JP2000506170A - 酸化窒素スキャベンジャーを用いる複合治療方法とそのために有用な組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によると、酸化窒素シンターゼの発現を誘導する種の形成を（直接的又は間接的に）ｉｎ ｖｉｖｏ不活化又は阻害し、・ＮＯシンターゼ発現の結果として産生される酸化窒素レベルを低下させる複合治療方法を提供する。先行技術に述べられた阻害アプローチ（即ち、酸化窒素産生の原因である酵素の機能を阻害する）とは対照的に、本発明は不活化（又は阻害）とスキャベンジングアプローチとの組合せを用いて、酸化窒素シンターゼ発現の剌激を不活化する、又は酸化窒素の産生を阻害し、過剰産生された酸化窒素をｉｎ ｖｉｖｏで適当な酸化窒素スキャベンジャーに結合させる。生成した複合体は酸化窒素シンターゼ発現の剌激を不活性にして（又はその産生を阻害して）、酸化窒素を無害にする。生じた複合体は結局宿主の尿中に排泄される。他の態様では、本発明は、感染状態及び／又は炎症状態（及びこれらの治療）に関連した酸化窒素レベル上昇を、感染状態及び／又は炎症状態の治療剤を過剰産生された酸化窒素のスキャベンジャーとしてのジチオカルバメート化合物と共に同時投与する複合治療方法を用いて低下させることに関する。さらに、本発明によると、上記方法を実施するために有用な組成物及び製剤を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 酸化窒素スキャベンジャーを用いる複合治療方法とそのために有用な組成物 発明の分野 本発明は、哺乳動物における酸化窒素シンターゼの発現を誘導する種の産生を 直接的又は間接的に処理するための方法に関する。特定の態様では、本発明は、 過剰産生された酸化窒素のスキャベンジャーとしてのジチオカルバメート化合物 と共に、このような種を不活化する（又はこのような種の産生を阻害する）薬剤 （agent）を同時投与することによって、同時に酸化窒素レベルを減じながら、 このような種を不活化する又はこのような種の産生を阻害するための方法に関す る。他の態様では、本発明は、感染及び／又は炎症状態を治療するための薬剤を 、過剰産生された酸化窒素のスキャベンジャーとしてのジチオカルバメート化合 物と共に同時投与する複合治療方法を用いて、感染及び／又は炎症状態（及びそ の治療）に関連した酸化窒素レベルの上昇を減ずることに関する。他の態様では 、本発明は本明細書に開示する方法に有用な組成物及び製剤に関する。 発明の背景 １９８７年に、ヒトにおいて酸化窒素（・ＮＯ）、気体状フリーラジカルが発 見された（例えば、Ｉｇｎａｒｒｏ等、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８４：９２６５〜６９（１９８７）及びＰａｌｍｅｒ等，Ｎａｔｕｒｅ ，３２７，５２４〜２６（１９８７）を参照のこと）。ヒトの生理 学及び病態生理学を理解するためのこの発見の意義の現れとして、 Ｓｃｉｅｎｃｅ誌は酸化窒素を１９９２年にその年の分子として選択した。 酸化窒素はＬ−アルギニンの末端グアニジノ窒素原子から酸化窒素シンターゼ によって形成される（ＮＯＳ；例えば、Ｒｏｄｅｂｅｒｇ等，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ ．１７０：２９２〜３０３（１９９５）及びＢｒｅｄｔとＳｎｙｄｅｒ ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６３：１７５〜９５（１９９４）を参照の こと）。２つの主要形の酸化窒素シンターゼ、構成酵素と誘導酵素が同定されて いる。 生理的条件下で、低いアウトプット(output)の・ＮＯが、内皮及びニューロン を含めた、非常に多くの細胞中に存在する構成カルシウム依存性ＮＯＳアイソフ ォーム（ｃＮＯＳ）によって産生される。この低レベルの酸化窒素は例えば血管 ホメオスタシス、ニューロン連絡(neuronal communication)及び免疫系機能のよ うな、多様な調節プロセス(regulatory process)に関与する。他方では、病態生 理学的条件下で、高いアウトプットの・ＮＯが、内皮細胞、平滑筋細胞及びマク ロファージを含めた、非常に多くの細胞型において発現される誘導カルシウム非 依存性ＮＯＳアイソフォーム（ｉＮＯＳ）によって産生される。これらの高レベ ルの酸化窒素は内毒素ショックの病因であることが判明している。この高いアウ トプットの・ＮＯは、炎症に関連する組織損傷、ニューロン病理学、Ｎ−ニトロ サミン誘導性発癌に、並びにＤＮＡとの脱アミノ反応を介してヒト細胞及び細菌 の突然変異にさらに寄与する。それ故、酸化窒素は、過剰量で産生される場合に は非常に不利であると考えられるが、少量で存在する場合には非常に望ましいも のである、利害相半ばするものであると見なすことができる。 酸化窒素は強力な血管拡張剤である（例えば、Ｐａｌｍｅｒ，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ ．１２８：３９６〜４０１（１９９３）と、Ｒａｄｏｍｓｋｉと Ｍｏｎｃａｄａ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓ．７０：３６〜４１（１９９３） を参照のこと）。例えば、血管中で内皮によって産生される・ＮＯはあらゆる方 向の隣接組織中に等方性に拡散する。・ＮＯが血管(vascular)平滑筋中に拡散す ると、これは、ｃＧＭＰの産生を触媒して、血管拡張を誘導するグアニル酸シク ラーゼ(guanylate cyclase)酵素に結合する（例えば、Ｉｇｎａｒｒｏ，Ｌ． Ｊ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３０：５３５〜５６０（１９９０）； Ｍｏｎｃａｄａ，Ｓ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１４５：２０ １〜２２７（１９９２）；及びＬｏｗｅｎｓｔｅｉｎとＳｎｙｄｅｒ，Ｃｅｌｌ ，７０：７０５〜７０７（ｌ９９２）を参照のこと）。酸化窒素の過剰産生は血 圧を極度に低下させ、不充分な組織灌流と器官不全、多くの疾患及び／又は状態 （例えば、敗血症性ショック、サイトカインの過剰発現、同種移植片拒否反応等 ）に関連した症候群を生じる。酸化窒素の過剰産生は、例えば炎症性サイトカイ ン（例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、 インターフェロン、内毒素等）のような、多くの剌激によって誘導される。さら に、・ＮＯの過剰産生はサイトカイン療法の主要な副作用の１つであることが発 見されている（例えば、Ｍｉｌｅｓ等，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ２４：２８７〜２９０（１９９４）と、Ｈｉｂｂｓ等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ８９：８６７〜８７７（１９９２）を参照のこと）。したがって 、酸化窒素レベルの異常な上昇は多くの炎症性及び感染性疾患に関連づけられて いる。 炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦ、インターロイキン又はインターフェロ ン）と感染性作用因子（infectious agent）（例えば、内毒素）は、誘導酸化窒 素シンターゼ遺伝子の転写を誘導して、誘導酸化窒素シンターゼの産生を生じ、 次には、誘導酸化窒素シンターゼが酸化窒素の過剰産生を生じることによって、 酸化窒素過剰産生を誘導する。上記経路による酸化窒素の産生は多様な方法で中 断されることができる。したがって、例えば、転写レベルにおいて・ＮＯ産生経 路をブロックしようと努力して、モノクローナル抗体（例えば、抗内毒素抗体、 抗サイトカイン抗体、抗サイトカイン受容体抗体等）を開発することが試みられ ている。しかし、残念ながら、このような努力は非常に限られた成功を収めてい るに過ぎない（例えば、Ｇｌａｕｓｅｒ等，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ． １８：Ｓ２０５〜１６（１９９４）と、Ｓｔ．ＪｏｈｎとＤｏｒｉｎｓｋｙ，Ｃｈｅｓｔ ，１０３：９３２〜９４３（１９９３）を参照のこと）。この技術分 野において相対的に成功に欠けていることの少なくとも１つの理由は、炎症性サ イトカインの産生が短命であるが（例えば、ＷａｎｇｅとＳｔｅｉｎｓｈａｍ， Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．５０：２４３〜２４９（１９９３）を参照のこ と）、酸化窒素の過剰産生は数日間続いて、全身性低血圧、不充分な組織灌流及 び器官不全を惹起するという事実である。 したがって、例えば、内毒素血症中に、ＴＮＦ産生は約１〜２時間目にピーク に達する。それ故、効果的であるためには、抗-ＴＮＦ抗体は感染後早期に投与 されなければならない。実際に、多くの臨床的設定において、患者は認識される （admit）前に既に細菌に感染していたと思われる。したがって、このような治 療方法は限られた成功しか収めていない。 現在、多くの製薬会社は・ＮＯの過剰産生を治療しようと努力して酵素（ＮＯ Ｓ）の基質又は生成物類似阻害剤の設計と開発に彼らの注意を向けている。