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JP2000510854A - β-lactam - Google Patents

β-lactam

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Publication number
JP2000510854A
JP2000510854A JP09541485A JP54148597A JP2000510854A JP 2000510854 A JP2000510854 A JP 2000510854A JP 09541485 A JP09541485 A JP 09541485A JP 54148597 A JP54148597 A JP 54148597A JP 2000510854 A JP2000510854 A JP 2000510854A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxo
hexahydro
indene
carboxylic acid
diazacyclobuto
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP09541485A
Other languages
Japanese (ja)
Inventor
ベーリンガー，マルクス
プフリーガー，フィリップ
Original Assignee
エフ・ホフマン―ラ ロシュ アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エフ・ホフマン―ラ ロシュ アーゲー filed Critical エフ・ホフマン―ラ ロシュ アーゲー
Publication of JP2000510854A publication Critical patent/JP2000510854A/en
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、残基Ａにより公知のβ−ラクタムと異なり、式（Ｉ）： （ここで、Ａは式（ｂ１）または（ｂ２）： （式中、Ｒ3は、アリールまたは複素環を表し；そしてＲ4は、水素、ヒドロキシ、低級（シクロ）アルキル、低級アルコキシ、低級（シクロ）アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコイルオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルを表し、低級（シクロ）アルキル、低級アルコキシ、低級（シクロ）アルケニル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコイルオキシまたは複素環は、非置換またはカルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ベンジル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ5Ｒ6、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＯＲ7、Ｒ6ＣＯ−、Ｒ6ＯＣＯ−またはＲ6ＣＯＯ−（式中、Ｒ5は、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；Ｒ6は、水素または低級アルキルを表し；そしてＲ7は、水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはカルボン酸保護基を表す）により置換されている）の基を表す）のβ−ラクタムおよび薬学的に使用可能である、これらの化合物の容易に加水分解しうるエステルならびに塩に関する。 (57) Abstract: The present invention differs from the known β-lactams by residue A, in that the compound of formula (I): (Where A is the formula (b1) or (b2): Wherein R 3 represents aryl or heterocycle; and R 4 is hydrogen, hydroxy, lower (cyclo) alkyl, lower alkoxy, lower (cyclo) alkenyl, lower alkynyl, aralkyl, aryl, aryloxy, aralkyl Coiloxy, heterocyclyl or heterocyclylalkyl represents lower (cyclo) alkyl, lower alkoxy, lower (cyclo) alkenyl, aralkyl, aryl, aryloxy, arcoyloxy or heterocyclic, unsubstituted or carboxy, amino, nitro, cyano , lower alkyl, benzyl, lower alkoxy, hydroxy, halogen, -CONR 5 R 6, -CH 2 -CONR 5 R 6, -N (R 6) COOR 7, R 6 CO-, R 6 OCO- or R 6 COO - (wherein, R 5 is hydrogen, lower alkyl or lower It represents a cycloalkyl; R 6 represents hydrogen or lower alkyl; and R 7 is hydrogen, lower alkyl, represents a group of) which is substituted by a lower alkenyl or a carboxylic acid protecting group)) of β- It relates to lactams and pharmaceutically usable, readily hydrolysable esters and salts of these compounds.

Description

【発明の詳細な説明】 β−ラクタム 本発明は、一般式Ｉ： （式中、 Ｒは、水素；低級シクロアルキル；またはカルボキシ、低級アルコキシカルボ ニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイルもしく はヒドロキシフェニルカルバモイルにより置換されている低級（シクロ）アルキ ル；低級アルケニルメチル；低級アルケニルメトキシカルボニル；ホルミル；低 級（シクロ）アルカノイル；低級（シクロ）アルキルスルホニル；ハロゲン、シ アノ、カルバモイル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルキルチオもしく はカルバモイル−低級アルキルアミノにより置換されている低級（シクロ）アル カノイルまたは低級（シクロ）アルキルスルホニル；カルバモイル、または低級 （シクロ）アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ベンジルオキ シカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシフェニル もしくはカルバモイルフェニルにより置換されているカルバモイル；または一般 式： Ｑ-Ｘ-ＣＯ- （a1） または Ｑ-Ｘ-ＳＯ2- （a2） の環構造を表し、； Ｑは、窒素、硫黄および／または酸素を含んでもよい５−または６−員環を表 し； Ｘは、直接結合または基−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ Ｈ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ Ｈ−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ3）−、−ＯＣＨ2−もしくは−ＳＣＨ2−を表し；そ して Ａは、式（ｂ１）または（ｂ２）： （式中、 Ｒ3は、アリールまたはヘテロシクリルを表し；そして Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級（シクロ）アルキル、低級アルコキシ、低級 （シクロ）アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、アリールオキ シ、アラルコイルオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルを表し 、低級（シクロ）アルキル、低級アルコキシ、低級（シクロ）アルケニル、アラ ルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコイルオキシまたは複素環は、非置 換またはカルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ベンジル、低級 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮＲ5Ｒ6−、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ5Ｒ6 、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＯＲ7、Ｒ6ＣＯ−、Ｒ6ＯＣＯ−またはＲ6ＣＯＯ−（ここで 、Ｒ5は、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；Ｒ6は、水素ま たは低級アルキルを表し；そしてＲ7は、水素、低級アルキル、低級アルケニル またはカルボン酸保護基を表す）により置換されている）； の基を表す） のβ−ラクタム、および薬学的に使用可能である、これらの化合物の容易に加水 分解しうるエステル、ならびに塩に関する。 ヨーロッパ特許出願公開第６７１４０１号明細書は、β−ラクタマーゼ阻害、 また部分的に抗菌特性を有するβ−ラクタムを記載している。本発明による化合 物は、置換基Ａにより公知の化合物と異なる。 予期しなかったことに、本発明による化合物は、β−ラクタマーゼ阻害特性に 加えて、グラム陽性およびグラム陰性微生物に対して、また、β−ラクタマーゼ 産生株に対して、改善された活性のスペクトルを有することが見出された。 これらの化合物は、ペニシリン、セファロスポリン、ペネムそしてカルバペネ ムのようなβ−ラクタム抗生物質と組み合わせて、β−ラクタマーゼ形成病原体 の制御に有用である。これらはまた、それ自身抗菌活性を有し、したがって単独 で細菌病原体に対して使用することができる。 本発明の目的は、上記一般式Ｉのβ−ラクタムおよびこれらの薬学的に使用可 能な塩、これらの化合物、一般式Ｉの化合物を含有する薬物またはそれらの薬学 的に使用可能な塩を製造すること、と同様に、特にβ−ラクタマーゼ形成微生物 により引き起こされる感染症を制御および予防する薬物の生産のために、一般式 Ｉの化合物およびそれらの薬学的に使用可能な塩を使用することである。 一般式Ｉの定義において示した括弧の中の用語、たとえば「低級（シクロ）ア ルキル」、「低級（シクロ）アルカノイル」、「低級（シクロ）アルキル−スル ホニル」は、任意であると理解されるべきであり、したがって「低級アルキル」 、「低級アルカノイル」および「低級アルキルスルホニル」と同様に「低級シク ロアルキル」「低級シクロアルカノイル」および「低級シクロアルキルスルホニ ル」を包含して用いられている。 用語「低級アルキル」は、単独で、または「低級アルコキシ」、「低級アルキ ルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルコキシカルボニル」、 「低級アルカノイル」（＝「低級アルキルカルボニル」）、「低級アルキルスル ホニル」「低級アルキルチオ」などのように組み合わせて、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル などのような、最大７個、好ましくは最大４個の炭素数を有する直鎖状または分 岐状の飽和炭化水素残基を意味する。 「低級シクロアルキル」は、単独で、または対応する組み合わせにより、３〜 ６個の炭化水素原子を有する環状炭化水素残基を意味し、たとえばシクロプロピ ル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。 用語「低級アルケニル」は、単独で、または「低級アルケニルメチル」および 「低級アルケニルメトキシ−カルボニル」のように組み合わせて、ビニル、アリ ルなどのような二重結合を含有する７個まで、好ましくは４個までの炭素数を有 する不飽和炭化水素残基を包含する。 用語「低級アルキニル」は、エチニル、プロパルギルなどの三重結合を含有す る７個まで、好ましくは４個までの炭素数を有する不飽和炭化水素残基を包含す る。 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素を意味する。 Ｒ（残基Ｑ）において示した「硫黄および／または酸素を含有してもよい５− または６−員環」は、たとえば、フェニル；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペ ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチエニルおよびテト ラヒドロフリルのような飽和複素環；ならびに２−フリル、３−フリル、チアゾ リル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、２− ピロリル、３−ピロリル、１−ピリジニオ、２−ピリジル、３−ピリジル、４− ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリ アゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルのよう な芳香族複素環である。これらの基は、また、たとえば低級アルキル、低級アル コキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルバモイルメチル、 カルバモイルアミノ、スルファモイル、低級アルカノイルオキシル、スルホニル オキシ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロアセチルア ミノおよびピリジン−１−イル−アセチルアミノにより置換できる。Ｎ−複素環 もオキソにより置換できる。このような置換されている環の例は、４−トリル、 ４−スルファモイルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−カルバモイルフェ ニル、３，４−ジヒドロキシフェニル、３−メチル−（２−フリル）、１−メチ ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、４−アニシル、３，４，５−トリメトキシ フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロ（２−ピリジル）、２−アミノ− ４−チアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ｐ−ア ミノフェニル、ｐ−（クロロアセチルアミノ）フェニル、３，４−ジスルホニル −オキシ−フェニル、３，４−ジアセトキシフェニル、２−オキソ−ピロリジニ ル−３−イル、２−オキソ−テトラヒドロチエン−３−イル、３−メトキシイソ オキサゾール−５−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエン−３−イル、３ −ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル、５−アミノ−１，３，４−チアジア ゾー ル−２−イル、５−（ピリジン−１−イル−アセチルアミノ）−１，３，４−チ アジアゾール−２−イルおよび１−メチルピリジン−４−イルである。さらに、 環を縮合させることができるが、特に、たとえばインドリル、１Ｈ−ベンゾトリ アゾール−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イルもしくは ２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル のようなフェニル環、たとえば２，３−シクロペンテノ−４−ピリジルおよび２ ，３−シクロヘキセノ−４−ピリジルにおける飽和５−または６−員炭素環、あ るいは、たとえばベンズイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール− ４−イルまたは２−カルバモイル−５−メチル−[１,２,４]トリアゾロ[１,５− ａ]ピリミジン−７−イルのような５−または６−員複素環である。 Ｒ3およびＲ4で示した用語「アリール」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、 ニトロ、低級アルキルまたは低級アルコキシによりモノ−もしくはジ置換されて もよいフェニル残基、あるいはナフチル、アントリルまたはフェナントリルのよ うな多核芳香族を包含する。 Ｒ4で示した用語「アラルキル」は、たとえばベンジルのようなアリール基に より置換されている低級アルキル基を包含する。 Ｒ3およびＲ4で示した用語「ヘテロシクリル」は、たとえばピリジル、ピリジ ニウミル、ピラジニル、ピペリジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシド−ピリジル、ピ リミジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリダジニル、Ｎ−オキシド−ピリダ ジニル、ピラゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、チアゾリル、１，２，３− チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、 １，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オ キサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリ ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリ ル、２Ｈ−テトラゾリル、チエニル、フリル、ヘキサメチレンイミニル、１Ｈ− アゼピニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、１，２，５−オキサジ チオリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジア ジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニ ル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、 １，６，３，４−ジオキサジチオフェニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチ エニル、キノリニル、キノリニウムイルなどのような窒素、硫黄および／または 酸素を含有してもよい５−または６−員環を包含する。複素環上の置換基は、メ チル、エチル、プロピルなどのような低級アルキル基、メトキシ、エトキシなど のような低級アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素などのようなハロゲン、トリフ ルオロメチル、トリクロロエチルなどのようなハロ置換アルキル基、アミノ、メ ルカプト、ヒドロキシル、カルバモイルまたはカルボキシル基を含む。さらなる 置換基は、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソ−テトラ ヒドロチエン−３−イルにおけるようなオキソ基である。置換されている複素環 のさらなる例としては、６−メトキシピリジン−３−イル、５−メチルイソキサ ゾール−３−イル、１−メチル−４−ピリジニオである。 Ｒ4で示した用語「ヘテロシクリルアルキル」は、たとえばチオフェン−２− イルメチルのようなヘテロシクリル基により置換されている低級アルキル基を包 含する。 Ｒの１つの好ましい亜族は、式（ａ）： （式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、カルバモイルまたはスルファモイルを表し 、ｍ、ｎおよびｐは、それぞれ、０または１である）を有する。 （ａ）の亜族は、である。 好ましい基Ｒは、４−ヒドロキシフェニルカルバモイル、４−カルバモイルフ ェ ニルカルバモイル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、メタンスルホ ニルまたは式（ａ５）： の残基である。 Ａで示した式： の基における好ましい残基Ｒ3は、フェニル、たとえばｐ−ヒドロキシフェニル のような置換されているフェニル、ピリジン−２−、−３−または−４−イル、 キノリン−２−、−３−または−４−イル、１−カルバモイルメチル−キノリン −１−イウム−１−３−イル、およびたとえば下記の式：の残基のようなピリジン−１−イウム−２−または−３−イル残基であり、同様 に、下記の式： の残基のようなキノリン−１−イウム−３−イル残基である。 Ａで示した式： の基におけるＲ4の意味は、好ましくは、 ２，２，２−トリフルオロエチル、 イソブチル、 シクロプロピル、 フェニル、 ｐ−ヒドロキシフェニル、 ｍ−ニトロフェニル、 ｐ−ニトロベンジル、 ピリジン−２−、−３−または−４−イル たとえば１−ベンジルピリジン−１−イウム−２−イル、１−ベンジルピリジ ン−１−イウム−３−イル、１−ベンジルピリジン−１−イウム−４−イル、４ −トリフルオロメトキシベンジル−ピリジン−１−イウム−３−イル、１−カル バモイルメチル−ピリジン−１−イウム−２−イル、１−カルバモイルメチル− ピリジン−１−イウム−３−イル、１−カルバモイルメチル−ピリジン−１−イ ウム−４−イルおよび４−ヒドロキシフェニルカルバモイル−メチル−ピリジン −１−イウム−３−イルのようなピリジン−１−イウム−２−、−３−または− ４−イル キノリル−３−イル、キノリル−２−イル、１−カルバモイルメチル−キノリ ン−１−イウム−３−イル、 チオフェン−２−イルメチル エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 ピリミジン−２−イル、 チアジアゾリル、 ２−オキソテトラヒドロフラニル、 テトラゾール−５−イルメチル、 テトラヒドロフラニルならびに、 ベンズイミダゾリルである。 特に好ましい式Ｉの化合物、およびそれぞれの塩は： （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−ｌ−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］ −１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク ロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例２４）、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデン メチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト［ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)（例２ ５）、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチ ル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)（例２７） 、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−イソブチル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３ ，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］ インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例２８）、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１ −シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例２９）、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例３３）、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−ベン ジルピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６６）、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル バモイルメチルピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ-ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６７）、 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−［１−［（ ４−ヒドロキシフェニルカルバモイル）メチル］ピリジン−１−イウム−３−イ ル］ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム 塩（１：１）（例７０）、および （１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［（Ｅ）−２ −[１−［（Ｅ）−３−フェニルアリル］ピリジン−１−イウム−３−イル]ビニ ル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)（例６９）である。 式Ｉの化合物の容易に加水分解されうるエステル類としては、式中で単独また は複数のカルボキシ基（たとえば６−カルボキシ基）が、容易に加水分解されう るエステル基の形状で存在する、式Ｉの化合物として理解されるべきである。こ のようなエステル類の例としては、従来の種類であることができるが、低級アル カノイルオキシアルキルエステル、たとえばアセトキシメチル、ピバロイルオキ シメチル、１−アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシエチルエステル； 低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、たとえばメトキシカルボニ ルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロポキ シカルボニルオキシエチルエステル；１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキ シエチルエステル；（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ ル）−メチルエステル；ラクトニルエステル、たとえばフタリジルおよびチオフ タリジルエステル；低級アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチルエ ステル；ならびに低級アルカノイルアミノメチルエステル、たとえばアセトアミ ドメチルエステルである。他のエステル類、たとえばベンジルおよびシアノメチ ルエステルも使用することができる。さらなる容易に加水分解しうるエステルは 、 （２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチルエステル、２−［（２−メ チルプロポキシ）カルボニル］−２−ペンテニルエステル、１−[[（１−メチル エトキシ）カルボニル]オキシ]エチルエステルおよび３，３−ジメチル−２−オ キソブチルエステルである。 式Ｉの化合物の塩の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアル カリ金属塩；アンモニウム塩；カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アミ ンの塩のような、たとえばＮ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミ ン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミンまたはジアルキル アミンの塩、同様に、たとえばアルギニンまたはリシンのようなアミノ酸の塩の ような有機塩基の塩である。 本発明の式Ｉのβ−ラクタム、およびそれらの薬学的に使用可能な塩は、 ａ）一般式II： （式中、Ａは、前記で与えられた意味を有し、Ｒsは、Ｒで与えられた意味を有 するか、またはアミノ保護基を意味し、そしてＲs1は、カルボキシ保護基を表す ）の化合物のカルボキシ保護基、および存在してもよいアミノ保護基を開裂する こと、 そして、望むならば、残基Ｒを生ずる薬剤によって得てもよい、一般式III： （式中、Ａは、前記で与えられた意味を有する）の化合物を処理すること、そし て、必要ならば、なお存在し得る保護基を開裂すること、または ｂ）式Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエステルを製造するために、式Ｉのカ ルボン酸を対応するエステル化に付すこと、もしくは ｃ）式Ｉの化合物の薬学的に使用可能な塩を製造するために、式Ｉの化合物をそ のような塩に転換することにより、 本発明にしたがって製造できる。 式IIの化合物における保護基であるＲs1＝ｔ−ブチルまたはＲS＝ｔ−ブトキ シカルボニルの開裂は、酸性剤により、好ましくは塩化メチレンのような有機溶 媒中に、場合によりアニソール、フェノール、クレゾールまたはトリエチルシラ ンの存在中で、トリフルオロ酢酸により、あるいは、ジオキサン、テトラヒドロ フランまたは塩化メチレンのような有機溶媒中で塩化水素により、処理すること によって行われる。温度は、好ましくは−２０℃〜室温の間である。 他の保護基（たとえば、位置２のベンジルオキシカルボニルまたはクロロアセ チル；位置６のｐ−ニトロベンジル、ベンジルまたはベンズヒドリル）を有する 類似の中間体も、上記の保護基の開裂に好適である。出発物質は同様に調製され 、保護基の開裂は、それ自体公知の方法により実施される。たとえば： 位置２ ベンジルオキシカルボニル：約０〜８０℃で、エタノール、テトラヒドロフラ ン、ジオキサン、酢酸エチルまたはジメチルホルムアミド（場合により水性）の ような有機溶媒中で、パラジウム／炭素により水素化するか、またはパラジウム ／炭素および１，４−シクロヘキサジエンによって処理する； クロロアセチル：極性溶媒中、好ましくは中性のpHおよび約０〜３０℃の水中 で；あるいはメタノールおよび／またはテトラヒドロフラン（場合により水性） 中で、アルカリ金属重炭酸塩、たとえば重炭酸ナトリウムにより約０〜３０℃で 、チオ尿素を使用する。 位置６ ベンジルおよびｐ−ニトロベンジル：酢酸エチル、メタノールもしくはテトラ ヒドロフランのような有機溶媒中に、または水中に、場合により酢酸もしくは塩 酸のような酸の存在下に、約０〜８０℃で、パラジウム／炭素もしくは酸化パラ ジウムにより水素化するか；あるいは、たとえばジメチルホルムアミド（好まし くは水性）のような溶媒中で、硫化ナトリウムの存在下に約０℃〜室温で加水分 解する。 ベンズヒドリル：ｍ−クレゾールを約５０℃で使用する。 残基Ｒを位置２に導入するためには、式IIIの化合物を、たとえば式ＲＯＨの 酸またはその反応誘導体のうちの１種を使用してアセチル化する。 本発明による方法の変形ｂ）による、式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解しう るエステルの製造のために、カルボン酸は、好ましくは、エステル基を含有する 対応するハロゲン化物、好ましくはヨウ化物と反応させる。反応は、塩基、たと えばアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩、またはトリエチルアミンのような有 機アミンの助けにより、促進することができる。エステル化は、好ましくは、ジ メチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、 または好ましくはジメチルホルムアミドのような不活性の有機溶媒中で実施され る。温度は、好ましくは約０〜４０℃の範囲である。 本発明による方法の変形ｃ）による、式Ｉの化合物の塩の製造は、それ自体公 知の方法により行うことができる。たとえば、式Ｉのカルボン酸を、望ましい塩 基の等モル量と、水のような溶媒中に、またはエタノール、メタノール、アセト ンなどのような有機溶媒中で好都合に反応させる。対応して、有機または無機酸 の添加により、塩の形成を起こる。塩の形成が行われる温度は重要ではなく、一 般的には室温であるが、僅かにそれ以下かまたはそれ以上であることができ、た とえば０〜＋５０℃の範囲である。 下記の反応図式１および２は、本発明による生成物ならびに工程で生ずるそれ ぞれの中間体の製造の工程を図示している。図式１は、残基ＡがＮ−置換されて いる２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル基である化合物の製造を示し ている。図式２は、残基Ａが置換されているエテン−１，２−ジイル基である化 合物の製造を示している。図式 １ 図式 ２ 符号は、反応図式１および図式２において下記の意味を有する： Ｒs2＝カルボキシ保護基、好ましくはｔ−ブチル； Ｒs＝アミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル； Ｒ3＝式（ｂ１）で与えられた意味； Ｒ4＝式（ｂ２）で与えられた意味； Ｒ5＝ベンジル、メチルカルバモイル； Ｒ6＝ベンジル、４−トリフロオロメトキシベンジル、メチルカルバモイル、 ４−ヒドロキシフェニルカルバモイルメチル； Ｒ11＝水素、低級アルキル、たとえばトリフルオロメチル、４−カルバモイル フェニルアミノのようなハロ置換されている低級アルキル； Ｘ＝ハロゲン。 図式１ （１）-------（２） ５−ヒドロキシ構成単位（１）の、対応するアルデヒド（２）への酸化は、２ ，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルオキシル基（ＴＥＭＰＯ）の存在下 で起こる。 ＴＥＭＰＯ−触媒酸化は、塩化メチレンなどのような好適な溶媒の存在中で行 われる。 酸化系は、結果として生ずる塩酸の中和のために、塩基、たとえば酢酸ナトリ ウム、重炭酸ナトリウムなどを含有する。 酸化は、−１５〜５０℃、好ましくは０〜５℃の温度範囲で好都合に行うこと ができる。酸化は、大気圧下で好都合に実施される。 （２）-------（３） アルデヒド（２）をウィッティッヒ試薬と反応させ、付加生成物（３）を得る 。反応は、塩基の存在下に、好ましくは水素化ナトリウムまたは水素化リチウム の存在下に実施される。第三級アミンまたは有機リチウム化合物もまた好適であ る。アセトン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ タンおよびアルコールのような、水と混和性の溶媒は、好適な溶媒である。反応 は、−２０〜２５℃の温度範囲で行われる。 アルデヒド（２）のウィッティッヒ試薬との反応は、エポキシブタン中に還流 下で加熱して行うこともできる。 （３）-------（４） 保護基は、たとえばトリフルオロ酢酸により、−２０℃〜室温の温度範囲で反 応させて除去する。 （４）-------（５） 化合物（４）のアシル化は、式ＲＯＨの対応する酸のようなアシル化剤により 、２−ハロピリジニウム塩、たとえば２−クロロもしくは２−フルオロ−１−メ チルピリジニウムクロリドまたはトシラートの存在下に、あるいは、またカルボ ニルジイミダゾールまたはＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下 に、後者では、好ましくはＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ スクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシフタルイミドとともに実施する。たとえば 酸ハロゲン化物（好ましくは塩化物）、酸無水物または酸アジドのようなカルボ ン酸の対応する反応誘導体も、使用することができる。たとえば２−ベンズチア ゾリルチオエステルのような対応するチオールエステルと同様に、ヒドロキシベ ンズトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはＮ− ヒドロキシフタルイミドエステルも、同様に使用できる。反応は、好ましくは有 機溶媒または溶媒混合物、たとえばアセトン、塩化メチレン、テトラヒドロフラ ン、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル ホキシドもしくはアセトニトリル中で実施される。温度は、一般に−３０℃〜室 温である。 （５）-------（６） 残基Ｒ4が、ピリジル、ピペリジノまたはキノリニルのような窒素含有基を含 むとき、窒素原子の第四級化を、臭化ベンジルまたはブロモアセトアミドと反応 させることによって行うことができる。 図式２ （１）-------（７）-------（８） ５−ヒドロキシ構成単位（１）とメタンスルホニルクロリド／Ｃａｌ2および トリフェニルホスフィンとの反応によってウィッティッヒ試薬（７）を得て、次 にそれを、芳香族アルデヒドと反応させて、付加生成物（８）に転換できる。 （８）-------（９）-------（１０） 保護基の除去、アシル化、および望むならば第四級化を、図式１の下記の反応 で示した条件と同等な条件で行う。 （３）-------（４）-------（５）-------（６） 前述したように、本発明の一般式Ｉの化合物および薬学的に使用可能な塩は、 β−ラクタマーゼ阻害活性に加えて、グラム陽性およびグラム陰性微生物と同様 に、β−ラクタマーゼ産生株に対する改善された活性の範囲を示す。 これらの治療上で貴重な特性を、以下で説明するように、in vitroで測定でき る。 Ａ．β−ラクタマーゼの単離 種々のβ−ラクタマーゼを、Klebsiella pneumoniae NCTC 418、Proteus vulg aris 1028、Bacillus licheniformis 749/C、Escherichia coli SNO1およびCitr obacter freundii 1203などのペニシリン耐性またはセファロスポリン耐性菌株 から単離できる。この目的のため、対応する菌株をTryptic Soy Broth（Difco） 中で培養し、最後の対数増殖期において遠心法により採取する（必要なときは、 アンピシリン５０〜１００mg／lを、対数期の終わり頃に、β−ラクタマーゼを 誘導するために培地に加える）。このように得られた細菌群塊を、２０mM Tris- HCl緩衝液（pH７．０）によって処理する；細胞を冷却しながら、フレンチプレ スにより切断開放する。混合物を、２０〜３０分間遠心分離（２０，０００r/mi n）して、透明な租抽出物を得た。タンパク質の精製を、Cartwright，S.J．& Wa ley，S.G．[Biochem．J．221，505-512(1980)]の方法、およびB．licheniformis のためにはEllerby，L.M.ら[Biochemistry 29，5797-5806(1990)]の方法によっ て行う。 Ｂ．β−ラクタマーゼ活性の測定 単離されたβ−ラクタマーゼの活性の測定は、発色性セファロスポリンニトロ セフィン（Glaxo製87/312）を使用して、O'Callaghan，C.H.ら[Antimicr．Ag．C hemother．1，283-288(1972)]の方法にしたがって実施できる。必須の試験バッ チは、水１mlにあたり５０mMリン酸緩衝液(pH７．０)、ニトロセフィン０．１mM および約０．１のΔA/minを達成するために十分な酵素（β−ラクタマーゼ）を 含有する。色の変化を伴う基質の開裂を３７℃で行い、続いて、分光光度計を使 用して、４８２nmで定量的に追跡する。 Ｃ．一般式Iの化合物のβ−ラクタマーゼ阻害活性の測定 β−ラクタマーゼ（試験Ｂ）による発色性基質の上述の開裂は、式Ｉの化合物 （阻害剤）の添加により阻害できる。阻害剤は、時間に依存する反応でβ−ラク タマーゼを不可逆的に不活性化することが見出されているため、反応(基質の開 裂)は、それぞれの場合において、β−ラクタマーゼを阻害剤により１５分間の 予備培養を行った後、基質を加えることによって開始される。試験に供された特 定のβ−ラクタマーゼ阻害剤の親和力の測定値として、それは阻害剤の強度の測 定値であるが、阻害剤が存在しない上記の試験条件（試験Ｂ）下に行われる基質 （ニトロセフィン）の開裂を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０、単位μＭ）が、こ こで用いられる。ＩＣ５０を測定するために、阻害剤の濃度が異なる４〜６個の 試験を実施した。ＩＣ５０の決定は、グラフによって行った。 上記の試験（試験Ｃ）で得られた結果を、以下の表１に示す。 Ｄ．抗菌活性 Citrobacter freundii 1982およびStaphylococcus aureus 887に対する式Ｉの化 合物のin vitroでの最低阻害濃度（ＭＩＣ、単位μｇ/ｍｌ）を測定し、表２に まとめた。 本発明による生成物は、薬物、たとえば薬剤の形状として、好ましくは非経口 投与で使用できる。 前述したように、本発明による化合物は、単独またはβ−ラクタム抗生物質、 たとえばβ−ラクタム環を含有する抗生物質、たとえば、ベンジルペニシリン、 ピペラシリン、フェノキシメチルペニシリン、カルベニシリン、アパルシリン、 メチシリン、プロピシリン、トリカルシリン、アンピシリン、アモキシシリンま たはメシリナムのようなペニシリン、あるいはセフトリアキソン、セフタジジム 、 セフェタメット、セフェタメットピボキシル、セホタキシム、セフメノキシム、 セフチゾキシム、セフロキシム、セファロリジン、セファロチン、セファゾリン 、セファレキシン、セフォキシチン、セファセトリル、セファマンドール、セフ ァピリン、セフラジン、セファログリシン、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２ −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］− ３−（アジドメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０ ］オクト−２−エン−２−カルボン酸または(Ｅ)−２−(イソブトキシカルボニ ル)−２−ペンテニル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４− チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（アジドメチル） −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン− ２−カルボキシラートのようなセファロスポリン、あるいはまた、イミペネムお よびメロペネムのようなペネムまたはカルバペネムと組み合わせて、感染症の制 御および予防、特にβ−ラクタマーゼ形成病原体の制御および予防に使用できる 。したがって、一般式Ｉの化合物またはそれらと塩基との薬学的に使用可能な塩 を、β−ラクタム抗生物質の投与あるいは摂取の前、同時に、または後に投与で きる。本発明による生成物をβ−ラクタム抗生物質と同時に投与するときには、 特定の目的のための組合せとして、あるいは一般式Ｉの化合物または塩基および β−ラクタム抗生物質を有するそれらの薬学的に使用可能な塩を含有する薬学的 な組合せとして投与することにより行うことができる。このような薬学的な組合 せもまた、本発明の目的である。 一般式Ｉの化合物または塩基を有するそれらの薬学的に使用可能な塩の投与量 は、広い範囲内で変えることができ、勿論、それぞれの特定の場合において、個 別の要件およびβ−ラクタマーゼ産生病原体を制御することに適合させることに なる。一般的に、成人を考慮に入れると、１日量は約０．１〜約２．０ｇである 。β−ラクタマーゼ阻害剤（一般式Ｉの化合物または塩基を有するそれらの薬学 的に使用可能な塩）のβ−ラクタム抗生物質に対する割合も、広い範囲内で変え ることができ、それぞれの特定の場合において、個別の要件に適合させることに なる。一般的には、割合は約１：２０〜１：１である。 下記の例は本発明をより詳細に説明する。下記の例において、ＤＭＦはジメチ ルホルムアミドを意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する。 １．５−ヒドロキシメチル構成単位の合成 図式１および２、化合物１ 例１ ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オ キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート この化合物は、下記の反応順序ａ）〜ｆ）によって得ることができる。 ａ）ベンジル（Ｅ）−および（Ｚ）−（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３，４−ジメト キシベンジル）−７−オキソ−４−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリル エトキシ）プロピリデン］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン− ２−カルボキシラートの混合物 ベンジル（１Ｓ，５Ｓ）−６−（３，４−ジメトキシベンジル）−４，７−ジ オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラー ト４９ｇ（１１９．４mmol）を、無水塩化メチレン（２５０ml）中に加え、１− ［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−３−トリフェニルホスホルアニリデン −プロパン−２−オン（５１．９ｇ；１１９．４mmol）を含む無水塩化メチレン （１２５ml）を滴下した（４０分間）。室温で２．５時間の後、反応混合物を１ N水性塩酸（６５０ml）に注ぎ、塩化メチレン（２×３００ml）で抽出した。合 わせた有機相を、水（３×５００ml）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。残留物を、酢酸エチ ル／ｎ−ヘキサン７：３を使用して、シリカゲル（１．７kg、粒度０．０４０〜 ０．０６３mm）のクロマトグラフィーに付した。収率：無色油状物として５１． ４ｇ（７６％）。 ｂ）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−（３，４−ジメトキシベンジル） −７−オキソ−４−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシ）プロ ピル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラー ト 上記で調製したベンジル（Ｅ）−および（Ｚ）−（１Ｓ，５Ｒ）−６−（３， ４−ジメトキシベンジル）−７−オキソ−４−［２−オキソ−３−（２−トリメ チルシリルエトキシ）プロピリデン］−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ ヘプタン−２−カルボキシラートの混合物（５．１４ｇ；９０．７mmol）を、メ タノール（２リットル）中に加え、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２９．７ml ；１３６mmol）を添加し、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）上で水素化した。１５時間後、反 応混合物を吸引濾過し、濃縮して、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１を使用して 、シリカゲル（１kg、粒度０．０４０〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーに 付した。収率：無色泡状物として２５．７ｇ（５３％）。 ｃ）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−４−［２−オキソ−３− （２−トリメチルシリルエトキシ）プロピル］−２，６−ジアザビシクロ［３． ２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−（３，４−ジメトキシベンジル）−７ −オキソ−４−［２−オキソ−３−（２−トリメチルシリルエトキシ）プロピル ］−２，６−ジアザビシクロ[３．２．０]ヘプタン−２−カルボキシラート２５ ．７ｇ（４８mmol）を、アセトニトリル（５００ml）と水（２４０ml）の中に加 えた。溶液を６０℃に加温し、過硫酸カリウム（８４ｇ；３１０mmol）を１時間 の間隔で４回に分けて添加した。同時に、１５％炭酸ナトリウム水溶液によりpH 値を５に保持した。６０℃で３時間の後、得られた懸濁液を冷却し、pHを７に調 整 し、次に混合物を水（２００ml）で希釈し、酢酸エチル（２×１,０００ml）で 抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ml）で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキ サン１：１を使用して、シリカゲル（１,０００ｇ、粒度０．０４０−０．０６ ３mm）のクロマトグラフィーに付した。収率：無色固体として１２．７ｇ（６９ ％）。融点８９〜９１℃（酢酸エチル）。 