JP2000508645A

JP2000508645A - ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法

Info

Publication number: JP2000508645A
Application number: JP9536587A
Authority: JP
Inventors: フェルランテ，アントニオ; ポウロス，アルフッド; ピット，マイケル，ジョセフ; イーストン，クリストファー，ジョン; スレイグ，メルリン，ジョイ; ラスジェン，デボア，アン; ワイドマー，フレッド
Original assignee: ペプテックリミテッド; ウィメンズアンドチルドレンズホスピタルアデレイド
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-14
Publication date: 2000-07-11
Also published as: GB9822203D0; GB2328155B; EP0904072A4; CA2251780A1; GB2328155A; WO1997038688A1; EP0904072A1; US6262119B1

Abstract

(57)【要約】本発明は患者の或る範囲のＴ細胞介在性症状の治療方法を提供する。その方法は治療有効量のポリ不飽和脂肪酸および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を患者に投与することを含んでなり、ここで、ポリ不飽和脂肪酸は18-25個の炭素、1-6個の二重結合を含み、かつβオキサ、γオキサ、βチアおよびγチアからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換を有するか、またはポリ不飽和脂肪酸が16-26個の炭素鎖、3-6個の二重結合を含み、かつカルボン酸基でアミノ酸に共有結合している。

Description

【発明の詳細な説明】ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法本発明は少なくとも一種のβオキサ置換、βチア置換、γオキサ置換若しくは γチア置換、及び／またはアミノ酸を含む新規なポリ不飽和脂肪酸の使用を伴う種々の症状の治療方法に関する。症状として、多発性硬化症、リウマチ様症状、およびその他のＴ細胞介在性疾患；アレルギー症状、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、接触過敏症、移植拒絶および移植片対宿主病(graft vs．host disease) 並びにアラキドン酸代謝産物が生成される症状が挙げられる。多発性硬化症［MS］は中枢神経系の慢性脱髄病であり、若齢成人の最も一般的な慢性神経病である。MSの発生率およびその分布のパターンは数十年にわたって変化してこなかった。その疾患は実質的に治療できないままである。 MSは通常、中枢神経系(CNS)中の白質の多発領域、最も頻繁には、前脳室白質、脳幹、脊髄および視神経に影響する。その主たるプロセスはミエリンを破壊し、最終的には寡突起膠細胞を死滅させてMSの特徴的なプラークを生じる。プラークの早期発生は血管周囲炎の発生、続いてリンパ球、プラズマ細胞およびマクロファージの病変への移動を特徴とする。これは星状細胞グリオーシスおよび寡突起膠細胞による脱髄の試みにより追随される。プラークはリンパ球により包囲される。 MSの病因は未だ知られていないが、信頼できそうな仮説に導いた研究努力の焦点は自己免疫および遺伝的素因を含む免疫調節不全にあり、これらの両方が実際の疾患の発生に役割を果たし得る。TNFβ（リンフォトキシン）およびTNFαの両方が病態生理学に役割を果たすと考えられる。多発性免疫異常は疾患の急性段階で患者に繰り返して見られる。免疫グロブリンの合成は、周辺では通常であるが、中枢神経系中で増大され、産生された抗体が特徴的なバンドパターンを有する。これらの抗体の抗原特異性は知られておらず、それらがその疾患の進行に役割を果たすか否かは明らかではない。また、免疫系を活性化することが知られている種々のストレッサー、例えば、ウイルス感染または手術が、MSの悪化を生じ得る。その他のアクチベーター、例えば、γ−インターフェロンが、投与される時に同様の効果を生じる。加えて、例えば、コルチコステロイドによる免疫抑制抗炎症療法が短期間で適度の軽快または少なくとも寛解を生じ得るが、この療法は論争の余地がある。２種の神経抗原、ミエリン塩基性タンパク質およびプロテオリピドに対するリンパ球反応性が実証されてきた。判明してはいないが、この活性は神経組織に対する自己免疫応答の基礎を形成するであろう。脊髄の疾患である脊髄症は多くの異なる病因を有し、その殆どが以下を含む炎症により媒介される。神経梅毒、ｂ₁₂または葉酸欠乏、サルコイドーシス、横断脊髄炎、アラキドニティス(arachidonitis)、頸部脊椎炎、運動神経疾患、神経繊維腫症、腫瘍、盤(disc)または関節炎からの脊髄圧迫、脊髄のエリテマトーデス、およびウイルス性脳脊髄炎。慢性炎症または更に一般的に知られているような慢性免疫系活性化は、その起源が外因性であるか、または自己免疫状態から生じ得る持続性抗原に応答して生じる。このような慢性炎症は局所の組織破壊をもたらし、炎症の型に応じて、炎症媒介物質の持続された生成のために全身作用をもたらし得る。このような炎症媒介物質としては、活性化されたリンパ球およびマクロファージにより生成された可溶性媒介物質であって、細胞連絡および生理応答に影響するサイトカインが挙げられる。慢性免疫活性化は、感染性疾患、例えば、慢性疲労症候群またはトキシックショック症候群の結果として、または慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病および移植片対宿主病の如きその他の疾患のような症状をもたらす自己免疫メカニズムにより生じ得る。慢性関節リウマチ(Marrowら,I“Auto-immune Rheumatic Disease″，Blackwe- ll Scientific Publ．Oxford，UK，４章148-207頁(1987))は幼児を含む人口の３％までに影響し得る慢性炎症および関節の侵食を特徴とする疾患である。慢性関節リウマチの症候として、早朝強直、腫張および少なくとも一つの関節における運動後の痛み並びに関節膨化が挙げられる。嗜眠、無食欲症および衰弱並びに発熱およびリンパ節疾患（免疫活性化の特徴）を含む非特異的症候が関節関与を早め得る。慢性関節リウマチの関節外の発病として、血管炎、白内障、ブドウ膜炎、間質性繊維症、心膜炎および心筋炎、末梢神経障害、骨髄沈積、慢性貧血並びに皮下および肺の小節が挙げられる。遺伝的因子並びにバクテリア、真菌、マイコプラズマおよびウイルスを含む感染物質が慢性関節リウマチの発生と関連している。軽度の慢性関節リウマチは非ステロイド抗炎症薬で治療でき、一方、重度の症例は全身のコルチコステロイド、抗代謝産物または細胞毒性剤を必要とする。実験上、抗CD4モノクローナル抗体および抗TNFα抗体が慢性関節リウマチを治療するのに使用されている(Hornef fら，Cytokine 3 266-267(1991);Horneffら，Arth.Rheum．34 129-140（1991）およびShoenfeldら，Clin.Exp.Rheum．9，663-673(1991),Williamsら，1992PNAS 89，9784)。関節炎は全身エリテマトーデス［SLE］の最も一般的な症状であり、古典的には患者が医療上の処理を求める症候である。SLEは、多種臓器系を伴うとともに、自己抗体および免疫複合体の産生を特徴とする臨床的疾患の集合である。免疫複合体は種々の臓器、例えば、腎臓、胃腸管中に沈積され、生じる炎症および組織損傷が細胞および臓器の機能障害を起こす。Ｂ細胞高反応性および自己抗体の産生は、CD8 T細胞およびCD4 T細胞とインターロイキン１、インターロイキン２およびインターフェロンγの増大された産生を含む変化したサイトカイン産生との間の不均衡の起因である。アザチオプリンがその疾患の処理に普通使用される。全身硬化症（硬皮症）は皮膚の肥大および繊維症並びに内部臓器関与の特有の形態を特徴とする(Claman,H.N.，1989，JAMA 262:1206)。硬皮症の皮膚肥大は、より下にある真皮中のコラーゲンの蓄積によるものである。皮膚の固定は繊維バンドによる皮下組織の置換により引き起こされる。関係した皮膚から得られた皮膚繊維芽細胞がＩ型、III型およびIV型のコラーゲン、フィブロネクチン並びにグリコサミノグリカンを蓄積した。これはその他の細胞により放出された因子に対する二次応答である。Ｔヘルパー細胞は、関係した皮膚中に確認できる。上昇したレベルの血清IL-2およびIL-2レセプターが存在し、その疾患の臨床的進行と相関関係がある［Kah-alehら，1989，Ann.Itern.Med．110:446）。これは、繊維芽細胞中でコラーゲン生合成を刺激し、または単球またはマスト細胞の如きその他の細胞を刺激して、このような因子を生成するリンホカインの役割を示唆する。ヒト慢性移植片対宿主病は同様の皮膚繊維変化と関連する。インターフェロンγが全身硬皮症繊維芽細胞によりコラーゲン蓄積を刺激することが知られている。多発筋炎は近位肢帯筋並びに胴、首および咽頭の筋肉の対称性衰弱を特徴とする骨格筋の慢性炎症疾患である。特徴的な発疹がまた存在し得る［Hochbergら， 1986，Semin Arthritis Rheum 15:168］。多発筋炎の患者からの末梢血リンパ球はin vitroで胎児筋肉細胞に細胞毒性のリンホカインを産生する。加えて、活性化リンパ球の割合が特に筋肉組織中で増大される。環境因子、特に感染物質（インフルエンザB1，コクサッキーウイルスB.、トキソプラズマ・ゴンジ(Toxoplasm a gondii)）が病的プロセスに関係し得る。