しか し、最近のデータは、ＮＯＳの阻害が対象(subject)に対して有害であることを 示している。例えば、齧歯類研究は、酸化窒素の産生の阻害がラットにおける子 宮内成長遅延と後肢分裂(hind-limb disruption)を惹起することを示している（ 例えば、Ｄｉｋｅｔ等，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１７１：１ ２４３〜１２５０（１９９４）を参照のこと）。さらに、内毒素血症中の酸化窒 素合成の阻害も有害であると判明している（例えば、Ｍｉｎｎａｒｄ等， Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２９：１４２〜１４８（１９９４）；Ｌｕｓｓ等， Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０４：６３５〜６ ４０（１９９４）；及びＨａｒｇｒｅｃｈｔ等，Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．５２ ，３９０〜３９４（１９９２）を参照のこと）。同様な結果が例えばイヌ及びブ タのような、より大きな動物の研究において報告されている（例えば、 Ｓｔａｔｍａｎ等，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．５７：９３〜９８（１９９４）； Ｍｉｔａｋａ等，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６８：Ｈ２０１７〜Ｈ２０２３ （１９９４）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ等，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２９：１４９〜 １５６（１９９４）；及びＨｅｎｄｅｒｓｏｎ等，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２９ ：１２７１〜１２７５（１９９４）を参照のこと）。 多様な剌激が酸化窒素シンターゼの発現を誘導し、この酸化窒素シンターゼが 次に酸化窒素の過剰産生（その付随する有害な効果と共に）を生じるので、酸化 窒素シンターゼ発現の初期剌激と、結果として生じる酸化窒素過剰産生との両方 、並びに非常に多様な感染状態及び／又は炎症状態の治療のために用いられた治 療剤によって（直接的又は間接的に）誘導されうる酸化窒素の過剰産生を効果的 に処理する必要性が当該技術分野に存在する。 発明の簡単な説明 本発明の１態様によると、誘導酸化窒素シンターゼの発現を誘導する種の形成 （直接的又は間接的に）をｉｎ ｖｉｖｏ不活化若しくは阻害し、・ＮＯシンタ ーゼ発現の結果として産生される酸化窒素レベルを低下させるための複合治療方 法が開発されている。他の態様では、例えば、感染状態及び／又は炎症状態の治 療のために用いることができる複合治療方法が開発されている。したがって、感 染状態及び／又は炎症状態の治療のために用いられる多くの治療剤の効力は、ジ チオカルバメート含有酸化窒素スキャベンジャー（単数又は複数種類）と組合せ てそれを同時投与することによって強化されることができる。 酸化窒素過剰産生の問題に対処するために先行技術に述べられた阻害アプロー チ（例えば、Ａｉｓａｋａ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ ．６０：８８１〜８８６（１９８９）；Ｒｅｅｓ等，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ，８６：３３７５〜３３７９（１９８９） ；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ等，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２９：１２７１〜１２７５（ １９９４）；Ｈａｍｂｒｅｃｈｔ等，Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ．５２：３９０〜 ３９４（１９９２）；Ｌｕｓｓ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ ．２０４：６３５〜６４０（１９９４）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ 等，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２９：１４９〜１５６（１９９４）； Ｓｔａｔｍａｎ等，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．５７：９３〜９８（１９９４）；及 びＭｉｎｎａｒｄ等，Ａｒｃｈ．Ｓｕｒｇ．１２９：１４２〜１４８（１９９４ ）を参照のこと）とは対照的に、１態様において、本発明は不活化（及び／又は 阻害）とスキャベンジング(scavenging)アプローチとの組合せを用いて、酸化窒 素シンターゼ発現の剌激を不活化し、及び／又はその発現を阻害し、過剰産生さ れた酸化窒素を適当な酸化窒素スキャベンジャーにｉｎ ｖｉｖｏ結合させる。 生じた複合体は酸化窒素シンターゼ発現の剌激を不活性にして（又はその産生を 阻害して）、得られた酸化窒素を無害にもする。生じた複合体は結局は宿主の尿 中に排泄される。 他の態様では、酸化窒素形成を促進することができる治療剤と共に、適当な酸 化窒素スキャベンジャーを同時投与することによって、さもなくば生ずる酸化窒 素過剰産生の不利な影響に対する保護効果を与える。 さらに、本発明によると、上記方法を実施するために有用な組成物と製剤が開 発されている。 ・ＮＯシンターゼの非常に多くの剌激が当該技術分野で公知である。本明細書 に述べるような酸化窒素スキャベンジャーと共に、・ＮＯシンターゼ発現の剌激 を不活化する（又はその産生を阻害する）薬剤を同時投与することは、当該技術 分野において今までに述べられている手段に比べて、多様な適応症(indications )を治療するためのより効果的な手段を提供する。 本発明の実施に用いるために考えられる具体的な酸化窒素スキャベンジャーは ジチオカルバメート−第１鉄(ferrous iron)複合体である。この複合体は・ＮＯ に結合して、周囲温度において電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）分光法によって容易に 検出することができる特徴的な三重線(three-line)スペクトル（モノニトロシル −Ｆｅ複合体を示す）を有する、安定な水溶性ジチオカルバメート−鉄−ＮＯ複 合体を形成する（Ｋｏｍａｒｏｖ等，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ ．Ｃｏｍｍｕｎ ．１９５，１１９１〜１１９８（１９９３）；及びＬａｉと Ｋｏｍａｒｏｖ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，３４５：１２０〜１２４（１９９４） を参照のこと）。体液中の・ＮＯをリアルタイムで(in real time)検出するこの 方法は、Ｌａｉによって最近、米国特許第５，３５８，７０３号に述べられてお り、この特許はその全体において本明細書に援用される。 本発明は、哺乳動物における酸化窒素シンターゼの発現を誘導する種の産生を 処理する複合治療方法に関する。したがって、・ＮＯの危険に高いｉｎ ｖｉｖｏレベルの産生をもたらす多様な刺激に対して二重の攻撃が用意される。 本発明の実施に用いるために考えられる薬剤の組合せ（即ち、誘導酸化窒素 (inducible nitric oxide)の発現を誘導する種を不活化することができる薬剤、 又はこのような種の産生を阻害する薬剤、又は酸化窒素産生をも誘導する治療的 に有効な薬剤と、ジチオカルバメート含有酸化窒素スキャベンジャー）を、この ような治療を必要とする宿主に投与する。誘導酸化窒素の発現を誘導する種を不 活化する（又はこのような種の産生を阻害する）ことができる薬剤と、・ＮＯス キャベンジャーとは、酸化窒素シンターゼ発現の剌激（単数又は複数種類）及び ｉｎ ｖｉｖｏ産生された・ＮＯとそれぞれ相互作用して、前記種と前記薬剤と の間の複合体と、安定なジチオカルバメート−金属−ＮＯ複合体とを形成する。 遊離・ＮＯは強力な血管拡張剤であるが、ジチオカルバメート−鉄複合体によっ てキレート化された・ＮＯ複合体はそうではない。ＮＯ含有複合体は次に腎臓を 通って濾過されて、尿中に濃縮されて、結局対象によって排泄されるので、ｉｎ ｖｉｖｏ・ＮＯレベルを低下させる。 他の態様では、本発明は感染状態及び／又は炎症状態（及びそれらの治療）に 関連した、酸化窒素レベルの上昇を低下させることに関する。本発明のこの態様 によると、感染状態及び／又は炎症状態を治療するための薬剤を過剰産生された 酸化窒素のスキャベンジャーとしてのジチオカルバメート化合物と共に同時投与 する複合治療方法が用いられる。 図面の簡単な説明 図１は、［（ＭＧＤ）２／Ｆｅ］処理を伴う及び伴わない、平均動脈圧（ＭＡ Ｐ）に対する内毒素（ＬＰＳ−４ｍｇ／ｋｇ）処理の効果を説明する。零時点に おけるＬＰＳのボラスｉ．ｖ．注入は図に示した通りであった。白丸(open circle)［○］によって表示したデータは、１．