ｄ）ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−トリメチルシリ ルエトキシメチル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキ シラート ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−４−［２−オキソ−３−（２ −トリメチルシリルエトキシ）プロピル］−２，６−ジアザビシクロ［３．２． ０］ヘプタン−２−カルボキシラート（１２．７ｇ；３３mmol）およびメチルジ イソプロピルアミン（７．０ml；３９．６mmol）を、無水塩化メチレン（９０ml ）中で−５℃にあらかじめ冷却し、炭酸カルシウム（１３．１ｇ；１３１mmol） およびｔ−ブチルオキサリルクロリド（６ml；３９．６mmol）を無水塩化メチレ ン（３０ml）に含む懸濁液に、氷浴で冷却しながら加えた。０℃で２時間の後、 該懸濁液を、エタノールを含まないクロロホルム（１２０ml）で希釈し、シリカ ゲル（７０ｇ；粒度０．０４０〜０．０６３mm）により濾過した。続いて、カラ ムをクロロホルム（１２０ml）ですすぎ洗いをした。合わせた有機相を無水トル エン（９００ml）で希釈し、亜リン酸トリエチル（１１．５ml；６６mmol）を室 温で添加し、還流条件下で１５時間加熱した。得られた溶液を濃縮した。残留物 を酢酸エチル（１,２００ml）中に溶解し、水（６００ml）および飽和塩化ナト リウム水溶液（６００ml）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。 濃縮した後、残留物を、ｎ−ヘキサン／アセトン９：１を使用して、シリカゲル （６００ｇ、粒度０．０４０〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーに付した。 収率：無色固体として８．７ｇ（５５％）。 ｅ）ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オ キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−トリメチルシリルエ トキシメチル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ− １Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラ ート（８．７ｇ；１８．１mmol）を塩化メチレン（３０ml）中に溶解し、あらか じめ−２０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（８０ml）（温度は−１８〜−２０℃ に保持された）に、激しく撹拌しながら滴下した。−２０℃で３時間の後、反応 混合物を同じ温度で濃縮し、無水エーテル（６７０ml）で処理し、吸引濾過した 。収率：ベージュ色固体として５．３ｇ（７４％）。 ｆ）ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１ −オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オキソ −１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク ロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボキシラート（５．３ｇ；１３．４mmol）を 、ジオキサン／水１：１（１５０ml）中に加え、重炭酸ナトリウム（２．２ｇ； ２６．７mmol）およびジ−ｔ−ブチルジカルボナート（３．７ml；１６mmol）を 室温で添加した。１時間後、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ml ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ml）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し て、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを使用して、シリカゲル（１５０ｇ、粒度 ０．０４０〜０．０６３mm）のクロマトグラフィーに付した。収率：無色固体と して３．２ｇ（６３％）。融点１７５℃。 ５−ヒドロキシメチル「構成単位」を、下記の改良された方法によっても得る ことができる（反応順序ａ１）〜ｇ１））。 ａ１）ｎ−ブチル（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセタート ｎ−ブチルグリコラート（２３１ｇ；１．７５mmol）およびイミダゾール（３ ４５．１ｇ；５．０７mol）を０℃で合わせた。得られた懸濁液を、ｔ−ブチル ジメチルクロロシラン（３．０３ｇ；２．０１mol）により１．５時間かけて１ 部分ずつ添加した。室温で２０時間の後、反応混合物をエーテル／ｎ−ヘキサン １：１（１リットル）で希釈し、吸引濾過した。結晶をエーテル／ｎ−ヘキサン １：１（２００ml）で十分にすすぎ洗いをした。濾液を、水（２×７００ml）お よび飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ml）により連続して洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濃縮した。得られた油状物をVigreuxカラム（７．５cm）で 蒸留した。収率：無色油状物として４０５ｇ（９４％）（沸点７８℃／０．９８ mmHg）。 ｂ１）ジメチル［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］ホスホ ナート ジメチルメタンホスホナート（７０ml；６３４．８mmol）をテトラヒドロフラ ン（１．６リットル）中に−７５℃で加え、１．６Mn−ブチルリチウムを含むテ トラヒドロフラン（４３７ml；７００mmol）を、この温度で添加した。−７５℃ で１．５時間の後、ｎ−ブチル（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセタート （５２．１ｇ；２１１．６mmol）を含むテトラヒドロフラン（１１０ml）を加え 、浴を−３０℃で２時間撹拌した。続いて反応混合物を１N氷冷水性塩酸（８０ ０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×１リットル）により急速に抽出した。合 わせた有機相を、水（２×１リットル）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ ０ml）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残留物を、 トルエン(２×３００ml)により共沸させて蒸留した(沸点：８９〜９５℃；０． ４２mmHg)。収率：無色油状物として５７．２ｇ（９２％）。 ｃ１）ベンジル（Ｚ）−および（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）−２−オキソ−プロピリデン]−６−（２，４−ジ メトキシベンジル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプ タン−２−カルボキシラート ジメチル［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］ホスホナート （３９．４ｇ；１３３．２mmol）をＴＨＦ（１７７ml）中に溶解し、０℃に冷却 した。水素化ナトリウム（油中５５〜６０％の懸濁液４．２５ｇ）を、温度が＋ ５℃を越えないような方法で一部分ずつ加えた。０℃で４０分の後、ベンジル− (１Ｓ,５Ｓ)−６−(２,４−ジメトキシベンジル)−４,７−ジオキソ−２,６−ジ アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート（ヨーロッパ特許 出願公開第５０８２４５号明細書は、対応する３，４−ジメトキシベンジル化合 物を開示している）を塩化エチレン(７５０ml)中に含む、あらかじめ−２０℃に 冷却した溶液を１回で加えた。反応混合物を−６〜−７℃で１時間撹拌し、１N 氷冷水性塩酸（１４０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×１リットル）で抽出した。 合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１リットル）で洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥して、濃縮した。収率：黄色油状物として７６ｇ。それ以上の 精製を行わずに、それを次の工程に使用した。 ｄ１）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−２−オキソ−プロピル]−６−（２，４−ジメトキシベンジル） −７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキ シ ラート 上記で調製された（Ｚ）−および（Ｅ）−（１Ｓ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ− ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソ−プロピリデン]−６−（２，４− ジメトキシベンジル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘ プタン−２−カルボキシラート（７６ｇ;最大７３．８mmol）の混合物をメタノ ール（９００ml）中に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２４．４ml；１ １２mmol）を添加して、１０％Ｐｄ／Ｃ（９ｇ）上で水素化した。１．５時間後 、反応混合物を吸引濾過し、濃縮して、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：４を使用 して、シリカゲル(４００ｇ;粒度０．０６３〜０．２mm)のクロマトグラフィー に付した。得られた固形の残留物を、ｎ−ヘキサン（２００ml）により混練し、 吸引濾過した。収率：無色粉末として１７ｇ（４２％）。 ｅ１）ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシ）−２−オキソ−プロピル]−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート この化合物を、ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブチルジ メチルシリルオキシ）−２−オキソ−プロピル]−６−（２，４−ジメトキシベ ンジル）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２− カルボキシラート（１７ｇ；３１．０mmol）から出発して、例１ｃ）と同様にし て調製した。得られた残留物を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン７：３を使用して、 シリカゲル（４００ｇ；粒度０．０６３〜０．２mm）のクロマトグラフィーに付 し、続いてｎ−ヘキサンから結晶化した。収率：無色粉末として７．１７ｇ（５ ８％）。 ｆ１）ジ-ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシメチル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサ ヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカル ボキシラート ｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−[３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ）−２−オキソ−プロピル]−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３． ２．０］ヘプタン−２−カルボキシラート（７．１７ｇ；１８．０mmol）および エチルジイソプロピルアミン（３．７ml；２１．６mmol）を、無水塩化メチレン （７０ml）中で０℃にあらかじめ冷却し、炭酸カルシウム（７．１ｇ；７１mmol ）およびｔ−ブチル−オキサリルクロリド（３．５５ｇ；２１．６mmol）を無水 塩化メチレン(５０ml)に含む懸濁液に、氷浴で冷却しながら加えた。０℃で１． ５時間の後、反応混合物を塩化メチレン（２００ml）で希釈し、１N氷冷水性塩 酸（１００ml）、氷冷水（２×１００ml）および氷冷飽和塩化ナトリウム水溶液 （１００ml）により連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した 。残留物を無水トルエン（２５０ml）中に溶解し、無水トルエン（５０ml）中の 亜リン酸トリエチル（６．２６ml；３６mmol）を室温で添加し、還流条件下で１ ５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ml）にとり、水（２０ml）お よび飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ml）により連続して洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥して、濃縮した。固体残留物をｎ−ヘキサン（２００ml）によ り混練し、吸引濾過した。収率：無色粉末として５．６１ｇ（６３％）。 ｇ１）ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル− １−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ− ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（ｔ−ブチルジメチルシリ ルオキシメチル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシ ラー ト（５．６１ｇ；１１．３４mmol）を、テトラヒドロフラン（８０ml）中に溶解 し、１N水性塩酸（２３ml）により室温で処理した。１時間後、反応混合物を酢 酸エチル（２００ml）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）および飽和 塩化ナトリウム水溶液（５０ml）で連続して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 して、濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンから結晶化した。収率：無色粉末として ３．９３ｇ（９１％）。融点１８４℃。 例２ 図式１、（１）→（２） ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オ キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例１）(１．１４ ｇ；３mmol)を塩化メチレン(３０ml)中に溶解し、０℃に冷却した。ＫＢｒ(５６ mg；０．４７mmol)および重炭酸ナトリウム(１２６mg;１．５mmol)を蒸留水(１ ２ml)に含む溶液を、１回で加えた。次に、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テト ラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル）（７０mg；０．４５mmol）を塩化 メチレン(３ml)に含む溶液を、よく撹拌しながら約５分間で滴下した。その後、 １２パーセントJavelle水（２．８ml；４．５mmol）を滴下し、続いて混合物を ０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、塩化メチレン（１ ００ml）および飽和ＮａＣｌ溶液１００mlで希釈した。有機相を分離し、飽和Ｎ ａＣｌ 溶液１００mlで洗浄した。両方のＮａＣｌ相を、塩化メチレン（１００ml）で逆 抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引濾過して、濃縮し た。得られた生成物を真空中で恒量に乾燥した。 収率：橙赤色粉末として１．１３ｇ（１００％）。 例３ 式１、ウィッティッヒ反応（２）→（３）：ＮａＨの存在中での方法Ａ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート （ＲＳ）−[２−オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イル] トリフェニルホスホニウムブロミド（２０２mg；０．３６mmol）をＴＨＦ（３ml ）に懸濁し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１３mg；０．３３mmol）を加え た。続いて、氷浴を除去し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合 物を再び０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホル ミル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２， ６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート（例２） １１４mg（０．３mmol）を含む塩化エチレン（９ml）を加えた。０℃で３０分の 後、混合物を室温で２４時間撹拌した。その後、反応混合物を塩化メチレン（２ ０ml）で希釈し、有機相を分離し、ＨＣｌの１N（１０ml）で洗浄し、飽和塩化 ナトリウム溶液１０mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過し て、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチルを使用して、シリカゲル（１４ｇ ；粒度 ０．０６３〜０．２mm）のクロマトグラフィーに付した。 収率：黄色の固体泡状物として６７mg（３９％）。 以下を同様に調製した。 例４ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチ ル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチルー（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)０．５７ｇ(１.５mmol )および(ＲＳ)−トリフェニル(１−チオフェン−２−イルメチル−２−オキソ− ピロリジン−３−イル)ホスホニウムブロミド（０．９４ｇ；１．８mmol）から 出発した。 収率：無色粉末として２７７mg（３５％）。 例５ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１ −イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３ ，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］ インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)９５mg(０．２５mmol) および（ＲＳ）−（１−イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）トリ フェニルホスホニウムブロミド（１４５mg；０．３mmol）から出発した。 収率：黄色の樹脂として５２mg（４２％）。 例６ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１ −シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)５７０mg(１.５mmol) および（ＲＳ）−（１−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル） トリフェニルホスホニウムブロミド（８４０mg；１．８mmol）から出発した。 収率：黄色粉末として６９０mg（９５％）。 例７ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１ −フェニル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ− １，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)９５mg(０.２５mmol)お よび(ＲＳ)−(１−フェニル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル)トリフェニル ホスホニウムブロミド（１３８mg；０．３mmol）から出発した。 収率：黄色粉末として３８mg（２９％）。 例８ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１ −（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン −３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)９５mg(０．２５mmol) および（ＲＳ）−[１−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）− ２−オキソ−ピロリジン−３−イル]トリフェニルホスホニウムブロミド（１７ ４mg；０．３mmol）から出発した。 収率：黄色粉末として６４mg（４３％）。 例９ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４， ６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２ ，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例２）８５５mg（２．２ ５mmol）および（ＲＳ）−（２−オキソ−１−ピロリジン−３−イル−ピロリジ ン−３−イル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．３６ｇ；２．７mmol） から出発した。 収率：黄色粉末として３５２mg（３０％）。 例１０ 図式１、ウィッティッヒ反応（２）→（３）：ＬｉＯＨの存在中での方法Ｂ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）−ピロリジン −３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート （Ｒｓ）−［１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル）−２−オ キソ−ピロリジン−３−イル］トリフェニルホスホニウムブロミド（３４０mg； ０．５５mmol）およびジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミ ル−１−オキソ−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ− ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２,６−ジカルボキシラート(例２)１９０mg( ０.５mmol)を塩化メチレン(１０ml)に懸濁し、モレキュラーシーブ４Å(１ｇ)お よび水酸化リチウム−水和物（２４mg；０．５５mmol）を添加した。混合物を室 温で３日間撹拌した。次に懸濁物質を濾過により除去し、母液を塩化メチレン（ 約１００ml）で希釈し、１N ＨＣｌ(１０ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（ ２０ml）の混合物で洗浄し、その後飽和塩化ナトリウム溶液２×３０mlで再び洗 浄した。水性相を塩化メチレン（５０ml）で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸 マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過して、濃縮した。褐色の残留物を、酢酸エチ ル／ヘキサン２：１を使用して、シリカゲル（６０ｇ；粒度０．０６３〜０．２ mm）のクロマトグラフィーに付した。 収率：４４mg（１５％）。 以下を、同様に合成した。 例１１ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１ −(３−ニトロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジン−３−イリデンメチル] −１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク ロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト[ｃｄ]インデン−２,６−ジカルボキシラート(例２)(９５mg；０．２５mmol )および８０℃のジクロロエタン中の（ＲＳ）−[１−（３−ニトロフェニル）− ２−オキソ−ピロリジン−３−イル]トリフェニルホスホニウムブロミド（１５ １mg；０．２７５mmol）を含むから出発した。 収率：黄色粉末として４７mg（３３％）。 例１２ 図式１、ウィッティッヒ反応（２）→（３）：エポキシブタンの存在中での方 法Ｃ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデン メチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ホルミル−１−オキソ− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例２)(６６mg;０.１７mmol) およびrac−[２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−ピロ リジニノレ］トリフェニノレホスホニウムブロミド（９８mg;０．１９mmol、１. １当量)をエポキシブタン(８.５ml)中に含む懸濁液を、Ａｒ下で還流しながら３ .５時間加熱した。得られた反応溶液を濃縮した。残留物を塩化メチレン（２0ml ）にとり、飽和塩化ナトリウム溶液（２×１0ml）で洗浄した。水性相を塩化メ チレン（２0ml）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し て、油状の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーに２回付した（溶離剤はそ れぞれ塩化メチレン／アセトン１９：１およびテトラヒドロフラン／ヘキサン２ ：３である）。ｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化した後、ジ−ｔ−ブチル（ Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−（２ ，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート２９mg（３１％）を、白色粉末とし て得た。 保護基の除去、図式１、（３）→（４） 例１３ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１− （４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３ ，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］ インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−(４−ｔ−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル)ピロリジン−３ −イリデン−メチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（ ０．５ｇ；０．７８４mmol）（例１０）を無水塩化メチレン（２ml）中に含む溶 液を、無水のトリフルオロ酢酸（８ml）に、−２０〜−１８℃の温度で滴下した 。この温度で２時間の後、溶液を塩化メチレン（１４ml）で希釈し、室温でさら に２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を無水エーテル(１００ml)で 混練し、吸引下で濾取し、エーテル（２×２０ml）で洗浄した。結晶を高真空中 で１０時間乾燥した。 収率:黄色粉末として０．３５ｇ（９４％）。 以下を、同様に合成した。 例１４ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデン メチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート(例１２)(１６０m g、０．３０mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１− オキソ−５−[２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジ ン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオ ロアセタート（１：１）１２１mg（０．２５mmol、８２％）を、ベージュ色沈殿 物として得た。 例１５ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１− （４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７７） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例３）２１２mg（０．３ ６５mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ− ５−[２−オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチ ル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１ ：０．７７）１５８mg（８５％）を、褐色を帯びた粉末として得た。 例１６ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１− （チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７５） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチ ル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例４）２５０mg（ ０．４７２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オ キソ−５−[２−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）−ピロリジン− ３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロア セタート（１：０．７５）２１４mg（９６％）を、黄色粉末として得た。 例１７ （Ｅ）−（１ａＳ,３ａＲ,６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（イソブチル） −２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ− ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル ボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ,３ａＲ,６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１− イソブチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ ,４,６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン− ２，６−ジカルボキシラート(例５)２５０mg(０.５mmol)から出発して、（Ｅ） −（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（イソブチル）−２− オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ− ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル ボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７）２１８mg（８８％）を、褐色を帯 びた粉末として得た。 例１８ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（３−ニトロ フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１ −（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例１１）４６０mg（０． ８１mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ− ５−[１−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメ チル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジア ザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１： ０．７）２８０mg（７１％）を、黄色粉末として得た。 例１９ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−シクロプロピ ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４ ，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６ −カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８２） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１ −シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例６）６９０mg（１．４mmol）か ら出 発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−シクロ プロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８２）３５５mg（５９ ％）を、ベージュ色粉末として得た。 例２０ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１− フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ −ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ ルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７７） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１ −フェニル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−２，６−ジカルボキシラート（例７）２５５mg（０．４９mmol）から出 発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ −１−フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ −ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ ルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７７）２１５mg(９７％)を、ベージ ュ色粉末として得た。 例２１ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（１−エトキ シカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ ンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ− ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（ １：０．７３） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１ −（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジ ン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラート （例８）４１８mg（０．６９６mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[１−（１−エトキシカルボニル−ピペリジン− ４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７３）３１０mg（８ ４％）を、ベージュ色粉末として得た。 例２２ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１− ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ，２，３，３ａ ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ ン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．４） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例９）２６２mg（０．５mmol ）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２ −オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．４）２６ ３mg（１００％）を、黄色粉末として得た。 アシル化、図式１、（４）→（５） 例２３ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−（４−カルバモイル−フェニルカ ルバモイル）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ ロエチル）−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボ ン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−オキソ−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル]− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１）（例 １４）４８mg、０．１０mmolをアセトニトリル／水１：１（２ml）中に加え、０ ℃に冷却した。溶液を、重炭酸ナトリウム（１６mg；０．２mmol）および２，５ −ジオキソ−ピロリジン−１−イル４−カルバモイル−カルバミン酸フェニル（ ３０mg；０．１１mmol）により処理した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。次 に、室温でさらに１〜２時間撹拌した。続いて反応混合物を水（２ml）で希釈し 、塩化メチレン（３×３ml）で洗浄し、凍結乾燥した。残留物を少量の水に溶解 し、水を使用してポリマー疎水性ゲルのクロマトグラフィーに付し、凍結乾燥し た。 収率：黄色を帯びた凍結乾燥物３４mg（６１％）。 例２４ （Ｅ）−（１ａＳ,３ａＲ,６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２− オキソ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） 塩化アセチル（５９μｌ；０．８１mmol）を、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロ リジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフ ルオルアセタート（１：０．８）（例１３）０．３２ｇ；０．６７５mmolお よび炭酸水素ナトリウム（１８１mg；２．１６mmol）をＤＭＦ（８ml）に含む溶 液に、−１０℃で加えた。反応混合物を−１０℃で２．５時間撹拌し、次に濃縮 した。残留物を少量の水の中に溶解し、ポリマー疎水性ゲルのクロマトグラフィ ーに付した（溶離剤:水／アセトニトリル）。（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂ Ｒ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−（４−ヒドロキシフ ェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ− ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル ボン酸ナトリウム塩（１：１）１１３mg（３８％）を、黄色を帯びた粉末として 得た。 以下を、同様に合成した。 例２５ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデン メチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１）（例１４ ）８０mg(０．１６５mmol）および塩化アセチル（1２μｌ、０．１６５mmol）か ら出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ −５−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３ −イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（ １：１）２９mg（４０％）を、黄色を帯びた凍結乾燥物として得た。 例２６ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート(１：０．７７)(例１５)１２２mg （０．２３８mmol）および塩化アセチル（２１μｌ、０．２８６mmol）から出発 して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５− ［２−オキソ−１−（４−ニトロベンジル）−ピロリジン−３−イリデンメチル ］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシ クロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）６１mg（５ ３％）を、赤色を帯びた凍結乾燥物として得た。 例２７ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチ ル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７５）(例１ ６)８０mg(０．１７mmol)および塩化アセチル(１５μｌ、０．２０４mmol)から 出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ− ５−[２−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリ デンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２,６ａ−ジア ザシクロブト[ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)５０mg（６ ５％）を、黄色の凍結乾燥物として得た。 例２８ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−イソブチルピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−(１ａＳ,３ａＲ,６ｂＲ)−１−オキソ−５−[１−（イソブチル）− ２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボ ン酸トリフルオロアセタート(１：０．７)(例１７)１４２mg(０.３３４mmol)お よび塩化アセチル（３０μｌ、０．４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ， ３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル-１−オキソ−５−［２−オキソ−１−イソブ チル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボ ン酸ナトリウム塩（１：１）６３mg（４６％）を、赤色を帯びた凍結乾燥物とし て得た。 例２９ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１ −シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−シクロプロピ ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４ ，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン− ６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８２）（例１９）１５０mg（ ０．３５５mmol）および塩化アセチル（３２μｌ、０．４２６mmol）から出発し て、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［ １−シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）４９mg（３５％ ）を、橙色粉末として得た。 例３０ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１ −（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−（３−ニトロ フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート(１:０．７)(例１８)１３０mg （０．２６５mmol）および塩化アセチル（２４μｌ、０．３１８mmol）から出発 して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５− ［１−（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル ］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシ クロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）７３mg（５ ８％）を、黄色粉末として得た。 例３１ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ − オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ −ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ ルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７７）（例２０）９１mg（０．２mm ol）および塩化アセチル（１８μｌ、０．２４mmol）から出発して、（Ｅ）−（ １ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−[２−オキソ−１ −フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル]−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボ ン酸ナトリウム塩（１：１）４１mg（４８％）を、黄色粉末として得た。 例３２ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１ −（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン −３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩 （１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−（１−エトキ シカルボニルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデン メチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１ ：０．７３）（例２１）１０７mg（０．２mmol）および塩化アセチル（１８μｌ 、０．