JP2000511879A - 農薬中間体を調製する新しいプロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は農薬活性化合物の合成中間体として有用な一般式（Ｉ）

Description

【発明の詳細な説明】 農薬中間体を調製する新しいプロセス 本発明は特定のシアノメチルプロパン誘導体を調製するプロセス並びにこれら 化合物の農薬及び農薬中間体の合成における使用に関する。 エチル２，３−ジシアノプロピオネートは、ヒグソンとソープ（Higson and T horpe,J.Chem.Soc.,89,1460(1906)）が最初に調製して特性を明らかにしたが、 彼らは、ホルムアルデヒドシアノヒドリンとエチルシアノアセテートのナトリウ ム塩との反応によりこの物質を良い収率（７０〜８１％）で得た。ディッキンソ ン（Dickinson，J.Am.Chem.Soc.,82,6132(1960)）はこの研究を繰返した。ジシ アノプロピオネートを調製するこの方法は、最初に中間体ホルムアルデヒドシア ノヒドリンを単離する必要があるという著しい欠点を有する。この水溶性の高い シアノヒドリンは長い連続抽出により取得され、限られた安定性しかなく、しば しば試みた蒸留中に激しく分解する。更にこの反応は二量体副生物を形成する危 険があり注意が必要である。ジシアノプロピオネートの調製は、ホワイトリーと マリアネリ （Whiteley and Marianelli，Synthesis(1978),392）によっても記述され、当該 調製方法では、シアノアセテート、アルデヒド（炭素数１〜３のアルキルアルデ ヒド又はベンズアルデヒド）及びシアン化カリウムから３−置換−２，３−ジシ アノプロピオネート（単離しないで）を経由して２，３−二置換スクシノジニト リルを得る。しかし、その収率はイソブチルアルデヒドからアセトアルデヒドへ の反応において劇的に低下する。同じ方法でスミスとホルヴィッツ（Smith and Horwitz,J.Am.Chem.Soc.,1949,71,3418）はケトンを用いた同じ反応（７０％の 収率）を記述した。従って、この先行技術により、カルボニル基に隣接する基の サイズの増大に伴い収率が改善されることが教示される。 本発明は、一面において、次の基準の１つ以上を満足してシアノメチルプロパ ン誘導体を調製するプロセスを提供することを目的とする。 ‐ホルムアルデヒドシアノヒドリンの使用を避ける； ‐二量化副反応を避ける； ‐必要な生成物を直接的に高収率及び高純度で取得する。 従って、本発明は式（Ｉ） （式中Ｒは１８個以下の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表す）の化 合物又はその塩を調製するプロセスであって； 式（II） ＲＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ＣＮ II （式中Ｒは上記に定義される通りである） のシアノアセテートをシアン化塩及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド源 と反応させることを含むプロセスを提供する。 好ましくは、Ｒは１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表し 、最も好ましくはエチルである。 シアン化物の適切な塩は金属塩及び有機塩（例えば、シアン化テトラブチルア ンモニウムのごときシアン化テトラ−アルキルアンモニウム）を含む。好ましく は、式（II）のシアノアセテートはアルカリ又はアルカリ土類金属シアン化塩と 反応するが、本発明の用途には特にアルカリ金属シアン化塩、とりわけ シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムが適切である。生成物は有利にはアル カリ土類金属又はアルカリ金属塩として単離することができる。代替として、反 応混合物を例えば硫酸又は塩酸のごとき無機酸で酸性化して式（Ｉ）の化合物を 得る。上記の式（Ｉ）の化合物が望まれる（むしろその塩よりも）場合は、通常 、反応混合物を水の添加なしに酸性化すると高収率が得られる。ホルムアルデヒ ド自身を反応に使うことは可能であるが、パラホルムアルデヒド［（ＨＣＯＨ）_n ］（例えばアルドリッチ化学会社（Aldrich Chemical Company）から市販され る）として知られる重合形を使う方が便利である。 