチャネルと同様に、抽出チャネルの長さは、例えば蛇状（「ヘアピン」折の
集合）またはコイルなどの折り畳み構造に形成することによって増やすことがで
きる。
抽出ストリームチャネルおよび生産物流出口チャネルの幅および深さは、所望
の粒子、封鎖材料、および所望の粒子と封鎖材料とのいかなる複合物の通過も可
能にするために十分大きくなければならない。
Ｈフィルタ装置の実施態様におけるように幅寸法がウェハ厚方向である場合、
本発明のマイクロスケール抽出装置のシリコンマイクロ製造実施態様において、
サンプルチャネル、抽出チャネル、生産物チャネル、および副産物チャネル、な
らびに流入口および流出口の幅は、シリコンウェハ厚、すなわち約３００ミクロ
ン未満である。あるいは、装置が他の材料、好ましくはプラスチックなどの成型
可能な(moldable)材料から形成されている場合、すなわち「フラット抽出装置」
実施態様の場合には、幅に理論的な最大限界は無い。０．５メートル、１メート
ル、およびより大きな幅が考えられる。流体（サンプルストリームおよび抽出ス
トリーム）の装置への送達を制御できると仮定すれば、例えばチャネルの幅にわ
たって各流体の流量を制御できると仮定すれば、幅に理論的な最大限界は無い。
抽出チャネルの寸法は、層流および均一な流量を維持するように、例えば乱流が
無くまたチャネル壁部上に粒子の堆積が無いように、選択される。
「フラットフィルタ」実施態様におけるように、深さ寸法がウェハ厚方向であ
る場合、本発明のマイクロスケール抽出装置のシリコンマイクロ製造された実施
態様において、サンプルチャネル、抽出チャネル、生産物チャネル、および副産
物チャネル、ならびに流入口および出口の深さは、シリコンウェハ厚、すなわち
約３００ミクロン未満である。好ましくは、マイクロ製造された装置において、
深さ（特に抽出チャネルの）は、約２００ミクロン未満であり、より好ましくは
約１００ミクロン未満である。
本発明の装置中の粒子の差違輸送に用いられ得る、当該分野で公知の場のいく
つかは、以下によって生成されるものである：
・沈降(sedimentation)
・電位
・温度勾配
・クロスフロー
・誘電勾配
・剪断力
・磁力
・濃度勾配
これらの場を生成する手段は、当該分野において公知である。
本明細書に記載したチャネルの拡散方向のサイズ（深さ）が小さいため、拡散
またはその他の手段による所望の粒子の差違輸送は、非常に急速に、例えば約３
００秒未満および所望であれば約１秒未満で行われる。抽出ストリーム中に封鎖
材料が存在することにより、抽出ストリーム中の所望の粒子の実効濃度を低下さ
せて所望の粒子の輸送が増大し、サンプルストリームと抽出ストリームとの間の
実効濃度差を最大化する。これにより、抽出チャネルの深さ（拡散寸法）に沿っ
ての純移動が最大化され、所望の粒子のサンプルからの急速な分離が可能になる
。
サンプルストリームおよび抽出ストリームは、例えば粘度、密度、表面エネル
ギー、均一性、化学組成などが異なる特性を有し得、これは差違輸送速度に影響
を与え得る。これらの異なる特性を考慮するためにシステムパラメータを調節お
よび最適化する必要があり得ることは当業者には明らかであり、また過大な実験
なしに行い得る。
サンプルストリームおよび抽出ストリームは、所望の粒子の少なくとも分析可
能な量、そして好ましくは大部分(major portion)が抽出ストリーム中に輸送さ
れることを可能にするために十分な時間、抽出チャネル中において接触状態に保
たれる。装置からの生産物ストリームの流量は、大きな幅を有する装置（例えば
約５０μｍを越える）においては、約０．００１ピコリットル／秒から約１０ｍ
ｌ／秒以上の間である。例えば、生産物ストリームの最適な流量は約２００ナノ
リットル／秒であり得る。当該分野において公知のように、そのようなわずかな
生産物ストリーム中に存在する非常に少ない量の分析物でも、分光分析その他の
手段により検出し得る。
ｆは、あるパーセンテージの所望の粒子がサンプルストリームから抽出ストリー
ムへ移動するためには、２つのストリームがどれだけの長さの間互いと接触して
いなければならないかに関する、時間係数（比例定数）である。
従って、単位幅（ｗ）当たりの容量流量（Ｑ）は、ｆ（ＤＬ）／ｄ未満に限定
ｆ＝１を選び、これに基づいて単位幅当たりの最大流量を計算することが計算
に便利であり得る。例えば、ビオチン（長さ（Ｌ）＝１ｃｍおよび深さ（拡散寸
法）（ｄ）＝１０μｍのチャネルにおいて拡散係数Ｄ＝５００μｍ2／秒）にお
いて、単位幅当たりの最大流量は、幅１μｍ当たりにつき約５００ピコリットル
／秒である。
上記から、以下の関係式が導かれる：
これは、平均時間２ｔで、分子が距離ｄ（チャネルの深さ）にわたって拡散する
ことを意味する。
所望の粒子の「大部分」とは、サンプルストリーム中に存在する該粒子の５０
％より上である。
封鎖材料は抽出プロセスの効率を高め、５０％（等しい体積のサンプルおよび
抽出ストリームを用い、かつ封鎖材料その他の差違輸送力（例えば磁場および電
場）を用いすに得られる最大の抽出）を越える抽出を可能にする。好ましくは、
封鎖材料は、所望の粒子の約５０％から約８０％を越える抽出を可能にする。よ
り好ましくは、封鎖材料は、所望の粒子の約７５％から約９５％の抽出を可能に
する。最も好ましくは、封鎖材料は、所望の粒子の約８５％から約１００％の抽
出を可能にする。
本明細書に記載した発明の動作を成功させるためには、装置の４つのチャネル
（すなわちサンプルストリーム、抽出ストリーム、生産物ストリーム、および副
産物ストリーム）のうち３つにおいて、容量流量を正確に制御することが必要で
ある。４つ目のチャネルは、規制する必要はなく、また規制されるべきでない。
なぜなら、このチャネルを無規制のままにしておくことにより、サンプルストリ
ームおよび抽出ストリームの混合のΔＶのために、装置がサンプルの体積の予測
不可能な変化に対応することが可能になるからである。正確に規制された流量を
達成するための手段は、当該分野において公知である。
本発明の拡散型抽出システムにおける生産物ストリームに輸送されている粒子