２４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−ア セチル−１−オキソ−５−［１−（１−エトキシカルボニルピペリジン−４−イ ル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ， ４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン −６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）６０mg（５９％）を、赤色粉末として 得た。 例３３ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ ン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート(１:１.１４)(例２２)１０８mg（０ ．２mmol）および塩化アセチル（１８μｌ、０．２４mmol）から出発して、（Ｅ ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２−オキ ソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２， ３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）５８mg（６７％）を、黄色 粉末として得た。 例３４ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （３−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロ アセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （３−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（例１８）１３５mg（０．２７５ mmol）をＤＭＦ（３ml）に含む溶液に、濃トリフルオロ酢酸（２１μｌ；０．２ ７５mmol）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（６７mg；０．３２４mmol） を添加し、室温で１時間撹拌した。続いて反応混合物を吸引濾過し、母液を蒸発 させ、残留物を水（４ml）で処理した。飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液でpHを７．５に調整し、得られた溶液を疎水性ポリマーのクロマトグラフ ィーに付した。 収率：黄色粉末として６４mg（４４％）。 以下を、同様に合成した。 例３５ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリ フルオロアセチル−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２,６ａ− ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．７５）（例１ ６）８０mg（０．１７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロ リジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオルアセチル−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）３６mg（４２％）を、黄色粉末と して得た。 例３６ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− シクロプロピルピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロアセチル −１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク ロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−シクロプロピ ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４ ，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２,６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６ −カルボン酸トリフルオロアセタート（１：０．８２）（例１９）１６４mg（０ ．３８７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキ ソ−５−［２−オキソ−１−シクロプロピルピロリジン−３−イリデンメチル］ −２−トリフルオルアセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ− １Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウ ム塩（１：１）７２mg（４２％）を、ベージュ色粉末として得た。 例３７ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロアセチル−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− フェニルピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ− ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル ボン酸トリフルオロアセタート(１：０．７７)(例２０)８６mg(０．１８９mmol) から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２− オキソ−１−フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオル アセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト[ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）３４mg （３８％）を、黄色粉末として得た。 例３８ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− ピリジン−３−イルピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロアセ チル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ ン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート(１：１．４)（例２２）１０８mg （０．２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキ ソ−５−［２−オキソ−１−ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメ チル］−２−トリフルオルアセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒ ドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナ トリウム塩（１：１）５２mg（５４％）を、黄色粉末として得た。 第四級化、図式１、（５）→（６）。 例３９ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（１−ベン ジルピリジン−１−イウム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ ンメチル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩 （１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（３−ピリジニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ， ２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例３３）７５mg(０ ．１７４mmol)をジエチルホルムアミド(１．５ml)中に溶解し、０．１４２モル のトリフルオロ酢酸溶液を含むＤＭＦ（１．２３ml；０．１７４mmol）でを添加 した。室温で１０分間撹拌した後、臭化ベンジル（４１μｌ；０．３４８mmol） を加え、続いて混合物を室温でさらに２１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、 残留物を水（２ml）および少量のアセトニトリルにとり、水／アセトニトリルを 使用して、疎水性ポリマーのクロマトグラフィーに付した。（Ｅ）−（１ａＳ， ３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（１−ベンジルピリジン−１−イ ウム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１−オキ ソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシ クロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）５４mg（６ ２％）を、黄色粉末として得た。 以下を、同様に合成した。 例４０ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（１−カル バモイルメチルピリジン−１−イウム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン− ３−イリデンメチル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒ ドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナ トリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（３−ピリジニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ， ２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例３３）７５mg（０ ．１７４mmol）および２−ブロモアセトアミド（５０mg；０．３４８mmo1）から 出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（ １−カルバモイルメチルピリジン−１−イウム−３−イル）−２−オキソ−ピ ロリジン−３−イリデンメチル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ −ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ ルボン酸ナトリウム塩（１：１）５３mg（６６％）を、橙色粉末として得た。 例４１、図式２、（１）→（７） ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２ ，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラ−トブロ ミド ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−ヒドロキシメチル−１−オ キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−カルボキシラート１１．４ｇ（３０mmol ）を塩化メチレン（１００ml）中に溶解し、モレキュラーシーブ４Å（１０ｇ） によって処理し、−４０℃に冷却した。反応混合物の温度を−１４℃に上昇させ て、トリエチルアミン（６．０ml；４２mmol）およびメタンスルホニルクロリド （３．３ml；４２mmol）を添加した。温度を再び−４０℃に下げた直後に、ヨウ 化カルシウム（１０．９８ｇ；３０mmol）をジメチルスルホキシド（３００ml） 中に含む溶液を１回で加え、温度を＋１０℃に上昇させた。反応混合物を０℃に 冷却し、さらに１時間撹拌した。続いて、溶液を氷冷１Ｎ ＨＣｌの５００mlに 注ぎ、酢酸エチル（２×７００ml）で抽出した。合わせた有機相を、５％チオ硫 酸ナトリウム溶液（２５０mlおよび１００ml）、飽和硫酸水素ナトリウム溶液（ １００ml）および飽和塩化ナトリウム溶液（２×１００ml）により連続して洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過して、濃縮した。得られた白色の 残留物をペンタン（１５０ml）で短時間混練し、吸引下で濾取し、高真空中で恒 量に乾燥した。得られた白色粉末（８．９５ｇ）を、直ちにＤＭＳＯ（９０ml） とアセトニトリル（９０ml）の混合液中にとり、トリフェニルホスフィン（９． ５５ｇ；３６．５mmol）を添加し、５０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室 温に冷却し、水（３００ml）およびエーテル（５００ml）で抽出した。分離した 水性相をエーテル(３００ml)で逆抽出した。２個の有機相を水(１００ml)で逆抽 出した。合わせた水性相を、ＮａＣｌで飽和した後、塩化メチレン（２×３００ ml）で抽出した。続いて、塩化メチレン相を飽和塩化ナトリウム溶液（３００ml ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過し、濃縮した。得られた無 色の樹脂を、エーテル（５００ml）で混練し、吸引下で濾取し、高真空中で恒量 に乾燥した。ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホ スホニウムメチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−ジカルボキシラー トブロミド１３．４５ｇ（９８％）を、白色粉末として得た。 ウィッティッヒ反応、図式２、（７）→（８） 例４２ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン− ３−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ ート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−カルボキシラート（例 ４１）２．４１ｇ（３．２mmol）を無水ジメチルスルホキシド８０ml中に溶解し 、ピリミジン−３−アルデヒド（０．６２ml；６．４mmol）およびトリエチルア ミン（１．１２ml；８．０mmol）を添加した。室温で２４時間の後、反応混合物 をリン酸塩緩衝溶液（pH７）４００mlに注ぎ、酢酸エチル(２×２００ml)で抽出 した。続いて、合わせた有機相を水（２×１００ml）および飽和塩化ナトリウム （１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、吸引濾過し、濃縮した。 得られた残留物を酢酸エチル／ヘキサン１：１を使用して、シリカゲル（２７５ ｇ；粒度０．０６３〜０．２mm）のクロマトグラフィーに付した。ジ−ｔ−ブチ ル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン−３−イルビニル ）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート１．４２ ｇ（９８％）を、黄色粉末として得た。 以下を、同様に合成した。 例４３ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−スチリル−１−オ キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２ ，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ ミド（１５１mg；０．２mmol）（例４１）およびベンズアルデヒド（４０μｌ； ０．４mmol）から。 収率：無色粉末として８１mg（９０％）。 例４４ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン− ２−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシ ラート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２ ，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ ミド（２．４１ｇ；３．２mmol）（例４１）およびピリジン−２−カルボキシア ルデヒド（０．６３ml；６．４mmol）から。 収率：無色粉末として１．１３ｇ（７８％）。 例４５ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン− ４−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ ート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２ ，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ ミド（２．４１ｇ；３．２mmol）（例４１）およびピリジン−４−カルボキシア ルデヒド（０．６３ml；６．４mmol）から。 収率：無色粉末として１．２０ｇ（８０％）。 例４６ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−[２−（４−ｔ− ブトキシカルボニルオキシフェニル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−２，６−ジカルボキシラート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２ ，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ ミド（１．２ｇ；１．６mmol）（例４１）およびカルボン酸ｔ−ブチルエステル ４−ホルミルフェニルエステル（７１１mg；３．２mmol）から。 収率：無色粉末として０．６ｇ（６６％）。 例４７ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２ −キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ ート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２ ，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ ミド（２．４１ｇ；３．２mmol）（例４１）およびキノリン−２−カルボアルデ ヒド（１．０；６．４mmol）から。 収率：黄色の泡状の樹脂として１．５ｇ（９４％）。 例４８ ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２ −キノリン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ ート ジ−ｔ−ブチル（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−トリフェニルホスホニウム メチル−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２ ，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラートブロ ミド（２．４１ｇ；３．２mmol）（例４１）およびキノリン−３−カルボアルデ ヒド（１．０；６．４mmol）から。 収率：黄色粉末として１．５ｇ（９４％）。 保護基の除去、図式２、（８）→（９） 下記の例を、例１３（図式１（３）→（４））と同様にして実施した。 例４９ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−スチリル−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−スチリル−１−オ キソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシラート（例４３）１００mg （０．２２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オ キソ−５−スチリル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロア セタート８３mg（９８％）を、無色粉末として得た。 例５０ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター ト（１：１．５８） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン− ２−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシ ラート（例４４）３０３mg（０．６６８mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２−イルビニル）−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト[ｃｄ]インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．５８）３ ００mg（９４％）を、橙色粉末として得た。 例５１ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−４ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター ト（１：１．４５） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン− ４−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ ート（例４５）３６３mg（０．８mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａ Ｒ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イルビニル）−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃ ｄ]インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．４５）２０３m g（５５％）を、橙色粉末として得た。 例５２ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−（４−ヒドロ キシフェニル）ビニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロ アセタート（１：０．８３） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−[２−（４−ｔ− ブトキシカルボニルオキシフェニル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−２，６−ジカルボキシラート（例４６）５７１mg（１mmol）から出発して 、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−（４−ヒド ロキシフェニル）ビニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオ ロアセタート（１：０．８３）３７５mg（９２％）を、黄色粉末として得た。 例５３ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−３ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター ト（１：１．５） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−５−（２−ピリジン− ３−イルビニル）−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラ ート（例４２）１．４２ｇ（３．１３mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ， ３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．５）１． ０５ｇ（７２％）を、黄色粉末として得た。 例５４ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−２ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター ト （１：１．５） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２ −キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−２，６−ジカルボキシ ラート（例４７）１．５ｇ（２．９７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ， ３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−２−イルビニル）−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．５）１． ３ｇ（８６％）を、濃赤色粉末として得た。 例５５ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−３ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター ト（１：１．４） ジ−ｔ−ブチル（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２ −キノリン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ − １Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−２，６−ジカルボキシラー ト（例４８）１．５ｇ（３mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−３−イルビニル）−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（１：１．４）１．２５ｇ（８ ２％）を、橙色粉末として得た。 アシル化、図式１、(９)→（１０） 例５６ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−ホルミル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター ト（１：１．５８）（例５０）１９８mg（０．４mmol）をジメチルホルムアミド ４ml中に溶解し、０℃に冷却し、濃ギ酸（０．３ml；８mmol）およびジシクロヘ キシルカルボジイミド（１８１mg；０．８８mmol）を添加した。０℃で２時間の 後、沈殿物質を吸引下で濾取し、母液を濃縮した。残留物を水５ml中に懸濁し、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりpHを７．５に調整した。溶解した物質を、水 ／アセトニトリル４：１を使用して、疎水ポリマーのクロマトグラフィーに付し た。（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−ホルミル−１−オキソ−５− （２−ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒ ドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナ トリウム塩（１：１）８．２mg（５９％）を、赤色粉末として得た。 下記の例を、例２４（図式１（４）→（５））と同様にして実施した。 例５７ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−スチ リル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−スチリル−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃ ｄ]インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（例４９）６５mg（０． １６８mmol）および塩化アセチル（１５μｌ；０．２mmol）から出発して、（Ｅ ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−スチリル− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト[ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩(１：１)２７mg(４５％)を、 無色粉末として得た。 例５８ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウ ム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター ト（１：１．５８）（例５０）１４１mg（０．２９５mmol）および塩化アセチル （２６μｌ；０．３５４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂ Ｒ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２−イルビニル）−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）３８mg（３６％） を、無色粉末として得た。 例５９ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−４−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−４ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ− ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート（ １：１．４５）（例５１）１５５mg（０．２３６mmol）および塩化アセチル（３ ０μｌ；０．４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２ −アセチル−１−オキソ−５−（２−ピリジン−４−イルビニル）−１ａ，２， ３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）７６mg（６２％）を、赤色 粉末として得た。 例６０ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−[２ −（４−ヒドロキシフェニル）ビニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン 酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−[２−（４−ヒドロ キシフェニル）ビニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロ アセタート（１：０．８３）（例５２）１２２mg（０．３mmol）および塩化アセ チル（２７μｌ；０．３６mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−[２−（４−ヒドロキシフェニル）ビ ニル]−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジア ザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）８２mg （７２％）を、黄色粉末として得た。 例６１ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−２ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター ト（１：１．５）（例５４）１．３ｇ（２．５５mmol）および塩化アセチル（２ ２５μｌ；３．０６mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ） −２−アセチル−１−オキソ−５−（２−キノリン−２−イルビニル）−１ａ， ２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）２３１mg（２２％）を 、赤色粉末として得た。 例６２ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウ ム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−３ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアヤター ト（１：１．５）（例５３）１．０３ｇ（２．２mmol）および塩化アセチル（１ ９４μｌ；２．６４mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ） −２−アセチル−１−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ， ２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ ｃｄ]インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）４３４mg（５５％）を 、橙色粉末として得た。 例６３ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−２ − イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ −ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセタート （１：１．４）（例５５）５０７mg（１mmol）および塩化アセチル（８８μｌ； １．２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチ ル−１−オキソ−５−（２−キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ ン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）２３４mg（５７％）を、黄色粉末と して得た。 下記の例を、例３４（図式１、（４）→（５））と同様にして実施した。 例６４ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２ −イルビニル）−２−トリフルオロアセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ− ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル ボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸トリフルオロアセター ト（１：１．５８）（例５０）１４１mgから出発して、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａ Ｒ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２−イルビニル）−２−トリ フルオロアセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２， ６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１： １）５１mg（４２％）を、橙色粉末として得た。 第四級化、図式２、（１０）→（１１） 下記の例を、例３９（図式１、（５）→（６））と同様にして実施した。 例６５ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−ベン ジルピリジン−１−イウム−２−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウム塩（例５８）７５mg（０．２０７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ， ３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−ベンジルピリジン−１−イ ウム−２−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン 酸ナトリウム塩（１：１）４１mg（４７％）を、黄色粉末として得た。 例６６ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−ベン ジルピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウム塩（例６２）７５mg（０．２０７mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ａＳ， ３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−ベンジルピリジン−１−イ ウム−２−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン 酸ナトリウム塩（１：１）６５mg（７４％）を、橙色粉末として得た。 下記の例を、例４０（図式１、（５）→（６））と同様にして実施した。 例６７ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル バモイルメチル−ピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウ ム塩（１：１）（例６２）７５mg（０．２０７mmol）から出発して、（Ｅ）−（ １ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−カルバモイルメチ ル−ピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）３９mg（３９％）を、橙色粉末 として得た。 例６８ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル バモイルメチル−キノリン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウム塩（１：１）（例６３）８２mg（０．２mmol）から出発して、（Ｅ）−（１ ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−[２−（１−カルバモイルメチル- キノリン−１−イウム−３−イル）ビニル]−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ ン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）２０mg（２２％）を、褐色粉末とし て得た。 例６９ （１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［（Ｅ）−２ −[１−［（Ｅ）−３−フェニルアリル］ピリジン−１−イウム−３−イル]ビニ ル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） 例３９と同様にして、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル− １−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４ ，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６ −カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６２）５５mg（０．１５２mmol）およ び３−ブロモ−１−フェニル−１−プロペン（６１mg；０．３０４mmol）から出 発した。 収率：橙色粉末として４４mg（６４％）。 例７０ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−［１−［（ ４−ヒドロキシフェニル−カルバモイル）−メチル］ピリジン−１−イウム−３ −イル］ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウム塩（１：１） 例３９と同様にして、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル− １−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４ ，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６ −カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６２）５５mg（０．１５２mmol）およ び２−ブロモ−４’−ヒドロキシアセトアニリド（７０mg；０．３０４mmol）か ら出発した。 収率：橙色粉末として４２mg（５７％）。 例７１ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピリジン−１−イウム−３−イ ル］−ビニル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１ ） 例３９と同様にして、（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル− １−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４ ，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト[ｃｄ]インデン−６ −カルボン酸ナトリウム塩（１：１）（例６２）５５mg（０．１５２mmol）およ び４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（７８mg；０．３０４mmol）か ら出発した。 収率：橙色粉末として４０mg（５１％）。 例７２ （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル バモイルメチルーピリジン−１−イウム−２−イル）ビニル］−１−オキソ−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１） （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリ ウム塩（１：１）（例５８）５０mg（０．１３８mmol）から出発して、（Ｅ）− （１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カルバモイルメ チル−ピリジン−１−イウム−２−イル］ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３ ，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］ インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（１：１）２６mg（３７％）を、橙色粉 末として得た。 例７３ 筋中投与のための乾性アンプル剤の製造 （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−[２ − オキソ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル]− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸ナトリウム塩（例２４）０．５ｇおよび セフトリアキソン１ｇの凍結乾燥物を調製して、アンプルの中へ充填した。投与 する前に、凍結乾燥物を２％リドカイン塩酸塩水溶液４mlで処理した。 望むならば、２個の活性物質を、２個の異なるアンプルに別々に充填できる。 式Ｉの異なる化合物も、活性物質として使用できる。セフトリアキソンに加え て、他の公知のβ−ラクタム抗生物質も、β−ラクタム抗生物質として考慮に入 ってくる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION                                β-lactam   The present invention provides compounds of the general formula I: (Where   R is hydrogen; lower cycloalkyl; or carboxy, lower alkoxycarbo Nyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl or Is a lower (cyclo) alkyl substituted by hydroxyphenylcarbamoyl Lower alkenylmethyl; lower alkenylmethoxycarbonyl; formyl; lower Lower (cyclo) alkanoyl; lower (cyclo) alkylsulfonyl; Ano, carbamoyl-lower alkoxy, carbamoyl-lower alkylthio or Is a lower (cyclo) alkyl substituted by a carbamoyl-lower alkylamino Canoyl or lower (cyclo) alkylsulfonyl; carbamoyl or lower (Cyclo) alkyl, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl, benzyloxy Cicarbonyl-lower alkyl, carboxy-lower alkyl, hydroxyphenyl Or carbamoyl substituted by carbamoylphenyl; or in general formula:                       QX-CO- (a1) or                       Q-X-SOTwo-(A2) Represents a ring structure of;   Q represents a 5- or 6-membered ring which may contain nitrogen, sulfur and / or oxygen. And;   X is a direct bond or a group -CHTwo-, -CHTwoCHTwo-, -CH = CH-, -N H-, -NHCHTwo-, -CHTwoNH-, -CH (NHTwo)-, -CHTwoCHTwo-N H-, -C (= NOCHThree)-, -OCHTwo-Or-SCHTwoRepresents-; do it   A is represented by the formula (b1) or (b2): (Where   RThreeRepresents aryl or heterocyclyl; and   RFourIs hydrogen, hydroxy, lower (cyclo) alkyl, lower alkoxy, lower (Cyclo) alkenyl, lower alkynyl, aralkyl, aryl, aryloxy Represents aralkyloxy, heterocyclyl or heterocyclylalkyl , Lower (cyclo) alkyl, lower alkoxy, lower (cyclo) alkenyl, ara Alkyl, aryl, aryloxy, arcoyloxy or heterocyclic Exchanged or carboxy, amino, nitro, cyano, lower alkyl, benzyl, lower Alkoxy, hydroxy, halogen, -CONRFiveR6-, -CHTwo-CONRFiveR6 , -N (R6) COOR7, R6CO-, R6OCO- or R6COO- (where , RFiveRepresents hydrogen, lower alkyl or lower cycloalkyl;6Is hydrogen Or lower alkyl; and R7Is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl Or represents a carboxylic acid protecting group)); Represents the group of Β-lactams, and the readily hydrolyzable Degradable esters, as well as salts.   EP-A-671401 discloses β-lactamase inhibition, It also describes β-lactams having partially antibacterial properties. Compounds according to the invention The product differs from the known compound by the substituent A.   