Ｄ−ペニシラミン、コルカニシン、およびエタノールを含む多くの薬剤が慢性炎症性筋障害に関係している。白血球分解性血管炎(leukoclastic vasculitis)［LakenおよびSmiley，1981， Dis Mon．64:181)は触診可能な紫斑を生じる血管中に見られる病変に与えられた名称である。その病変は細胞および体液性産物の相互作用により生じるものと考えられる。推定抗原（ストレプトコッカス感染または薬剤相互作用から生じる）がマスト細胞の表面に付着したIgEと反応する。活性化マスト細胞は因子(PAF、プロスタグランジン、ロイコトリエン)を放出し、血小板の活性化並びに後毛細管細静脈中の拡張および浮腫の原因の血管作用性アミンの放出を生じる。好中球はその部位に移動し、毒性グラニュール内容物を放出し、繊維素様壊死、赤血球の血管外遊出をもたらし、次に触診可能な紫斑の臨床上明らかな病変に移動する。また、関係する症状、皮下脂肪組織炎では、脂肪組織の炎症がある。二つの型の皮下脂肪組織炎には、中隔および大葉がある。中隔形態の中で、ベーチェット病が結節性紅斑の原因であるかもしれない。炎症性腸疾患(IBD)およびクローン病は自己免疫疾患の基準の幾つかを満たす慢性炎症症状である(Snook，Gut 31 961-963(1991))。炎症および組織損傷は好中球、マクロファージおよびリンパ球の漸増および活性化を伴い(MacDermottら，Adv.Immunol．42 285-328(1988))、これらがサイトカインおよび前炎症分子、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエンを生じる(MacDermott，Mt.S- inai J.Med．57 273-278(1990)。イムノコンピテント細胞の慢性活性化の結果として、IL-1、IL-6(Starter，Immunol.Res．10 273-278(1990);Fiocchi,Immunol. Res．10 239-246(1991))およびTNFα(MacDermott，Mt.Sinai J.Med.57 273-278( 1990))が全てIBD患者およびクローン病患者で上昇される。 IBDおよびクローン病を治療するのに使用される薬剤として、抗炎症剤、例えば、スルファサラジン(5-ASA)コルチコステロイド、シクロスポリンＡおよびアザチプリン(Hanauer，Scand，J，Gastroenterol．25（Supl.175）97-106(1990); Peppercorn，Annal.Intern.Med．112 50-60(1990))が挙げられる。実験上、抗CD 4モノクローナル抗体および抗TNFモノクローナル抗体が潰瘍性大腸炎を治療するのに成功裏に使用されていた(Emmerichら，Lancet 338 570-571(1991))。移植された臓器および組織は、宿主Ｔ細胞がドナーHLA分子と接触する時に拒絶されるかもしれない。拒絶のプロセスは細胞毒性Ｔ細胞、リンホカイン（主としてTNF α、IL-1、IL-2およびインターフェロンγ）および炎症のその他の可溶性媒介物質（例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエン）を含む幾つかのエフェクターメカニズムを伴う。免疫抑制薬（例えば、アザトリオプリン、コルトシステロイド、シクロスポリンＡ、FK506、並びにポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体）は移植片生存を延長しようする試みにおいてＴ細胞増殖およびサイトカインの産生を抑制する。宿主は遺伝的に不適合の移植片に対し反応して宿主対移植片応答を生じ得るが、イムノコンピテント移植片（例えば、骨髄または腸組織）は宿主に対し反応して移植片対宿主病をもたらし得る。これらの反応は外来MHC分子に対し誘導される同種応答により媒介され、in vitroで混合リンパ球反応(MLR)によリ模擬される。移植片／宿主相互作用はAIDSに見られるような免疫活性化のマーカーの増加により移植組織周囲の慢性炎症をもたらす(Grant，Immunol.Today 12 171-1 72(1991))。移植片／宿主相互作用の治療として、現在、アザチオプリン、シクロスポリンＡまたはメチルプレドニソン、更に最近では、ラパマイシン(Spek-ow skiら，Transplantation 53 258-264(1992);Huberら，Bibliotheca Cardi-ologi ca．43 103-110(1988))が挙げられる。CD3(Wissingら，Cl in Exp Immu-nol．83 333-337(1991))、CD4(Reinkeら，Lancet 338 702-703(1991))およびTNF αに特異的なモノクローナル抗体が移植片／宿主反応を抑制するのに実験上使用されてきた。即時過敏症はマスト細胞または好塩基球中のFcレセプターに結合されたIgEイソ型の前生成された抗体への抗原の結合後に生じる。この結合は迅速な脱顆粒および組織に作用する炎症性媒介物質の放出をもたらす。IgEの産生は主としてインターロイキン６およびマクロファージにより産生されたTNFとともに、インターロイキン５と共同作用するインターロイキン４により、Ｔリンパ球およびそれらの産物（サイトカイン）により刺激される。吸入アレルゲンによリ誘発される喘息はIgE介在性疾忠である。アレルギー性鼻炎は鼻粘膜を伴うIgE介在性炎症疾患である。アレルギー性喘息の患者の80％程度に多くがアレルギー性鼻炎の共在する症候を有し、アレルギー性鼻炎の患者の少なくとも40％が或る時点で喘息を発病する。これらの症状では、マスト細胞がヒスタミン、ロイコトリエン、例えば、LTB₄、C₄、D₄およびE₄、プロスタグランジンD₂並びに好酸球を主として含む炎症浸潤物を含む免疫病の原因と考えられるプロテアーゼを放出する。また、多数の好中球の存在が喘息性組織の特徴である。アトピー性皮膚炎の病因はあまり理解されていないが、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性鼻炎または喘息の頻繁な同時発生は即時過敏症が関係しているかもしれないことを示唆する。血清IgEレベルがアトピー性皮膚炎の患者で頻繁に上昇され、寛解の期間中にしばしば減少する。局所コルチコステロイド製剤が急性エピソード中に使用され、或る患者では慢性的に必要とされるかもしれない。その結果として、湿疹の悪化中に、患者は二次バクテリア感染症を頻繁に発生する。アレルギー性接触皮膚炎は、皮膚中のＴ細胞由来サイトカインの放出およびＴ細胞の増殖を伴うＴ細胞介在性である遅延型過敏症反応の臨床上重要な例である。また、その他の炎症細胞、マクロファージ、リンパ球、好塩基球、マスト細胞および好酸球がサイトカインおよび誘因物質により関係する領域に動員される。頻繁接触感作物質としては、Rhus抗原（毒セイヨウキズタおよびオーク中に見られる）、パラフェニレンジアミン、ニッケル、ゴムコンパウンド、エチレンジアミン、或る種の局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン）、クロメートおよびネオマイシンが挙げられる。プレドニソンを含むステロイドが広範な接触皮膚炎に使用される。乾癬(AndersonおよびVoorhees，Psoriasis，In:Thiers，Dobson編，皮膚疾患の病因，ニューヨーク，Churchill Livingstone，1986:67)は良く境界を定められた炎症性丘疹およびプラークを特徴とする皮膚の原発性疾患であり、これらは典型的には肥大した鱗により覆われている。好中球が乾癬性病変中に見られる。おそらく、アラキドン酸（そのレベルは乾癬性プラーク中で通常よりも極めて高い）、およびその代謝産物がその疾患のこの局面で重要である。アラキドン酸代謝のシクロオキシゲナーゼ経路を阻止する更に別の薬剤（例えば、非ステロイド抗炎症薬、例えば、インドメタシン、フェニルブタゾン、メクロテナメート）が乾癬の悪化を誘発する。治療し難い重度の乾癬の劇的な浄化がシクロスポリンＡを使用して達成されている。シクロスポリンＡの作用の主なメカニズムは活性化Ｔリンパ球により産生されたリンホカインの放出を抑制することである。こうして、活性化Ｔ細胞は、自己抗原または外因性抗原に応答して、炎症および表皮増殖を直接もたらすか、またはマクロファージ若しくはケラチノサイト（これらは次にサイトカイン、炎症の媒介物質または乾癬性プラークの病因を誘発し得る成長因子を放出する）を活性化することによリこれらの効果を間接的に生じる因子を放出することが仮定されている。炎症はバクテリア、ウイルスおよび／またはその他の感染物質、日和見感染（これは、例えば、癌または療法、特に細胞毒性薬物療法もしくは放射線療法から生じる免疫低下状態の結果であり得る）、自己免疫等により生じ得る。敗血症性ショックが炎症を伴う疾患の例示である。グラム陰性敗血症性ショックの臨床特徴の多くが動物へのLPSの投与により動物中で再現され、死亡へと導き得る重度の代謝変化および生理変化を促進し得る。腫瘍壊死因子α(TNFα)の如き前炎症性サイトカインの広範な産生がLPSの注射と関連する。悪液質（これはTNFまたはインターロイキン６への慢性暴露の特徴である）が、進行した悪性腫瘍および重度の感染症の共通の症候である。それは異常なタンパク質およびグルコースの代謝並びに生体消耗を特徴とする。マウス、ラットおよび／またはヒト中のTN F IL-1の慢性投与は７〜10日以内に無食欲症、体重損失および生体脂質およびタンパク質の枯渇を生じる(Ceramiら，1985，Imnlunol.Lett．11，173:Fongら，19 89 J.Exp.Med．170，1627，Moldawerら，Am.J.Physiol.，254 G450-G456,1988;F ongらAm.J Physiol．256，R659-R665(1989);McCarthyら，Am.J.Clin.Nature．