のサイズの制御を助け、生産物ストリーム中におけるより大きな粒子の出現を減
少させるため、抽出チャネルに流体障壁を作成してもよい。このような流体障壁
は存在するのは、図３に示すように、抽出ストリームが、流出する副産物ストリ
ームとともに抽出ストリームの一部が副産物出口を通って流れさせるのに十分な
体積だけ存在している場合である。抽出ストリーム中に拡散したより小さな粒子
は、この流体障壁の幅をわたらないと、生産物ストリームとともに流れ出ること
ができない。大規模に形成されたこのような流体障壁が、本明細書において参考
のために援用するWilliams P.S.ら（１９９２）、"Continuous SPLITT Fraction
ation Based on a Diffusion Mechanism"、Ind．Eng．Chem．Res．2172-2181に
説明されている。
サンプルストリームおよび抽出ストリームの流量を制御することにより、抽出
チャネルに入る各々からの体積の比を制御することができる。サンプルストリー
ムおよび抽出ストリームの体積比はまた、サンプルストリームおよび抽出ストリ
ームにかかる所定の送達圧(delivery pressure)について、流出チャネルおよび
流入チャネルの構造によっても、設定され得る。生産物および副産物ストリーム
の容量流量はまた、生産物ストリーム圧または副産物ストリーム圧を操作するこ
と、または任意のポート（流入）圧を用いて流入のフロー抵抗を変化させること
によっても制御され得る。制御モードに関わらず、流入チャネルおよび流出チャ
ネルは、本明細書において記載する処理されるべき粒子のサイズに基づいた、最
小チャネル寸法の条件を満たさなければならない。抽出チャネルに入る抽出スト
リームの体積がサンプルストリームの体積よりも大きく、かつ２つの流出ストリ
ームが同一であれば、流体障壁が形成される。生産物ストリームの容量流量が、
抽出ストリームの全容量フローに対応しきれないほど小さくても、流体障壁は形
成される。
本発明の抽出装置は、抽出チャネル中の抽出ストリームの体積をサンプルスト
リームの体積に対して制御するための手段を有してもよい。そのような手段は、
余剰の抽出ストリームに対処できるほど十分に大きい副産物ストリームと協同し
て全抽出ストリームを流出させることを可能にするのに必要な大きさよりも小さ
い、生産物ストリーム流出口を有する。本発明の抽出装置は、複数の生産物スト
リーム流出口を有することにより、異なるタイプの所望の粒子を含有する生産物
ストリームが回収できるようにしてもよい。
本発明の装置は、生産物ストリーム中の所望の粒子を検出するための感知手段
を含む分析システムの、サンプル前処理システムとして利用し得る。そのような
手段は、生産物ストリームを、所望の粒子との相互作用により粒子か当該分野に
おいて公知の感知手段によって検出されることを可能にするインジケータストリ
ームと混合するための手段を含む。当該分野において公知の感知手段は、光学分
光分析設備などの光学的手段ならびに、他の手段、例えば、吸光分光分析設備あ
るいは蛍光検出手段、分析物の所望の粒子に曝されたときに色またはその他の特
性を変化させる化学的インジケータ、免疫学的手段、装置に挿入された電極など
の電気的手段、電気化学的手段、放射性手段、あるいは磁気共鳴設備を含む当該
分野において公知のほとんどすべてのマイクロ分析技術、またはその他の当該分
野において公知の、イオン、分子、ポリマー、ウィルス、ＤＮＡ配列、抗原、微
生物その他のファクタなどの分析物粒子の存在を検出するための手段を含む。好
ましくは、光学手段または蛍光手段を用いて、抗体およびＤＮＡ配列などを蛍光
マーカーに付着させる。インジケータおよびマイクロ製造された混合手段ならび
に検出および感知手段は、本明細書において参考のために援用する米国出願シリ
アルＮｏ．08/625,808に記載されている。
本発明の一実施態様において、上述の差違抽出装置は、生産物および／または
副産物ストリームをさらに処理するための手段、例えば生産物ストリームをイン
ジケータ物質と混合するための拡散型混合装置（例えば本明細書において参考の
ために援用する米国出願シリアルＮｏ．08/625,808に記載されるような）、なら
びに所望の分析物粒子の存在を検出し得るための検出チャンバを有する、分析シ
ステム中に内在化される。これらの追加的な処理手段は好ましくは、差違抽出装
置中とともに、標準的なシリコンウェハ上に作成された「チップ上実験室(lab-o
n-a-chip)」中に設けられる。このシステムは、生産物ストリームおよび／また
は副産物ストリーム中の分析物粒子（所望のあるいは望まれない粒子）の濃度の
決定および／またはサンプルストリーム中の分析物粒子の濃度の決定のための、
定量手段を有し得る。そのような手段は、分析分光設備、電圧計、電流計、およ
び誘電緩和設備(dielectric relaxation equipment)を含む。濃度決定は、当該
分野において公知の手段および本明細書に開示した手段よる計算または較正によ
って行い得る。
本発明の別の実施態様において排水処理、血液透析、血液解毒などの、流体の
精製に用いる場合、約１０ｍｌ／秒などの大量のサンプルストリームを処理し得
る。この実施態様において、好ましくは、抽出チャネルの幅が大きく、例えば約
１メートル程度にし得るが、上述のように、チャネル幅の固定の理論的な最大値
は存在しない。大量の流体容量の処理においては、マイクロ製造された装置を含
む本発明の装置群を、並列に接続してもよく、および選択的に直列に接続しても
よい。
以下の実施例に記載するように、装置を予め処理する、すなわち性能を向上さ
せるために装置の内壁を予めコーティングすることが好適であり得る。壁は、装
置が所望の粒子の分離を実行するために用いられる前に、用いるべき封鎖材料で
コーティングされ得る。いずれの特定の理論にも束縛されることを望むことなく
、
壁を封鎖材料で予めコーティングすることは、サンプルおよび封鎖材料が後に装
置に導入されるときに、壁に封鎖材料が付着することを防止すると考えられる。
あるいは、親水性コーティング材料による表面保護を実行するために、装置の内