Unexpectedly, the compounds according to the invention exhibit β-lactamase inhibitory properties. In addition, for gram-positive and gram-negative microorganisms, and also for β-lactamase It was found to have an improved spectrum of activity against the producer strain.   These compounds include penicillins, cephalosporins, penems and carbapenes. Β-lactamase-forming pathogens in combination with β-lactam antibiotics such as Useful for controlling They also have antimicrobial activity on their own, and thus Can be used against bacterial pathogens.   An object of the present invention is to provide β-lactams of the above general formula I and their pharmaceutically usable Active salts, these compounds, drugs containing compounds of general formula I or their pharmaceuticals As well as producing β-lactamase-forming microorganisms For the production of drugs that control and prevent infections caused by The use of compounds of I and their pharmaceutically usable salts.   The terms in parentheses given in the definition of general formula I, for example "lower (cyclo) a Alkyl), "lower (cyclo) alkanoyl", "lower (cyclo) alkyl-sul “Honyl” is to be understood as being optional and thus “lower alkyl” , As in "lower alkanoyl" and "lower alkylsulfonyl", Lower alkyl, lower cycloalkanoyl, and lower cycloalkylsulfoni ”Is used.   The term "lower alkyl" can be used alone or in "lower alkoxy", "lower alkyl". Ruamino "," lower alkylcarbamoyl "," lower alkoxycarbonyl ", “Lower alkanoyl” (= “lower alkylcarbonyl”), “lower alkylsulfur Such as methyl, ethyl, n -Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl Linear or branched having up to 7, preferably up to 4 carbon atoms, such as It means a branched saturated hydrocarbon residue.   "Lower cycloalkyl", alone or in corresponding combination, has from 3 to A cyclic hydrocarbon residue having 6 hydrocarbon atoms, for example, cyclopropyl , Cyclopentyl or cyclohexyl.   The term "lower alkenyl" alone or "lower alkenylmethyl" and Combination such as "lower alkenylmethoxy-carbonyl", vinyl, Having up to 7, preferably up to 4, carbon atoms containing double bonds such as And unsaturated hydrocarbon residues.   The term "lower alkynyl" contains triple bonds such as ethynyl, propargyl and the like. Include unsaturated hydrocarbon residues having up to 7, preferably up to 4, carbon atoms. You.   "Halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine, especially fluorine.   R (residue Q) "5- which may contain sulfur and / or oxygen Or 6-membered ring ”is, for example, phenyl; pyrrolidinyl, piperidinyl, pipepe Radinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrothienyl and tet Saturated heterocycles such as lahydrofuryl; and 2-furyl, 3-furyl, thiazo Ryl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2- Pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 1-pyridinio, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4- Pyridyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tri Like azolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl and pyrimidinyl Aromatic heterocycle. These groups also include, for example, lower alkyl, lower Coxy, lower alkylthio, hydroxy, carbamoyl, carbamoylmethyl, Carbamoylamino, sulfamoyl, lower alkanoyloxyl, sulfonyl Oxy, halogen, amino, methylamino, dimethylamino, chloroacetyla It can be substituted by mino and pyridin-1-yl-acetylamino. N-heterocycle Can also be replaced by oxo. Examples of such substituted rings are 4-tolyl, 4-sulfamoylphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-carbamoylfe Nyl, 3,4-dihydroxyphenyl, 3-methyl- (2-furyl), 1-methyl -1H-tetrazol-5-yl, 4-anisyl, 3,4,5-trimethoxy Phenyl, 4-chlorophenyl, 4-fluoro (2-pyridyl), 2-amino- 4-thiazolyl, 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, p-a Minophenyl, p- (chloroacetylamino) phenyl, 3,4-disulfonyl -Oxy-phenyl, 3,4-diacetoxyphenyl, 2-oxo-pyrrolidini Ru-3-yl, 2-oxo-tetrahydrothien-3-yl, 3-methoxyiso Oxazol-5-yl, 1,1-dioxotetrahydrothien-3-yl, 3 -Hydroxyisoxazol-5-yl, 5-amino-1,3,4-thiadia Zoe Ru-2-yl, 5- (pyridin-1-yl-acetylamino) -1,3,4-thio Adiazol-2-yl and 1-methylpyridin-4-yl. further, Rings can be fused, but in particular, for example, indolyl, 1H-benzotri Azol-2-yl, 2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl or 2-oxo-4- (trifluoromethyl) -2H-1-benzopyran-7-yl Phenyl rings such as 2,3-cyclopenteno-4-pyridyl and 2 Saturated 5- or 6-membered carbocycle in 3,3-cyclohexeno-4-pyridyl, Or benzimidazol-5-yl, 1H-benzotriazole- 4-yl or 2-carbamoyl-5-methyl- [1,2,4] triazolo [1,5- a] 5- or 6-membered heterocycle, such as pyrimidin-7-yl.   RThreeAnd RFourThe term "aryl" indicated by halogen, hydroxy, cyano, Mono- or disubstituted by nitro, lower alkyl or lower alkoxy Phenyl residues or naphthyl, anthryl or phenanthryl Such polynuclear aromatics.   RFourThe term "aralkyl" refers to an aryl group such as benzyl Includes lower alkyl groups which are more substituted.   RThreeAnd RFourThe term "heterocyclyl" indicated by Niumyl, pyrazinyl, piperidyl, piperidino, N-oxide-pyridyl, Limidyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, pyridazinyl, N-oxide-pyrida Dinyl, pyrazolyl, triazinyl, imidazolyl, thiazolyl, 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-o Oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl 2H-tetrazolyl, thienyl, furyl, hexamethyleneiminyl, 1H- Azepinyl, thiophenyl, tetrahydrothiophenyl, 1,2,5-oxadi Thiolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 4H-1,2,4-oxadia Dinyl, 1,2,5-oxathiazinyl, 1,2,3,5-oxathiadiazini 1,3,4-thiadiazepinyl, 1,2,5,6-oxatriazepinyl, 1,6,3,4-dioxadithiophenyl, oxazolidinyl, tetrahydrothio Nitrogen, sulfur and / or such as enyl, quinolinyl, quinoliniumyl, etc. Includes 5- or 6-membered rings that may contain oxygen. Substituents on heterocycles are Lower alkyl groups such as tyl, ethyl, propyl, etc., methoxy, ethoxy, etc. A lower alkoxy group such as, halogen such as fluorine, chlorine, bromine, etc. Halo-substituted alkyl groups such as fluoromethyl, trichloroethyl, etc., amino, Contains a rucapto, hydroxyl, carbamoyl or carboxyl group. Further The substituent is 2-oxo-oxazolidin-3-yl, 1,1-dioxo-tetra An oxo group as in hydrothien-3-yl. Substituted heterocycle Further examples of 6-methoxypyridin-3-yl, 5-methylisoxa Zol-3-yl, 1-methyl-4-pyridinio.   RFourThe term "heterocyclylalkyl" is, for example, thiophen-2- Include lower alkyl groups substituted by heterocyclyl groups such as ylmethyl. Include.   One preferred subfamily of R has the formula (a): (Where R1Represents hydrogen, hydroxy, carbamoyl or sulfamoyl , M, n and p are each 0 or 1).   The sub-tribe of (a)It is.   Preferred groups R are 4-hydroxyphenylcarbamoyl, 4-carbamoylfur E Nilcarbamoyl, formyl, acetyl, trifluoroacetyl, methanesulfo Nil or formula (a5): Residue.   Formula represented by A: Preferred residue R in the groupThreeIs phenyl, for example p-hydroxyphenyl Substituted phenyl, pyridin-2-, -3- or -4-yl, Quinoline-2-, -3- or -4-yl, 1-carbamoylmethyl-quinoline -1-ium-1--3-yl and, for example, the formula:A pyridin-1-ium-2- or -3-yl residue such as And the following formula: And a quinolin-1-ium-3-yl residue.   Formula represented by A: R in the groupFourPreferably means   2,2,2-trifluoroethyl,   Isobutyl,   Cyclopropyl,   Phenyl,   p-hydroxyphenyl,   m-nitrophenyl,   p-nitrobenzyl,   Pyridin-2-, -3- or -4-yl   For example, 1-benzylpyridin-1-ium-2-yl, 1-benzylpyridy 1-ium-3-yl, 1-benzylpyridin-1-ium-4-yl, 4 -Trifluoromethoxybenzyl-pyridin-1-ium-3-yl, 1-cal Bamoylmethyl-pyridin-1-ium-2-yl, 1-carbamoylmethyl- Pyridin-1-ium-3-yl, 1-carbamoylmethyl-pyridin-1-i Um-4-yl and 4-hydroxyphenylcarbamoyl-methyl-pyridine Pyridine-1-ium-2-, -3- or-such as -1-ium-3-yl 4-yl   Quinolyl-3-yl, quinolyl-2-yl, 1-carbamoylmethyl-quinoli 1-ium-3-yl,   Thiophene-2-ylmethyl   Ethoxycarbonyl-piperidin-4-yl,   Pyrazinyl,   Pyridazinyl,   Pyrimidin-2-yl,   Thiadiazolyl,   2-oxotetrahydrofuranyl,   Tetrazol-5-ylmethyl,   Tetrahydrofuranyl, and   Benzimidazolyl.   Particularly preferred compounds of formula I, and the respective salts, are:   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (4-hydroxyphenyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazashic Lobut [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 24)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidene Methyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-di Azacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 2 5),   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyi 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 27) ,   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1-isobutyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3 , 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd] Indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 28)  (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [1 -Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] Indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 29),   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a , 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 33),   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-ben Zirpyridin-1-ium-3-yl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i Ndene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 66),  (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-cal Bamoylmethylpyridin-1-ium-3-yl) vinyl] -1-oxo-1a , 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 67),   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- [1-[( 4-hydroxyphenylcarbamoyl) methyl] pyridine-1-ium-3-i [Vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1 H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate sodium Salt (1: 1) (Example 70), and   (1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5-[(E) -2 -[1-[(E) -3-phenylallyl] pyridin-1-ium-3-yl] vinyl 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobuto [cd] indene-6-carboxylate sodium salt (1: 1) (Example 69)It is.   Easily hydrolysable esters of the compounds of formula I include, alone or in the formula Easily hydrolyzes a plurality of carboxy groups (for example, 6-carboxy groups) Are to be understood as compounds of the formula I, which are present in the form of an ester group. This Examples of esters such as can be of the conventional type, Canoyloxyalkyl esters such as acetoxymethyl, pivaloyloxy Cimethyl, 1-acetoxyethyl and 1-pivaloyloxyethyl esters; Lower alkoxycarbonyloxyalkyl esters, such as methoxy carbonyl Loxymethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl and 1-isopropoxy Cicarbonyloxyethyl ester; 1-cyclohexyloxycarbonyloxy Ciethyl ester; (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-i L) -methyl ester; lactonyl esters such as phthalidyl and thioph Talidyl ester; lower alkoxymethyl ester such as methoxymethyl ester And lower alkanoylaminomethyl esters such as acetoamido Demethyl ester. Other esters such as benzyl and cyanomethy Luster can also be used. Further readily hydrolysable esters are , (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy) methyl ester, 2-[(2-meth Tylpropoxy) carbonyl] -2-pentenyl ester, 1-[[(1-methyl Ethoxy) carbonyl] oxy] ethyl ester and 3,3-dimethyl-2-o Xoxobutyl ester.   Examples of salts of the compounds of formula I include salts such as sodium and potassium salts. Potassium metal salts; ammonium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts; Such as N-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamido , N, N'-dibenzylethylenediamine, alkylamine or dialkyl Amine salts, as well as amino acid salts such as, for example, arginine or lysine. Such organic base salts.   The β-lactams of formula I of the present invention, and their pharmaceutically usable salts, a) General formula II: Wherein A has the meaning given above and RsHas the meaning given by R Or means an amino protecting group and Rs1Represents a carboxy protecting group C) cleaves the carboxy protecting group and the optional amino protecting group of the compound thing, And, if desired, it may be obtained by an agent which produces residue R, general formula III: Treating a compound of formula (I) wherein A has the meaning given above; Cleaving, if necessary, protecting groups which may still be present, or b) To prepare readily hydrolysable esters of the compounds of the formula I, Subjecting rubonic acid to the corresponding esterification, or c) converting a compound of formula I into a pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I By converting to a salt like It can be manufactured according to the present invention.   The protecting group R in the compound of formula IIs1= T-butyl or RS= T-butoki Cleavage of the carbonyl is effected by an acidic agent, preferably an organic solvent such as methylene chloride. In the medium, optionally anisole, phenol, cresol or triethylsila In the presence of trifluoroacetic acid, or dioxane, tetrahydro Treating with hydrogen chloride in an organic solvent such as furan or methylene chloride Done by The temperature is preferably between -20C and room temperature.   Other protecting groups (eg, benzyloxycarbonyl or chloroacetate at position 2) Chill; having p-nitrobenzyl, benzyl or benzhydryl at position 6) Similar intermediates are also suitable for cleavage of the above protecting groups. Starting materials are prepared similarly The cleavage of the protecting group is carried out by a method known per se. For example:   Position 2   Benzyloxycarbonyl: ethanol, tetrahydrofuran at about 0-80 ° C , Dioxane, ethyl acetate or dimethylformamide (optionally aqueous) Hydrogenation with palladium / carbon in an organic solvent such as / Treat with carbon and 1,4-cyclohexadiene;   Chloroacetyl: in a polar solvent, preferably neutral pH and water at about 0-30 ° C At; or methanol and / or tetrahydrofuran (optionally aqueous) At about 0-30 ° C with an alkali metal bicarbonate, such as sodium bicarbonate. Use thiourea.   Position 6   Benzyl and p-nitrobenzyl: ethyl acetate, methanol or tetra Acetic acid or salt in an organic solvent such as hydrofuran or in water, optionally In the presence of an acid such as an acid at about 0-80 ° C. Hydrogenation with indium; or, for example, dimethylformamide (preferably (Aqueous or aqueous) at about 0 ° C. to room temperature in the presence of sodium sulfide. Understand.   Benzhydryl: m-cresol is used at about 50 ° C.   To introduce a residue R at position 2, a compound of formula III can be prepared, for example, of the formula ROH Acetylation is performed using an acid or one of its reactive derivatives.   According to variant b) of the process according to the invention, the carboxylic acids of the formula I will readily hydrolyze For the production of such esters, the carboxylic acids preferably contain ester groups React with the corresponding halide, preferably iodide. The reaction is base, For example, alkali metal hydroxides or carbonates, or triethylamine. With the help of organic amines. The esterification is preferably carried out Methylacetamide, hexamethylphosphoric triamide, dimethylsulfoxide, Or preferably in an inert organic solvent such as dimethylformamide. You. The temperature preferably ranges from about 0 to 40C.   The preparation of the salts of the compounds of the formula I according to variant c) of the process according to the invention is carried out as such It can be performed by a known method. For example, a carboxylic acid of formula I can be converted to a desired salt Equimolar amounts of the groups in a solvent such as water or ethanol, methanol, The reaction is conveniently carried out in an organic solvent such as a solvent. Correspondingly, organic or inorganic acids The formation of salt occurs upon addition of The temperature at which salt formation takes place is not critical, Typically at room temperature, but could be slightly lower or higher, For example, it is in the range of 0 to + 50 ° C.   The following reaction schemes 1 and 2 show the products according to the invention and those produced in the process. Figure 2 illustrates the steps for the preparation of each intermediate. Scheme 1 shows that residue A is N-substituted. Shows the preparation of a compound that is a 2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl group. ing. Scheme 2 shows that the residue A is a substituted ethene-1,2-diyl group. 3 shows the production of the compound.Scheme 1 Scheme 2 The symbols have the following meanings in Reaction Schemes 1 and 2: Rs2= Carboxy protecting group, preferably t-butyl; Rs= Amino protecting group, preferably t-butoxycarbonyl;   RThree= Meaning given in equation (b1);   RFour= Meaning given in equation (b2);   RFive= Benzyl, methylcarbamoyl;   R6= Benzyl, 4-trifluoromethoxybenzyl, methylcarbamoyl, 4-hydroxyphenylcarbamoylmethyl;   R11= Hydrogen, lower alkyl, such as trifluoromethyl, 4-carbamoyl Halo-substituted lower alkyl such as phenylamino;   X = halogen.   Scheme 1   (1) ------- (2)   The oxidation of the 5-hydroxy building block (1) to the corresponding aldehyde (2) In the presence of a 2,2,6,6-tetramethyl-piperidinyloxyl group (TEMPO) Happens in.   TEMPO-catalyzed oxidation is performed in the presence of a suitable solvent such as methylene chloride and the like. Will be   The oxidizing system uses a base, such as sodium acetate, to neutralize the resulting hydrochloric acid. And sodium bicarbonate.   The oxidation is conveniently performed at a temperature in the range of -15 to 50 ° C, preferably 0 to 5 ° C. Can be. The oxidation is conveniently carried out at atmospheric pressure.   (2) ------- (3)   Reaction of aldehyde (2) with Wittig reagent to give addition product (3) . The reaction is carried out in the presence of a base, preferably sodium hydride or lithium hydride. Is carried out in the presence of Tertiary amines or organolithium compounds are also suitable. You. Acetone, tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, dichloroe Solvents that are miscible with water, such as tans and alcohols, are suitable solvents. reaction Is performed in a temperature range of −20 to 25 ° C.   The reaction of aldehyde (2) with Wittig reagent is carried out by refluxing in epoxybutane. Heating can be performed underneath.   (3) ------- (4)   The protecting group is reacted with, for example, trifluoroacetic acid in a temperature range from -20 ° C to room temperature. Remove in response.   (4) ------- (5)   Acylation of compound (4) is effected by an acylating agent such as a corresponding acid of formula ROH. , 2-halopyridinium salts such as 2-chloro or 2-fluoro-1-meth In the presence of tylpyridinium chloride or tosylate, or In the presence of nildiimidazole or N, N'-dicyclohexylcarbodiimide In the latter, preferably, N-hydroxybenztriazole, N-hydroxy Performed with succinimide or N-hydroxyphthalimide. For example Carbohydrates such as acid halides (preferably chlorides), acid anhydrides or acid azides Corresponding reactive derivatives of the acids can also be used. For example, 2-benzcia As with the corresponding thiol esters such as zolyl thioesters, N-triazole ester, N-hydroxysuccinimide ester or N- Hydroxyphthalimide esters can be used as well. The reaction is preferably Solvent or solvent mixture such as acetone, methylene chloride, tetrahydrofuran , Dioxane, dimethylacetamide, dimethylformamide, dimethylsulfur Performed in foxide or acetonitrile. The temperature is generally -30 ° C to room It is warm.   (5) ------- (6)   Residue RFourContain nitrogen-containing groups such as pyridyl, piperidino or quinolinyl. The quaternization of the nitrogen atom with benzyl bromide or bromoacetamide. This can be done by causing   Scheme 2   (1) ------- (7) ------- (8)   5-hydroxy structural unit (1) and methanesulfonyl chloride / CalTwoand The Wittig reagent (7) is obtained by reaction with triphenylphosphine, It can be converted to the addition product (8) by reacting it with an aromatic aldehyde. (8) ------- (9) ------- (10)   Removal of the protecting group, acylation and, if desired, quaternization are carried out according to the following reaction of Scheme 1. Perform under the same conditions as indicated by (3) ------- (4) ------- (5) ------- (6)   As mentioned above, the compounds of general formula I and the pharmaceutically usable salts of the present invention In addition to β-lactamase inhibitory activity, as well as Gram-positive and Gram-negative microorganisms Shows the range of improved activity against β-lactamase producing strains.   These therapeutically valuable properties can be measured in vitro, as described below. You.   A.Isolation of β-lactamase   Various β-lactamases were purchased from Klebsiella pneumoniae NCTC 418, Proteus vulg aris 1028, Bacillus licheniformis 749 / C, Escherichia coli SNO1 and Citr Penicillin- or cephalosporin-resistant strains such as obacter freundii 1203 From. For this purpose, the corresponding strain is called Tryptic Soy Broth (Difco) And harvested by centrifugation during the last log phase (if necessary, Ampicillin 50-100 mg / l, at the end of the log phase, β-lactamase Add to medium to induce). The bacterial mass obtained in this manner was isolated from 20 mM Tris- Treat with HCl buffer (pH 7.0); Cut and released. The mixture is centrifuged (20,000 r / mi) for 20-30 minutes. n) to obtain a clear tax extract. Purification of the protein was performed as described by Cartwright, S.J. & Wa ley, S.G. [Biochem. J.221, 505-512 (1980)]; licheniformis Ellerby, L.M. et al. [Biochemistry295797-5806 (1990)]. Do it.   B.Measurement of β-lactamase activity   The activity of the isolated β-lactamase was measured by the chromogenic cephalosporin nitro. Using Sepin (Glaxo 87/312), O'Callaghan, C.H. et al. [Antimicr. Ag. C hemother. 1, 283-288 (1972)]. Required test bag (C) 50 mM phosphate buffer (pH 7.0) / nitrocefin 0.1 mM / ml water And sufficient enzyme (β-lactamase) to achieve a ΔA / min of about 0.1 contains. Cleavage of the substrate with a color change is performed at 37 ° C., followed by spectrophotometry. And track quantitatively at 482 nm.   