42 ，1179-1182，1982)。TNFレベルが癌および悪液質と関連する慢性疾患の患者中で測定された。 TNFαおよびIL-1は、それらの共通の機能活性、例えば、発熱性、ソムノジエニシティ(somnogenicity)および炎症の媒介物質であることにより、毒性ショックおよび癌関連悪液質とは別に慢性炎症と関連するその他の疾患の病因に関係している。TNFはリウマチ様および反応性関節炎の両方の患者中の滑液および慢性関節リウマチの患者の血清中で検出された(Saxneら，1988.Arthrit.Rheumat．31 ，1041)。TNFの上昇したレベルが急性拒絶エピソード中に腎臓移植患者中で検出された(MauryおよびTeppo 1987，J.Exp.Med．166，1132)。動物中で、TNFは同種骨髄移植後の皮膚および腸中の移植片対宿主病の病因に関係することが示された。ウサギ抗マウスTNF抗体の投与は移植片対宿主病と関連する組織変化を阻止し、死亡率を低下することが示された(Piquetら，1987，J.Exp.Med．166，122O)。また、TNFはマラリアの病因に有意に寄与することが示された(Clarkら，1987，A m.J.Pathol．129，192-199)。更に、TNFの上昇した血清レベルがマラリア患者で報告された(Scuderiら，1986，Lancet 2，1364-1365)。 PUFAは有益な生物活性の範囲を有することが知られている（例えば、国際特許出願番号WO 93/00084およびWO 95/00607並びにそれらの中に引用された文献を参照のこと）。不運なことに、in vivoのそれらの制限された安定性のために、P UFAは治療薬としての広い用途を得ていなかった。本発明者らは、少なくとも一種のβオキサ、βチア、γオキサまたはγチア置換を含むPUFAが幾つかのin vi- tro系で活性を有することを見出し、これはこれらのPUFAが或る範囲の症状の治療に有益であり得ることを示唆する。加えて、本発明者らは、生物活性を保持しながら、in vivoでの増大した安定性、すなわち、遅い代謝ターンオーバーを有する置換PUFAを開発した。また、PUFAへのアミノ酸の結合が化合物の可溶性を増大させる。また、本発明者らは、或る種のアミノ酸結合PUFAがサイトカイン産生を抑制し、カラゲーニンに応答する炎症およびヒツジ赤血球に対する遅延型過敏症を抑制することを見出した。このような化合物はＴ細胞介在性疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病およびアレルギー性疾患の治療に有用性を有する。飽和βオキサ脂肪酸はエーテル合成の通常の方法を使用して、ハロゲン化アルキルとα−ヒドロキシ酸のジアニオンとの反応により、またはα−ハロ酸を脱プロトン化アルコールで処理することにより得られるが、本発明の不飽和βオキサ脂肪酸は通常の方法を使用して入手できない。この方法で不飽和化合物を得ようとする試みは、オレフィン炭素およびアリル炭素における望ましくない副反応から得られる分解生成物のみをもたらす。通常の方法の最近の変化では、飽和βオキサ脂肪酸が、三フッ化ホウ素エーテラート（etherate）による錯体形成により活性化されたジアゾアセテートをアルコールで処理することによる、それ程激しくない条件下での求核置換反応により得られた。しかしながら、三フッ化ホウ素エーテラートはアルケンの異性化を生じることが知られており、それ故、それは不飽和β−オキサ脂肪酸の合成における使用には不適である。係属国際特許出願番号PCT/AU95/00677（その開示が相互に参照として本明細書に組み込まれる）に開示されたように、不飽和β−オキサ脂肪酸はアルコールのＯ−Ｈ結合中のカルベンの挿入により良好な収率で得られることがわかった。その他のカルベン挿入反応からの複雑化がなく、特に重要なことに、オレフィン部分は反応条件下で不活性である。カルベンはロジウム塩の如き触媒による処理により、対応するジアゾアセテートまたはジアゾアルカンから生成し得る。カルベンと相補アルコール（これはα −ヒドロキシ酢酸の誘導体または不飽和脂肪アルコールである）との反応は、不飽和β−オキサ脂肪酸を与える。アルコールの好ましい実施態様では、これらは天然の不飽和脂肪酸または対応するエーテルの還元により得られ、ジアゾ酢酸のエステルとの反応が不飽和β−オキサ脂肪酸を与える。また、β−オキサおよびβ−チア置換脂肪酸の両方はβ酸化を受けることができないことが示されている。加えて、これらの化合物の或るものは増進した可溶性、変化した酸化還元電位並びに異なる電荷および極性を含む天然PUFAの性質とは異なるその他の性質を示す。それ故、第一の態様では、本発明は患者の多発性硬化症の症候を治療または改善する方法からなり、その方法は治療有効量のポリ不飽和脂肪酸および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を患者に投与することを含んでなり、ここで、ポリ不飽和脂肪酸は18-25個の炭素、1-6個の二重結合を含み、かつβオキサ、γオキサ、βチアおよびγチアからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換を有するか、またはポリ不飽和脂肪酸は16-26個の炭素鎖、3-6個の二重結合を含み、かつカルボン酸基でアミノ酸に共有結合している。第二の態様では、本発明は患者の慢性関節リウマチまたはその他のリウマチ様症状、例えば、狼瘡の症候を治療または改善する方法からなり、その方法は治療有効量のポリ不飽和脂肪酸および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を患者に投与することを含んでなり、ここで、ポリ不飽和脂肪酸は18-25個の炭素、1-6 個の二重結合を含み、かつβオキサ、γオキサ、βチアおよびγチアからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換を有するか、またはポリ不飽和脂肪酸は16-2 6個の炭素鎖、3-6個の二重結合を含み、かつカルボン酸基でアミノ酸に共有結合している。第三の態様では、本発明は患者のＴ細胞介在性疾患の症候を治療または改善する方法からなり、その方法は治療有効量のポリ不飽和脂肪酸および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を患者に投与することを含んでなり、ここで、ポリ不飽和脂肪酸は18-25個の炭素、1-6個の二重結合を含み、かつβオキサ、γオキサ、βチアおよびγチアからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換を有するか、またはポリ不飽和脂肪酸は16-26個の炭素鎖、3-6個の二重結合を含み、かつカルボン酸基でアミノ酸に共有結合している。Ｔ細胞介在性疾患の例として、アレルギー性疾患、例えば、血管炎、アレルギー性接触皮膚炎および接触眼囲皮膚結膜炎、慢性炎症性疾患、例えば、クローン病、炎症性腸疾患および多発筋炎、再発性炎症性疾患、例えば、単純ヘルペス間質性角膜炎、並びに移植片拒絶、移植片対宿主病および自己免疫疾患、例えば、硬皮症、慢性関節リウマチおよび多発硬化症が挙げられる。第四の態様では、本発明は患者の上昇したレベルのアラキドン酸代謝産物を伴う症状の症候を治療または改善する方法からなり、その方法は治療有効量のポリ不飽和脂肪酸および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を患者に投与することを含んでなり、ここで、ポリ不飽和脂肪酸は18-25個の炭素、1-6個の二重結合を含み、かつβオキサ、γオキサ、βチアおよびγチアからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換を有するか、またはポリ不飽和脂肪酸は16-26個の炭素鎖、3-6個の二重結合を含み、かつカルボン酸基でアミノ酸に共有結合している。アラキドン酸の産物が病理学的役割を果たす疾患の例として、乾癬、アレルギー性喘息および鼻炎、白血球分解性血管炎、じんま疹および血管浮腫が挙げられる。本発明の好ましい実施態様では、ポリ不飽和脂肪酸は18-25個の炭素、l-6個の二重結合を含み、かつβオキサ、γオキサ、βチアおよびγチアからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換を有する。このポリ不飽和脂肪酸はヒドロキシ置換、ヒドロペルオキシ置換、ペルオキシ置換およびカルボキシメチル置換からなる群から選ばれた更に別の置換を含むことが更に好ましい。別の実施態様では、置換脂肪酸はアミノ酸、好ましくはグリシンまたはアスパラギン酸に共有結合している。本発明のこの実施態様の更に別の好ましい形態では、ポリ不飽和脂肪酸はωヒドロキシ置換を有する。本発明の更に好ましい実施態様では、ポリ不飽和脂肪酸化合物は20-25個の炭素原子および3-6個の二重結合を含み、かつn-3〜n-6脂肪酸であることが好ましい。本発明の別の好ましい実施態様では、ポリ不飽和脂肪酸はβオキサまたはβチア置換を含む3-4個の二重結合を有する21個の炭素、γチアまたはβオキサ置換を含む3-4個の二重結合を有する22個の炭素、βチア置換を含む3-4個の二重結合を有する23個の炭素、γチア置換を含む3-4個の二重結合を有する24個の炭素原子、βオキサ置換を含む3-6個の二重結合を有する25個の炭素、βチア置換を含む3-6個の二重結合を有する25個の炭素、または23個の炭素、3-6個の二重結合、 βチアおよびα−カルボキシメチル基である。本発明の更に別の好ましい実施態様では、ポリ不飽和脂肪酸は16-26個の炭素鎖、3-6個の二重結合を含み、かつカルボン酸でアミノ酸に共有結合しているポリ不飽和脂肪酸である。また、アミノ酸はグリシンまたはアスパラギン酸であることが好ましい。