壁が予めコーティングされ得る。親水性コーティング材料は、市販されており、
アルブミン（例えば、ウシ血清アルブミン、ラクトアルブミン、およびヒト血清
アルブミン）および当該分野で公知のシラン処理試薬、好適にはポリエチレング
リコールシランを含むがこれらには限定されない。
当業者には理解されるように、本明細書で開示するコンポーネントおよび工程
に対して多くの置換がなされ得、本発明は本明細書で述べる特定の実施形態には
限定されない。
図面の簡単な説明
図１は、低レイノルズ数を有する２つの入力ストリームの層流を示すマイクロ
チャネル構造を示す。
図２は、サンプルストリームから抽出ストリームへの相対的に小さい粒子の拡
散を示すマイクロチャネル構造を示す。
図３は、サンプルストリームと抽出ストリームとの間の流体バリアの形成を示
すマイクロチャネル構造を示す。
図４は、サンプル、抽出、生成物および副生成物ストリームの流量を示す、抽
出チャネル内の流入口および流出口界面ストリームラインを示す図である。
図５は、封鎖材料を含まない抽出装置を示す。
図６は、封鎖材料を含む、本発明の抽出装置の実施形態（Ｈフィルタの実施形
態）を示す。
図７は、図７Ａ〜図７Ｄを含み、図５の抽出装置内の経時的な拡散を示す。
図８は、図８Ａ〜図８Ｄを含み、図６の抽出装置内の経時的な拡散を示す。
図９は、本発明の装置の流れ方向（Ｌ）と拡散／輸送方向（深さ）とを示す。
図１０は、複数の抽出装置が並列的に連結されている、本発明の１実施形態を
示す。
図１１は、複数の抽出装置が直列的に連結されている、本発明の１実施形態を
示す。
図１２は、図１〜図３、図５および図６に示す「Ｈ」設計から９０度回転した
拡散方向を有するマイクロ製造された平坦な拡散抽出装置の斜視図である。
図１３は、図１２のマイクロ製造された平坦な拡散抽出システム設計の平面図
である。
図１４は、並列的に連結された様々な数の平坦フィルタによる、処理後に残存
する尿素の画分と時間との関係を示すグラフである。
図１５は、リットルでの総血液容量による、処理後に残存する尿素の画分と時
間との関係を示すグラフである。
図１６は、抽出効率による、処理後に残存する尿素の画分と時間との関係を示
すグラフである。
好適な実施形態の詳細な説明
小さい分子の拡散は、典型的なマイクロ製造されたディメンションに亘って急
速に起こる。粒子のサイズｒ、拡散係数Ｄ、および温度Ｔの関係は、アインシュ
タインによって発見され、最も単純な球状粒子の場合、これは以下のように表さ
れ得る。拡散係数Ｄを有する粒子が時間ｔ内で拡散する固有距離ｌは、
である。
表２は、いくつかの典型的な拡散係数と固有時間とを示す。
表２：
異なるサイズの粒子および分子に対するいくつかの典型的な値。
１０μｍを拡散する固有時間が示される。
図１に示すように、十分小さいディメンションを有するマイクロチャネルにお
いて、慣性力は無視でき、その結果、サンプルストリーム流入口１に入るサンプ
ルストリーム２は、抽出ストリーム流入口５に入って抽出ストリーム流入口チャ
ネル６から抽出チャネル７に流入する抽出ストリーム４と混合することなく、サ
ンプルストリームチャネル３から抽出チャネル７に流入する。抽出チャネル７内
の２つのストリームは、層状サンプルストリーム８と層状抽出ストリーム９とを
形成する。
図２において、左上の矢印は、サンプルストリーム流入口１に入るサンプルス
トリーム２の、サンプルチャネル３内における流方向を示す。左下の矢印は、サ
ンプルストリーム流入口５に入るサンプルストリーム４の、サンプルチャネル６
内の流方向を示す。サンプルストリーム２は、相対的に大きい（「望まれない」
）粒子１７と相対的に小さい（「所望の」）粒子１８（クロスハッチングで示す
）とを含む。サンプルストリーム２および抽出ストリーム４は、抽出チャネル７
内で合流して層流となり、層状サンプルストリーム８および層状抽出ストリーム
９を形成する。相対的に小さい所望の粒子１８は、層状サンプルストリーム８か
ら層状抽出ストリーム９に拡散し始めて、拡散された相対的に小さい所望の粒子
１８を含む層状生成物ストリーム１６を形成する。層状サンプルストリーム８は
、副生成物流出口チャネル１０に流入して、副生成物ストリーム１２を形成し、
副生成物流出口１５を介してチャネルから出る。層状抽出ストリーム９は、層状
サンプルストリーム８から拡散した、相対的に小さい所望の粒子１８を受け取り
、層状生成物ストリーム１６になる。層状生成物ストリーム１６は、生成物流出
口チャネル１１において、生成物ストリーム１３になり生成物流出口１４を介し
てチャネルから出る。
図３において、左上の矢印は、サンプルストリーム流入口１を介して入るサン
プルストリーム２の、サンプルストリームチャネル３内での流方向を示す。左下
の矢印は、抽出ストリーム流入口５を介して入る抽出ストリーム４の、抽出スト
リーム流入口チャネル６内における流方向を示す。抽出ストリーム４を、クロス
ハッチングで示す。抽出チャネル７内の上の矢印は層状サンプルストリーム８の
流方向を示し、抽出チャネル７内の下の矢印は層状抽出ストリーム９の流方向を
示す。抽出ストリーム４の容量が、生成物流出チャネル１１および生成物流出口
１４を介して流出し得る量よりも多いとき、層状抽出ストリーム９の一部が、過
剰抽出ストリーム２２として副生成物流出口チャネル１０および副生成物流出口
１５を介して出る。過剰抽出ストリーム２２は、抽出チャネル７内では層流であ
り、流体バリア２０を形成する。サンプルストリーム２内の相対的に小さい所望
の粒子１８（図３には示さない、図２を参照のこと）は、層状サンプルストリー
ム８から流体バリア２０を介して層状抽出ストリーム９に拡散し、生成物ストリ
ーム１６（図３には示さない、図２を参照のこと）を形成する。
たは分子が流出する生成物ストリーム内に見い出されることを示す。上記式にお
を有する粒子または分子は、副生成物ストリーム内と同一の濃度で、流出する生
成物ストリーム内に存在する。上記式において、ｗは抽出チャネルの幅である。
本発明の装置が分析システムの一部として用いられるとき同様、フィード液体
を装置内に注入する手段が提供される。このような手段は、標準的シリンジ（単