C.Determination of β-lactamase inhibitory activity of compounds of general formula I   The above-mentioned cleavage of the chromogenic substrate by β-lactamase (test B) results in the compound of formula I (Inhibitor) can be inhibited. Inhibitors react in a time-dependent manner with β-lactide. The reaction (substrate opening) has been found to irreversibly inactivate (Cleavage), in each case, β-lactamase was inhibited by the inhibitor for 15 minutes. After performing the preculture, it is started by adding the substrate. Features used for the test As a measure of the affinity of a given β-lactamase inhibitor, it is a measure of the strength of the inhibitor. Substrate performed under the above test conditions (Test B), which is a fixed value but no inhibitor is present The concentration (IC50, unit μM) that inhibits the cleavage of (nitrocefin) by 50% is Used here. To measure the IC50, four to six different concentrations of the inhibitor were used. The test was performed. The IC50 was determined graphically.   The results obtained in the above test (Test C) are shown in Table 1 below. D. Antibacterial activity Formula I for Citrobacter freundii 1982 and Staphylococcus aureus 887 The lowest in vitro inhibitory concentration (MIC, in μg / ml) of the compound was determined and Summarized.  The product according to the invention is preferably in parenteral form in the form of a drug, for example a drug. Can be used for administration.   As mentioned above, the compounds according to the invention can be used alone or with β-lactam antibiotics, For example, antibiotics containing a β-lactam ring, such as benzylpenicillin, Piperacillin, phenoxymethyl penicillin, carbenicillin, aparcillin, Methicillin, propicillin, tricalcillin, ampicillin, amoxicillin Or penicillin, such as mecillinam, or ceftriaxone, ceftazidime , Cefetamet, cefetamet pivoxil, cefotaxime, cefmenoxime, Ceftizoxime, cefuroxime, cephalorizine, cephalotin, cefazolin , Cephalexin, cefoxitin, cefacetrile, cephamandol, cef Apyrin, cefradine, cephaloglysin, (6R, 7R) -7-[(Z) -2 -(2-amino-4-thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamide]- 3- (azidomethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0 ] Oct-2-ene-2-carboxylic acid or (E) -2- (isobutoxycarboni Ru) -2-pentenyl (6R, 7R) -7-[(Z) -2- (2-amino-4- Thiazolyl) -2- (methoxyimino) acetamido] -3- (azidomethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene- Cephalosporins such as 2-carboxylate, or also imipenem and And in combination with penems such as meropenem or carbapenem to control infections Control and prevention, especially for the control and prevention of β-lactamase-forming pathogens . Accordingly, compounds of general formula I or pharmaceutically acceptable salts thereof with a base Can be administered before, simultaneously with, or after the administration or ingestion of a β-lactam antibiotic. Wear. When the product according to the invention is administered simultaneously with the β-lactam antibiotic, As a combination for a specific purpose or as a compound of the general formula I or a base and Pharmaceuticals containing their pharmaceutically usable salts with β-lactam antibiotics It can be performed by administering as a suitable combination. Such a pharmaceutical union Settling is also an object of the present invention.   Dosage of compounds of general formula I or their pharmaceutically usable salts with bases Can vary within wide limits, and of course, in each particular case, Adapting to another requirement and controlling β-lactamase producing pathogens Become. Generally, taking into account adults, daily dosages are from about 0.1 to about 2.0 g . β-lactamase inhibitors (compounds of general formula I or their pharmaceuticals with bases The ratio of commercially available salts) to β-lactam antibiotics also varies within a wide range. And in each specific case to adapt to individual requirements Become. Generally, the ratio will be about 1:20 to 1: 1.   The following examples illustrate the invention in more detail. In the example below, DMF is Means ruformamide and THF means tetrahydrofuran.                   Synthesis of 1.5-hydroxymethyl structural unit   Schemes 1 and 2, compound 1   Example 1   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-hydroxymethyl-1-o Xo-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobut [cd] indene-2,6-dicarboxylate   This compound can be obtained by the following reaction sequence a) to f).   a) Benzyl (E)-and (Z)-(1S, 5R) -6- (3,4-dimethoate) Xybenzyl) -7-oxo-4- [2-oxo-3- (2-trimethylsilyl) Ethoxy) propylidene] -2,6-diazabicyclo [3.2.0] heptane- Mixture of 2-carboxylates   Benzyl (1S, 5S) -6- (3,4-dimethoxybenzyl) -4,7-di Oxo-2,6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylar 49 g (119.4 mmol) in anhydrous methylene chloride (250 ml). [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] -3-triphenylphosphoranilidene -Anhydrous methylene chloride containing propan-2-one (51.9 g; 119.4 mmol) (125 ml) was added dropwise (40 minutes). After 2.5 hours at room temperature, the reaction mixture was Poured into N aqueous hydrochloric acid (650 ml) and extracted with methylene chloride (2 × 300 ml). Combination The combined organic phases were combined with water (3 × 500 ml) and saturated aqueous sodium chloride (500 ml). ml), dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was washed with ethyl acetate. Silica gel (1.7 kg, particle size 0.040- 0.063 mm). Yield: 51. as a colorless oil. 4 g (76%).  b) t-butyl (1S, 4R, 5R) -6- (3,4-dimethoxybenzyl) -7-oxo-4- [2-oxo-3- (2-trimethylsilylethoxy) pro Pill] -2,6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylar G   Benzyl (E)-and (Z)-(1S, 5R) -6- (3, 4-dimethoxybenzyl) -7-oxo-4- [2-oxo-3- (2-trime Tylsilylethoxy) propylidene] -2,6-diazabicyclo [3.2.0] A mixture of heptane-2-carboxylate (5.14 g; 90.7 mmol) was added to the solution. In ethanol (2 liters) and di-t-butyl dicarbonate (29.7 ml). ; 136 mmol) and hydrogenated over Pd / C (15 g). 15 hours later, anti The reaction mixture is filtered off with suction, concentrated and concentrated using ethyl acetate / n-hexane 1: 1. For chromatography on silica gel (1 kg, particle size 0.040-0.063 mm) Attached. Yield: 25.7 g (53%) as a colorless foam.   c) t-Butyl (1S, 4R, 5R) -7-oxo-4- [2-oxo-3- (2-trimethylsilylethoxy) propyl] -2,6-diazabicyclo [3. 2.0] Heptane-2-carboxylate   t-butyl (1S, 4R, 5R) -6- (3,4-dimethoxybenzyl) -7 -Oxo-4- [2-oxo-3- (2-trimethylsilylethoxy) propyl ] -2,6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate 25 . 7 g (48 mmol) were added to acetonitrile (500 ml) and water (240 ml). I got it. Warm the solution to 60 ° C. and add potassium persulfate (84 g; 310 mmol) for 1 hour Was added in four portions at intervals of. At the same time, pH was adjusted with 15% aqueous sodium carbonate solution. The value was kept at 5. After 3 hours at 60 ° C., the resulting suspension is cooled and the pH is adjusted to 7. Adjustment And then dilute the mixture with water (200 ml) and with ethyl acetate (2 × 1,000 ml) Extracted. The combined organic phases are washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (500 ml). , Dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified with ethyl acetate / n-hexane. Using silica 1: 1, silica gel (1,000 g, particle size 0.040-0.06 3 mm). Yield: 12.7 g as a colorless solid (69 %). 89-91 ° C (ethyl acetate).   d) di-tert-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5- (2-trimethylsilyl) (Ruethoxymethyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydride B-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxy Silat   t-butyl (1S, 4R, 5R) -7-oxo-4- [2-oxo-3- (2 -Trimethylsilylethoxy) propyl] -2,6-diazabicyclo [3.2. 0] heptane-2-carboxylate (12.7 g; 33 mmol) and methyldi Isopropylamine (7.0 ml; 39.6 mmol) was added to anhydrous methylene chloride (90 ml). ) In -5 ° C. and calcium carbonate (13.1 g; 131 mmol) And t-butyl oxalyl chloride (6 ml; 39.6 mmol) in anhydrous methyl chloride (30 ml) while cooling in an ice bath. After 2 hours at 0 ° C. The suspension was diluted with ethanol-free chloroform (120 ml), Filtered through a gel (70 g; particle size 0.040-0.063 mm). Then, The sample was rinsed with chloroform (120 ml). Dry the combined organic phases in anhydrous toluene Dilute with ene (900 ml) and add triethyl phosphite (11.5 ml; 66 mmol) to the chamber. And heated at reflux for 15 hours. The resulting solution was concentrated. Residue Was dissolved in ethyl acetate (1,200 ml), water (600 ml) and saturated sodium chloride were added. Washed successively with an aqueous solution of lithium (600 ml) and dried over magnesium sulfate. After concentration, the residue was purified on silica gel using n-hexane / acetone 9: 1. (600 g, particle size 0.040-0.063 mm). Yield: 8.7 g (55%) as a colorless solid.   e) t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-hydroxymethyl-1-o Xo-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobut [cd] indene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5- (2-trimethylsilyl ester Toximethyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro- 1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxyla Was dissolved in methylene chloride (30 ml). First, trifluoroacetic acid (80 ml) cooled to -20 ° C (temperature is -18 to -20 ° C) ) Was added dropwise with vigorous stirring. After 3 hours at -20 ° C, the reaction The mixture was concentrated at the same temperature, treated with anhydrous ether (670 ml) and filtered with suction. . Yield: 5.3 g (74%) as a beige solid.   f) di-tert-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-hydroxymethyl-1 -Oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-di Azacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate   t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-hydroxymethyl-1-oxo -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazashic Lobut [cd] indene-6-carboxylate (5.3 g; 13.4 mmol) , Dioxane / water 1: 1 (150 ml) and sodium bicarbonate (2.2 g; 26.7 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (3.7 ml; 16 mmol). Added at room temperature. After 1 hour, the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium chloride solution (150 ml). ), Extract with ethyl acetate (3 x 150 ml), dry over magnesium sulfate And concentrated. The residue was purified on silica gel (150 g, particle size using ethyl acetate). (0.040-0.063 mm). Yield: colorless solid 3.2 g (63%). Melting point 175 [deg.] C.   5-Hydroxymethyl "structural units" are also obtained by the following improved method (Reaction order a1) to g1)).   a1) n-butyl (t-butyldimethylsilyloxy) acetate   n-Butyl glycolate (231 g; 1.75 mmol) and imidazole (3 45.1 g; 5.07 mol) at 0 ° C. The resulting suspension is t-butyl Dimethylchlorosilane (3.03 g; 2.01 mol) over 1.5 hours Portions were added. After 20 hours at room temperature, the reaction mixture was washed with ether / n-hexane. Diluted 1: 1 (1 liter) and filtered with suction. Crystals were washed with ether / n-hexane Rinse thoroughly with 1: 1 (200 ml). The filtrate was washed with water (2 x 700 ml) And saturated sodium chloride aqueous solution (500 ml). Dried over sodium and concentrated. The oil obtained is passed through a Vigreux column (7.5 cm). Distilled. Yield: 405 g (94%) as a colorless oil (bp 78 ° C / 0.98) mmHg).   b1) Dimethyl [3- (t-butyldimethylsilyloxy) propyl] phospho Nart   Dimethylmethanephosphonate (70 ml; 634.8 mmol) was added to tetrahydrofuran. In 1.6 liters at -75 ° C containing 1.6M n-butyllithium. Trahydrofuran (437 ml; 700 mmol) was added at this temperature. -75 ° C After 1.5 hours in n-butyl (t-butyldimethylsilyloxy) acetate (52.1 g; 211.6 mmol) in tetrahydrofuran (110 ml) was added. The bath was stirred at -30 C for 2 hours. The reaction mixture was then washed with 1N ice-cold aqueous hydrochloric acid (80 0 ml) and rapidly extracted with ethyl acetate (2 × 1 liter). Combination The combined organic phases were combined with water (2 × 1 liter) and saturated aqueous sodium chloride (50 mL). 0 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue, Distilled azeotropically with toluene (2 × 300 ml) (boiling point: 89-95 ° C .; 42 mmHg). Yield: 57.2 g (92%) as a colorless oil.   c1) Benzyl (Z)-and (E)-(1S, 5R) -4- [3- (t-bu Tyldimethylsilyloxy) -2-oxo-propylidene] -6- (2,4-di Methoxybenzyl) -7-oxo-2,6-diazabicyclo [3.2.0] hep Tan-2-carboxylate   Dimethyl [3- (t-butyldimethylsilyloxy) propyl] phosphonate (39.4 g; 133.2 mmol) dissolved in THF (177 ml) and cooled to 0 ° C did. Sodium hydride (4.25 g of a 55-60% suspension in oil) was added at a temperature of + Portions were added in a manner not to exceed 5 ° C. After 40 minutes at 0 ° C, the benzyl- (1S, 5S) -6- (2,4-dimethoxybenzyl) -4,7-dioxo-2,6-di Azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylate (European Patent Published Application No. 508245 discloses the corresponding 3,4-dimethoxybenzyl compound. In ethylene chloride (750 ml), previously at -20 ° C. The cooled solution was added in one portion. The reaction mixture was stirred at -6 to -7 ° C for 1 hour, Poured into ice-cold aqueous hydrochloric acid (140 ml) and extracted with ethyl acetate (2 × 1 liter). Wash the combined organic phases with saturated aqueous sodium chloride solution (1 liter) Dried over cesium and concentrated. Yield: 76 g as a yellow oil. More It was used for next step without purification.   d1) t-Butyl (1S, 4R, 5R) -4- [3- (t-butyldimethylsi Ryloxy) -2-oxo-propyl] -6- (2,4-dimethoxybenzyl) -7-oxo-2,6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxy Shi Rat   (Z)-and (E)-(1S, 5R) -4- [3- (t- Butyldimethylsilyloxy) -2-oxo-propylidene] -6- (2,4- Dimethoxybenzyl) -7-oxo-2,6-diazabicyclo [3.2.0] A mixture of butane-2-carboxylate (76 g; up to 73.8 mmol) was added to methanol. Of di-tert-butyl dicarbonate (24.4 ml; 1 12 mmol) was added and hydrogenated over 10% Pd / C (9 g). 1.5 hours later The reaction mixture is filtered off with suction and concentrated, using 1: 4 ethyl acetate / n-hexane. Chromatography on silica gel (400 g; particle size 0.063-0.2 mm) Attached. The obtained solid residue was kneaded with n-hexane (200 ml), Suction filtration was performed. Yield: 17 g (42%) as a colorless powder.   e1) t-Butyl (1S, 4R, 5R) -4- [3- (t-butyldimethylsi Ryloxy) -2-oxo-propyl] -7-oxo-2,6-diazabicyclo [3.2.0] Heptane-2-carboxylate   This compound was converted to t-butyl (1S, 4R, 5R) -4- [3- (t-butyldi- Methylsilyloxy) -2-oxo-propyl] -6- (2,4-dimethoxybe Ndyl) -7-oxo-2,6-diazabicyclo [3.2.0] heptane-2- Starting from carboxylate (17 g; 31.0 mmol), as in Example 1c) Prepared. The residue obtained is purified using ethyl acetate / n-hexane 7: 3. Chromatography on silica gel (400 g; particle size 0.063-0.2 mm) Followed by crystallization from n-hexane. Yield: 7.17 g (5 8%).  f1) Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5- (t-butyl dimethyl Lucylyloxymethyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexa Hydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dical Boxylate   t-butyl (1S, 4R, 5R) -4- [3- (t-butyldimethylsilylthio) Xy) -2-oxo-propyl] -7-oxo-2,6-diazabicyclo [3. 2.0] heptane-2-carboxylate (7.17 g; 18.0 mmol) and Ethyl diisopropylamine (3.7 ml; 21.6 mmol) was added to anhydrous methylene chloride. (70 ml) precooled to 0 ° C. and calcium carbonate (7.1 g; 71 mmol) ) And t-butyl-oxalyl chloride (3.55 g; 21.6 mmol) were dehydrated. To a suspension in methylene chloride (50 ml) was added while cooling in an ice bath. 1. At 0 ° C. After 5 hours, the reaction mixture was diluted with methylene chloride (200 ml) and 1N ice cold aqueous salt Acid (100 ml), ice-cold water (2 × 100 ml) and ice-cold saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated . The residue was dissolved in anhydrous toluene (250 ml) and dried in anhydrous toluene (50 ml). Triethyl phosphite (6.26 ml; 36 mmol) is added at room temperature and 1 under reflux conditions. Heat for 5 hours. The reaction mixture is taken up in ethyl acetate (100 ml) and water (20 ml). And saturated aqueous sodium chloride solution (2 × 20 ml). Dried over cesium and concentrated. The solid residue was taken up in n-hexane (200 ml). The mixture was kneaded and filtered by suction. Yield: 5.61 g (63%) as a colorless powder.   g1) Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-hydroxymethyl- 1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a- Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5- (t-butyldimethylsilyl) Loxymethyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxy Ra (5.61 g; 11.34 mmol) in tetrahydrofuran (80 ml) And treated with 1N aqueous hydrochloric acid (23 ml) at room temperature. After one hour, the reaction mixture is Diluted with ethyl acetate (200 ml), aqueous sodium bicarbonate solution (50 ml) and saturated Wash successively with aqueous sodium chloride solution (50 ml) and dry over magnesium sulfate And concentrated. The residue was crystallized from n-hexane. Yield: as a colorless powder 3.93 g (91%). 184 ° C. Example 2   Schematic 1, (1) → (2)   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-formyl-1-oxo-1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut G [cd] indene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-hydroxymethyl-1-o Xo-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobut [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 1) (1.14) g; 3 mmol) was dissolved in methylene chloride (30 ml) and cooled to 0 ° C. KBr (56 mg; 0.47 mmol) and sodium bicarbonate (126 mg; 1.5 mmol) in distilled water (1 2 ml) was added in one portion. Next, TEMPO (2,2,6,6- Lamethylpiperidine-1-oxyl radical) (70 mg; 0.45 mmol) A solution in methylene (3 ml) was added dropwise over approximately 5 minutes with good stirring. afterwards, 12% Javelle water (2.8 ml; 4.5 mmol) was added dropwise, followed by the mixture Stirred at 0 ° C. for a further 2 hours. The reaction mixture was poured into a separatory funnel and methylene chloride (1 00 ml) and 100 ml of saturated NaCl solution. The organic phase is separated and saturated N aCl Washed with 100 ml of solution. Reverse both NaCl phases with methylene chloride (100 ml). Extract and dry the combined organic phases over magnesium sulfate, filter with suction and concentrate. Was. The product obtained was dried to constant weight in vacuum. Yield: 1.13 g (100%) as an orange-red powder. Example 3   Formula 1, Wittig reaction (2) → (3): Method A in the presence of NaH   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut G [cd] indene-2,6-dicarboxylate   (RS)-[2-oxo-1- (4-nitrobenzyl) pyrrolidin-3-yl] Triphenylphosphonium bromide (202 mg; 0.36 mmol) was added to THF (3 ml). ), Cooled to 0 ° C, and added sodium hydride (13 mg; 0.33 mmol). Was. Subsequently, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for a further 30 minutes. Reaction mixing The material was cooled again to 0 ° C. and di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-form Mill-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2, 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) Ethylene chloride (9 ml) containing 114 mg (0.3 mmol) was added. 30 minutes at 0 ° C Afterwards, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. Thereafter, the reaction mixture was treated with methylene chloride (2 0 mL), the organic phase was separated, washed with 1N HCl (10 mL) and saturated Wash twice with 10 ml of sodium solution, dry over magnesium sulfate, filter with suction And concentrated. The resulting residue was purified on silica gel (14 g) using ethyl acetate. ; Granularity 0.063-0.2 mm). Yield: 67 mg (39%) as a yellow solid foam.   The following were similarly prepared.   Example 4   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyi Ru] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobut [cd] indene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl- (1aS, 3aR, 6bR) -5-formyl-1-oxo- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) 0.57 g (1.5 mmol) ) And (RS) -triphenyl (1-thiophen-2-ylmethyl-2-oxo- From pyrrolidin-3-yl) phosphonium bromide (0.94 g; 1.8 mmol) Departed.   Yield: 277 mg (35%) as a colorless powder. Example 5   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1 -Isobutyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3 , 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd] Indene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl- (1aS, 3aR, 6bR) -5-formyl-1-oxo- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) 95 mg (0.25 mmol) And (RS)-(1-isobutyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) tri Starting from phenylphosphonium bromide (145 mg; 0.3 mmol).   Yield: 52 mg (42%) as a yellow resin. Example 6   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1 -Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] Indene-2,6-dicarboxylate  Di-t-butyl- (1aS, 3aR, 6bR) -5-formyl-1-oxo- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo 570 mg (1.5 mmol) of buto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) And (RS)-(1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) Starting from triphenylphosphonium bromide (840 mg; 1.8 mmol).   Yield: 690 mg (95%) as a yellow powder. Example 7   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1 -Phenyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3. 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i Ndene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl- (1aS, 3aR, 6bR) -5-formyl-1-oxo- 1,2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) 95 mg (0.25 mmol) And (RS)-(1-phenyl-2-oxo-pyrrolidin-3-yl) triphenyl Starting from phosphonium bromide (138 mg; 0.3 mmol).   Yield: 38 mg (29%) as a yellow powder. Example 8   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1 -(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl) -2-oxo-pyrrolidine -3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H -2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl- (1aS, 3aR, 6bR) -5-formyl-1-oxo- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) 95 mg (0.25 mmol) And (RS)-[1- (1-ethoxycarbonyl-piperidin-4-yl)- 2-oxo-pyrrolidin-3-yl] triphenylphosphonium bromide (17 4 mg; 0.3 mmol).   Yield: 64 mg (43%) as a yellow powder. Example 9   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4. 6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2 , 6-dicarboxylate  Di-t-butyl- (1aS, 3aR, 6bR) -5-formyl-1-oxo- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo 855 mg (2.2) of buto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) 5 mmol) and (RS)-(2-oxo-1-pyrrolidin-3-yl-pyrrolidi N-3-yl) triphenylphosphonium bromide (1.36 g; 2.7 mmol) Departed from.   