本発明の更に別の好ましい実施態様では、ポリ不飽和脂肪酸化合物はγ−リノレン酸−グリシン、α−リノレン酸−グリシン、アラキドン酸−グリシン、ドコサヘキサエン酸−グリシン、エイコサペンタエン酸−グリシン、γ−リノレン酸 −アスパラギン酸、α−リノレン酸−アスパラギン酸、アラキドン酸−アスパラギン酸、エイコサペンタエン酸−アスパラギン酸またはドコサヘキサエン酸−アスパラギン酸である。本発明の特徴が更に明らかに理解されるために、その好ましい形態が下記の実施例および図面を参考にして記載される。図1aはアラキドン酸５，８，11，14−エイコサテトラエン酸を示す。図1bは５−ヒドロペルオキシ−６Ｅ，８Ｘ，11Ｚ，14Ｚ−エイコサテトラエン酸を示す。図1cは９−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，７Ｅ，11Ｚ，14Ｚ−エイコサテトラエン酸を示す。図1dは８−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，９Ｅ，11Ｚ，14Ｚ−エイコサテトラエン酸を示す。図1eは12−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，８Ｚ，10Ｅ，14Ｚ−エイコサテトラエン酸を示す。図1fは11−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，８Ｚ，12Ｅ，14Ｚ−エイコサテトラエン酸を示す。図1gは15−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，８Ｚ，11Ｚ，13Ｅ−エイコサテトラエン酸を示す。図1hは５−ヒドロペルオキシ−６Ｅ，８Ｚ，11Ｚ，14Ｅ−エイコサテトラエン酸を示す。図1iは９−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，７Ｅ，11Ｚ，14Ｅ−エイコサテトラエン酸を示す。図1jは８−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，９Ｅ，11Ｚ，14Ｚ−エイコサテトラエン酸を示す。図1kは12−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，８Ｚ，10Ｅ，14Ｚ−エイコサテトラエン酸を示す。図11は11−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，８Ｚ，12Ｅ，14Ｚ−エイコサテトラエン酸を示す。図1mは15−ヒドロペルオキシ−５Ｚ，８Ｚ，11ＺＥ，13Ｅ−エイコサテトラエン酸を示す。図1n〜図1zは、Ｙがヒドロキシ、ヒドロペルオキシまたはペルオキシである置換PUFAの範囲を示す。図2aはβ−オキサ23：4（n-6）を示す。図2bはβ−オキサ21：3（n-6）を示す。図2cはβ−オキサ23：4（n-3）を示す。図2dはβ−オキサ25：6（n-3）を示す。図2eはβ−オキサ21：4（n-3）を示す。図2fはβ−チア23：4（n-6）を示す。図2gはβ−チア21：3（n-6）を示す。図2hはβ−チア21：3（n-3）を示す。図2iはβ−チア25：6（n-3）を示す。図2jはα−カルボキシメチル−β−チア23：4（n-6）を示す。図2kはγ−チア24：4（n-6）を示す。図21はγ−チア22：3（n-6）を示す。図2mはγ−チア22：3（n-3）を示す。図2nは16−ＯＨ−β−オキサ21：３(n-6)を示す。図2oは16−ＯＨ−β−オキサ23：４(n-6)を示す。図３は好中球化学ルミネセンスに関する新規なPUFA20:4−アスパラギン酸、β オキサ21:3n-3およびαカルボキシメチルβチア23:4n-6の効果を示す。図４はアラキドン酸誘導化学ルミネセンス応答に関するβオキサ21:3n-3の効果を示す。図５はヒツジ赤血球により誘導された遅延型過敏症応答に関する新規なPUFA20 :4−アスパラギン酸、βオキサ21:3n-3およびαカルボキシメチルβチア23:4n-6 の効果を示す。図６はカラゲーニン誘導足浮腫に関する20:4n-6-アスパラギン酸の効果を示す。図７はカラゲーニン誘導足浮腫に関するβオキサ21:3 n-3の効果を示す。方法単核細胞増殖アッセイ単核細胞をFerranteおよびThong（1980，J.Immunol.Methods 36:109)）により記載されたようにして正常なヒトドナーの末梢血から分離した。単核細胞を20％ヒトAB血清を含むRPMI-1640中で再度懸濁させ、96ウエル・ミクロトレイ(50μl ／ウェル、細胞密度4X10⁶細胞/ml)に入れた。次に脂肪酸(66μm)を50μlに添加し、30分間にわたって37℃で５％CO２中で細胞とともにプレインキュベートした。次にマイトジェン(PHA、ConA、PWM、Staph.aureus)を100μlに添加し、細胞をトリチウム標識チミジン（１μCi/ウエル）の添加前に66時間にわたって37℃で５％CO２中でインキュベートした。合計72時間の培養後に、細胞を回収し、増殖（チミジンとり込み）および上澄み中のサイトカインの存在について分析した。サイトカインアッセイ抗サイトカイン抗体を使用して、培養上澄み中のサイトカインレベルを特異的 ELISAにより測定した。下記のサイトカインレベルを測定した。TNFα、TNFβ、インターフェロン−γ、IL-1β、IL-2。ヒツジ赤血球に対する遅延型過敏症雌balb/cマウスにヒツジ赤血球(SRBC)の10％へマトクリット100μlの感作投与量を皮下投与した。６日後に、マウスに時間Ｔ−０時間で右後足にSRBCの10％へマトクリット25μlを皮内投与した。その後の抗炎症応答を両後足の太さを測定することにより評価した。標準抗炎症性化合物、ビヒクルおよび試験物質をSRBC 抗原投与の１時間前に腹腔内投与した。PUFA化合物を落花生油中で投与した。好中球中のロイコトリエンB4産生 5X10⁶ヒト好中球を10-15分間にわたって37℃で試験化合物、NDGAまたはZil-eu tonとともにインキュベートした。カルシウムイオノホア(A23l87、５μM)を添加し、インキュベーションを更に30分間進行させた。インキュベート混合物を氷浴中で冷却した後、10,000rpm、４℃で10分間遠心分離した。次に上澄みを回収し、アリコートを-20℃で凍結した。Amershamキットを使用し、製造業者の指示に従ってLTB４レベルをELISAにより測定した。カラゲーニン誘導足浮腫雌BALB/cマウスに右後足にカラゲーニン(Sigma Chemical Company)の１％溶液 25μlを投与した。試験物質をカラゲーニンの投与の１時間前にip投与した。両後足の太さを測定することによりその後の炎症応答を評価した。好中球化学ルミネセンス好中球を健康なボランティアの血液から調製した。新たに回収した血液を密度 1.114のHypaque-Ficoll培地に積層し、400gで30分間にわたって室温で遠心分離した。遠心分離後に、白血球を二つの特有のバンドに分離すると、好中球は第二バンド中に存在した(FerranteおよびThong，1982，J.Immunol.Methods.48:8 1-85）。好中球の活性化を1x10⁶好中球とともに試験化合物(最終20μM)の10分間のインキュベーション後にルシゲニン依存性化学ルミネセンスにより測定した(K umaratilakeら，1990．Clin.Exp.Immunol．80:257-262)。化学合成試薬アラキドニルアルコール(1a)-Nu Chek Prep.，Elysian，MN，USA γリノレニルアルコール(1b)-Nu Chek Prep.，Elysian，MN，USA リノレニルアルコール(1c)-Nu Chek Prep.，Elysian，MN，USA ドコサヘキサエニルアルコール(1d)-Nu Chek Prep.，Elysian，MN，USA ６，９，12，15−オクタデカテトラエニルアルコール(1e)-メチル６，９，12，1 5−オクタデカテトラエノエートの水素化リチウムアルミニウム還元により合成したメチル６，９，12，15−オクタデカテトラエノエート-Sigma Chemical Company ソジウム(thodium)アセテートダイマー-Aldrich Chemical Company tert-ブチルジアゾアセテート(2)-Regitz,M;Hocker,J;Leidhegener,A．Orga-nic Syntheses Coll．Vol.5．179に従ってtert-ブチルアセトアセテートから合成した tert-ブチルアセトアセテート-Fluka AG トリフルオロ酢酸-Aldrich Chemical Company ジエチルエーテル（エーテル）（これはAjax Chemicals分析等級であり、精製しないで使用した）以外は、全ての溶媒を使用前に蒸留した。カラムクロマトグラフィーをMerck Silica Gel 60(230-400メッシュ)，Art．9 385で正の窒素圧力のもとに行った。操作 ter-ブチルアルキルオキシアセテート３適当な脂肪アルコール（１モル当量）を乾燥窒素雰囲気下で２口丸底フラスコに計量して入れ、ジクロロメタンに溶解した。この攪拌溶液に、ロジウムアセテートダイマー(0.5モル％)を添加し、続いてシリンジによりジクロロメタン中のt ert-ブチルジアゾアセテート２（2.5モル当量）の溶液を滴下して添加した。添加が完結した後、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間にわたって室温で攪拌した。粗反応混合物を乾燥窒素気流下で濃縮し、残渣をシリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ジエチルエーテル(9:1)で溶離して、適当なtert-ブチルアルキルオキシアセテート３を油として得た。アルキルオキシ酢酸４適当なtert-ブチルアルキルオキシアセテート３（約100mg、１モル当量）を乾燥窒素雰囲気下で２口丸底フラスコに計量して入れ、ジクロロメタン（約４ml）を添加して溶解した。この攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（約１ml）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で２時間にわたって室温で攪拌した。粗反応混合物を乾燥窒素気流下で濃縮し、残渣をシリカによるフラッシユカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸(40:60:2)で溶離して、適当なアルキルオキシ酢酸４を油として得た。ｔ−ブチル（５，８，11，14−エイコサテトラエニルオキシ）アセテート(3a)ｔ−ブチルＺ，Ｚ，Ｚ−（６，９，12−オクタデカトリエニルオキシ）アセテート(3b) ｔ−ブチルＺ，Ｚ，Ｚ−（９，12，15−オクタデカトリエニルオキシ）アセテート(3c) ｔ−ブチルＺ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエニルオキシ）アセテート(3d)ｔ−ブチルＺ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（６，９，12，15−オクタデカテトラエニルオキシ）アセテート(3e) Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ（５，８，11，14−エイコサテトラエニルオキシ）酢酸(4a) Ｚ，Ｚ，Ｚ（６，９，12−オクタデカトリエニルオキシ）酢酸(4b)Ｚ，Ｚ，Ｚ（９，12，15−オクタデカトリエニルオキシ）酢酸(4c) Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（４，７，10，13，16，19−ドコサヘキサエニルオキシ）酢酸(4d) Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（６，９，12，15−オクタデカテトラエニルオキシ）酢酸(4e)βチア脂肪酸(thla fatty acid)およびγチア脂肪酸の合成試薬脂肪ブロミド(1a-1d)-ジクロロメタン中でトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素による処理よって対応する脂肪アルコールから合成したアラキドニルアルコール-Nu Chek Prep． γリノレニルアルコール-Nu Chek Prep リノレニルアルコール-Nu Chek Prep ドコサヘキサエニルアルコール-Nu Chek Prep メルカプト酢酸-Aldrich Chemical Company メルカプトプロピオン酸-Aldrich Chemical Company 全ての溶媒を使用前に蒸留した。カラムクロマトグラフィーをMerck Silica Gel 60(230-400メッシュ)，Art.9385 で正の窒素圧力のもとに行った。操作アルキルチオ酢酸3a-d ナトリウム（３モル当量）を乾燥窒素雰囲気下で２口丸底フラスコ中でメタノールに溶解し、この攪拌溶媒に、メルカプト酢酸（1.2モル当量）を添加した。初期の白色の沈殿が溶解した後、適当なブロミド（１モル当量）のジエチルエーテル溶液をシリンジにより添加し、混合物を窒素雰囲気下で室温で16時間攪拌した。粗反応混合物を等容量の塩酸(10％v/v)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。得られた抽出物を乾燥窒素気流下で濃縮し、残渣をシリカによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸(40:60:2 )で溶離して適当なアルキルチオ酢酸３を油として得た。アルキルチオプロピオン酸5a-c アルキルチオプロピオン酸5a-cをアルキルチオ酢酸3a-dについて上記した方法と同様の方法で、脂肪ブロミド1a-cの各々とメルカプトプロピオン酸４とのアルカリ縮合により合成した。Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（５，８，11，14−エイコサテトラエニルチオ）コハク酸7a （５，８，11，14−エイコサテトラエニルチオ）コハク酸7aをアルキルチオ酢酸3a-dについて上記した方法と同様の方法で、ナトリウム（4.5モル当量）の存在下で脂肪ブロミド１a（１モル当量）とメルカプトコハク酸６（1.2モル当量）との縮合により合成した。Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（５，８，11，14−エイコサテトラエニルチオ）酢酸(3a)Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（６，９，12−オクタデカトリエニルチオ）酢酸(3b) Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（９，12，15−オクタデカトリエニルチオ）酢酸(3c) Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（９，12，15−オクタデカトリエニルチオ）酢酸(3d)Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（５，８，11，14−エイコサテトラエニルチオ）プロピオン酸 (5a) Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（６，９，12−オクタデカトリエニルチオ）プロピオン酸(5b) Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（９，12，15−オクタデカトリエニルチオ）プロピオン酸(5c)Ｚ，Ｚ，Ｚ，Ｚ−（５，８，11，14−オクタデカトリエニルチオ）コハク酸(7a) ヒドロキシ誘導体およびヒドロペルオキシ誘導体の合成アラキドン酸のヒドロペルオキシド誘導体(図1b-1g)を１の酵素触媒反応から別々に得るか、または1aの自己酸化により混合物として得る。自己酸化混合物図 1b-1gの成分（これらは反応条件に応じて比が変わる）をシリカによる高速液体クロマトグラフィーにより分離することができる。ヒドロペルオキシド図1b-1g を別々に、または混合物として還元して対応するアルコール図1h-1m^-を得る。これらを対応する次亜ハロゲン酸アルキルまたは次亜ハロゲン酸アリール（ROX）を含む種々の試薬で処理することによりヒドロペルオキシド図1b-1gおよびアルコール図1h-1mと同じ置換パターンを有する対応するペルオキシド図1n（R-アルキルまたはアリール）に変換することができる。また、アルコール図1h-1mまたはペルオキシド図1nの混合物を高速液体クロマトグラフィーにより分離することができる。同様の様式では、その他の天然不飽和脂肪酸（例えば、22:6(n-3)）、並びに変性脂肪酸、例えば、図1o-1x（Y=H）およびアラキドン酸以外の酸の処理により調製された関連化合物を使用して2-14と同様のヒドロペルオキシ誘導体、ヒドロキシ誘導体およびペルオキシ誘導体図1o-1x(Y=OOH、OH、OOR)を調製することができ、この場合、その置換パターンはアリル酸化により決定される。酸図1oおよび図1p(Y=H)を図1aの対応するアルデヒドのアルドール縮合により調製でき、また図1pは同じアルデヒドまたは対応するハロゲン化物のウィティッヒ反応により調製でき、一方、酸図1qは対応するC19アルデヒドまたはハロゲン化物のウィティッヒ反応により調製できる。酸18を図1aの対応するエステルのアルドール縮合により調製でき、一方、図1s-1xを求核置換または金属触媒カップリング反応によるエーテルまたはチオエーテル合成により得、チオエーテル図1v -1xを対応するスルホキシドおよびスルホンに酸化することができる。アミノ酸誘導体図1yおよび図1zは対応する脂肪酸図1aとグリシンおよびアスパラギン酸のそれぞれとカップリングすることにより得ることができる。ヒドロキシβ−オキサ脂肪酸の合成試薬 β−オキサ脂肪酸(1,3)-ジアゾアセテートエステルを用いて酢酸ロジウム触媒カップリングにより対応する脂肪アルコールから合成したトリフェニルホスフイン-Aldrich Chemical Company オルトリン酸二水素カリウム-Ajax Chemicals 大豆15-リポキシゲナーゼ-Aldrich Chemical Company 全ての溶媒を使用前に蒸留した。分取層クロマトグラフィーを石膏を含むMerck Silica Gel 60 PF₂₅₄:Art7749で行った。操作ヒドロキシβ−オキサ脂肪酸２および４適当な脂肪酸１および３（約50mg）を30℃でリン酸緩衝液(0.1M、pH=9.0、約4 5ml)に溶解した。リン酸緩衝液（約５ml）に溶解した大豆15-リポキシゲナーゼ( 約8mg)を添加し、酸素を10分間にわたって攪拌溶液に吹き込んだ。トリフェニルホスフィン（約50mg）をジクロロメタン(約50ml)に添加し、続いて塩酸(0.2M、約20ml)を添加し、溶液を０℃で20分間攪拌した。粗反応混合物をジクロロメタンで抽出し、得られた抽出物を乾燥窒素気流下で濃縮した。残渣をシリカによる分取層クロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸(80:20:0 .1)で溶離して、それぞれのヒドロキシβ−オキサ脂肪酸２または４を油として得た。Ｚ，Ｚ，Ｅ−（13−ヒドロキシ−６，９，１−オクタデカチエニルオキシ）酢酸 (2) Ｚ，Ｅ，Ｚ−（13−ヒドロキシ−９，11，15−オクタデカトリエニルオキシ）酢酸(4) アラキドン酸−グリシン−OHの合成アラキドン酸(0.50g)をDMF(2.0ml)に溶解し、HOSu(0.5mlDMF中0.38g)およびH- Gly-OtBu.HCl(DMF 1.5ml中0.55g)を添加した。