反応は通常、約１モル当量の式（II）の化合物；約０．９５〜１．０モル当量 のシアン化塩；及び約１モル当量のホルムアルデヒド化合物（ホルムアルデヒド 含量基準）を使って行われる。 反応は溶媒の存在下で行い得る。好ましくは反応を溶媒中で実施し、当該溶媒 は通常、アルコール系媒質又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピ ロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくはジメ トキシエ タンである。特に好ましい溶媒は、メタノールのごときＣ₁〜Ｃ₆アルコールであ り、最も好ましくは無水エタノールである。反応温度は臨界的でないが、反応は 通常、約０〜約１２０℃、又は溶媒の還流温度で行われる。通常、最も良い結果 は、ホルムアルデヒド源を他の反応物を加えた後に導入することにより得られる 。 反応は通常、実質的に無水条件下で起こり（反応は１当量の水を形成して進行 することが理解される）、水性条件に長く曝露すると、式（Ｉ）の化合物のエス テル基が（反応中に生じる塩基性条件によって）加水分解を起こして式（Ｉ）の 対応する酸（Ｒが水素で置き換えられる）に転化し、続いて脱炭酸を起こして１ ，２−ジシアノエタンを生じる危険がある。 式（Ｉ）の化合物は例えば欧州特許公開第０２９５１１７及び０２３４１１９ 、及びＷＯ９３／０６０８９に記載されるごとく、農薬活性化合物の調製に有用 である。 とりわけ、本発明のプロセスは他の農薬中間体のin situ調製の一部分を構成 することができ、更なる面において、本発明は式（III）： ［式中Ｒ₁はシアノであり；Ｗは窒素又は−ＣＲ₄であり；Ｒ₂及びＲ₄は独立して ハロゲンを表し；Ｒ₃はハロゲン、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチ ル）、ハロアルコキシ（好ましくはトリフルオロメトキシ）又は−ＳＦ₅を表す ］の化合物を調製するプロセスであって； （ａ）上記に定義される式（II）のシアノアセテートをシアン化塩及びホルムア ルデヒド又はホルムアルデヒド源と反応させて上記に定義される式（Ｉ）の化合 物を得る工程；及び （ｂ）かくして得た式（Ｉ）の化合物を式（IV） （式中Ｗ、Ｒ₂及びＲ₃は上記に定義される通りである） の化合物のジアゾニウム塩と反応させて式（Ｖ） （式中Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は上記に定義される通りである）を得、続いて 式（Ｖ）の化合物を環化する工程； を含むプロセスを提供する。 上記式（Ｖ）の化合物は異なるエナンチオマーを生じるキラル中心を有し、異 なる幾何異性体又はそれらの混合物としても存在し得る。全てのかかる形態が本 発明に包含される。本プロセスにおいて、反応工程（ａ）の生成物は通常、無機 酸のアルコール溶液、好ましくは塩化水素のエタノール溶液で酸性化される。こ れはまた反応工程（ａ）の何らかの酸副生物（Ｒが水素で置き換えられた式（Ｉ ）の対応化合物に導く）が再エステル化されることを保証する。これらの理由で 、本プロセスにおいて反応工程（ａ）が実質的に無水条件下で起こることも好ま しい。 反応工程（ｂ）は通常、不活性溶媒、例えば水、アセトニトリル、ジクロロメ タン又はＤＭＦ、又は更に好ましくはアルコール系溶媒（例えばメタノール又は エタノール）の存在下で行われ、場合により緩衝（例えば酢酸ナトリウムで）さ れる。式（IV）の化合物のジアゾニウム塩は文献で周知のジアゾ化剤を使い調製 することが可能で、有利にはモル当量の亜硝酸ナトリウムと無機酸（例えば塩酸 又は硫酸）を使い約−１０℃〜約５０℃の温度、より好ましくは約０℃〜約５℃ で調製する。アルコールのごとき溶媒はジアゾニウム塩を速やかに還元する傾向 があるので、式（IV）の化合物のジアゾニウム塩は通常、in situで調製される 。本発明の反応において、式（Ｖ）の化合物を与える式（IV）の化合物のジアゾ ニウム塩の反応は、通常、ジアゾニウム塩の還元より速やかに起こる。 好ましくは、塩基例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又はアンモニア水 溶液による温和な条件を使用する、続いて実施する加水分解は、式（Ｖ）の化合 物を環化して式（III）の化合物を得るのに必要であり得る。 