Yield: 352 mg (30%) as a yellow powder. Example 10   Scheme 1, Wittig reaction (2) → (3): Method B in the presence of LiOH   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (4-t-butoxycarbonyloxy-phenyl) -pyrrolidine -3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H -2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate   (Rs)-[1- (4-t-butoxycarbonyloxy-phenyl) -2-o Oxo-pyrrolidin-3-yl] triphenylphosphonium bromide (340 mg; 0.55 mmol) and di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-formi Ru-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a- 190 mg of diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) 0.5 mmol) was suspended in methylene chloride (10 ml), and molecular sieves 4Å (1 g) and And lithium hydroxide-hydrate (24 mg; 0.55 mmol) were added. Mix room Stirred at warm for 3 days. The suspended material is then removed by filtration and the mother liquor is diluted with methylene chloride ( About 100 ml), 1N HCl (10 ml) and saturated sodium chloride solution ( 20 ml) and then again with 2.times.30 ml of saturated sodium chloride solution. Was cleaned. The aqueous phase was back-extracted with methylene chloride (50 ml). The combined organic phases are sulfuric acid Dry over magnesium, filter with suction and concentrate. The brown residue was washed with ethyl acetate. Silica gel (60 g; particle size 0.063-0.2) mm).   Yield: 44 mg (15%).   The following were synthesized similarly.   Example 11   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1 -(3-Nitrophenyl) -2-oxo-1-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazashic Lobut [cd] indene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl- (1aS, 3aR, 6bR) -5-formyl-1-oxo- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) (95 mg; 0.25 mmol) ) And (RS)-[1- (3-nitrophenyl)-in dichloroethane at 80 ° C. 2-oxo-pyrrolidin-3-yl] triphenylphosphonium bromide (15 1 mg; 0.275 mmol).   Yield: 47 mg (33%) as a yellow powder. Example 12   Scheme 1, Wittig reaction (2) → (3): in the presence of epoxybutane Law C   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidene Methyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-di Azacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl- (1aS, 3aR, 6bR) -5-formyl-1-oxo- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 2) (66 mg; 0.17 mmol) And rac- [2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -3-pyro [Lidininole] tripheninolephosphonium bromide (98 mg; 0.19 mmol, 1. Suspension (1 eq.) In epoxybutane (8.5 ml) was refluxed under Ar under argon for 3 hours. Heated for .5 hours. The obtained reaction solution was concentrated. The residue was treated with methylene chloride (20 ml). ) And washed with a saturated sodium chloride solution (2 × 10 ml). Chloride the aqueous phase Back-extract with styrene (20 ml). MgSO 4 combined organic phaseFourDried on and concentrated The oily residue was chromatographed twice on silica gel (the eluent was Methylene chloride / acetone 19: 1 and tetrahydrofuran / hexane 2 respectively. : 3). After crystallization from t-butyl methyl ether, di-t-butyl ( E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (2 , 2,2-Trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] 29 mg (31%) of indene-2,6-dicarboxylate as white powder I got it.   Removal of protecting group, Scheme 1, (3) → (4)   Example 13   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-hydroxyphenyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3 , 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd] Indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.8)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (4-t-butoxycarbonyloxy-phenyl) pyrrolidine-3 -Ylidene-methyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H- 2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate ( 0.5 g; 0.784 mmol) (Example 10) in anhydrous methylene chloride (2 ml). The solution was added dropwise to anhydrous trifluoroacetic acid (8 ml) at a temperature of -20 to -18 ° C. . After 2 hours at this temperature, the solution was diluted with methylene chloride (14 ml) and further For 2 hours. The reaction mixture was concentrated. The residue was taken up in anhydrous ether (100 ml) Kneaded, filtered off under suction and washed with ether (2 × 20 ml). Crystal in high vacuum For 10 hours.   Yield: 0.35 g (94%) as a yellow powder.   The following were synthesized similarly.   Example 14   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a , 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidene Methyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-di Azacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 12) (160 m g, 0.30 mmol), starting from (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1- Oxo-5- [2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine 3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1 H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoro 121 mg (0.25 mmol, 82%) of roacetate (1: 1) was beige precipitated Obtained as a product. Example 15   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3 a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] in Den-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.77)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 3) 212 mg (0.3 (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo- 5- [2-oxo-1- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine-3-ylidenemethy Ru] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobut [cd] indene-2,6-carboxylic acid trifluoroacetate (1 : 0.77) 158 mg (85%) were obtained as a brownish powder. Example 16   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (Thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] Indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.75)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyi Ru] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza 250 mg of cyclobut [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 4) 0.472 mmol) starting from (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-o Oxo-5- [2-oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) -pyrrolidine- 3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H- 2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroa 214 mg (96%) of the acetate (1: 0.75) were obtained as a yellow powder. Example 17   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- (isobutyl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b- Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-cal Trifluoroacetonate (1: 0.7)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- Isobutyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a , 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene- Starting from 250 mg (0.5 mmol) of 2,6-dicarboxylate (Example 5), (E) -(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- (isobutyl) -2- Oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b- Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-cal 218 mg (88%) of trifluoroacetate borate (1: 0.7) was browned. Obtained as a powder. Example 18   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- (3-nitro Phenyl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3. 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i Ndene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.7)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1 -(3-nitrophenyl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl]- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo 460 mg of buto [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 11) (0. Starting from (81 mmol), (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo- 5- [1- (3-nitrophenyl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylideneme Tyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-dia Zacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.7) 280 mg (71%) were obtained as a yellow powder. Example 19   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1-cyclopropyl 2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4 , 6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6 -Carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.82)  Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1 -Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] 690 mg (1.4 mmol) of indene-2,6-dicarboxylate (Example 6) Out Evolved to give (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1-cyclo Propyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3 a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] in 355 mg (59) of trifluoroacetic acid trifluoroacetate (1: 0.82) %) Was obtained as a beige powder. Example 20   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- Phenyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b -Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-ca Rubonic acid trifluoroacetate (1: 0.77)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1 -Phenyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3. 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i Starting from 255 mg (0.49 mmol) of dendene-2,6-dicarboxylate (Example 7) Evolved to give (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo -1-phenyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b -Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-ca 215 mg (97%) of trifluoroacetic acid trifluoroacetate (1: 0.77) It was obtained as a yellow powder. Example 21   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- (1-ethoxy) (Cicarbonyl-piperidin-4-yl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylide Methyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a- Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate ( 1: 0.73)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1 -(1-Ethoxycarbonyl-piperidin-4-yl) -2-oxo-pyrrolidi 3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1 H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate Example 8 Starting from 418 mg (0.696 mmol), (E)-(1aS, 3aR , 6bR) -1-oxo-5- [1- (1-ethoxycarbonyl-piperidine- 4-yl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3. 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i Ndene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.73) 310 mg (8 4%) as a beige powder. Example 22   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- Pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a , 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] inde 6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.4)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a , 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 9) 262 mg (0.5 mmol) ) Starting from (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2 -Oxo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a , 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.4) 26 3 mg (100%) were obtained as a yellow powder.   Acylation, Scheme 1, (4) → (5)   Example 23   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2- (4-carbamoyl-phenylca) Rubamoyl) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (2,2,2-trifluoro) Roethyl) -pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-f Xahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carbo Sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl]- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1) (Example 14) 48 mg, 0.10 mmol were added to acetonitrile / water 1: 1 (2 ml), Cooled to ° C. The solution was treated with sodium bicarbonate (16 mg; 0.2 mmol) and 2.5 Dioxo-pyrrolidin-1-yl 4-carbamoyl-phenylcarbamate ( 30 mg; 0.11 mmol). The mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes. Next And further stirred at room temperature for 1-2 hours. Subsequently, the reaction mixture was diluted with water (2 ml). Washed with methylene chloride (3 × 3 ml) and lyophilized. Dissolve the residue in a small amount of water And chromatographed on a polymer hydrophobic gel using water and lyophilized. Was.   Yield: 34 mg (61%) of a yellowish lyophilizate. Example 24   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2- Oxo-1- (4-hydroxyphenyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl]- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-6-carboxylate sodium salt (1: 1)  Acetyl chloride (59 μl; 0.81 mmol) was added to (E)-(1aS, 3aR, 6 bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-hydroxyphenyl) pyro Lysin-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trif Luor acetate (1: 0.8) (Example 13) 0.32 g; 0.675 mmol And sodium hydrogen carbonate (181 mg; 2.16 mmol) in DMF (8 ml). The solution was added at −10 ° C. The reaction mixture was stirred at −10 ° C. for 2.5 hours, then concentrated did. Dissolve the residue in a small amount of water and chromatograph the polymer hydrophobic gel. (Eluent: water / acetonitrile). (E)-(1aS, 3aR, 6b R) -2-Acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-hydroxyf Enyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b- Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-cal 113 mg (38%) of sodium bonate (1: 1) as a yellowish powder Obtained.   The following were synthesized similarly.   Example 25   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidene Methyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-di Azacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)  (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a , 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1) (Example 14) ) 80 mg (0.165 mmol) and acetyl chloride (12 μl, 0.165 mmol) Starting from (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo -5- [2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3 -Ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H- 2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt ( 1: 1) 29 mg (40%) were obtained as a yellowish lyophilizate. Example 26   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut G [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3 a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] in Den-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.77) (Example 15) 122 mg (0.238 mmol) and acetyl chloride (21 μl, 0.286 mmol) To (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-nitrobenzyl) -pyrrolidine-3-ylidenemethyl] ] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazashi Chlobut [cd] indene-6-carboxylate sodium salt (1: 1) 61 mg (5 mg) 3%) as a reddish lyophilizate. Example 27   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyi 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (Thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] Indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.75) (Example 1) 6) From 80 mg (0.17 mmol) and acetyl chloride (15 μl, 0.204 mmol) Starting with (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo- 5- [2-oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-yl Denmethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-dia Zacyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) 50 mg (6 5%) was obtained as a yellow lyophilizate. Example 28   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1-isobutylpyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3. 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i Ndene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- (isobutyl)- 2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-f Xahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carbo Trifluoroacetate (1: 0.7) (Example 17) 142 mg (0.334 mmol) and And (A)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1-isobu Tyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-f Xahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carbo Sodium salt (1: 1) 63 mg (46%) as a reddish lyophilizate I got it. Example 29   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [1 -Cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] Indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)  (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1-cyclopropyl 2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4 , 6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene- 6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.82) (Example 19) 150 mg ( 0.355 mmol) and acetyl chloride (32 μl, 0.426 mmol). And (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [ 1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl]- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) 49 mg (35% ) Was obtained as an orange powder. Example 30   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [1 -(3-nitrophenyl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl]- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-6-carboxylate sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- (3-nitro Phenyl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3. 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i Ndene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.7) (Example 18) 130 mg (0.265 mmol) and acetyl chloride (24 μl, 0.318 mmol) To (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [1- (3-nitrophenyl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl ] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazashi 73 mg of black salt [cd] indene-6-carboxylate sodium salt (1: 1) (5 mg 8%) as a yellow powder. Example 31   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 − Oxo-1-phenyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3 a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] in Den-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- Phenyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b -Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-ca Rubonic acid trifluoroacetate (1: 0.77) (Example 20) 91 mg (0.2 mm ol) and acetyl chloride (18 μl, 0.24 mmol) starting from (E)-( 1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1 -Phenyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-f Xahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carbo 41 mg (48%) of the sodium acid salt (1: 1) were obtained as a yellow powder. Example 32   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [1 -(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-yl) -2-oxo-pyrrolidine -3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H -2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- (1-ethoxy) (Cyclocarbonylpiperidin-4-yl) -2-oxo-pyrrolidin-3-ylidene Methyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-di Azacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1 : 0.73) (Example 21) 107 mg (0.2 mmol) and acetyl chloride (18 μl) , 0.24 mmol) starting from (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-a Cetyl-1-oxo-5- [1- (1-ethoxycarbonylpiperidin-4-i Ru) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene 60 mg (59%) of -6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) as a red powder Obtained. Example 33   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a , 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] Indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- Pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a , 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] inde 6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.14) (Example 22) 108 mg (0 . (2 mmol) and acetyl chloride (18 μl, 0.24 mmol), starting with (E )-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2-oxo So-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a, 2,2 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd ] Indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) 58 mg (67%) Obtained as a powder. Example 34   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (3-Nitrophenyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -2-trifluoro Acetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-di Azacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)  (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (3-Nitrophenyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3 a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] in 135 mg (0.275) of trifluoroacetate of den-6-carboxylic acid (Example 18) mmol) in DMF (3 ml) was added to concentrated trifluoroacetic acid (21 μl; 75 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (67 mg; 0.324 mmol) Was added and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture is subsequently filtered by suction and the mother liquor is evaporated. And the residue was treated with water (4 ml). Saturated sodium bicarbonate The pH of the solution was adjusted to 7.5 with a solution, and the resulting solution was chromatographed on a hydrophobic polymer. Attached.   Yield: 64 mg (44%) as a yellow powder.   The following were synthesized similarly.   Example 35   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (Thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -2-tri Fluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a- Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)  (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (Thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] Indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.75) (Example 1) 6) Starting from 80 mg (0.17 mmol), (E)-(1aS, 3aR, 6bR ) -1-Oxo-5- [2-oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) pyrro Lysin-3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacetyl-1a, 2,3,3 a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] in 36 mg (42%) of sodium salt of den-6-carboxylic acid (1: 1) was added as a yellow powder. I got it. Example 36   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- Cyclopropylpyrrolidine-3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacetyl -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazashic Lobut [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1-cyclopropyl 2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4 , 6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6 Carboxylic acid trifluoroacetate (1: 0.82) (Example 19) 164 mg (0 . (387 mmol) starting from (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo So-5- [2-oxo-1-cyclopropylpyrrolidine-3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro- 1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate sodium 72 mg (42%) of the salt (1: 1) were obtained as a beige powder. Example 37   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- Phenyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacetyl-1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut G [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- Phenylpyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b- Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-cal Boronate trifluoroacetate (1: 0.77) (Example 20) 86 mg (0.189 mmol) Starting from (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2- Oxo-1-phenyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -2-trifluoro Acetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-di Azacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) 34 mg (38%) as a yellow powder. Example 38   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- Pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacet Cyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- Pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a , 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] inde 1-1.4 trifluoroacetate (1: 1.4) (Example 22) 108 mg (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo starting from (0.2 mmol) So-5- [2-oxo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylideneme Tyl] -2-trifluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahi Dro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate 52 mg (54%) of the thorium salt (1: 1) were obtained as a yellow powder.   