位時間当たりの固定容量）および管（固定圧力）を含む。流体を生成物出口から
除去する手段もまた提供され、上記手段は流体用レセプタクルを含み、それによ
り毛細管誘引、圧力、引力、および上述した当該分野で公知の他の手段により流
れを誘導する。このようなレセプタクルは、生成物ストリームを更に処理する分
析または他の装置の一部であり得る。
図４は、速度Ｖesで移動する層状抽出ストリーム９と速度Ｖssで移動する層状
サンプルストリーム８とを有する抽出チャネル７を示す。抽出チャネル７は、
抽出チャネル７の入口近傍における層状サンプルストリーム８と層状抽出ストリ
ーム９との間の界面ストリームライン位置（点線）を規定するストリーム高さ（
拡散方向座標）Ｚsを有する。両方のストリームの組み合わされた高さ、および
従って抽出チャネル７の深さをｄで示す。曲線は、速度プロフィールの形状を示
す。ストリームが抽出チャネル７の長さ方向に沿って移動すると、層状サンプル
ストリーム８が副生成物ストリーム１２となる。副生成物ストリーム１２は、速
度Ｖbpsで移動し、且つ副生成物ストリーム１２と生成物ストリーム１３との間
の界面ストリームライン位置（点線）を規定するストリーム高さ（拡散方向座標
）Ｚpを有する。層状抽出ストリーム９は、速度Ｖpsで移動する生成物ストリー
ム１３になる。
流体混合物の化学的アッセイで行われるいくつかの工程は、（１）精密な混合
物希釈、（２）特定の成分の抽出、（３）指示薬またはテストプローブ（例えば
、蛍光標識されたポリマービーズ）の精密な混合、および（４）指示薬またはプ
ローブの非侵襲的検出（例えば、吸光または蛍光分光法）である。
図５は、封鎖材料を含まない抽出装置を示す。相対的に小さい所望の粒子１８
及び相対的に大きい望まれない粒子１７を含むサンプルストリーム２が、サンプ
ルストリーム流出口１を介して導入／注入される。抽出ストリーム４、例えば、
水性緩衝液が抽出ストリーム流出口５を介して導入／抽出される。２つのストリ
ームは、抽出チャネル７内を層様に流れ、その間に、濃度勾配の結果、サンプル
ストリームからの相対的に小さい粒子１８が抽出チャネルを介して抽出ストリー
ム４に拡散する。他の勾配、例えば、磁気、電気、および遠心力が用いられ得る
。少なくともいくつかの相対的に小さい粒子１８を含む生成物ストリーム１３は
、生成物流出口１４から出る。共にサンプルストリームからの相対的に大きい粒
子１７及び相対的に小さい粒子１８を含む副生成物ストリーム１２は、副生成物
出口１５から出る。同一の流量および容量を有するサンプルストリームと抽出ス
トリームとが用いられ且つ抽出チャネルが完全な平衡が起こることを可能にする
に十分長い場合、サンプルストリーム内の小さい粒子の最高５０％が抽出ストリ
ームに拡散して生成物出口から出る。封鎖材料を含まないこのような装置の場合
、抽出ストリームへの小さい粒子の拡散は、抽出ストリームよりも少量（または
低
流量）のサンプルストリームを注入することにより増大され得る。しかし、拡散
の増大は、サンプルの容量／流量に対する抽出ストリームの容量／流量の割合に
比例する。従って、サンプルの容量／流量に対する抽出ストリームの容量／流量
の割合を増加した結果として上昇する拡散効率は、１回ごとに注入され得るサン
プルの減少した量（または流量）により相殺される。
図５の装置内で拡散する、相対的に小さい所望の粒子１８の濃度プロフィール
を図７に示す。図７において、粒子輸送は拡散によって起こる。曲線２３は、濃
度と拡散する粒子の位置との関係を示す。時間は７Ａから７Ｂへ、さらに７Ｃへ
と経過し、平衡は図７Ｄにおいて起こっている。図７Ｄにおいて、同一濃度の小
さい粒子は、２つのストリーム（左および右）内にある。各ストリーム（左と右
との両側）の濃度は、初期サンプルストリームの濃度の５０％である。
封鎖材料を含まない装置の場合、生成物ストリームは、サンプルストリームか
らの所望の粒子を５０％を越えて除去することを達成するためには、このような
装置を複数回流れ（ｒｕｎ）なければならない。例えば、総平衡が各流（ｒｕｎ
）で達成されると仮定した場合、所望の小さい粒子の約９７％を抽出するために
は、サンプルは、このような装置を５回流れ（ｒｕｎ）なければならない。
本発明は、抽出チャネル内に封鎖材料を採用することにより、向上した抽出効
率を提供する。封鎖材料は、抽出ストリーム内の所望の粒子の実効濃度を低下さ
せ、それにより所望の粒子の、抽出ストリームへの、より急速で且つ完全な拡散
を可能にする。
図６は、本発明の実施形態を示す。暗い斜線領域で示す、相対的に小さい粒子
１８と、白丸で示す相対的に大きい粒子１７とを含むサンプルストリームが、サ
ンプルストリーム流入口１を介して導入／注入される。封鎖材料１９を含む抽出
ストリーム４は、抽出ストリーム流入口５を介して導入／注入される。２つのス
トリームは、抽出チャネル７を通って層様に流れ、その間に、濃度勾配の結果、
サンプルストリームからの相対的に小さい所望の粒子１８（斜線領域で示す）が
抽出チャネルを介して抽出ストリーム４に拡散し、封鎖材料に結合して、所望の
粒子に結合する封鎖材料の複合体２１を形成する。さらに、他の勾配、例えば磁
気、電気、および遠心力が用いられる。一部分が封鎖材料に結合して複合体２１
を形成する少なくともいくつかの相対的に小さい所望の粒子１８を含む生成物ス
トリーム１３は、生成物流出口１４から出る。共にサンプルストリームからの、
相対的に大きい粒子１７及びおそらくいくつかの相対的に小さい粒子１８を含む
副生成物ストリーム１２は副生成物流出口１５から出る。
抽出ストリーム中の封鎖材料の結合定数および量が、抽出ストリーム中の遊離
した所望の粒子の濃度を決定する。サンプルストリームからの所望の粒子の拡散
は濃度勾配に比例する。所望の粒子に対する結合定数が高い封鎖材料は、封鎖材
料の結合サイトが所望の粒子に比べて過剰である場合は、実質的にゼロに等しい
有効濃度（または活性）を提供する。従って、所望の粒子は、封鎖材料が飽和状
態になるまで抽出ストリームへの拡散を続ける。封鎖材料の飽和後初めて、所望