式（II）の化合物：式（IV）の化合物のモル比は通常、約１．５：１〜約１： ４、好ましくは約１．３：１〜約１：１、 更に好ましくは約１．１：１である。 上記の式（III）と式（IV）の化合物は文献（例えばＥＰ−Ａ１−０２９５１ １７参照）に記載されている。式（Ｖ）の化合物は新規であり本発明の更なる特 徴を構成する。 次の非限定的実施例により本発明を説明する。実施例１ エチル２，３−ジシアノプロピオネートの調製 シアン化カリウム（１３．０ｇ、０．２Ｍ）を無水エタノール中で攪拌し、エ チルシアノアセテート（２２．６ｇ、０．２Ｍ）とパラホルムアルデヒド（６． ０ｇ、０．２Ｍ）を常温で加えた。５分後に白色葱濁液を還流条件下で１２分加 熱し、そのオレンジ色溶液を２５℃以下で真空下で蒸発乾固して淡黄褐色の固体 を得た。その固体（カリウム塩）を水（４００ｍｌ）中に溶解し、２Ｍ塩酸溶液 でｐＨ５に酸性化して赤色の油状物を得た。この混合物をジクロロメタンで抽出 し、抽出物を乾燥し、真空下で蒸発乾燥して標題化合物を赤色の油状物（２３． ５ｇ）として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）ｄ４．３（２Ｈ，ｑ），３．９５ （１Ｈ，ｔ），３．０（２Ｈ，ｄ），１．３５（３Ｈ，ｔ）；であり、基準試料 と同一であった。蒸留品は ０．５ｍｍＨｇで沸点１３２〜１３６℃を有した。 収率：７７％J.Chem.Soc.89,1460(1960) による比較例 ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（２５．２ｇ、１．１５Ｍ）と無水 エタノール（６５０ｍｌ）から調製した］を不活性雰囲気下で攪拌し、エチルシ アノアセテート（１２７．７ｍｌ、１．２Ｍ）で２０分間処理した。この溶液を １０℃以下に冷却し、その後、ホルムアルデヒドシアノヒドリン（新しく調製し たもの、７０ｇ、０．２Ｍ）の無水エタノール（２００ｍｌ）中の溶液に５℃で ５５分間にわたって徐々に加えた。一晩静置した後、混合物を氷水（１Ｌ）中に 注ぎ、濃塩酸でｐＨ１〜２に酸性化した。これをジクロロメタン中に抽出し、無 水硫酸マグネシウム上で脱水し蒸発させて暗オレンジ色の油状物（１５０．６ｇ ）を得た。これを真空蒸留し、標題化合物（７３．６ｇ）を無色の油状物（１ｍ ｂａｒで沸点１４４〜１４８℃）として採取した。収率：４０％。 上記のように本発明のプロセスの優秀性はこの先行技術に対して明らかに実証 された。実施例２ ５−アミノ−３−シアノ−１−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチル− フェニル）ピラゾールの調製プロセス シアン化ナトリウム（２０ｇ、０．４０８Ｍ）及びエチルシアノアセテート（ ４６ｇ、０．４０８Ｍ）を不活性雰囲気下で無水エタノール（３００ｍｌ）中に 溶解した。パラホルムアルデヒド（１２．２ｇ、０．４０８Ｍ）を加え、発熱が 起こったが、温度を５０℃以下に維持した。その後、反応混合物を常温で５〜７ 時間攪拌し、０〜５℃の間に冷却し、塩化水素（０．４５Ｍ）を含有するエタノ ール溶液を５℃以下の温度に維持しつつ加えた。反応混合物を一晩放置し、１１ １ｍｌの塩酸（０．７３Ｍ）を含むエタノール溶液をかくして得た懸濁液に約５ ℃で加えた。この温度で２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルアニリン（ ８４．４４ｇ、０．３６７Ｍ）を加え、続いて亜硝酸ナトリウム（３５．８４ｇ 、０．５１４Ｍ）を加えて、エチル２，３−ジシアノ−２−［（２，６−ジクロ ロ−４−トリフルオロメチルフェニル）アゾ］プロピオネートを形成した。この 生成物はペンタン／エーテル溶液で溶離するカラムクロマトグラフィー及び／又 はアセトニトリル−水溶液での逆層クロマ トグラフィーにより単離し得るか；又はエタノールを蒸留で除去し反応混合物を トルエン中に溶解し、トルエン溶液を水で洗浄し、及びトルエンを蒸発させて乾 固することにより単離することができる。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）１．３７（ ｔ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），７．