Quaternization, Scheme 1, (5) → (6).   Example 39   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [1- (1-ben (Zylpyridin-1-ium-3-yl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylide Methyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H -2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)  (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (3-pyridinyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [ cd] Indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 33) 75 mg (0 . 174 mmol) were dissolved in diethylformamide (1.5 ml) to give 0.142 mol. In DMF (1.23 ml; 0.174 mmol) containing trifluoroacetic acid solution did. After stirring at room temperature for 10 minutes, benzyl bromide (41 μl; 0.348 mmol) Was added and the mixture was subsequently stirred at room temperature for a further 21 hours. Concentrate the reaction mixture, The residue is taken up in water (2 ml) and a little acetonitrile and the water / acetonitrile is removed. Used for chromatography of hydrophobic polymers. (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [1- (1-benzylpyridine-1-i Um-3-yl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1-oxo SO-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazashi 54 mg (6: 1) of sodium salt of black salt [cd] indene-6-carboxylate (1: 1) 2%) as a yellow powder.   The following were synthesized similarly.   Example 40   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [1- (1-cal Bamoylmethylpyridin-1-ium-3-yl) -2-oxo-pyrrolidine- 3-ylidenemethyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahi Dro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate Thorium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -Oxo-1- (3-pyridinyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [ cd] Indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (Example 33) 75 mg (0 . 174 mmol) and 2-bromoacetamide (50 mg; 0.348 mmol) Starting with (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [1- ( 1-carbamoylmethylpyridine-1-ium-3-yl) -2-oxo-pi Rolidine-3-ylidenemethyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b -Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-ca 53 mg (66%) of rubonic acid sodium salt (1: 1) were obtained as an orange powder. Example 41, Scheme 2, (1) → (7)   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-triphenylphosphonium Methyl-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate Mid  Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-hydroxymethyl-1-o Xo-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza 11.4 g (30 mmol) of cyclobut [cd] indene-2,6-carboxylate ) Was dissolved in methylene chloride (100 ml), and molecular sieve 4Å (10 g) was dissolved. And cooled to -40 ° C. The temperature of the reaction mixture was raised to -14 ° C. Triethylamine (6.0 ml; 42 mmol) and methanesulfonyl chloride (3.3 ml; 42 mmol) was added. Immediately after lowering the temperature to -40 ° C again, Calcium iodide (10.98 g; 30 mmol) in dimethyl sulfoxide (300 ml) The solution contained therein was added in one portion and the temperature was raised to + 10 ° C. Bring the reaction mixture to 0 ° C Cooled and stirred for another hour. Subsequently, the solution was made up to 500 ml of ice-cold 1N HCl. Poured and extracted with ethyl acetate (2 × 700 ml). Combine organic phases with 5% thiosulfuric acid Sodium acid solution (250 ml and 100 ml), saturated sodium hydrogen sulfate solution ( 100 ml) and saturated sodium chloride solution (2 × 100 ml) successively And dried over magnesium sulfate, filtered with suction and concentrated. The resulting white The residue is kneaded briefly with pentane (150 ml), filtered off under suction and kept in a high vacuum. Dried to volume. The obtained white powder (8.95 g) was immediately added to DMSO (90 ml). And acetonitrile (90 ml) in a mixture of triphenylphosphine (9. 55g; 36.5mmol) was added and stirred at 50 ° C for 20 hours. Chamber the reaction mixture Cooled to warm and extracted with water (300ml) and ether (500ml). separated The aqueous phase was back-extracted with ether (300 ml). Reverse extraction of the two organic phases with water (100 ml) Issued. The combined aqueous phases were saturated with NaCl and then methylene chloride (2 × 300 ml). Subsequently, the methylene chloride phase was washed with a saturated sodium chloride solution (300 ml). ), Dried over magnesium sulfate, filtered by suction and concentrated. Obtained nothing The color resin is kneaded with ether (500 ml), filtered under suction, and weighed in high vacuum. And dried. Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-triphenylpho Sulfonium methyl-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-dicarboxylar 13.45 g (98%) of tobromide was obtained as a white powder.   Wittig reaction, Scheme 2, (7) → (8)   Example 42   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5- (2-pyridine- 3-ylvinyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxyla To   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-triphenylphosphonium Methyl-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H- 2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-carboxylate (eg, 41) Dissolve 2.41 g (3.2 mmol) in 80 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide , Pyrimidine-3-aldehyde (0.62 ml; 6.4 mmol) and triethyl alcohol Min (1.12 ml; 8.0 mmol) was added. After 24 hours at room temperature, the reaction mixture Is poured into 400 ml of a phosphate buffer solution (pH 7) and extracted with ethyl acetate (2 × 200 ml). did. Subsequently, the combined organic phases were washed with water (2 × 100 ml) and saturated sodium chloride. (100 ml), dried over magnesium sulfate, suction filtered and concentrated. The residue obtained is purified on silica gel (275) using ethyl acetate / hexane 1: 1. g; particle size 0.063-0.2 mm). Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5- (2-pyridin-3-ylvinyl) ) -1-Oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate 1.42 g (98%) was obtained as a yellow powder.   The following were synthesized similarly.   Example 43   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5-styryl-1-o Xo-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobut [cd] indene-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-triphenylphosphonium Methyl-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate bromide Amide (151 mg; 0.2 mmol) (Example 41) and benzaldehyde (40 μl; 0.4 mmol).   Yield: 81 mg (90%) as a colorless powder. Example 44   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5- (2-pyridine- 2-ylvinyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxy Rat  Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-triphenylphosphonium Methyl-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate bromide Mido (2.41 g; 3.2 mmol) (Example 41) and pyridine-2-carboxya From aldehyde (0.63 ml; 6.4 mmol). Yield: 1.13 g (78%) as a colorless powder. Example 45   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5- (2-pyridine- 4-ylvinyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxyla To   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-triphenylphosphonium Methyl-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate bromide Mido (2.41 g; 3.2 mmol) (Example 41) and pyridine-4-carboxya From aldehyde (0.63 ml; 6.4 mmol).   Yield: 1.20 g (80%) as a colorless powder. Example 46   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5- [2- (4-t- (Butoxycarbonyloxyphenyl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3 a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] in Den-2,6-dicarboxylate   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-triphenylphosphonium Methyl-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate bromide Mide (1.2 g; 1.6 mmol) (Example 41) and carboxylic acid t-butyl ester From 4-formylphenyl ester (711 mg; 3.2 mmol).   Yield: 0.6 g (66%) as a colorless powder. Example 47   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2 -Quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxyla To  Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-triphenylphosphonium Methyl-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate bromide Mido (2.41 g; 3.2 mmol) (Example 41) and quinoline-2-carboalde From the hide (1.0; 6.4 mmol).   Yield: 1.5 g (94%) as a yellow foamy resin. Example 48   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2 -Quinolin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxyla To   Di-t-butyl (1aS, 3aR, 6bR) -5-triphenylphosphonium Methyl-1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylate bromide Mido (2.41 g; 3.2 mmol) (Example 41) and quinoline-3-carboalde From the hide (1.0; 6.4 mmol).   Yield: 1.5 g (94%) as a yellow powder.   Removal of protecting group, Scheme 2, (8) → (9)   The following example was performed in the same manner as in Example 13 (Scheme 1 (3) → (4)).   Example 49   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5-styryl-1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] Indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5-styryl-1-o Xo-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza 100 mg of cyclobut [cd] indene-2,6-dicarboxylate (Example 43) (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-O starting from (0.22 mmol) Oxo-5-styryl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H- 2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroa 83 mg (98%) of the acetate were obtained as a colorless powder. Example 50   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridine-2 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate G (1: 1.58)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5- (2-pyridine- 2-ylvinyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxy Starting from 303 mg (0.668 mmol) of the (E)-(1aS , 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridin-2-ylvinyl) -1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.58) 3 00 mg (94%) was obtained as an orange powder. Example 51   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridine-4 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate G (1: 1.45)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5- (2-pyridine- 4-ylvinyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxyla Starting from 363 mg (0.8 mmol) of the (E)-(1aS, 3a R, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridin-4-ylvinyl) -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d] Indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.45) 203 m g (55%) was obtained as an orange powder. Example 52   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2- (4-hydro [Xyphenyl) vinyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H -2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoro Acetate (1: 0.83)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5- [2- (4-t- (Butoxycarbonyloxyphenyl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3 a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] in Starting from 571 mg (1 mmol) of den-2,6-dicarboxylate (Example 46) , (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2- (4-hydr) Roxyphenyl) vinyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1 H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoro 375 mg (92%) of roacetate (1: 0.83) were obtained as a yellow powder. Example 53   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridine-3 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate G (1: 1.5)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -5- (2-pyridine- 3-ylvinyl) -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxyla Starting from 1.42 g (3.13 mmol) of (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridin-3-ylvinyl) -1a , 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.5) 05 g (72%) were obtained as a yellow powder. Example 54   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-quinoline-2 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate G (1: 1.5)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2 -Quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxy Starting from 1.5 g (2.97 mmol) of the latet (Example 47), (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-quinolin-2-ylvinyl) -1a , 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.5) 3 g (86%) were obtained as a dark red powder. Example 55   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-quinoline-3 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate G (1: 1.4)   Di-t-butyl (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2 -Quinolin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro − 1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-2,6-dicarboxylar (E)-(1aS, 3aR, 6) starting from 1.5 g (3 mmol) bR) -1-oxo-5- (2-quinolin-3-ylvinyl) -1a, 2,3 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i 1.25 g (8: 8) of pentane-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.4) 2%) as an orange powder.  Acylation, Scheme 1, (9) → (10)   Example 56   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-formyl-1-oxo-5- (2 -Pyridin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate Um salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridine-2 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate G (1: 1.58) (Example 50) 198 mg (0.4 mmol) of dimethylformamide Dissolve in 4 ml, cool to 0 ° C., concentrate formic acid (0.3 ml; 8 mmol) and dicyclohexane. Xylcarbodiimide (181 mg; 0.88 mmol) was added. 2 hours at 0 ° C Thereafter, the precipitated substance was collected by filtration under suction, and the mother liquor was concentrated. The residue is suspended in 5 ml of water, The pH was adjusted to 7.5 with saturated sodium bicarbonate solution. Dissolve the dissolved substance in water / Chromatography of hydrophobic polymer using 4: 1 / acetonitrile Was. (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-formyl-1-oxo-5 (2-pyridin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahi Dro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate 8.2 mg (59%) of the thorium salt (1: 1) were obtained as a red powder.   The following example was performed in the same manner as in Example 24 (Scheme 1 (4) → (5)).   Example 57   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5-sty Lil-1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5-styryl-1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [c d) Indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (Example 49) 65 mg (0. 168 mmol) and acetyl chloride (15 μl; 0.2 mmol), starting with (E )-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5-styryl- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo 27 mg (45%) of buto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) Obtained as a colorless powder. Example 58   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Pyridin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate C Salt (1: 1)  (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridine-2 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate G (1: 1.58) (Example 50) 141 mg (0.295 mmol) and acetyl chloride Starting from (26 μl; 0.354 mmol), (E)-(1aS, 3aR, 6b R) -2-Acetyl-1-oxo-5- (2-pyridin-2-ylvinyl) -1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [Cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) 38 mg (36%) Was obtained as a colorless powder. Example 59   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Pyridin-4-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate Um salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridine-4 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a- Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate ( 1: 1.45) (Example 51) 155 mg (0.236 mmol) and acetyl chloride (3 0 μl; 0.4 mmol), starting with (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2 -Acetyl-1-oxo-5- (2-pyridin-4-ylvinyl) -1a, 2,2 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd ] Indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) 76 mg (62%) Obtained as a powder. Example 60   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -(4-hydroxyphenyl) vinyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hex Sahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carvone Acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2- (4-hydro [Xyphenyl) vinyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H -2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoro Acetate (1: 0.83) (Example 52) 122 mg (0.3 mmol) and acetate chloride Starting from chill (27 μl; 0.36 mmol), (E)-(1aS, 3aR, 6 bR) -2-Acetyl-1-oxo-5- [2- (4-hydroxyphenyl) bi Nil] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-dia 82 mg of zacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) (72%) was obtained as a yellow powder. Example 61   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate Um salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-quinoline-2 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.5) (Example 54) 1.3 g (2.55 mmol) and acetyl chloride (2 (E)-(1aS, 3aR, 6bR) starting from 25 μl; 3.06 mmol) -2-acetyl-1-oxo-5- (2-quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [ cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) 231 mg (22%) , Obtained as a red powder. Example 62   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate C Salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridine-3 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacrylate G (1: 1.5) (Example 53) 1.03 g (2.2 mmol) and acetyl chloride (1 (E)-(1aS, 3aR, 6bR) starting from 94 μl; 2.64 mmol) -2-acetyl-1-oxo-5- (2-pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [ 434 mg (55%) of cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) , Obtained as an orange powder. Example 63   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate Um salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-quinoline-2 − Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a -Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (1: 1.4) (Example 55) 507 mg (1 mmol) and acetyl chloride (88 μl; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl Ru-1-oxo-5- (2-quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a , 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] inde 234 mg (57%) of sodium 6-carboxylate sodium salt (1: 1) was added as a yellow powder. I got it.   The following example was performed in the same manner as in Example 34 (Scheme 1, (4) → (5)).   Example 64   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridine-2 -Ylvinyl) -2-trifluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b- Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-cal Sodium borate (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridine-2 -Ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid trifluoroacetate (E)-(1aS, 3a) starting from 141 mg R, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridin-2-ylvinyl) -2-tri Fluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2, 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) 51 mg (42%) were obtained as an orange powder.   Quaternization, Schematic 2, (10) → (11)   The following example was performed in a similar manner to Example 39 (Scheme 1, (5) → (6)).   Example 65   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-ben Zylpyridin-1-ium-2-yl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i Ndene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Pyridin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate Starting from 75 mg (0.207 mmol) of the sodium salt (Example 58), (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-benzylpyridine-1-i Um-2-yl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hex Sahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carvone 41 mg (47%) of the sodium acid salt (1: 1) were obtained as a yellow powder. Example 66   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-ben Zirpyridin-1-ium-3-yl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i Ndene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate Starting from 75 mg (0.207 mmol) of the sodium salt (Example 62), (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-benzylpyridine-1-i Um-2-yl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hex Sahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carvone 65 mg (74%) of the sodium acid salt (1: 1) were obtained as an orange powder.   The following example was performed in a similar manner to Example 40 (Scheme 1, (5) → (6)).   Example 67   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-cal Bamoylmethyl-pyridin-1-ium-3-yl) vinyl] -1-oxo-1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut G [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate C Starting from 75 mg (0.207 mmol) of (1: 1) (Example 62) 1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-carbamoylmethyi) Ru-pyridin-1-ium-3-yl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3, 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] i 39 mg (39%) of n-dene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) was added to an orange powder As obtained. Example 68   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-cal Bamoylmethyl-quinolin-1-ium-3-yl) vinyl] -1-oxo-1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut G [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate (E)-(1) starting from 82 mg (0.2 mmol) aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-carbamoylmethyl- Quinolin-1-ium-3-yl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a , 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] inde 20 mg (22%) of sodium 6-carboxylate (1: 1) as a brown powder. I got it. Example 69   (1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5-[(E) -2 -[1-[(E) -3-phenylallyl] pyridin-1-ium-3-yl] vinyl 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diaza Cyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl- 1-oxo-5- (2-pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4 , 6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6 -55 mg (0.152 mmol) of sodium carboxylate (1: 1) (Example 62) and And 3-bromo-1-phenyl-1-propene (61 mg; 0.304 mmol). Emitted.   