０ｍｌ生理的食塩水をボラスｉ ．ｖ．注入した後に、１．０ｍｌ／時の連続生理的食塩水注入した結果である（ ｎ＝１１／１６，注釈：１６匹の動物のうちの１１匹は実験の終了前に死亡した ）。黒丸(closed circle)［●］によって表示したデータは、［（ＭＧＤ）２／ Ｆｅ］注入、０．１ｍｍｏｌｅ／ｋｇ負荷量(loading dose)と、その後の０．１ ｍｍｏｌｅ／ｋｇ／時ｉ．ｖ．注入との結果である（ｎ＝３／１６，注釈：１６ 匹の動物のうちの３匹のみが実験の終了前に死亡した）。星印（★）によって表 示したデータ点は結果がp＜０．０５において有意に異なることを示す。用いた ＭＧＤのＦｅに対する比率は５：１（ＭＧＤ：Ｆｅ）であり、示した用量はＭＧ Ｄに関するものであった。 発明の詳細な説明 本発明によると、対象による酸化窒素の過剰産生に関連した多様な状態を治療 するための複合治療方法を提供する。１態様では、本発明の方法は対象における 誘導酸化窒素シンターゼの発現を誘導する種の産生を直接的又は間接的に処理す ることを含む。本発明の方法は： 前記種を直接的又は間接的に不活化する又は前記種の産生を阻害することがで きる少なくとも１種の薬剤と、少なくとも１種のジチオカルバメート含有酸化窒 素スキャベンジャーとの組合せの有効量を対象に同時投与する工程 を含む。 本発明の他の態様によると、感染状態及び／又は炎症状態を治療するために有 用な少なくとも１種の治療剤と、少なくとも１種のジチオカルバメート含有酸化 窒素スキャベンジャーとの組合せの有効量を用いる複合治療方法が開発されてい る。上記組合せが治療剤のみよりも感染状態及び／又は炎症状態の治療により有 効であることが判明している。 本発明の実施に用いるために考えられるジチオカルバメート含有酸化窒素スキ ャベンジャーは、ジチオカルバメート部分（即ち、（Ｒ）₂Ｎ−Ｃ（Ｓ）−ＳＨ ）の任意の生理的に適合可能な誘導体を包含する。このような化合物は、 下記一般構造式（Ｉ）： ［Ｒ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ^-］_xＭ⁺¹，⁺²，⁺³ （Ｉ） ［式中、 各Ｒ₁とＲ₂はＣ₁からＣ₁₈までのアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、 置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルケニル、置換アルケニル、アル キニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテ ロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル、置 換アリールアルキル、アリールアルケニル、置換アリールアルケニル、アリール アルキニル、置換アリールアルキニル、アロイル、置換アロイル、アシル、置換 アシルから独立的に選択される、又はＲ₁とＲ₂は協同して、Ｎ、Ｒ₁及びＲ₂を包 含する五員環、六員環若しくは七員環を形成する； ｘは１又は２である； Ｍはｘが１であるときに一価カチオンであるか、又はＭはｘが２であるときに 生理的に適合可能な二価若しくは三価遷移金属カチオンである］ に関連して表されることができる。 上記一般構造式（Ｉ）を有する本発明によって好ましい化合物は、式（Ｉ）に おいてＲ₁とＲ₂の各々がＣ₁からＣ₁₂までのアルキル、置換アルキル、アルケニ ル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルであり、この場合に置換基が カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキシアシル、フェノール、フェノキシ、ピリジ ニル、ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキシ、ニトロ又はスルフリルか ら選択され、Ｍ＝Ｆｅ⁺²若しくはＦｅ⁺³である化合物である。 上記一般構造式を有する特に好ましい化合物は、構造式においてＲ₁がＣ₂から Ｃ₈までのアルキル若しくは置換アルキルであり、この場合に置換基がカルボキ シル、アセチル、ピリジニル、ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキシ又は ニトロから選択され、Ｒ₂はＣ₁からＣ₆までのアルキル若しくは置換アルキルか ら選択されるか、又はＲ₂はＲ₁と協同して、Ｎ、Ｒ₂及びＲ₁を包含する五員環、 六員環若しくは七員環を形成する、Ｍ＝Ｆｅ⁺²である化合物である。 上記一般構造式を有する本発明によって最も好ましい化合物は、構造式におい てＲ₁がＣ₂からＣ₈までのアルキル若しくは置換アルキルであり、この場合に置 換基がカルボキシル、アセチル、アミド又はヒドロキシから選択され、Ｒ₂はＣ₁ からＣ₄までのアルキル若しくは置換アルキルであり、Ｍ＝Ｆｅ⁺²である化合物 である。 Ｒ₁とＲ₂が協同して、五員環、六員環又は七員環を形成する場合に、Ｒ₁とＲ₂ の組合せは、アルケニレン又は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−及び／又は−Ｎ（ Ｒ）−含有アルキレン部分［式中、Ｒは水素又は低級アルキル部分である］から 選択される、多様な飽和又は不飽和４、５又は６原子架橋種であることができる 。 構造式（Ｉ）の化合物に組み入れるために考えられる一価カチオンは、Ｈ⁺、 Ｎａ⁺、ＮＨ₄ ⁺、テトラアルキルアンモニウム等を包含する。上記化合物に組み 入れるために考えられる生理的に適合可能な二価又は三価遷移金属カチオンは、 鉄、コバルト、銅、マンガン等の荷電形（例えば、Ｆｅ⁺²、Ｆｅ⁺³、Ｃｏ⁺²、Ｃ ｏ⁺³、Ｃｕ⁺²、Ｍｎ⁺²又はＭｎ⁺³）を包含する。本発明によると、ジチオカルバ メート種の対イオンＭに対する比率は広範囲に変化することができる。したがっ て、ジチオカルバメート含有酸化窒素スキャベンジャーは添加された金属対イオ ンなしに投与されることができ（即ち、Ｍ＝Ｈ⁺、又は遷移金属カチオンのジチ オカルバメート種に対する比率が零である）、約１：２までの遷移金属カチオン のジチオカルバメート種に対する比率（即ち、２：１のジチオカルバメート：遷 移金属カチオン複合体）が適切である。 本明細書で用いるかぎり、“置換アルキル”は、ヒドロキシ、アルコキシ（低 級アルキル基のアルコキシ、低級アルキル基は炭素数約１〜４である）、メルカ プト（低級アルキル基のメルカプト）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、 複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロア リール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル 、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、アミド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、オキシ アシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリ ル等から選択される１以上の置換基をさらに有するアルキル基を含む。 本明細書で用いるかぎり、“シクロアルキル”は、約３個から８個までの範囲 内の炭素原子を含有する、環状の環含有基(cyclic ring-containing group)を意 味し、“置換シクロアルキル”は、上記で説明したような１個以上の置換基をさ らに有するシクロアルキル基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“アルケニル”は、少なくとも１個の炭素-炭素二 重結合を有し、約２個から１２個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖又は分枝 鎖ヒドロカルビル基を意味し、“置換アルケニル”は上記で説明したような１個 以上の置換基をさらに有するアルケニル基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“アルキニル”は、少なくとも１個の炭素-炭素三 重結合を有し、約２個から１２個までの範囲内の炭素原子を有する直鎖又は分枝 鎖ヒドロカルビル基を意味し、“置換アルキニル”は 上記で説明したような１ 個以上の置換基をさらに有するアルキニル基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“アリール”は、６個から１４個までの範囲内の炭 素原子を有する芳香族基を意味し、“置換アリール”は上記で説明したような１ 個以上の置換基をさらに有するアリール基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“アルキルアリール”はアルキル置換アリール基を 意味し、“置換アルキルアリール”は上記で説明したような１個以上の置換基を さらに有するアルキルアリール基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“アリールアルキル”はアリール置換アルキル基を 意味し、“置換アリールアルキル”は上記で説明したような１個以上の置換基を