６５（ｓ，２ Ｈ）。 その後、アンモニアガス（９．６ｇ、０．５６Ｍ）を反応混合物中に０℃で泡 立たせた。エタノールを反応混合物から減圧下で蒸発させ、濃縮液をトルエンと 酢酸エチルの混合物中に移しとった。この溶液を水で洗浄し、トルエン相を８０ ℃で濃縮の後、溶液を冷却して標題化合物を結晶質固体として得て、液体はその 後濃縮して冷却し再結晶生成物の第二晶を得た。融点１４１〜１４２℃（標題化 合物の統合した重量８７．５４ｇ；アニリン出発物質基準の収率＝７８％）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年５月１日（１９９８．５．１） 【補正内容】 農薬中間体を調製する新しいプロセス 本発明は特定のシアノメチルプロパン誘導体を調製するプロセス並びにこれら 化合物の農薬及び農薬中間体の合成における使用に関する。 ＷＯ９４／２１６０６には、ジシアノプロピオネートを使用してパラＳＦ₅ア ニリン誘導体と反応させた後、更なる反応によりシアノピラゾールを得ることが 記載されている。 エチル２，３−ジシアノプロピオネートは、ヒグソンとソープ（Higson and T horpe,J.Chem.Soc.,89,1460(1906)）が最初に調製して特性を明らかにしたが、 彼らは、ホルムアルデヒドシアノヒドリンとエチルシアノアセテートのナトリウ ム塩との反応によりこの物質を良い収率（７０〜８１％）で得た。ディッキンソ ン（Dickinson，J.Am.Chem.Soc.,82,6132(1960)）はこの研究を繰返した。ジシ アノプロピオネートを調製するこの方法は、最初に中間体ホルムアルデヒドシア ノヒドリンを単離する必要があるという著しい欠点を有する。この水溶性の高い シアノヒドリンは長い連続抽出により取得され、限られた安定性しかなく、しば しば試みた蒸留中に激しく分解する。更に、 この反応は二量体副生物を形成する危険があり注意が必要である。ジシアノプロ ピオネートの調製は、ホワイトリーとマリアネリ（Whiteley and Marianelli，S ynthesis(1978),392）によっても記述され、当該調製方法では、シアノアセテー ト、アルデヒド（炭素数１〜３のアルキルアルデヒド又はベンズアルデヒド）及 びシアン化カリウムから３−置換−２，３−ジシアノプロピオネート（単離しな いで）を経由して２，３−二置換スクシノジニトリルを得る。しかし、その収率 はイソブチルアルデヒドからアセトアルデヒドへの反応において劇的に低下する 。同じ方法でスミスとホルヴィッツ（Smith and Horwitz,J.Am.Chem.Soc.,1949,71 ,3418）はケトンを用いた同じ反応（７０％の収率）を記述した。従って、こ の先行技術により、カルボニル基に隣接する基のサイズの増大に伴い収率が改善 されることが教示される。 本発明は、一面において、次の基準の１つ以上を満足してシアノメチルプロパ ン誘導体を調製するプロセスを提供することを目的とする。 ‐ホルムアルデヒドシアノヒドリンの使用を避ける； ‐二量化副反応を避ける；

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ロバーツ，デイビツド・アラン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ ５・０・エイチ・ダブリユ、オンガー、フ アイフイールド・ロード、ローヌ―プーラ ン・アグリカルチヤー・リミテツド（番地 なし) (72)発明者 ウイルキンソン，ジヨン・ハリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ ５・０・エイチ・ダブリユ、オンガー、フ アイフイールド・ロード、ローヌ―プーラ ン・アグリカルチヤー・リミテツド（番地 なし) (72)発明者 クラベル，ジヤン―ルイ フランス国、エフ―69420・アンピユイ、 ラ・ブロス（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） （式中Ｒは１〜１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表す）の化 合物又はその塩を調製するプロセスであって、 式（II） ＲＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ＣＮ II （式中Ｒは上記に定義される通りである） のシアノアセテートをシアン化塩及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド源 と反応させることを含むプロセス。 ２． シアン化塩がアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である、請求項１に 記載のプロセス。 ３． シアン化塩がシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムである、請求項２ に記載のプロセス。 ４． Ｒが１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキ ルを表す、請求項１、２又は３に記載のプロセス。 ５． 式（II）の化合物がエチルシアノアセテートである、請求項１〜４のいず れか一項に記載のプロセス。 ６． ホルムアルデヒド源がパラホルムアルデヒドである、請求項１〜５のいず れか一項に記載のプロセス。 ７． 反応が溶媒としてのアルコール媒質の存在下で行われる、請求項１〜６の いずれか一項に記載のプロセス。 ８． 反応が約０〜約１２０℃の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか一項 に記載のプロセス。 ９． 反応が、約１モル当量の式（II）の化合物；約０．９５〜１．０モル当量 のシアン化塩；及び約１モル当量のホルムアルデヒド化合物を使って実施される 、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。 １０． 式（II）のシアノアセテートとシアン化塩及びホルムアルデヒドとの反 応後に反応混合物を酸性化する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス 。 １１． 反応が実質的に無水条件下で実施される、請求項１〜１０のいずれか一 項に記載のプロセス。 １２． 式（III） ［式中Ｒ₁はシアノであり；Ｗは窒素又は−ＣＲ₄であり；Ｒ₂及びＲ₄は独立して ハロゲンを表し；Ｒ₃はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又は−ＳＦ₅を 表す］の化合物を調製するプロセスであって、 （ａ）式（II） ＲＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ＣＮ II （式中Ｒは１〜１８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキルを表す）のシ アノアセテートをシアン化塩及びホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド源と反 応させて請求項１に定義される式（Ｉ）の化合物を得る工程；及び （ｂ）かくして得た式（Ｉ）の化合物を式（IV） （式中Ｗ、Ｒ₂及びＲ₃は上記に定義される通りである） の化合物のジアゾニウム塩と反応させて式（Ｖ） （式中Ｗ、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は上記に定義される通りである）の化合物を得 た後、式（Ｖ）の化合物を環化させる工程；を含むプロセス。 １３． 反応工程（ａ）の生成物が酸、好ましくは無機酸のアルコール溶液で処 理される、請求項１２に記載のプロセス。 １４． 式（II）の化合物：式（IV）の化合物のモル比が約１．５：１〜約１： ４、好ましくは約１．３：１〜約１：１である、請求項１２又は１３に記載のプ ロセス。 １５． 反応工程（ａ）が実質的に無水条件下で実施される、請求項１２、１３ 又は１４に記載のプロセス。 １６． 環化が式（Ｖ）の化合物の加水分解により達成される、請求項１２〜１ ５のいずれか一項に記載のプロセス。 １７． 式（Ｖ） ［式中Ｒ₁はシアノであり；Ｗは窒素又は−ＣＲ₄であり；Ｒ₂及びＲ₄は独立して ハロゲンを表し；Ｒ₃はハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ又は−ＳＦ₅を 表す］の化合物。 １８． エチル２，３−ジシアノ−２−［（２，６−ジクロロ−４−トリフルオ ロメチルフェニル）アゾ］プロピオネート。