の粒子の自由濃度が２つのストリーム中で平衡化し始める。（サンプル中の所望
の粒子の量に比べて）過剰な封鎖材料の結合サイトを用いる場合は、実質的にす
べての所望の粒子が、サンプルから抽出ストリームに抽出される。
封鎖材料の量および所望の粒子に対する結合定数は共に、抽出効率に影響を及
ぼす。結合定数が高いほど、抽出はより効率的であり得る。場合によっては、例
えば、所望の粒子の抽出後、封鎖材料の非存在下で粒子を分析することが所望さ
れる場合には、結合が可逆であることが好ましい。好ましくは、封鎖材料の結合
定数は、少なくとも１０-1Ｍまたは１０-2Ｍであり、これは不特定に結合する封
鎖材料、例えば活性炭にとっての結合定数の範囲内である。特定タイプの粒子に
特異的である封鎖材料の場合には、約１０-6Ｍから約１０-8Ｍの結合定数が好ま
しい。多くの抗体はこの範囲内の結合定数で抗原に結合する。実質的に不可逆の
結合は、１０-14Mから１０-15Ｍの範囲の結合定数で生じる。後者の値はビオチ
ンのアビジンに対する結合定数である。「不可逆」の結合でも、例えば反応系の
温度、ｐＨおよび溶媒タイプを変えることによって逆転させ得ることは、当業者
であれば認識される。このような結合の逆転（解離）は、所望の粒子を封鎖材料
の非存在下で分析したい場合に所望の粒子の抽出後に行うのが好ましい。
図６の装置内で拡散している小径の所望の粒子１８の濃度プロフィールを図８
に示す。曲線２３は拡散粒子の濃度と位置との関係を示す。図８Ａから図８Ｂ、
図８Ｃ、図８Ｄの順に時間の経過を示す。図８Ａでは、所望の粒子１８は、装置
の右側のサンプルストリーム中に存在し、封鎖材料１９は装置の左側の抽出スト
リーム中に存在する。図８Ｂは、いくらかの量の所望の粒子１８がチャネルを横
断して拡散し、封鎖材料１９と結合して複合体２１を形成している状態を示す。
図８Ｃは、もっと多くの量の所望の粒子１８がチャネルを横断して拡散し、封鎖
材料１９と結合してもっと多くの量の複合体２１を形成している状態を示す。図
８Ｄは、さらにもっと多くの量の所望の粒子１８がチャネルを横断して拡散し、
封鎖材料１９と結合してさらにもっと多くの量の複合体２１を形成している状態
を示す。抽出ストリーム（左側）中の所望の粒子１８の自由濃度は非常に低い状
態に維持され、封鎖材料と所望の粒子１８とが強く結合されるこの場合には、実
効上ゼロになる。封鎖材料が過剰に存在し、結合係数が高いことにより、実質的
にすべての所望の粒子１８を、サンプルから抽出ストリームへと抽出することが
できる。
装置の寸法は、抽出チャネル内で層流が維持されるように選択される。上記の
ように、また図９に示すように、チャネルの流れの方向を長さ（Ｌ）と呼ぶ。長
さは約１センチメートル（ｃｍ）から約５センチメートルの間であり得る。長さ
（Ｌ）に対して直角の、粒子の移動（抽出チャネルを横断する拡散）の方向のチ
ャネル寸法を、深さ（ｄ）と呼ぶ。深さは、好ましくは約１００マイクロメート
ル未満であり、より好ましくは約２０マイクロメートルから約５０マイクロメー
トルの間である。長さおよび深さに対して直角の第３のチャネル寸法を、幅（ｗ
）と呼ぶ。図９では、幅寸法は紙面に直交するため示されていない。幅は約１メ
ートルまでまたはそれ以上であり得、５００マイクロメートル、１ｍｍ、５ｃｍ
、および１／２メートルを含む。幅は、封鎖材料を含むストリーム中のすべての
粒子が通過し得るのに十分な大きさである。幅が長いと、装置内で処理される容
量を大きくすることができる。拡散方向（深さ）が層流を維持するのに十分な狭
さであり、長さが効果的な拡散が起こり得るのに十分な長さであるならば、幅は
、例えば１メートル以上のように極めて長くすることができる。
以下の少なくとも２つの構成のうちの一方を用いれば、本発明の装置によって
大きな容量のサンプルを処理することができる。第１の構成は、上述のように、
装置の幅を長くして、装置が大容量の流体を保持するようにすることである。第
２の構成は、複数の、すなわち２つ以上の装置を並列に接続して、各装置がそれ
ぞれサンプルの一部を同時に処理するようにすることである。図１０は、いくつ
かの抽出装置を並列に配置した構成を示す。各装置のサンプルストリーム流入口
１は、サンプルコネクタ２７を介してサンプル多岐ライン２４に流体接続し、各
装置の抽出ストリーム流入口５は、抽出コネクタ２６を介して抽出多岐ライン２
５に流体接続している。副生成物ストリームは副生成物流出口ライン２８を介し
て退出し、生成物ストリームは生成物流出口ライン２９を介して退出する。副生
成物流出口ライン２８はすべて、１つのレザバーに接続されこれに流入し得る。
生成物流出口ライン２９はすべて、別の単一のレザバーに接続され、これに流入
し得る。図１０では、これらの装置は幅が深さおよび長さより長いように示され
ている。このように比較的長い幅は選択的なものであり、いくつかの装置を並列
に接続することに加えて、またはこれの代わりに用いて、単位時間で処理される
サンプル容量を増大させることができる。
粒子の分離を向上させるために、複数の装置を直列で接続し得る。すなわち、
図１１に示すように、現在の生成物ストリームを別の装置のサンプルストリーム
流入口と流体接続させる。図１１では、各抽出装置は参照番号１００で示される
。副生成物ストリーム１２は各装置を退出し、生成物ストリーム１３は、直列接
続された次の装置のサンプルストリームとなる。
図１２は、本発明の別の実施形態、「フラット抽出装置」の斜視図であり、図
１３はその平面図である。この装置では、抽出チャネル７での拡散方向は、図１
〜図３、図５および図６に示した実施形態とは９０°回転した方向である。この
実施形態は、処理され得る材料の容量が抽出チャネル７の幅によって制約される
ことはないという利点を提供する。
図１２および図１３のフラット抽出装置は、シリコン基板３４をエッチングす
ることによって作製され、サンプルストリーム流入口溝３５、抽出ストリーム流
入口溝３６、生成物ストリーム流出口溝３７，および副生成物ストリーム流出口
溝３８、ならびに抽出チャネル７が配備される。ガラスカバー３３により抽出チ
ャネル７が閉鎖される。図１２では、サンプルストリーム流入口１に向かって下