さらに有するアリールアルキル基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“アリールアルケニル”はアリール置換アルケニル 基を意味し、“置換アリールアルケニル”は上記で説明したような１個以上の置 換基をさらに有するアリールアルケニル基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“アリールアルキニル”はアリール置換アルキニル 基を意味し、“置換アリールアルキニル”は上記で説明したような１個以上の置 換基をさらに有するアリールアルキニル基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“アロイル”は例えばベンゾイルのようなアリール カルボニル種を意味し、“置換アロイル”は上記で説明したような１個以上の置 換基をさらに有するアロイル基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“複素環”は、環構造の一部として１個以上のヘテ ロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を含有し、３個から１４個までの範囲内の炭素 原子を有する環状（即ち、環を含有する）基を意味し、“置換複素環”は上記で 説明したような１個以上の置換基をさらに有する複素環基を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“アシル”はアルキルカルボニル種を意味する。 本明細書で用いるかぎり、“ハロゲン”はフルオリド、クロリド、ブロミド又 はヨージド原子を意味する。 誘導酸化窒素シンターゼの発現の誘導と、それ故の酸化窒素の過剰産生は広範 囲な疾患状態及び／又は適応症、例えば、敗血症性ショック、虚血、サイトカイ ンの投与、サイトカインの過剰産生、潰瘍、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸 炎又はクローン病）、糖尿病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン 病、多発性硬化症、硬変、同種移植片拒否反応、脳脊髄炎、髄膜炎、膵臓炎、腹 膜炎、脈管炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、回腸炎、肝炎 、腎炎、出血性ショック、アナフィラキシーショック、火傷、感染（細菌性、ウ イルス性、真菌性及び寄生虫性感染を包含する）、血液透析、慢性疲労症候群、 発作、癌（例えば、胸部癌、黒色腫、癌腫等）、心肺バイパス、虚血性／再灌流 損傷(ischemic/reperfusion injury)等に関連する。 このような状態の治療は、例えば抗サイトカイン抗体、抗サイトカイン受容体 抗体、抗内毒素抗体、ブラジキニンアンタゴニスト、ブラジキニン受容体をブロ ックする合成ペプチド、殺菌性／透過性増大タンパク質(bactericidal/ permeability increasing protein)、血小板活性化因子に対する抗体、アラキド ネート代謝の阻害剤、酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤、免疫抑制剤、糖尿病治 療剤、抗炎症剤(anti-inflammatories)、発作治療に有用な薬剤、喘息治療に有 用な薬剤、硬変治療に有用な薬剤、抗癌治療剤(anti-cancer therapeutics)、抗 菌治療剤(anti-microbial therapeutics)、抗真菌治療剤(anti-fungal therapeutics）、抗レトロウイルス治療剤、日和見性感染及び悪性疾患の治療の ために有用な薬剤、エリテマトーデスの治療のために有用な薬剤、ブドウ膜炎の 治療のために有用な薬剤、血栓崩壊剤、抗痙攣剤、下痢止め剤、便秘治療に有用 な薬剤、抗ヒスタミン剤、パーキンソン病治療のために有用な薬剤等のような、 多様な試薬(reagent)によっておこなうことができる。単独で又はそれらの任意 の２種以上の組合せの一部として用いられる、このような薬剤は、本明細書に述 べるようなジチオカルバメート含有酸化窒素スキャベンジャーと有利に組合せて 、例えば、 抗内毒素療法（例えば、内毒素に対する抗体、ＬＰＳ結合性タンパク質に対する 抗体、溶解性ＣＤ１４タンパク質、殺菌性／透過性増大タンパク質、ポリミキ シンＢ等）、 サイトカイン合成／放出の阻害（例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＩＬ− ４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＧＦ−β、コルチコステロイド等を用いる） 、抗サイトカイン療法（例えば、ＴＮＦに対する抗体、溶解性ＴＮＦ受容体、Ｉ Ｌ−１受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１受容体に対する抗体、ＩＬ−６に対す る抗体、インターフェロン−γに対する抗体、溶解性インターフェロン−γ受 容体等を用いる）、 凝固カスケードの阻害（及び補体活性化の阻害、例えば、抗ＸＩＩ因子抗体、Ｃ ５ａに対する抗体、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤、溶解性Ｃｒ１等のような薬剤 を用いる）、 血小板活性化因子（ＰＡＦ）の阻害（例えば、ＰＡＦ受容体アンタゴニスト等の ような薬剤を用いる）、 アラキドネート(arachidonate)代謝の阻害（例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害 剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、トロンボキサンＡ₂阻 害剤、プロスタグランジン等のような薬剤を用いる）、 酸化窒素シンターゼ酵素の阻害［例えば、アルギニン類似体（例えば、Ｌ−Ｎ^G −メチルアルギニン、Ｌ−Ｎ^G−ニトロアルギニン、Ｌ−Ｎ^G−アミノアルギニ ン、Ｌ−イミノエチルオルニチン、ε−Ｎ−イミノエチル−Ｌ−リシン、Ｌ− Ｎ^G−ニトロアルギニンメチルエステル、Ｌ−Ｎ^G−ヒドロキシル−Ｎ^G−メチ ルアルギニン、Ｌ−Ｎ^G−メチル-Ｎ^G−メチルアルギニン、Ｌ−チオシトルリ ン、Ｌ−Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｌ−Ｓ−エチルイソチオシトルリン、Ｓ −エチルイソチオシトルリン、アミノグアニジン、Ｓ−メチルイソチオ尿素ス ルフェート等）、ヘムリガンド(heme ligands)（例えば、７−ニトロインダゾ ール、７，７，８，８−テトラメチル−ｏ−キノジメタン、イミダゾール、１ −フェニルイミダゾール、２−フェニルイミダゾール等）、カルモジュリンア ンタゴニスト（例えば、クロルプロマジン、Ｗ−７等）、等を用いる］、 免疫抑制（例えば、シクロスポリンＡ，ＯＫＴ３、ＦＫ５０６、ミコフェノレー トモフェチル(mycophenolate mofetil)（ＭＭＦ）、アザチオプリン、コルチ コステロイド（例えばプレドニゾン）、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グ ロブリン等のような１種以上の薬剤を用いる）、 糖尿病療法（例えば、遊離ランゲルハンス島(free pancreatic islet)、被嚢性 ランゲルハンス島(encapsulated pancreatic islet)、経口インスリン、静脈 内インスリン、アミリンホルモン等のような１種以上の薬剤を用いる）、ジヒ ドロピリジン カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ニフェジピン、ニトレ ンジピン(nitrendipine)、ニソルジピン等のような薬剤を用いる）、アセトヘ キサミド、クロルプロパミド、グリブリド(glyburide)、グリピジド （glipizide）、メトホルミン、トルブタミド、トラザミド等、 炎症性疾患療法［例えば、疾患軽減剤(disease-modifying agents)（例えば、抗 マラリヤ薬、メトトレキセート、スルファサラジン(sulfasalazine)、メサラ ミン(mesalamine)、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトロニダゾー ル、注射可能かつ経口用金(injectable and oral gold)、Ｄ−ペニシラミン等 ）、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アセトミノフェ ン(acetominophen)、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸マグネ シウム、コリン マグネシウム サリチレート（choline magnesium salicylate）、サリチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロ フェナク、ジフルニザール(diflunisal)、エトドラク(etodolac)、フェノプロ フェンカルシウム、フルリプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、ケト プロフェン、ケトロラク トロメタミン(ketorolac