Yield: 44 mg (64%) as an orange powder. Example 70   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- [1-[( 4-hydroxyphenyl-carbamoyl) -methyl] pyridine-1-ium-3 -Yl] vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate Um salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl- 1-oxo-5- (2-pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4 , 6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6 -55 mg (0.152 mmol) of sodium carboxylate (1: 1) (Example 62) and And 2-bromo-4'-hydroxyacetanilide (70 mg; 0.304 mmol) I left.   Yield: 42 mg (57%) as an orange powder. Example 71   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 -[1- (4-trifluoromethoxybenzyl) pyridine-1-ium-3-i [Vinyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6 a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1 )   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl- 1-oxo-5- (2-pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4 , 6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6 -55 mg (0.152 mmol) of sodium carboxylate (1: 1) (Example 62) and Or 4-trifluoromethoxybenzyl bromide (78 mg; 0.304 mmol) I left.   Yield: 40 mg (51%) as an orange powder. Example 72   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-cal Bamoylmethyl-pyridin-1-ium-2-yl) vinyl] -1-oxo-1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut G [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1)   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2 -Pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro -1H-2,6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylate Starting from 50 mg (0.138 mmol) of the (1: 1) um salt (Example 58), (E)- (1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-carbamoylmeth) Tyl-pyridin-1-ium-2-yl] vinyl] -1-oxo-1a, 2,3 , 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd] 26 mg (37%) of indene-6-carboxylic acid sodium salt (1: 1) was added to an orange powder I got it at the end. Example 73   Manufacture of dry ampoules for intramuscular administration   (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2 − Oxo-1- (4-hydroxyphenyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl]- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo 0.5 g of buto [cd] indene-6-carboxylic acid sodium salt (Example 24) and A lyophilizate of 1 g of ceftriaxone was prepared and filled into ampoules. Administration Prior to treatment, the lyophilizate was treated with 4 ml of a 2% aqueous solution of lidocaine hydrochloride.   If desired, the two actives can be separately filled into two different ampoules.   Different compounds of the formula I can also be used as active substances. In addition to Ceftriaxone Thus, other known β-lactam antibiotics are also considered as β-lactam antibiotics. Come.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： （式中、 Ｒは、水素；低級シクロアルキル；またはカルボキシ、低級アルコキシカルボ ニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイルもしく はヒドロキシフェニルカルバモイルにより置換されている低級（シクロ）アルキ ル；低級アルケニルメチル；低級アルケニルメトキシカルボニル；ホルミル；低 級（シクロ）アルカノイル；低級（シクロ）アルキルスルホニル；ハロゲン、シ アノ、カルバモイル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級アルキルチオもしく はカルバモイル−低級アルキルアミノにより置換されている低級（シクロ）アル カノイルまたは低級（シクロ）アルキルスルホニル；カルバモイル、または低級 （シクロ）アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ベンジルオキ シカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、ヒドロキシフェニル もしくはカルバモイルフェニルにより置換されているカルバモイル；または一般 式： Ｑ-Ｘ-ＣＯ- （a1） または Ｑ-Ｘ-ＳＯ2- （a2） の環構造を表し、； Ｑは、窒素、硫黄および／または酸素を含んでもよい５−または６−員環を表 し； Ｘは、直接結合または基−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ Ｈ−、−ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ（ＮＨ2）−、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｎ Ｈ−、−Ｃ（＝ＮＯＣＨ3）−、−ＯＣＨ2−もしくは−ＳＣＨ2−を表し；そし て Ａは、式（ｂ１）または（ｂ２）： （式中、 Ｒ3は、アリールまたはヘテロシクリルを表し；そして Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、低級（シクロ）アルキル、低級アルコキシ、低級 （シクロ）アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アリール、アリールオキ シ、アラルコイルオキシ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルを表し 、低級（シクロ）アルキル、低級アルコキシ、低級（シクロ）アルケニル、アラ ルキル、アリール、アリールオキシ、アラルコイルオキシまたは複素環は、非置 換またはカルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ベンジル、低級 アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮＲ5Ｒ6−、−ＣＨ2−ＣＯＮＲ5Ｒ6 、−Ｎ（Ｒ6）ＣＯＯＲ7、Ｒ6ＣＯ−、Ｒ6ＯＣＯ−またはＲ6ＣＯＯ−（ここで 、Ｒ5は、水素、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し；Ｒ6は、水素ま たは低級アルキルを表し；そしてＲ7は、水素、低級アルキル、低級アルケニル またはカルボン酸保護基を表す）により置換されている）； の基を表す） のβ−ラクタム、および薬学的に使用可能である、これらの化合物の容易に加水 分解しうるエステル、ならびに塩。 ２．Ｒが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、４−ヒドロキシフェニ ルカルバモイルまたは４−カルバモイルフェニルカルバモイルである、請求項１ 記載の化合物。 ３．Ｒ3が、フェニル、置換されたフェニル、ピリジン−２−、−３−もしくは −４−イル、ピリジン−１−イウム−２−もしくは−３−イル、キノリン−２− 、−３−もしくは−４−イルまたはキノリン−１−イウム−３−イルを表す、 請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ4が、２，２，２−トリフルオロエチル、イソブチル、シクロプロピル、 フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロベンジル 、ピリジン−２、−３−もしくは−４−イル、ピリジン−１−イウム−２−もし くは−３−イル、キノリン−２−、−３−もしくは−４−イル、キノリン−１− イウム−３−イル、チオフェン−２−イルメチル、エトキシカルボニルピペリジ ン−４−イル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジン−２−イル、チアジアゾ リル、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラゾール−５−イルメチル、テト ラヒドロフラニルまたはベンズイミダゾリルを表す、請求項１〜３のいずれか１ 項記載の化合物。 ５．（Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１ −（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２， ３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−（イソブチル ）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４ ，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン− ６−カル ボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−（３−ニトロ フェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−シクロプロピ ル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４ ，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン− ６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− フェニル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ −ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ ルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［１−（１−エトキ シカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ ンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ− ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデ ン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−（４−カルバモイル−フェニルカ ルバモイル）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオ ロエチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ −ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カ ルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］ −１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク ロ ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イリデン メチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（４−ニトロベンジル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチ ル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−イソブチル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３ ，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］ インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１ −シクロプロピル−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１ −（３−ニトロフェニル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデンメチル］− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イン デン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［１ −（１−エトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−ピロリジ ン−３−イリデンメチル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −オキソ−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−イリデンメチル］−１ａ， ２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （３−ニトロフェニル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロ アセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジ アザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− （チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリ フルオロアセチル−１ａ,２,３,３ａ,４,６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２,６ａ− ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− シクロプロピルピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロアセチル −１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシク ロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− フェニルピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロアセチル−１ａ ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト ［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−オキソ−１− ピリジン−３−イル−ピロリジン−３−イリデンメチル］−２−トリフルオロア セチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジア ザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（１−ベン ジルピリジン−１−イウム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イリデ ンメチル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［１−（１−カル バモイルメチル−ピリジン−１−イウム−３−イル）−２−オキソ−ピロリジン −３−イリデンメチル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサ ヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸 ； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−スチリル−１ａ，２ ，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃ ｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−４ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−［２−（４−ヒドロ キシフェニル）ビニル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−３ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−２ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−キノリン−３ −イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−ホルミル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−スチ リル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザ シクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−４−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −（４−ヒドロキシフェニル）ビニル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン 酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −ピリジン−３−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−（２ −キノリン−２−イルビニル）−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−１−オキソ−５−（２−ピリジン−２ −イルビニル）−２−トリフルオロアセチル−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ− ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カル ボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−ベン ジルピリジン−１−イウム−２−イル）ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−ベン ジルピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３， ３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］イ ンデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル バモイルメチル−ピリジン−１−イウム−３−イル）ビニル］−１−オキソ−１ ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブ ト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−［１−［（ ４−ヒドロキシフェニル−カルバモイル）メチル］ピリジン−１−イウム−３− イル］ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ− １Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−[（Ｅ）−２ −［（Ｅ）−３−フェニルアリル］ピリジン−１−イウム−３−イル]−１ａ， ２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−［１−［（ ４−ヒドロキシフェニル−カルバモイル）メチル］ピリジン−１−イウム−３− イル］ビニル］−１−オキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ− １Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−１−オキソ−５−［２ −［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピリジン−１−イウム−３−イ ル］ビニル］−１ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ −ジアザシクロブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸；もしくは （Ｅ）−（１ａＳ，３ａＲ，６ｂＲ）−２−アセチル−５−［２−（１−カル バモイルメチル−ピリジン−１−イウム−２−イル）ビニル］−１−オキソ− １ａ，２，３，３ａ，４，６ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２，６ａ−ジアザシクロ ブト［ｃｄ］インデン−６−カルボン酸； またはこれらの化合物の薬学的に使用可能であり、容易に加水分解しうるエステ ルならびに塩である、請求項１記載の化合物。 ６．一般式II： （式中、 Ａは、請求項１で与えられた意味を有し； ＲSは、請求項１でＲに与えられた意味を有するか、またはアミノ保護基を表 し；そして Ｒs1は、カルボキシ保護基を表す）の化合物。 ７．β−ラクタマーゼ阻害活性物質として、そしてグラム陽性およびグラム陰性 微生物ならびにβ−ラクタマーゼ産生株に対する活性物質としての、請求項１〜 ５のいずれか１項記載の化合物。 ８．請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を製造する方法であって、 ａ）一般式II：（式中、Ａは、請求項１で与えられた意味を有し、そしてＲSおよびＲs1は、請 求項６で与えられた意味を有する）の化合物のカルボキシ保護基および存在して もよいアミノ保護基を開裂すること、 そして、望むならば、残基Ｒを生じる薬品によって得てもよい、一般式III： （式中、Ａは、請求項１で与えられた意味を有する）の化合物を処理すること、 そして、必要ならば、なお存在し得る保護基を開裂すること、または ｂ）式Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエステルを製造するために、式Ｉのカ ルボン酸を対応するエステル化に付すこと、または ｃ）式Ｉの化合物の薬学的に使用可能な塩を製造するために、式Ｉの化合物をそ のような塩に転換することを含む方法。 ９．請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物を含有する薬物。 １０．感染症を制御および予防する薬物の生産のための、請求項１〜５のいずれ か１項記載の化合物の使用。[Claims] 1. General formula I: Wherein R is hydrogen; lower cycloalkyl; or lower (cyclo) alkyl substituted by carboxy, lower alkoxycarbonyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl, phenylcarbamoyl or hydroxyphenylcarbamoyl; lower alkenylmethyl; lower alkenylmethoxy Carbonyl; formyl; lower (cyclo) alkanoyl; lower (cyclo) alkylsulfonyl; lower (cyclo) alkanoyl or lower (cyclo) substituted by halogen, cyano, carbamoyl-lower alkoxy, carbamoyl-lower alkylthio or carbamoyl-lower alkylamino. ) Alkylsulfonyl; carbamoyl, or lower (cyclo) alkyl, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl, benzyloxycarbonyl - lower alkyl, carboxy - lower alkyl, carbamoyl substituted by hydroxyphenyl or carbamoylphenyl; or the formula: Q-X-CO- (a1 ) or Q-X-SO 2 - represents a ring structure (a2) ,; Q is nitrogen, a sulfur and / or oxygen may include 5- or 6-membered ring; X is a direct bond or a group -CH 2 -, - CH 2 CH 2 -, - CH = CH- , -N H -, - NHCH 2 -, - CH 2 NH -, - CH (NH 2) -, - CH 2 CH 2 -N H -, - C (= NOCH 3) -, - OCH 2 - or - A represents SCH 2- ; and A represents a compound of formula (b1) or (b2): Wherein R 3 represents aryl or heterocyclyl; and R 4 is hydrogen, hydroxy, lower (cyclo) alkyl, lower alkoxy, lower (cyclo) alkenyl, lower alkynyl, aralkyl, aryl, aryloxy, aralkyl Represents oxy, heterocyclyl or heterocyclylalkyl, wherein lower (cyclo) alkyl, lower alkoxy, lower (cyclo) alkenyl, aralkyl, aryl, aryloxy, arcoyloxy or heterocycle is unsubstituted or carboxy, amino, nitro, cyano, lower alkyl, benzyl, lower alkoxy, hydroxy, halogen, -CONR 5 R 6 -, - CH 2 -CONR 5 R 6, -N (R 6) COOR 7, R 6 CO-, R 6 OCO- or R 6 COO - (wherein, R 5 is hydrogen, lower alk It represents Le or lower cycloalkyl; R 6 represents hydrogen or lower alkyl; and R 7 is hydrogen, lower alkyl, substituted by a lower alkenyl or a carboxylic acid protecting group)); represents a group of B) -lactams, and pharmaceutically usable readily hydrolyzable esters and salts of these compounds. 2. The compound of claim 1, wherein R is formyl, acetyl, trifluoroacetyl, 4-hydroxyphenylcarbamoyl or 4-carbamoylphenylcarbamoyl. 3. R 3 is phenyl, substituted phenyl, pyridine-2-, -3- or -4-yl, pyridine-1-ium-2- or -3-yl, quinolin-2-, -3- or -4 3. A compound according to claim 1 or 2, which represents -yl or quinolin-1-ium-3-yl. 4. R 4 is 2,2,2-trifluoroethyl, isobutyl, cyclopropyl, phenyl, p-hydroxyphenyl, m-nitrophenyl, p-nitrobenzyl, pyridine-2, -3- or -4-yl, pyridine -1-ium-2- or -3-yl, quinolin-2-, -3- or -4-yl, quinolin-1-ium-3-yl, thiophen-2-ylmethyl, ethoxycarbonylpiperidin-4-yl The compound according to any one of claims 1 to 3, which represents, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidin-2-yl, thiadiazolyl, 2-oxotetrahydrofuranyl, tetrazol-5-ylmethyl, tetrahydrofuranyl or benzimidazolyl. 5. (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-hydroxyphenyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b- Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (2,2,2 -Trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-nitrobenzyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1 -2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine- 3-Eylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1 -Oxo-5- [1- (isobutyl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6 -Carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- (3-nitrophenyl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl ] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5 -[1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1-phenyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a-Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [1- (1-ethoxycarbonyl-piperidi) -4-yl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E )-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro- 1E-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2- (4-carbamoyl-phenylcarbamoyl) -1-oxo-5- [2-oxo -1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclo Buto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-hydroxyphenyl) pyrrolidine-3- Ilidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl- 1-oxo-5- [2-oxo-1- (2,2,2-trifluoroethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a -Diazacyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1- (4-nitrobenzyl) pi (Loridin-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2, 6E-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1-isobutyl-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3 R, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [1-cyclopropyl-2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2, 6E-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [1- (3-nitrophenyl) -2-oxo- (Pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR)- 2-acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a- Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [1- (1-ethoxycarbonyl-piperidin-4-yl) -2 -Oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR , 6bR) -2-Acetyl-1-oxo-5- [2-oxo-1-pyridin-3-ylpyrrolidin-3-ylidenemethyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (3-nitrophene) E) -Pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)- (1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1- (thiophen-2-ylmethyl) pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4 , 6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1-cyclopropylpyrrolidine -3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd Indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo-1-phenylpyrrolidine-3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacetyl-1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2-oxo -1-pyridin-3-yl-pyrrolidin-3-ylidenemethyl] -2-trifluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6 Carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [1- (1-benzylpyridin-1-ium-3-yl) -2-oxo-pyrroli N-3-ylidenemethyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR , 6bR) -2-Acetyl-5- [1- (1-carbamoylmethyl-pyridin-1-ium-3-yl) -2-oxo-pyrrolidine-3-ylidenemethyl] -1-oxo-1a, 2,3 , 3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5-styryl-1a, 2, 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (E)-(1aS, 3aR, 2-pyridin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridin-4-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- [2- (4-hydroxyphenyl) vinyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a -Diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,4 6b-f Xahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2 -Quinolin-3-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR ) -2-Formyl-1-oxo-5- (2-pyridin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] inde -6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5-styryl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a- Diazacyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2-pyridin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a , 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2-pyridine -4-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR)- -Acetyl-1-oxo-5- [2- (4-hydroxyphenyl) vinyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic Acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2-quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H- 2,6a-diazacyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- (2-pyridin-3-ylvinyl) -1a, 2 , 3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo- 5- (2-quinolin-2-ylvinyl) -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -1-oxo-5- (2-pyridin-2-ylvinyl) -2-trifluoroacetyl-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd Indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-benzylpyridin-1-ium-2-yl) vinyl] -1-oxo- 1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5 [2- (1-Benzylpyridin-1-ium-3-yl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene- 6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-carbamoylmethyl-pyridin-1-ium-3-yl) vinyl] -1-oxo-1 a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [ 2- [1-[(4-hydroxyphenyl-carbamoyl) methyl] pyridin-1-ium-3-yl] vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2 , 6a -Diazacyclobut [cd] indene-6-carboxylic acid; (1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5-[(E) -2-[(E) -3-phenylallyl] pyridine-1 -Ium-3-yl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- [1-[(4-hydroxyphenyl-carbamoyl) methyl] pyridin-1-ium-3-yl] vinyl] -1-oxo-1a, 2,3,3a, 4 , 6b-Hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-1-oxo-5- [2- [1- (4- Trifluoromethoxybenzyl) pyridin-1-ium-3-yl] vinyl] -1a, 2,3,3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; or (E)-(1aS, 3aR, 6bR) -2-acetyl-5- [2- (1-carbamoylmethyl-pyridin-1-ium-2-yl) vinyl] -1-oxo-1a, 2,3 3a, 4,6b-hexahydro-1H-2,6a-diazacyclobuto [cd] indene-6-carboxylic acid; or pharmaceutically usable, easily hydrolysable esters and salts of these compounds, A compound according to claim 1. 6. General formula II: (In the formula, A has the meaning given in claim 1; R S either have the meanings given for R in claim 1, or an amino protecting group; and R s1, the carboxy A compound representing a protecting group). 7. The compound according to any one of claims 1 to 5, as a β-lactamase inhibitory active substance and as an active substance against gram-positive and gram-negative microorganisms and β-lactamase-producing strains. 8. A process for preparing a compound according to any one of claims 1 to 5, comprising: a) a general formula II: Wherein A has the meaning given in claim 1 and R S and R s1 have the meaning given in claim 6 and the carboxy protecting group of the compound of claim 6 may be present. Cleavage of the amino protecting group, and, if desired, may be obtained by a chemical which gives residue R, general formula III: Treating a compound of formula I wherein A has the meaning given in claim 1 and cleaving, if necessary, protecting groups which may still be present, or b) a compound of formula I Subjecting the carboxylic acid of formula I to the corresponding esterification to produce an easily hydrolysable ester, or c) preparing a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula I Converting the compound of formula (I) into such a salt. 9. A drug containing the compound according to claim 1. 10. Use of a compound according to any one of claims 1 to 5 for the production of a drug for controlling and preventing infectious diseases.
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