向きの矢印は、サンプルストリーム２の流れを示す。同様に、抽出ストリーム流
入口５に向かって下向きの矢印は、抽出ストリーム４の流れを示す。生成物流出
口１４から上向きの矢印は、生成物ストリーム１６の流れを示し、副生成物流出
口１５から上向きの矢印は、副生成物ストリーム１２の流れを示す。抽出チャネ
ル７の長さはＬで示され、チャネルの幅は、ｗとして黒い矢印で示される。抽出
チャネル７の深さはｄで示される。図１３に示す、開口部を有するカップリング
多岐管３２は、サンプルストリーム流入口溝３５の深さを延びてサンプルストリ
ームチャネル３およびサンプルストリーム流入口１を形成し、抽出ストリーム流
入口溝３６の深さを延びて抽出ストリームチャネル６および抽出ストリーム流入
口５を形成し、生成物ストリーム流出口溝３７の深さを延びて生成物流出口チャ
ネル１１および生成物流出口１４を形成し、そして副生成物ストリーム流出口溝
３８の深さを延びて副生成物流出口チャネル１０および副生成物流出口１５を形
成する。
図１３に示す、拡散（濃度勾配）によって動作するフラット抽出装置では、左
上の矢印によって示されるサンプルストリーム２がサンプルストリーム流入口１
に入り、サンプルストリームチャネル３内を流れる。抽出ストリーム４は、抽出
ストリーム流入口５に入る矢印によって示され、抽出ストリーム流入口チャネル
６内を流れる。サンプルストリーム２は、抽出チャネル７内で層状サンプルスト
リーム８として層状抽出ストリーム９の下を流れる。層状サンプルストリーム８
は、抽出チャネル７内で長さＬにわたって層状抽出ストリーム９と接触する。層
状抽出ストリーム９内の斑点によって示される層状サンプルストリーム８からの
小径の（「所望の」）粒子１８は、生成物ストリーム１３として生成物流出口チ
ャネル１１へと流れ、上向きの矢印によって示されるように生成物流出口１４で
退出する。副生成物ストリーム１２は、生成物ストリーム１３を過ぎた後の層状
サンプルストリーム８から連続する流れである。副生成物ストリーム１２は大径
の（「望まれない」）粒子と、生成物ストリーム１３へと拡散しなかった小径の
（「所望の」）粒子の一部とを含む。副生成物ストリーム１２は、副生成物流出
口チャネル１０を通って副生成物流出口１５から退出する。
上述のように、本発明の装置は、血液透析のために用いられ得る。以下に、本
発明の装置の設計に際して考慮される点について指摘し、また血液から尿素を除
去する例およびこのような手順の様々な詳細を提供する。
本発明の抽出装置（Ｈフィルタの実施形態でもフラットフィルタの実施形態で
もよい）を血液透析器として用いる場合、血液はシャントを介して装置に供給さ
れる。装置内の流速ＦFは、問題の所望の粒子の拡散速度（好ましくは、封鎖材
料を用いることによって向上した速度）および装置自体の形状によって決定され
る。装置の抽出効率は、部分的には、粒子の拡散に必要な時間に依存し、これが
全体的な装置の最大流速を決定する。
尿素の拡散係数は１１．８×１０-6ｃｍ2／ｓである。先ず、拡散が向上した
吸収ではない、すなわち封鎖材料が用いられていない状況を考慮する。この例で
用いられる以下の変数、および関連する仮定は以下の通りである。
ＭU：体内の尿素の全質量。この適用では生成および排泄は数学的には考慮さ
れないが、これらの影響については検討される。この値は既知である（透析患者
では容易に測定可能である）と仮定する。
ＶB：全血液量（任意の瞬間におけるシャント内の量を含む）。この量は、典
型的には、大人では５〜６Ｌ、子供では２〜３Ｌである。
Ｅ：装置の抽出効率。封鎖材料が存在しない場合、最終の出力ストリームは均
衡状態にあるため、これは０．５である。装置は、均衡が可能であるように設計
される（すなわち、接触時間が所定の形状にとって十分な長さであるように流速
は十分に低くされる）。
本発明者らはＭUがどのように経時変化するかに興味がある。流入した尿素の
半分は装置を通過することにより除去されることは分かっているが、体内の全量
は一定して減少するため、ＭUの値を決定することは困難である。このことによ
り、または基本的にフィックの拡散の第二法則を解かなければならないという事
実により、解は指数関数的な減衰であると予想する。１つの最終的で決定的な仮
定は、体内に戻る血液は、血液の残りの血液とうまく混合されるということであ
る。心臓の力強い活動により、これは有効な仮定である。
ＭUの一般式は以下の通りである。
時間に対する導関数をとると、以下の式が得られる。
時間＝０でのこの導関数は以下のようになる。 このタイプの問題では典型的であるように、ｋは初期質量と初期活動量との間
の比率である。初期質量は既知であるため、ｋは初期量に対する式を見いだすこ
とによって決定され得る。装置内の流量ＦFは、体内からの容量が装置内で処理
される量を表す。尿素の初期濃度で乗算することによって、初期処理量（所望の
粒子の初期抽出量）が正しい単位（質量／時間）で与えられる。抽出効率、およ
びこの量は除去を表すため負の記号でなければならないことを考慮すると、初期
量は以下のように示され得る。
ここで、括弧内の項は初期濃度である。初期状態の式に代入すると、ｋについて
の式がでる。
そして、質量の式に代入すると、以下の式が得られる。
係数ｔの増加はより速い減衰を意味し、これは、系からの除去が速いことを意
味する。装置内の流量ＦFを高くすると、血液はより速く処理され得るため、尿
素の除去が速くなる。抽出効率を高くしても尿素の除去が速くなる。何故なら、
装置を通過する容量が同じならばより十分に洗浄されるため、すなわちより多く
の尿素が抽出されるためである。これらの予測は共に式と整合する。全血液量を
増やすと、除去が遅くなる。何故なら、尿素の濃度ががより薄くなり、同じ除去
を実現するためにはより多くの容量を処理しなけばならないからである。この予
測もまた式と整合する。
封鎖材料を用いない上記の例を考慮すると、尿素に特異的な平衡条件により、
設計にいくつかの制約が課せられる。好ましくは、装置の拡散寸法ｄは可能な限
り短くされる。これにより、拡散時間が短くなり、流量の上限が高くなる。しか