tromethamine)、メクロフ ェナメート、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、ナブメトン、オ キサプロジン、フェニルブチルニトロン（ＰＢＮ）、スリンダク、トルメチン 等）、等を用いる］、 発作療法［例えば、フィブリン溶解剤（例えば、ストレプトキナーゼ、アシル化 プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ複合体、ウロキナーゼ、組織プラスミ ノーゲン活性剤等）、白血球接着分子（例えば、細胞間接着分子−１（ＩＣＡ Ｍ−１）、ＣＤ１８等）に対するモノクローナル抗体の使用、血液希釈療法 （例えばジアスピリン架橋ヘモグロビンのような修飾ヘモグロビン(modified hemoglobin）溶液を用いる）、増殖因子（例えば、塩基性線維芽細胞増殖因子 （ｂＦＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子−β１（ＴＧＦ−β１）等）の 使用、グルタメートアンタゴニスト（例えば、ラモトリジン(lamotrigine)、 ジゾルシルピンマレエート(dizolcilpine maleate)（ＭＫ８０１）、ＢＷ６１ ９Ｃ８９、ＢＷ１００３Ｃ８７等）を用いる、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例え ば、ＣＧＳ１９７５５（Ｓｅｌｆｏｔｅｌ）、塩酸アプチガネル(aptiganel hydrochloride)、デクストロールファル(dextrorphar)、ｄ−ＣＰＰｅｎｅ等 ）の使用、ＧＡＢＡアゴニスト（例えばムスシモール(muscimol)）の使用、フ リーラジカルスキャベンジャー（例えば、アロプリノール(allopurinol)、Ｓ −ＰＢＮ、２１−アミノステロイド、トコフェロール、スーパーオキシドジス ムターゼ、デキサナビノール（ＨＵ−２１１）、セレン、カロチノイド等）の 使用、イデベノン、チクロピジン、ロバスタチン、シチコリン等のような１種 以上の薬剤を用いる］、 喘息療法［例えば、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール、サルメテロール (salmeterol)、メタプロテルノール(metaproternol)、ビトルテロール、ピル ブテロール、テルブタリン、イソプロテレノール、エピネフリン等）、テオフ ィリン類（例えば、テオフィリン、アミノフィリン等）、コルチコステロイド 類（例えば、ベクロメタゾン、プレドニゾン等）、アンチメディエイター (antimediator)（例えば、クロモリンナトリウム(cromolyn sodium)、ネドク ロミルナトリウム(nedocromil sodium)等）、等を用いる］、 硬変療法［例えば、利尿剤（例えば、スピロノラクトン）、アヘンアンタゴニス ト（例えば、ナロキソン）、コレスチラミン、コルチシン(colchicine)、コレ スチポール(colestipol)、メトトレキセート、リファンピン、ウルソデオキシ コール酸等を用いる］、 抗癌療法［例えば、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル (chlorambuccil)、イフォスファミド(ifosfamide)、メルファラン、ブスルフ ァン、カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、プロカルバジン 、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン等）、代謝拮抗物質（例えば 、メトトレキセート、メルカプトプリン、チオグアニン フルオロウラシル、 シタラビン等）、ホルモン剤（例えば、テストステロンプロピオネート、フル オキシメステロン(fluoxymesterone)、フルタミド、ジエチルスチルベストロ ール、エチニルエストラジオール、タモキシフェン、ヒドロキシプロゲステロ ンカプロエート、メドロキシプロゲステロン、メゲストロールアセテート等） 、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、アロマターゼ阻害剤（例え ば、アミノグルテチミド(aminoglutethimide)、ロイプロリド、ゴセレリンア セテート(goserelinacetate)、生物学的反応調節剤(biological response modifier)（例えば、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ 、インターロイキン−２等）、ペプチドホルモン阻害剤（例えば、オクトレオ チドアセテート(octreotide acetate)、天然生成物（例えば、ビンブラスチン 、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル(paclitaxel)、ダクチノマ イシン、ダウノルビシン、イダルビシン(idarubicin)、ドキソルビシン、エト ポシド、プリカマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン(mitoxantrone)、 ブレオマイシン、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、ミトタン(mitotane)、フ ルダラビン(fludarabine)、クラドリビン(cladribine)等）、支持薬剤 （supportive agents）（例えば、アロプリノール、メスナ(mesna)、ロイコボ リン(leucovorin)、エリスロポエチン、フィルグラスチン(filgrastim)、サル グ ラモスチン(sargramostim)等）、等のような１種以上の薬剤を用いる］、 抗菌療法（例えば、セルフトリアキソン(celftriaxone)、ＴＭＰ−ＳＭＺ、ペニ シリン、アミノグリコシド、バンコマイシン、ゲンタマイシン、リファンピン 、イミペネム(imipenem)、クリンダマイシン、メトロニダゾール、テトラサイ クリン、エリスロマイシン、スルホンアミド、ストレプトマイシン、アンピシ リン、イソニアジド、ピラジンアミド、エタンブトール等のような１種以上の 薬剤を用いる）、 抗真菌療法（例えば、アンホテリシン(amphotericin)Ｂ、グリセオフルビン (griseofulvin)、ミアスタチン(myastatin)、フルシトシン、ナタマイシン、 抗真菌性イミダゾール（例えば、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナ ゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール等）、等のような薬剤を用いる） 、 抗レトロウイルス療法（例えば、プロテアーゼ阻害剤（例えば、 Ｉｎｖｉｒａｓｅ、Ｒｉｔｏｎａｖｉｒ、Ｃｒｉｘｉｖａｎ等）、ジドブジン (zidovudine)、ジダノシン(didanosine)、ザルシタビン(zalcitabine)、スタ ブジン、ビラムン(viramune)等のような薬剤を用いる）、 日和見性感染及び悪性疾患の治療（例えば、抗ＡＩＤＳ治療、例えばペンタミジ ン、トリメトプリン／スルファメトキサゾール、プリマキン(primaquine)、ア トバクオン(atovaquone)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、クロファジ ミン(clofazimine)、エタンブトール、リファンピン、アミカシン、シプロフ ロキサシン(ciprofloxacin)、ピリメタミン(pyrimethamine)、アンホテリシン Ｂ、ガンシクロビル(ganciclovir)、フォスカルネット(foscarnet)、フルコナ ゾール、ケトコナゾール、アシクロビル(acyclovir)等のような薬剤を用いる ）、 エリテマトーデス療法（例えば、ヒドロキシクロロキンスルフェート、クロロキ ンスルフェート、キナクリン、ダプソン、イソトレチノイン等のような薬剤を用 いる）、 ブドウ膜炎療法（例えば、コルチコステロイド、アザチオプリン、シクロスポリ ン等のような薬剤を用いる）、 急性心筋梗塞のための血栓崩壊療法（例えば、ストレプトキナーゼ、組織プラス ミノーゲン活性剤（ｔ−ｐＡ）、アニストレプラーゼ(anistreplase)等のよう な薬剤を用いる）、 抗痙攣治療（例えば、ジシクロミン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン等のよう な薬剤を用いる）、 下痢止め治療（例えば、ロペラミド、アトロピンとジフェノキシレートとの併用 (diphenoxylate with atropine)、等のような薬剤を用いる）、 抗便秘治療（例えば、フスマによる繊維補充、アメリカオオバコ、メチルセルロ ース、ポリカルボフィル、シサプリド(cisapride)等のような薬剤を用いる） 、 抗ヒスタミン療法［例えば、エタノールアミン類（例えば、ジフェンヒドラミン 、クレマスチン等）、エチレンジアミン類（例えば、ブロムフェニラミン、ク ロルフェニラミン、トリプロリジン等）、フェノチアジン類（例えば、ヒドロ キシジン）、ピペリジン類（例えば、テルフェナジン、アステミゾール、アザ タジン、シプロヘプタジエン、ロラチジン(loratidine)等）、等のような薬剤 を用いる）、 抗パーキンソン病療法（例えば、ベンズトロピンメシレート（benztropine mesylate）、ビペリデン(biperiden)、クロルフェノキサミン、シクリミン (cycrimine)、オルフェナドリン、プロシクリジン(procyclidine)、トリフェ キシフェニジル等のような薬剤を用いる）、 のような多様な適応症、並びに当業者によって容易に同定されることができるよ うな、酸化窒素シンターゼの誘導に関係する他の適応症に用いることができる。 