混合物を氷浴中で冷却した。DCC( DMF 0.5ml中0.41g)を添加した。N-MMを添加し、混合物を氷浴中で30分間攪拌し、次に室温で20時間間攪拌した。反応は完結せず、約20-30％のアラキドン酸が反応しなかった。更にDCC(0.16g)、HOSu(0.19g)、H-Gly-OtBu.HCl(0.20g)および N-MM(0.24g)を添加し、混合物を24時間攪拌した。DCUを濾別し、生成物を分取HP LCにより単離し、凍結乾燥して淡緑色の油(0.67g、98％)を得た。アラキドン酸- Gly-OtBuの油を氷浴中でニートのトリフルオロ酢酸(40mL)に再度溶解し、30分間攪拌し、次に室温で更に30分間攪拌した。TFAを蒸発させてアラキドン酸-Gly-OH を泥状緑色油(0.53g)として得た。それをPHLCにより精製し、凍結乾燥して淡黄色のグルー状固体(0.23g、39％)を得た。精製分取HPLC条件：緩衝液Ａ：0.1％TFA/H２O、緩衝液Ｂ：0.1％TFA/10％H２O/90％CH３CN 40mL/分、214nm，C18semi Prep Pak ％Ｂの段階的増分：10-20-30-40-50-60-70-80-90-100％アラキドン酸が60％Ｂで溶離し、アラキドン酸-Gly-OHが75-80％Ｂで溶離し、アラキドン酸-Gly-OtBuが80-85％Ｂで溶離した。１．HPLC 緩衝液：0.1％TFA/10％H２O/90％CH３CN ２mL/分、214nm，C18 Nova Pak 勾配無し成分の保持時間：アラキドン酸：Rt 4.14分アラキドン酸-Gly-OH:Rt 2.78分アラキドン酸-Gly-OtBu:Rt 5.23分 2． ¹³ Ｃn.m.r. Arachidonic-G1y-OH -(DMSO-d6):14.1,C20,22.1,25.4,26.4,26.8,28.9,31.0,34.7,10ｘ.CH₂;40 .7,Ga;127.7,127.85,127,93,128.2,128.3,129.6,130.1,8ｘCH;171.5,Ｃ＝Ｏ,Ｇ; 172.5,C1. 3．FAB-MS m/z 362(Ｍ＋１) ４．アミノ酸分析 Glyが存在する。アラキドン酸−アスパラギン酸−OHの合成アラキドン酸、HOSuおよびH-Asp(OtBu)-OtBu.HClをDMF(3ml)に一緒に溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、DMF(0.7mL)中のDCCを添加した。N-MMを添加し、混合物を20時間攪拌した。約20％のアラキドン酸が残った。更にHOSu(0.19g) 、H-Asp(OtBu)-OtBu.HCl(0.30g)、Dcc(0.16g)およびN-MM(0.24g)を添加し、混合物を更に20時間攪拌した。DCUを濾別し、生成物をHPLCにより単離した。精製したAra-Asp(OtBu)-OtBuを油に濃縮し、TFA(25mL)を添加した。１時間攪拌した後、TFAを蒸発させて濃緑色の油を得た。アラキドン酸-Asp-OHをHPLCにより精製した。Ara-Asp-OHの純粋なフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥(tBu -OH中)して褐色の油(0.38g、55％)を得た。精製 HPLC精製：緩衝液A：0.1%TFA 緩衝液B：0.1%TFA＝＋10%H２O＋90%CH３CN 40m:/分、214nm、C18 SemiPrepPak %Bの段階的増加：10%−20−30−40−50−60−70−80−85−100%B アラキドン酸は70%Bで溶離した。アラキドン酸-Asp(OtBu)-OtBuは80%Bで溶離した。アラキドン酸-Asp-OHは60%Bで溶離した。分析 1．HPLC 緩衝液：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 2mL/分、214nm、C18 NovaPak イソクラティック保持時間：アラキドン酸：Rt4.12分アラキドン酸-Asp(OtBu)-OtBu：Rt9.52分アラキドン酸-Asp-OH：Rt2.31分 2． ¹³C n.m.r. アラキドン酸=Asp-OH -(DMSO-d6)：14.1，CH３;22.2，24.6，25.4，26.3，26.8，26.9，28.9，3 1.1，33.3，10ｘCH２;34.4，??;36.2，Dβ;48.7，Da;67.1，??;127.7，127.88， 127.97，128.18，128.23，129.9，130.1，８ｘCH;171.6，D-;172.1，C=O，Asp;1 72.7，C=O，アラキドン酸アラキドン酸 -(DMSO-d6)：14.1，CH３;22.2，24.6，25.4，26.3，26.8，26.9，28.9，3 1.1，33.3，10ｘCH２;127.7，127.9，128.0，128.2，128.3，128.4，129.3， 130.1，８ｘCH;174.5，C=0 3．FAB-MS およびCI-MS m/z420(M+1) 4．アミノ酸分析 Aspが存在した。エイコサペンタエン酸-グリシン-OHの合成エイコサペンタエン酸、H-Gly-OtBu.HCl、およびHOSuを一緒にDMF(4mL)中に溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、DCC(1mL DMF中)を添加した。N-メチルモルホリンを添加し、混合物を氷浴中で20分間攪拌し、次に室温で20時間攪拌した。36 %のエイコサペンタエン酸が未反応のまま残存した。H-Gly-OtBu-HCl(0.22g)、HO Su(0.15g)、DCC(O.16)g)、およびN-MM(0.27g)を追加し、更に20時間攪拌した。いくらかのエイコサペンタエン酸が残存した(HPLCによると約30%)。混合物を濾過し、粗製の生成物をHPLCにより精製し、着色油としてEpe-Gly-OEtBuを得た(0. 49g、71%)。この油を低温のトリフルオロ酢酸(3OmL)に再溶解し、１時間攪拌した。TFAをエバボレートし、黒色油を残した。粗製のEpe-Gly-OHをHPLCにより精製し、0.13g(22%)の褐色油を得た。精製 HPLC精製：緩衝液A：0.1%TFA/H２O 緩衝液B：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 40-mL/分、214nm、C18 SemiPrepPak ％Bの増加：10−20−30−40−50−55−60−65−68−70％B Epe酸およびEpe-Gly-OtBuは65〜70%Bで溶離した。Epe-Gly-OHのいくらかの純粋な画分を単離することができた。2つの化合物を含有した画分を合わせて精製した。上記と同じ条件下で、Epe-Gly-OHは60%Bで溶離した。分析 1．分析HPLC 緩衝液：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 2mL/分、214nm、C18 Novapak イソクラティック反応成分の保持時間： Epe-Gly-OtBu：Rt3.9分 Epe-Gly-OH：Rt2.1分 2． ¹³C n.m.r. (DMSO-d6)：14.3，CH３;20.2，25.4，34.8，CH２;40.7，Ga;127.2，127.9 ，128.1，128.2，128.3，129.7，131.8，CH;172.6，172.5，C=O 3．CI-MS m/z 360（M＋1）エイコサペンタエン酸-アスパラギン酸-OHの合成エイコサペンタエン酸、H-Asp(OtBu)-OtBu.HCl、およびHOSuを一緒にDMF(4mL) 中に溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、Dcc(1mL DMF中)を添加した。N-メチルモルホリンを添加し、混合物を氷浴中で20分間攪拌し、次に室温で20時間攪拌した。HPLCによると約23%のEpe酸が残存した。H-Asp(OtBu)-OtBu-HCl(0.28g)、HOS u(0.11g)、DCC(0.12)g)、およびN-MM(0.20g)を追加し、混合物を更に20時間攪拌した。約17%のEpe酸が残存した。混合物を濾過し、粗製のEpe-Asp(OtBu)-をHPLC により精製し、0.83g(94%)の褐色油を得た。この褐色油に低温のトリフルオロ酢酸(30mL)を添加し、混合物を1時間攪拌した。TFAをエバボレートして暗褐色油を残し、更に、この油をCH₃CN(10mL)に再溶解してHPLCで精製した。純粋なEpe-Asp -OHの重量は0.50g(72%)であった。精製緩衝液A：0.1%TFA/H２O 緩衝液B：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 40mL/分、214nm，C18 Semi Prep Pak %Bの増加：10%−20−30−40−50−52−55−57−60−65−68−70％ Epe酸は65%Bで溶離した。Epe-Asp(OtBu)-OtBuは70%Bで溶離した。Epe-Asp-OH は55%Bで溶離した。分析 1.分析HPLC 緩衝液：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 2mL/分、214nm、C18 Novapak、イソクラティック保持時間： Epe酸：Rt3.1分 Epe-Asp(OtBu)-OtBu：Rt6.7分 Epe-Asp-OH:Rt1.8分 2． ¹³C n.m.r. (DMSO-d6)：14.3，CH３;20.2，25.3，25.4，26.4，31.5，34.8，８ｘCH２ ;36.3，Dβ；48.7，Da;127.2，127.92，127.97，128.1，128.2，128.3，129.7， 131.8，10ｘCH;171.9，172.1，172.3，３ｘC=O 3．