し、この寸法は、赤血球（直径約８μｍ）によりチャネルが閉塞される可能性に
よって制約され得るため、サンプルが全血である場合には、一般に少なくとも約
１００μｍである。従って、平衡のために拡散分子が移動しなければならない平
均距離は、この値の半分、すなわち５０μｍである。以下のブラウン運動の式を
考慮されたい。
ここで、Ｄは拡散係数であり、これは尿素では１１．８×１０-6ｃｍ2／ｓであ
る。平均拡散時間に対して解くことにより、Δｔ＝１．０６ｓの値が得られる。
これは、２つのストリームの接触時間の下限である。以下の計算のために、装置
の長さＬを１０ｍｍとする。この場合には、流体は１０ｍｍを１．０６秒以上で
移動しなければならず、これにより以下の最大平均速度が得られる。
流量は、平均速度と断面積との積である。血液が抽出ストリームと接触するの
に必要な時間量を決定するものであるため、血液を導入しているチャネルの半分
のみが考慮される。
Ｈフィルタの実施形態と、フラットフィルタの実施形態との基本的な相違点は
、幅寸法ｗである。Ｈフィルタでは、基板がシリコンであれば、幅は、好ましく
は約５０μｍである。フラットフィルタでは、上記のように、幅は、理論的には
無限であり、約１メートルの幅が企図される。
以下、Ｈフィルタの実施形態およびフラットフィルタの実施形態の両方におけ
る、封鎖材料を使用しない血液透析のために必要な接触時間と、必要な接触時間
を低減するために並列で必要とされる装置の数とを比較する。そして、比較のた
めに、様々な抽出効率の効果を与える。
ｗ＝５０μｍであるＨフィルタの実施形態では、流量は以下のようになる。標準単位に変換すると、流量は２．３５８×１０-5ｍｌ／ｓとなる。この値は、
上記の質量除去方程式に代入することができる。その方程式をわずかに並べ替え
たものが有用である。
今、左側の項は、残っている画分（ＦＲ；現在の質量を初期質量で割ったもの）
を表す。目標画分を選択することができ、必要な接触時間を計算することができ
る。一般に、そのような指数関数的なプロセスの場合の目標は、９９％の完全さ
であり、これは、０．０１ＦＲに対応する。典型的な成人について上記値のＦF
、Ｅ＝０．５およびＶB＝５Ｌを使用すると、時間は、１．９５３×１０9秒、即
ち、６１．９年である。あるいは、４時間の目標時間（典型的な血液透析期間に
基づく推定値）を選択することができ、必要なＦFを計算することができる。多
数のＨフィルタは、並列に接続され得る。本願の１つの装置の流量で割ると、必
要なＨフィルタの数が決定される。４時間の接触時間の場合、３．１９８ｍｌ／
ｓのＦFが必要とされる。本願の１つの装置の流量である２．３５８×１０-5ｍ
ｌ／ｓで割ると、１３０，０００個を上回る並列のＨフィルタが必要とされるこ
とが予測される。これは、Ｈフィルタ抽出装置において封鎖材料を使用し、抽出
効率を増加させるという利点を示す。
比較のために、２０，０００のファクタでＨフィルタを効果的にスケールする
１メートルのフラットフィルタ幅の場合を考える（封鎖材料は使用しない）。こ
れにより、１つの装置の流量ＦFが、０．４７１６ｍｌ／ｓ、即ち２８．３０ｍ
ｌ／分、即ち１．７Ｌ／時間に増加する。５リットルは、「連続的な」容量であ
るとは考えられないため、単に１．７リットルを５つに分けだけでは処置時間を
決定することができない。従って、質量方程式、および０．０１の目標ＦＲに戻
らなければならない。フラットフィルタの流量、Ｅ＝０．５、および５リットル
の血液容量を用いた場合、必要な接触時間（処置時間）は９７，６５０秒、即ち
、２７．１時間である。並列の幾つかのフラットフィルタを使用すると、必要な
接触時間を低減することができる。４時間の目標時間では、必要な流量は３．１
９８ｍｌ／ｓである（Ｈフィルタの場合と同じ）。これにより、７個の並列のフ
ラットフィルタが必要であると予測される。あるいは、幅７メートルの１つのフ
ラットフィルタが考えられる。しかし、これは、設計の観点からあまり好ましく
ないと思われる。（封鎖材料を使用せずに）多数の並列のフラットフィルタを使
用した場合の効果は、図１４に示される。並列のフラットフィルタの数が増加す
るに従って、残っている尿素の画分は減少している。
総血液容量ＶBは、質量除去方程式の重要な因子である。患者の血液容量は、
幼児から小児、そして成人の範囲で、現実的には１リットル〜６リットルの範囲
であり得る。（封鎖材料を使用せずに）７個のフラットフィルタを並列で使用し
た場合の総血液容量の影響は、図１５に示される。総血液容量が減少するに従っ
て、残っている尿素の画分は減少している。
図１６は、７個のフラットフィルタを並列で使用した場合に抽出効率を増加す
る効果を示す。封鎖材料の抽出効果が増加するに従って、残っている尿素の画分
は減少している。
フラットフィルタの実施形態では、１０ｍｍよりも大きい抽出チャネル長を選
択することが好ましい場合がある。好適な実施形態は、長さ５０ｃｍ、幅５０ｃ
ｍの実施形態である。この場合、フィルタは、現在の血液透析機に匹敵する大き
さの正方形となる。さらに、このフィルタは、可能な最大流量を２５のファクタ
だけ増大し、これにより、０．０１の画分時間が、２７．１時間から１．１時間
に低減される。従って、高い流量で細胞が剪断される可能性を考慮しなければな
らない。
抽出効率が１．０未満である場合を考えると、一般に示唆される考えは、多数
のフラットフィルタを並列ではなく直列に配置することである。Ｅ＝０．５の場
合を考える。２つのフラットフィルタを並列に配置すると、Ｅは０．７５に増加
される。これは、もとの尿素の４分の１しか残らないからである。時定数が減少
した場合を考えると、この場合、改善度は１．５である。しかし、２つの同じ装
置（それぞれ、Ｅ＝０．５）を並列に接続すると、流量が２倍になっているため
、改善度は２．０である。従って、抽出効率を増加するためには、多数の装置を
、直列ではなく並列に接続することが好ましい。
ここで言及される実施形態の他に、多数の実施形態が当業者に容易に明らかと
なり、これらの実施形態は、本発明の範囲内である。本明細書で引用されたすべ
ての文献は、その全体が、本明細書において、参考として援用される。以下の実