本発明による治療の本発明によって好ましい適応症は、敗血症性ショック、虚 血、潰瘍、潰瘍性大腸炎、糖尿病、関節炎、喘息、アルツハイマー病、パーキン ソン病、多発性硬化症、硬変又は同種移植片拒否反応等を包含する。 本発明の特定の態様によると、任意に抗生物質（例えば、ゲンタマイシン、ト ブラマイシン、アミカシン、ピペラシリン、クリンダマイシン、セフォキシチン 若しくはバンコマイシン、又はこれらの混合物）、血管作動性剤(vasoactive agent）（例えば、カテコールアミン、ノルアドレナリン、ドーパミン又はドブ タミン）、又はこれらの混合物を包含する、上記薬剤の１種以上と組合せて、ジ チオカルバメート含有酸化窒素スキャベンジャーが投与される。このようにして 、 上記薬剤の多くについての不利な副作用又は、対処するように上記薬剤が設計さ れた適応症（例えば、全身性低血圧）は、ジチオカルバメート含有酸化窒素スキ ャベンジャーを包含する複合試薬の同時投与によって防止又は軽減することがで きる。 当業者は、誘導性酸化窒素の発現を誘導する種を不活化することができる薬剤 （又はこのような種の産生を阻害することができる薬剤）と、本明細書に述べる ジチオカルバメート含有酸化窒素スキャベンジャーとの組合せが、例えば経口に よる、静脈内による、皮下による、非経口による、直腸による、吸入による等の ような、多様な方法で投与することができることを理解する。 個々の対象は症状の重症度の広範囲な変化を示し、各薬物はその特有の治療特 徴を有するので、各対象に対する適切な投与形式、用いられる投与量及び治療プ ロトコールは、開業医の分別に任せられる。 本発明のさらに他の実施態様によると、上述したような構造式Ｉを有する“薬 剤”及び化合物を、前記化合物を経口投与、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与 、局所投与、鼻腔投与等を受けることができるものにする適切なビヒクル中に含 む生理的に活性な組成物（単数又は複数種類）を提供する。 用いる投与形式に依存して、上記組成物を種々な製薬的に受容される形で投与 することができる。例えば、上記組成物は固体、溶液、エマルジョン、分散系、 ミセル、リポソーム等の形で投与することができる。 本発明の薬剤組成物は固体、溶液、エマルジョン、分散系、ミセル、リポソー ム等の形で用いることができ、得られる組成物はその有効成分として、本発明の 実施に用いるために考えられる、スキャベンジング用及び抑制用化合物のそれぞ れ１種以上を、腸溶性用途又は非経口用途に適した有機又は無機キャリヤー若し くは賦形剤との混合物として含有する。有効成分に例えば、錠剤、ペレット、カ プセル、座薬、溶液、エマルジョン、懸濁液、及び使用に適した、任意の他の形 のための、通常の非毒性の、製薬的に受容されるキャリヤーを配合することがで きる。使用可能であるキャリヤーはグルコース、ラクトース、アラビヤゴム、ゼ ラチン、マンニトール、澱粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーン スターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモ澱粉、尿素、中鎖長トリグ リセリド、デキストラン及び、固体、半固体又は液体形の製剤の製造に用いるた めに適した他のキャリヤーを包含する。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、着色 剤及び香料を用いることができる。活性化合物（即ち、“薬剤”と本明細書に述 べるような構造式Ｉ化合物）は、ターゲットプロセス、状態又は疾患に望ましい 効果を生じるために充分な量で薬剤組成物中に含まれる。 本明細書で考慮する、有効成分を含有する薬剤組成物は、例えば錠剤、トロー チ、薬用ドロップ、水性若しくは油性懸濁液、分散可能な粉末若しくは顆粒、エ マルジョン、硬質若しくは軟質カプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとし て経口使用するために適した形であることができる。経口使用に意図された組成 物は、薬剤組成物の製造のために技術上公知の任意の方法によって製造すること ができる。さらに、このような組成物は、製薬的にエレガントで(elegant)、口 に合う製剤を提供するために、甘味剤（例えば、スクロース、ラクトース又はサ ッカリン）、フレーバー剤(flavoring agent)（例えば、ペッパーミント、冬緑 油又はチェリー(cherry)）、着色剤、保存剤等から選択される１種以上の薬剤を 含有することができる。非毒性の製薬的に受容される賦形剤との混合物として有 効成分を含有する錠剤は、公知の方法によっても製造することができる。用いる 賦形剤は例えば（１）例えば炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、 リン酸ナトリウム等のような不活性希釈剤；（２）例えばコーンスターチ、ポテ トスターチ、アルギン酸等のような、グラニュレーティング剤(granulating agent)又は崩壊剤；（３）例えばトラガントガム、コーンスターチ、ゼラチン、 アラビアゴム等のような結合剤；及び（４）例えば、ステアリン酸マグネシウム 、ステアリン酸、タルク等のような潤滑剤であることができる。錠剤は被覆しな いことも、又は胃腸管中での崩壊又は吸収を遅らせて、長期間にわたって持続作 用を生じるために、公知の方法によって被覆することもできる。例えば、グリセ リル モノステアレート又はグリセリル ジステアレートのような時間遅延 (time delay)物質を用いることができる。これらを米国特許第４，２５６，１０ ８第４，１６０，４５２号；及び第４，２６５，８７４号に述べられている方法 によって塗布して、制御放出用の浸透性治療錠剤(therapeutic tablet)を形成す ることもできる。 場合によっては、経口用製剤は硬質ゼラチンカプセルの形状であることができ 、その中で有効成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリン等の ような不活性固体希釈剤と混合される。これらは軟質ゼラチンカプセルの形状で あることもでき、この中で有効成分が水又は例えば落花生油、液体パラフィン若 しくはオリーブ油のような油媒質と混合される。 薬剤組成物は滅菌した注射可能な懸濁液の形状であることができる。この懸濁 液を、適当な分散剤若しくは湿潤剤と懸濁化剤とを用いて公知の方法によって製 剤化することができる。滅菌した注射可能な製剤は、例えば１，３−ブタンジオ ール中の溶液のような、非毒性の非経口的に受容される希釈剤又は溶媒中の滅菌 した注射可能な溶液又は懸濁液であることができる。溶媒又は懸濁化媒質として は滅菌した不揮発性油が慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノグリ セリド若しくはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、例えばゴマ油、や し油、落花生油、綿実油等のような天然生成植物油、又はオレイン酸エチル等の ような合成脂肪ビヒクルを包含した、任意のブランドの不揮発性油を用いること ができる。緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤等を必要に応じて混入することができる 。 本発明の実施に用いるために考えられる組成物は、有効成分の直腸投与のため の座薬の形状で投与することもできる。これらの組成物は、有効成分に例えばカ カオ脂、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル（常温において固体 であるが、直腸空隙中で液化及び／又は溶解して有効成分を放出する）等のよう な、適当な非剌激性賦形剤を混合することによって製造することができる。 個々の対象は症状の重症度の広範囲な変化を示すことができ、各有効成分はそ の特有の治療特徴を有するので、治療に対する対象の反応を判定して、それに応 じて投与量を変えることは、開業医次第である。 ジチオカルバメート含有酸化窒素スキャベンジャーの典型的な一日量は一般に 体重１ｋｇにつき約１０μｇから約１００ｍｇまでの範囲内、好ましくは体重１ ｋｇにつき５０μｇから１０ｍｇまでの範囲内であり、一日に４回まで投与する ことができる。一日ＩＶ投与量は体重１ｋｇにつき約１μｇから約１００ｍｇま での範囲内、好ましくは体重１ｋｇにつき１０μｇから１０ｍｇまでの範囲内で ある。 一般に、本発明の実施に用いられるジチオカルバメート含有酸化窒素スキャベ ンジャーの投与量は１時間につき対象の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｍｏｌｅ から約０．