CI-MS m/z 418（M+1）ドコサヘキサエン酸-グリシン-OHの合成 H-Gly-OtBu.HClおよびHOSuを一緒にDMF(2mL)中に溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、ドコサヘキサエン酸、DCC(0.4mL DMF中)、およびN-メチルモルホリンを添加した。混合物を氷浴中で30分間攪拌し、次に室温で5時間攪拌した。30%のドコサヘキサエン酸(Dhe酸)が残存した。DCC(0.11g)を追加し、混合物を更に20時間攪拌した。約28%のDhe酸が残存した。混合物を濾過し、粗製の生成物をHPLCにより精製した。凍結乾燥されたDhe-Gly-OEtBu(淡黄色油)の重量は0.62g(92%)であった。この油に低温のTFA(30mL)を添加し、混合物を1時間攪拌した。TFAをエバボレートして暗褐色油を残し、更に、この油をCH３CN(10mL)に再溶解してHPLC で精製した。精製されたDhe-Gly-OHを凍結乾燥したところ、暗褐色油(0.27g，46 %)が残った。精製 HPLC条件：緩衝液A：0.1%TFA/H２O 緩衝液B：0.1%TFA＋10%H2O＋90%CH３CN 40mL/分、214nm、C18 SemiPrepPak %Bの手動による増加：10%−20−30−40−50−55−60−65−70−73−100%B Dhe酸およびDhe-Gly-OtBuはいずれも71〜73%Bで溶離した。この酸はDhe-Gly -OtBuよりもわずかに早く溶離した。 Dhe-Gly-OHは60%Bで溶離した。分析 1．分析HPLC 緩衝液：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 2mL/分、214nm、C18 Novapak 反応成分の保持時間： Dhe酸：Rt3.6分 Dhe-Gly-OtBu：Rt4.5分 Dhe-Gly-OH：Rt2.5分 2． ¹³C n.m.r. (DMSO-d6)：14.3，CH３;20.2，23.2，25.3，25.36，25.42，35.1，８ｘCH ２;40.8，Ga;127.1，127.90，127.98，128.06，128.1，129.27，128.3，129.1， 131.8，６ｘCH;171.5，172.0，C=O 3．CI-MS m/z 386（M+1）ドコサヘキサエン酸-アスパラギン酸-OHの合成 H-Asp(OtBu)-OtBu.HClおよびHOSuを一緒にDMF(2mL)中に溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、ドコサヘキサエン酸、DCC(0.4mL DMF中)、およびN-メチルモルホリンを添加した。混合物を氷浴中で30分間攪拌し、次に室温で4時間攪拌した。3 0%のドコサヘキサエン酸(Dhe酸)が残存した。DCC(0.11g)を追加し、混合物を更に20時間攪拌した。約18%のDhe酸が残存した。混合物を濾過し、粗製の生成物を HPLCにより精製した。凍結乾燥されたDhe-Asp(OtBu)-OEtBu(淡黄色油)の重量は0 .73g(86%)であった。この油に低温のTFA(30mL)を添加し、混合物を1時間攪拌した。TFAをエバボレートして暗褐色油を残し、更に、この油をCH３CN(5mL)に再溶解してHPLCで精製した。精製されたDhe-Gly-OHを凍結乾燥したところ、暗褐色油 (0.33g，49%)が残った。精製 HPLC条件：緩衝液A：0.1%TFA/H２O 緩衝液B：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 40mL/分、214nm、C18 SemiPrepPak %Bの手動による増加：10％−20−30−40−50−55−60−65−68−70−73−75 %B Dhe酸は73%Bで溶離した。Dhe-Asp(OtBu)-OtBuは73〜75%Bで溶離し、Dhe-Asp -OHは58%Bで溶離した。分析 1．分析HPLC 緩衝液：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 2mL/分、214nm、C18 NovaPak 反応成分の保持時間： Dhe酸：Rt3.6分 Dhe-Asp(OtBu：Rt8.2分 Dhe-Asp-OH：Rt2.0分 2． ¹³C n.m.r. (DMSO)：14.3，CH３;20.2，23.2，25.3，25.4，25.4，35.0，８ｘCH２;36 .4，Dβ；48.7，Da;127.1，127.9，127.98，128.0，128.1，128.22，128.28，12 8.3，129.0，131.8，CH;171.6，171.8，172.7，３ｘC=O 3．CI-MS m/z 444（M+1）リノレン酸-グリシン-OHの合成リノレン酸、HOSu、およびH-Gly-OtBu.HClを一緒にDMF(3mL)中に溶解し、混合物を氷浴中で冷却し、DCC(0.3mL DMF中)を添加した。N-MMを添加し、混合物を20 時間攪拌したが、その後、いくらかの未反応のリノレン酸が残存した。DCC(0.10 g)を追加し、混合物を更に20時間攪拌した。DCUを濾別し、逆相HPLCにより生成物を単離した。精製された生成物を濃縮して油にし、TFA(30mL)を添加した。1時間攪拌した後、TFAをエバボレートして褐色油として生成物を残し、更に、この油をCH３CN(6mL)に再溶解してHPLCで精製した。得られた純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥(t-ブタノール中)したところ、褐色油(0.24g，40%)が得られた。精製 HPLC精製：緩衝液A：0.1%TFA/H２O 緩衝液B：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 40mL/分、214nm、C18小型分取カラム Lino-Gly-OHは65%Bで溶離し、リノレン酸は67%Bで溶離し、リノレン酸-Gly- OtBuもまた６７％Bで溶離したが、わずかに遅かった。分析および特性決定 1．分析HPLC 緩衝液A：0.1%、緩衝液B：0.1%TFA／10%H２O／90%CH３CN 2mL/分、214nm、C18 NovaPak 100%Bイソクラティック、成分の保持時間：リノレン酸：Rt3.96分リノレン酸-Gly-OtBu：Rt4.63分リノレン酸-Gly-OH：Rt2.59分 2． ¹³C n.m.r. (DMSO-d6)：14.2，CH３;20.2，25.26，25.32，26.8，28.7，28.8，29.2， 35.2，CH２;40.7，Ga;127.1，127.7，128.1，130.1，131.7，CH;171.6，172.7， C=O 3．CI-MS m/z 336（M+1）リノレン酸-アスパラギン酸-OHの合成リノレン酸、HOSu、およびH-Asp(OtBu)-OtBu.HClを一緒にDMF(3mL)中に溶解し、混合物を氷浴中で冷却し、DCC(0.3mL DMF中)を添加した。N-MMを添加し、混合物を20時間攪拌したが、その後、いくらかの未反応のリノレン酸が残存した。DC C(0.10g)を追加し、混合物を更に20時間攪拌した。DCUを濾別し、逆相HPLCにより生成物を単離した。精製された生成物を濃縮して油(0.66g)にし、TFA(30mL)を添加した。1時間攪拌した後、TFAをエバボレートして褐色油として生成物を残し、更に、この油をCH３CN(6mL)に再溶解してHPLCで精製した。得られた純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥(t-ブタノール中)したところ、褐色油(0.38g，54%) が得られた。精製 HPLC精製：緩衝液A：0.1%TFA/H２O 緩衝液B：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 40mL/分、214nm、C18小型分取カラム Lino-Asp-OHは55%Bで溶離し、リノレン酸は65%Bで溶離し、リノレン酸-Asp( OtBu)-OtBuは70%Bで溶離した。分析および特性決定 1．分析HPLC 緩衝液A：0.1%TFA、緩衝液B：0.1%TFA／10%H２O／90%CH３CN 2mL/分、214nm、C18 NovaPak 100%Bイソクラティック、成分の保持時間：リノレン酸：Rt4.14分リノレン酸-Asp(OtBu)-OtBu：Rt8.46分リノレン酸-Asp-OH：Rt2.04分 2． ¹³C n.m.r. (DMSO-d6)：14.2，CH３;20.2，25.26，25.34，26.8，28.69，28.72，28.8 3，29.2，35.2，CH２;36.3，Dβ；48.7，Da;127.1，127.7，128.1，130.1，131. 7，CH;171.8，172.2，172.7，C=O 3．CI-MS m/z 394（M+1） γリノレン酸-グリシン-OHの合成 γ-リノレン酸、HOSu、およびH-Gly-OtBu.HClを一緒にDMF(3mL)中に溶解し、混合物を氷浴中で冷却し、DCC(0.3mL DMF中)を添加した。N-MMを添加し、混合物を20時間攪拌したが、その後、いくらかの未反応のリノレン酸が残存した。DCC( 0.10g)を追加し、混合物を更に20時間攪拌した。DCUを濾別し、逆相HPLCにより生成物を単離した。精製された生成物を濃縮して油(0.46g)にし、TFA(30mL)を添加した。１時間攪拌した後、TFAをエバボレートして褐色油として生成物を残し、更に、この油をCH３CN(6mL)に再溶解してHPLCで精製した。得られた純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥(t-ブタノール中)したところ、褐色油(0.35g，58 %)が得られた。