施例は本発明を示しているが、本発明をいかなる方法でも限定するものではない
。
実施例
実施例１
当該分野において公知の技術（BrodyおよびYager、Solid State Sensor and A
ctuator Workshop、サウスカロライナ州、ヒルトンヘッド（Hilton Head）、199
6年6月2〜6日）を用いてシリコンウェハをエッチングすることにより、抽出装置
を作った。チャネル長は約１００μｍであり、チャネルの深さ（拡散の大きさ）
は約１５μｍであり、チャネル幅は約１０μｍであった。ＦＩＴＣ（フルオレセ
イン）により標識されたビオチン（Sigma Chemical #B8889）（０．５μｇ／ｍ
ｌ）を蒸留水中に入れたものを、サンプルストリーム流入口に導入した。ローダ
ミンにより標識されたアビジン（Sigma Chemical #A3026）（１６０μｇ／ｍｌ
）を蒸留水中に入れたものを、抽出ストリーム流入口に導入した。抽出チャネル
を通る流量は、約１００ピコリットル／秒であった。約１ｍｇのアビジンが１０
〜１５μｇのビオチンと結合することが、当業者に知られている。ローダミンで
標識されたアビジンが、流量よりも実質的に低いレートで移動しているのが観察
され、このアビジンが、チャネル、流入口、および流出口の壁に付着していると
判断した。
このアビジンの壁への付着を妨げるために、装置の壁をアビジンの単層で均一
にコーティングするために必要とされるアビジンの量を計算した。装置の容量／
表面積比は、約１０μｍであった。すべてのアビジンが壁に吸収されると仮定し
た場合、１ｍｇ／ｍｌのアビジン溶液が、容量／表面積比が約１０μｍの装置の
壁を覆うために必要とされる最小量として計算された。（装置の内部容量を計算
すると１５ピコリットルであり、従って、これが、装置を充填し、且つ、壁をコ
ーティングするために必要とされる溶液の容量である。）蒸留水とアビジンとの
溶液（０．１７ｍｇ／ｍｌ）（１ｍｇ／ｍｌの溶液の濃度の１／６である）を、
６アリコートで装置に導入した。アビジンでコーティングされたフロント（fron
t）は、平均流量の約１／６のレートで移動しており、アビジンが壁に付着して
いることを示している。
実施例２
実施例２では、壁がアビジン（実施例１で調製）で実質的に完全に且つ均一に
コーティングされた装置を使用した。１μｍの酸化鉄粒子（Sigma Chemical #S2
415）に固定化されたストレプトアビジンと蒸留水との溶液（１０μＬ）を、抽
出ストリーム流入口に導入した。ビオチン（Sigma Chemical #B8889）と蒸留水
との溶液（１０ｎｇ／ｍｌ）を、サンプルストリーム流入口に導入した。抽出ス
トリームにおいてビオチンが濃縮されたことは裸眼で明らかであった。しかし、
酸化鉄に固定化されたストレプトアビジンの分子数が少なかったため、蛍光性は
低かった。従って、化学量論的な過剰のストレプトアビジンを維持するためには
、低いビオチン濃度が必要とされる。さらに、ストレプトアビジンは、蛍光マー
カー（ＦＩＴＣ）を部分的にクエンチするため、蛍光測定をより困難にしている
。
蛍光測定を向上するために、装置には、表面パッシベーションを達成するよう
に、ポリエチレングリコールシランが予め装填される。ビオチンのための結合部
位の前に、より長いアームを有するストレプトアビジンは、蛍光のクエンチを防
止する助けとなる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．所望の粒子を含むサンプルストリームから、該所望の粒子を抽出するための 抽出装置であって、 ａ．サンプルストリーム流入口と、 ｂ．抽出ストリーム流入口と、 ｃ．該サンプルストリーム流入口および該抽出ストリーム流入口と流体連通し 、該抽出ストリーム流入口からの抽出ストリームと隣接する層流の、該サンプル ストリーム流入口からのサンプルストリームを受けるための抽出チャネルと、 ｄ．該抽出チャネル内にあり、該抽出ストリームにおいて所望の粒子を捉える ための封鎖材料と、 ｅ．該抽出チャネルと流体連通し、所望の粒子が抽出された該サンプルストリ ームの少なくとも一部分を含む副産物ストリームを受けるための副産物ストリー ム流出口と、 ｆ．該抽出チャネルと流体連通し、該封鎖材料と該所望の粒子の少なくとも一 部分とを含む生成物を受けるための生成物流出口とを含む、抽出装置。 ２．前記抽出装置は、マイクロ製造された装置である、請求項１に記載の装置。 ３．前記封鎖材料が、前記装置において効果的に非拡散性である、請求項１に記 載の装置。 ４．前記封鎖材料が、前記所望の粒子と相互作用することができ、該所望の粒子 の検出を可能にする、請求項１に記載の装置。 ５．前記封鎖材料が、前記所望の粒子を解放することができ、該所望の粒子を、 前記サンプルストリームからの抽出後に分析することを可能にする、請求項１に 記載の装置。 ６．約１０マイクロメートルと約１００マイクロメートルとの間の幅を有する、 請求項１に記載の装置。 ７．請求項１の装置を、前記封鎖材料によって捉えられた前記所望の粒子の存在 を検出するための手段と組み合わせて含む、分析システム。 ８．並列に接続された複数の請求項１に記載の装置を含む、装置。 ９．所望の粒子を含むサンプルストリームから該所望の粒子の少なくとも一部分 を抽出する方法であって、 ａ．該サンプルストリームを、請求項１に記載の抽出装置のサンプルストリー ム流入口に導入する工程と、 ｂ．抽出ストリームを、該抽出装置の抽出チャネルに導入する工程と、 ｃ．該所望の粒子を捉えるための封鎖材料を該抽出チャネルに導入し、該所望 の粒子が該封鎖材料によって捉えられ、該封鎖材料と、該所望の粒子の少なくと も一部分とを含む該抽出ストリームが、生成物ストリームとして該装置を出てい き、所望の粒子か抽出された該サンプルストリームが、副産物ストリームとして 該装置を出ていく、方法。 １０．前記サンプルストリームが血液であり、前記所望の粒子が毒性の粒子であ る、請求項９に記載の方法。
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