５ｍｍｏｌｅ／ｋｇ／時までの範囲内である。 次には、下記非限定的実施例を参照することによって、本発明をさらに詳細に 説明する。 実施例１ Ｗｉｓｔａｒラット（雄、２３０〜３００ｇ）はＳｉｍｏｎｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｇｉｌｒｏｙ，ＣＡ）によって供給された。 リポ多糖（ＬＰＳ；Ｓ．ｔｙｐｈｏｓａ，内毒素）はＳｉｇｍａ（Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。 Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンと二硫化炭素とはＡｌｄｒｉｃｈ （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手した。Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンジチ オカルバメート（ＭＧＤ）はＳｈｉｎｏｂｕ等の方法（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５４：１８９〜１９４（１９８４））に 従って合成した。 実施例２ 既述されたように（ＬａｉとＫｏｍａｒｏｖ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３４５： １２０〜１２４（１９９４）参照）、１分子の複合体［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］が １分子の酸化窒素に結合して、［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ−ＮＯ］複合体を形成する 。遊離の酸化窒素は強力な血管拡張剤であるが、［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］に結合 した酸化窒素はそうではない。生成した複合体は尿中で身体から排泄されて、ｉ ｎ ｖｉｖｏ酸化窒素レベルを減ずる。 ラットにおける内毒素血症の平均動脈圧に対する［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］治療 の効果を図１に示す。ラットを致死量のＬＰＳによって処置したときに、平均動 脈圧は経時的に徐々に低下して、２時間の終了時には７５ｍｍＨｇに達した。対 照では、動物に生理的食塩水を注入したときに、それらの平均動脈圧は非常に低 く留まった；実際に、実験の終了前に１６匹中の１１匹が死亡した。他方では、 ＬＰＳ処置動物に［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］を注入したときに、それらの平均動脈 圧は徐々に正常レベルに回復して、１６匹中の３匹のみが実験の終了前に死亡し た。それ故、［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］の注入は血圧を回復させるのみでなく、内 毒素誘導敗血症性ショックラットにおける致死率をも減じることができる。 要約すると、［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］は、多くの炎症性及び感染性疾患に関連 した状態である、異常に上昇したレベルの酸化窒素によって惹起された全身性低 血圧（血圧の極度の低下）の治療に有効であると考えられる。さらに、 ［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］は、動物がそれらの体重の１％までの注入後に検知され る副作用なく生残したので、安全であると判明した［LａｉとＫｏｍａｒｏv、上 記文献］。 実施例３ 既述されたように（ＫｏｍａｒｏｖとＬａｉ，Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１２７２：２９〜３６（１９９５）参照）、 ［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］複合体の皮下投与はＬＰＳ処置マウスにおけるｉｎ ｖｉｖｏの・ＮＯレベルを減じた。過剰な・ＮＯ産生は全身性低血圧を誘導する ことが知られているので、ｉｎ ｖｉｖｏの・ＮＯレベルを減じる ［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］複合体の注入は、ＬＰＳ処置によって誘導された低血圧 動物の血圧を回復させるべきでもある。この考えを試験するために、ＬＰＳチャ レンジ(challenge)によって誘導された低血圧ラットの血圧に対する ［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］複合体投与の効果を知るために実験をおこなった。 したがって、一晩絶食させた雄Ｗｉｓｔａｒラット（２３０〜３００ｇ）をチ オブタバルビタール（Ｉｎａｃｔｉｎ，１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）によって 麻酔した。薬物注入のためにカテーテルを大腿静脈に挿入した。連続血圧測定の ために大腿動脈にカニューレを挿入した。ラットにＬＰＳ（Ｓ．Ｔｙｐｈｏｓａ 内毒素、４ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｖ．ボラス量を注入した。ＬＰＳチャレンジ後２ 時間目に、ラットに下記処置のいずれかを受けさせた： （ａ）対照、生理的食塩水注入 − １．０ｍｌの生理的食塩水ｉ．ｖ．注入 後に１．０ｍｌ／時の生理的食塩水２．０時間注入、 （ｂ）［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］（２対０．４の比率で）− ０．1ｍｍｏｌｅ／ ｋｇのｉ．ｖ．ボラス注入後に、０．１ｍｍｏｌｅ／ｋｇ注入２．０時間、 （ｃ）［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］（２対０．２の比率で）− ０．１ｍｍｏｌｅ ／ｋｇのｉ．ｖ．ボラス注入後に、０．１ｍｍｏｌｅ／ｋｇ注入２．０時間、 （ｄ）［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］（２対０の比率で） − ０．１ｍｍｏｌｅ／ ｋｇのｉ．ｖ．ボラス注入後に、０．１ｍｍｏｌｅ／ｋｇ注入２．０時間。 これらの処置の各々の結果としての平均動脈圧(ＭＡＰ)の結果を表１に要約す る。 表１ リポ多糖（ＬＰＳ）誘導ショックラットにおける平均動脈圧（ＭＡＰ、ｍｍＨｇ ）に対する種々な比率の［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］処置の効果 ¹ 実験条件は本文に述べた通りであった。² ＬＰＳ処置前のＭＡＰの値。³ ｎ、各群における動物数。⁴ ［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］（２／０．４）は、［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］の比率 が２対０．４であると定義する。 麻酔したラットのＭＡＰは９６〜９９ｍｍＨｇの範囲内であった。ＬＰＳ処置 後２時間目に、ＭＡＰは７１〜７７ｍｍＨｇに低下し、これは図１にも示すよう な、酸化窒素の異常に上昇したレベルによって惹起された、全身性低血圧の開始 を表示する。２．０時間の生理的食塩水の注入はＭＡＰを変化させなかったが、 ２対０．４（ＭＧＤ対Ｆｅ)から２対０(ＭＧ対Ｆｅ)までの範囲の種々な比率の ［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］複合体の注入は、血圧を８９〜９５ｍｍＨｇに回復させ た（表１）。これらの結果は、鉄（Ｆｅ）を加えた又は加えないＭＧＤのｉ．ｖ ．注入は、ＬＰＳチャレンジによって誘導された低血圧ラットの血圧を回復させ ることができることを示唆している（表１）。 ＭＧＤは・ＮＯを結合しないので、ＭＧＤ注入によるＭＡＰの回復は、細胞の 鉄含有タンパク質に作用して、敗血症又は敗血症性ショック中に細胞鉄を損失さ せることが知られる、過剰な・ＮＯ産生によって放出される細胞鉄のＭＧＤキレ ート化に帰することができると推測される（例えば、Ｋｉｍ等，Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２７０：５７１０〜５７１３（１９９５）参照）。 この実施例は、鉄を加えた又は加えない、例えばＭＧＤのような、ジチオカル バメート含有酸化窒素スキャベンジャーが、多くの炎症性及び／又は感染性疾患 に関連した状態である全身性低血圧の治療に有効であることを示す。 実施例４ ＬＰＳ誘導ショックの治療に対する［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］と抗ＴＮＦ抗体と の複合療法の効力を試験するために、ＷｉｓｔａｒラットをＫｅｔａｍｉｎｅ／ Ｘｙｌａｚｉｎｅ（５５ｍｇ／ｋｇプラス５．５ｍｇ／ｋｇ）によって麻酔する 。薬物注入のためにカテーテルを大腿静脈に挿入する。連続血圧測定のために大 腿動脈にカニューレを挿入する。実験前の３日間の期間にわたって動物を手術か ら回復させる。実験の当日に、有意識ラットをリストレイナー(restrainer)に保 留し、動脈ラインを記録のために圧力変換器(pressure transducer)に接続する 。