精製 HPLC精製：緩衝液A：0.1%TFA/H２O 緩衝液B：0.1%TFA＋10%H２O＋9O%CH３CN 40mL/分、214nm、C18小型分取カラム γ-Lino-Gly-OHは66%Bで溶離し、γ-リノレン酸は66%Bで溶離し、γ-リノレン酸-Gly-OtBuは67%Bで溶離した。化合物は列挙した順序で溶離した。分析および特性決定 1．分析HPLC 緩衝液A：0.1%TFA、緩衝液B：0.1％TFA／10%H２O／90%CH３CN 2mL/分、214nm、C18 NovaPak 100%Bイソクラティック、成分の保持時間： γ-リノレン酸：Rt4.07分 γ-リノレン酸-Gly-OtBu：Rt4.85分 γ-リノレン酸-Gly-OH：Rt2.82分 2． ¹³C n.m.r. (DMSO-d6)：14.1，CH３;22.2，25.0，25.4，26.7，26.8，28.8，28.9，31 .1，35.1，CH２;40.7，Ga;127.7，127.9，128.1，128.2，129.9，130.1，CH;171 .6，172.6，C=O 3．CI-MS m/z 336（M+1） γリノレン酸-アスパラギン酸-OHの合成 γリノレン酸、HOSu、およびH-Asp(OtBu)-OtBu.HClを一緒にDMF(3mL)中に溶解し、混合物を氷浴中で冷却し、DCC(0.3mL DMF中)を添加した。N-MMを添加し、混合物を20時間攪拌したが、その後、いくらかの未反応のリノレン酸が残存した。 DCC(0.10g)を追加し、混合物を20時間攪拌したが、その後、いくらかの未反応のリノレン酸が残存した。DCC(0.10g)を追加し、混合物を更に20時間攪拌した。DC Uを濾別し、逆相HPLCにより生成物を単離した。精製された生成物を濃縮して油( 0.65g)にし、TFA(30mL)を添加した。1時間攪拌した後、TFAをエバボレートして褐色油として生成物を残し、更に、この油をCH３CN(6mL)に再溶解してHPLCで精製した。得られた純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥(t-ブタノール中)したところ、褐色油(0.30g，42%)が得られた。精製 HPLC精製：緩衝液A：0.1%TFA/H２O 緩衝液B：0.1%TFA＋10%H２O＋90%CH３CN 40mL/分、214nm、C18小型分取カラム γリノレン酸-Asp-OHは50%Bで溶離し、リノレン酸は70%Bで溶離し、リノレン酸-Asp(OtBu)-OtBuは75%Bで溶離した。分析および特性決定緩衝液A：0.1%TFA、緩衝液B：0.1%TFA／10%H２O／90%CH３CN 2mL/分、214nm、C18 NovaPak 100%Bイソクラティック、成分の保持時間： γリノレン酸：Rt4.14分 γリノレン酸-Asp(OtBu)-OtBu：Rt8.71分 γリノレン酸-Asp-OH：Rt2.28分 2． ¹³C n.m.r. (DMSO-d6)：14.1，CH３;22.2，25.1，25.4，26.7，26.8，28.7，28.9，31 .08，35.1，CH２;36.3，Dβ；48.7，Da;127.8，127.9，128.1，128.2，130.0，1 30.1，CH;171.9，172.2，172.7，C=O 3．CI-MS m/z 394（M+1）結果表1：分裂促進因子誘発末梢血単核細胞増殖に及ぼす脂肪酸の影響表2 ヒト好中球によるLTB４のカルシウムイムフォア(IMPHORE)刺激放出に及ぼすβオキサ23:4(n-6)の影響結果は2回行った実験のうちの1つから得られたもの、および4回の実験の代表から得られたものである。表3 SRBCにより誘発されたDTH：PUFA化合物16-OOH-β-オキサ21:3(n-6)の影響表4:PHA誘発TNFα産生に及ぼすPUFAの影響表5:末梢血単核細胞によるSTAPH AUREUS誘発インターフェロンγ産生に及ぼすPU FAの影響表6 PHA刺激TNFα産生およびインターフェロンγ産生に及ぼすアミノ酸コンジュゲート化PUFAの影響 PUFAはすべて20μMであった。表7:PHAにより誘発される細胞増殖に及ぼすPUFAの影響 PUFAはすべて20μMであった。広範に記載された本発明の精神または範囲から逸脱することなく、特定の実施態様中に示されている本発明に対して多くの変更および／または修正を加えることが可能であることは、当業者には理解されるであろう。従って、本明細書中の実施態様は、あらゆる点において例示であるとみなすべきのであり、これらに限定されるべきものではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者フェルランテ，アントニオオーストラリア国 5064 サウスオーストラリア州，マウントオズモンド，グレンイーグルスロード 59 (72)発明者ポウロス，アルフッドオーストラリア国 5068 サウスオーストラリア州，キングストンガーデンズ，ブリッドガローアベニュー 11 (72)発明者ピット，マイケル，ジョセフオーストラリア国 2605 オーストラリアンキャピタルテリトリー州，ゴードン, ライトプレイス５ (72)発明者イーストン，クリストファー，ジョンオーストラリア国 2614 オーストラリアンキャピタルテリトリー州，ウィータンジェラ，シュマックストリート 40 (72)発明者スレイグ，メルリン，ジョイオーストラリア国 2089 ニューサウスウェールズ州，ニュートラルベイ，アンダーソンストリート３ (72)発明者ラスジェン，デボア，アンオーストラリア国 5158 サウスオーストラリア州，シェイドウパーク，ノリスコート２ (72)発明者ワイドマー，フレッドオーストラリア国 2112 ニューサウスウェールズ州，ライド，アンザックアベニュー 35

Claims

【特許請求の範囲】１．患者のＴ細胞介在性疾患の症候を治療または改善する方法であって、その方法は治療有効量のポリ不飽和脂肪酸および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を患者に投与することを含んでなり、ここで、ポリ不飽和脂肪酸は18-25個の炭素、1-6個の二重結合を含み、かつβオキサ、γオキサ、βチアおよびγチアからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換を有するか、またはポリ不飽和脂肪酸は16-26個の炭素鎖、3-6個の二重結合を含み、かつカルボン酸基でアミノ酸に共有結合していることを特徴とする前記方法。２．Ｔ細胞介在性疾患が多発硬化症である請求項１に記載の方法。３．Ｔ細胞介在性疾患が慢性関節リウマチまたは狼瘡の如きその他のリウマチ様症状である請求項１に記載の方法。４．患者の上昇したレベルのアラキドン酸代謝産物を伴う症状の症候を治療または改善する方法であって、その方法は治療有効量のポリ不飽和脂肪酸および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を患者に投与することを含んでなり、ここで、ポリ不飽和脂肪酸は18-25個の炭素、1-6個の二重結合を含み、かつβオキサ、γオキサ、βチアおよびγチアからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換を有するか、またはポリ不飽和脂肪酸は16-26個の炭素鎖、3-6個の二重結合を含み、かつカルボン酸基でアミノ酸に共有結合していることを特徴とする前記方法。５．上昇したレベルのアラキドン酸代謝産物を伴う症状が乾癬である請求項４に記載の方法。６．上昇したレベルのアラキドン酸代謝産物を伴う症状が喘息である請求項４に記載の方法。７．ポリ不飽和脂肪酸が18-25個の炭素、1-6個の二重結合を含み、かつβオキサ、γオキサ、βチアおよびγチアからなる群から選ばれた一つまたは二つの置換を有するポリ不飽和脂肪酸である請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。８．ポリ不飽和脂肪酸がヒドロキシ置換、ヒドロペルオキシ置換、ペルオキシ置換およびカルボキシメチル置換からなる群から選ばれた更に別の置換を含む請求項７に記載の方法。９．ポリ不飽和脂肪酸がアミノ酸に共有結合している請求項７または請求項８に記載の方法。 10．アミノ酸がグリシンまたはアスパラギン酸である請求項９に記載の方法。 11．ポリ不飽和脂肪酸がωヒドロキシ置換を有する請求項７〜10のいずれか１項に記載の方法。 12．ポリ不飽和脂肪酸化合物が20-25個の炭素原子および3-6個の二重結合を含み、好ましくはn-3〜n-6脂肪酸である請求項７〜10のいずれか１項に記載の方法。 13．ポリ不飽和脂肪酸がβオキサまたはβチア置換を含む3-4個の二重結合を有する21個の炭素、γチアまたはβオキサ置換を含む3-4個の二重結合を有する22 個の炭素原子、βチア置換を含む3-4個の二重結合を有する23個の炭素、γチア置換を含む3-4個の二重結合を有する24個の炭素原子、βオキサ置換を含む3-6個の二重結合を有する25個の炭素、βチア置換を含む3-6個の二重結合を有する25 個の炭素、または23個の炭素、3-6個の二重結合、βチアおよびα−カルボキシメチル基である請求項７〜10のいずれか１項に記載の方法。 14．ポリ不飽和脂肪酸が16-26個の炭素、3-6個の二重結合を含み、かつカルボン酸基でアミノ酸に共有結合しているポリ不飽和脂肪酸である請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。 15．アミノ酸がグリシンまたはアスパラギン酸である請求項14に記載の方法。 16．ポリ不飽和脂肪酸化合物がγ−リノレン酸−グリシン、α−リノレン酸−グリシン、アラキドン酸−グリシン、ドコサヘキサエン酸−グリシン、エイコサペンタエン酸−グリシン、γ−リノレン酸−アスパラギン酸、α−リノレン酸−アスパラギン酸、アラキドン酸−アスパラギン酸、エイコサペンタエン酸−アスパラギン酸またはドコサヘキサエン酸−アスパラギン酸である請求項14に記載の方法。