ラットにＬＰＳ（Ｓ．Ｔｙｐｈｏｓａ，内毒素、１０〜２０ｍｇ／ｋｇ）のｉ ．v．ボラス量を注入する。ＬＰＳチャレンジ後２時間目に、ラットに下記処置 のいずれかを受けさせる（各群に８匹の動物）： （１）、生理的食塩水注入 − １．０ｍｌ生理的食塩水／時の生理的食塩水 ６時間注入。 （２）［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］（５対１の比率で） − ０．１ｍｍｏｌｅ／ ｋｇ／時の３時間注入後に、生理的食塩水３時間注入。 （３）抗ＴＮＦ − ７．５ｍｇ／ｋｇ／時の３時間注入後に、生理的食塩水 ３時間注入。 （４）［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］（０．１ｍｍｏｌｅ／ｋｇ／時）と抗ＴＮＦ（ ７．５ｍｇ／ｋｇ／時）との同時注入３時間後に、生理的食塩水３時間注入。 （５）［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］（５対１の比率で） − ０．１ｍｍｏｌｅ／ ｋｇ／時注入３時間後に、抗ＴＮＦ（７．５ｍｇ／ｋｇ／時）注入３時間。 注入の終了時に、ラットを観察のためにそれらのケージに戻す。これらの種々 な処置に由来する２４時間生残率を比較する。致死量のＬＰＳを用いるので、対 照群１中の全ての動物が２４時間内に死亡することが期待される。図１に示す結 果（実施例２）に基づいて、処置群（即ち、［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］で処置した 群２）におけるラットの約２／３は２４時間後に生残することが予想される。上 述したように、内毒素血症では、ＴＮＦ産生は短命であり、１〜２時間目にピー クに達する。それ故、群３に示したようにＬＰＳチャレンジ後の２時間目の抗Ｔ ＮＦ抗体の注入は誘導酸化窒素シンターゼ遺伝子の誘導をブロックすることがで きず、ｉＮＯＳの産生を生じて、その結果として、酸化窒素の過剰産生をもたら す。群４では、抗ＴＮＦ抗体と［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］との同時注入は、 ［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］注入のみを用いた群２の生残率と同様な生残率を生じる と予想される。他方では、３時間の［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］の注入と、その後の 抗ＴＮＦ抗体の注入（群５によって実施）は、後の時点での抗ＴＮＦ抗体の注入 が誘導ＮＯシンターゼ遺伝子のさらなる活性化を阻害して、過剰なＮＯ産生のさ らなる増強を減ずるので、群２の生残率を凌駕して生残率を改良することが予想 される。 ［（ＭＧＤ）₂／Ｆｅ］と他の治療剤（例えば、抗内毒素抗体、他の抗サイト カイン抗体、抗サイトカイン受容体抗体、及び例えば抗ブラジキニンペプチド、 酸化窒素シンターゼ阻害剤等のような、他の薬剤）との複合療法の効力は、本明 細書に述べた方法と同様な方法で実証することができる。 本発明をそのある一定の好ましい実施態様に関して詳細に説明したが、記載し 、特許請求したものの要旨と範囲内で、修正と変更がなされうることは理解され る であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．対象における誘導酸化窒素シンターゼの発現を誘導する種の産生を直接 的又は間接的に処理するための治療方法であって、 前記種を直接的又は間接的に不活化する又は前記種の産生を阻害することがで きる少なくとも１種の薬剤と、少なくとも１種のジチオカルバメート含有酸化窒 素スキャベンジャーとの組合せの有効量を前記対象に同時投与すること を含む方法。 ２．前記種がサイトカイン、サイトカイン受容体、内毒素、血小板活性化因 子、ブラジキニン、ブラジキニン受容体、細菌、凝固因子、アラキドネート代謝 産物、又は酸化窒素シンターゼから選択される、請求項１記載の方法。 ３．前記薬剤が抗内毒素剤、サイトカイン合成／放出阻害剤、抗サイトカイ ン剤、凝固カスケード阻害剤、補体活性化阻害剤、血小板活性化因子の阻害剤、 アラキドネート代謝阻害剤、酸化窒素シンターゼ酵素阻害剤、免疫抑制剤、糖尿 病治療剤、炎症性疾患の治療剤、又はクローン病治療のための治療剤から選択さ れる、請求項１記載の方法。 ４．前記薬剤が抗内毒素剤、抗サイトカイン剤、酸化窒素シンターゼ酵素阻 害剤、免疫抑制剤、又は炎症性疾患の治療剤から選択される、請求項１記載の方 法。 ５．前記ジチオカルバメート含有酸化窒素スキャベンジャーが、任意に、生 理的に適合可能な二価又は三価の遷移金属イオンと結合した、構造式（Ｉ）を有 するジチオカルバメート部分を含む、請求項１記載の方法であって、構造式（Ｉ ）が、 ［Ｒ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ^-］_xＭ⁺¹，⁺²，⁺³ （Ｉ） ［式中、 Ｒ₁とＲ₂の各々はＣ₁からＣ₁₈までのアルキル、置換アルキル、シクロアルキ ル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルケニル、置換アルケニル、 アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換 ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル 、置換アリールアルキルから独立的に選択される、又はＲ₁とＲ₂は協同して、Ｎ 、Ｒ₁及びＲ₂を包含する五員環、六員環若しくは七員環を形成する； ｘは１又は２である； Ｍはｘが１であるときに一価カチオンであるか、又はＭはｘが２であるときに 生理的に適合可能な二価若しくは三価遷移金属カチオンである］ で示される通りである方法。 ６．遷移金属イオンのジチオカルバメート部分に対する比率が、零から約１ まで：２の範囲内である、請求項５記載の方法。 ７．前記生理的に適合可能な二価若しくは三価遷移金属が鉄、コバルト、銅 又はマンガンから選択される、請求項５記載の方法。 ８．少なくとも１種の薬剤と、少なくとも１種のジチオカルバメート含有酸 化窒素スキャベンジャーとの前記組合せが経口的に、静脈内的に、皮下的に、非 経口的に、直腸的に又は吸入によって投与される、請求項１記載の方法。 ９．少なくとも１種の薬剤と、少なくとも１種のジチオカルバメート含有酸 化窒素スキャベンジャーとの前記組合せが固体、溶液、エマルジョン、分散系、 ミセル又はリポソームの形状で投与される、請求項１記載の方法。 １０．誘導酸化窒素シンターゼの発現を直接的又は間接的に誘導する物質を 不活化するために薬剤を用いる治療方法であって、この治療方法を必要とする患 者に、前記薬剤と組合せてジチオカルバメート含有酸化窒素スキャベンジャーを 同時投与することを含むことが改良された方法。 １１．前記薬剤が抗内毒素剤、サイトカイン合成／放出阻害剤、抗サイトカ イン剤、凝固カスケード阻害剤、補体活性化阻害剤、血小板活性化因子の阻害剤 、アラキドネート代謝阻害剤、酸化窒素シンターゼ酵素阻害剤、免疫抑制剤、糖 尿病治療剤、炎症性疾患の治療剤、又はクローン病治療のための治療剤から選択 される、請求項１０記載の方法。 １２．誘導酸化窒素シンターゼの発現を直接的又は間接的に誘導する物質を 不活化することができる薬剤と、構造式（Ｉ）を有する化合物との組合せをそれ のための製薬的に受容されるキャリヤー中に含む組成物であって、前記構造式 （Ｉ）を有する化合物が次式： ［Ｒ₁Ｒ₂Ｎ−Ｃ（Ｓ）−Ｓ^-］_xＭ⁺¹，⁺²，⁺³ （Ｉ） ［式中、 Ｒ₁とＲ₂の各々はＣ₁からＣ₁₈までのアルキル、置換アルキル、シクロアルキ ル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルケニル、置換アルケニル、 アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換 ヘテロアリール、アルキルアリール、置換アルキルアリール、アリールアルキル 、置換アリールアルキルから独立的に選択される、又はＲ₁とＲ₂は協同して、Ｎ 、Ｒ₁及びＲ₂を包含する五員環、六員環若しくは七員環を形成する； ｘは１又は２である； Ｍはｘが１であるときに一価カチオンであるか、又はＭはｘが２であるときに 生理的に適合可能な二価若しくは三価遷移金属カチオンである］ で示される化合物である組成物。 １３．ＭがＨ⁺、Ｎａ⁺、ＮＨ₄ ⁺又はテトラアルキルアンモニウムから選択さ れる、請求項１２記載の組成物。 １４．ＭがＦｅ⁺²、Ｆｅ⁺³、Ｃｏ⁺²、Ｃｏ⁺³、Ｃｕ⁺²、Ｍｎ⁺²又はＭｎ⁺³か ら選択される、請求項１２記載の組成物。 １５．遷移金属イオンの、ジチオカルバメート部分に対する比率が、零から 約１まで：２の範囲内である、請求項１２記載の組成物。 １６．Ｒ₁とＲ₂の各々＝Ｃ₁からＣ₁₂までのアルキル、置換アルキル、アル ケニル、置換アルケニル、アルキニル又は置換アルキニルであり、この場合に置 換基がカルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、オキシアシル、フェノール、フェノキシ、 ピリジニル、ピロリジニル、アミノ、アミド、ヒドロキシ、ニトロ又はスルフリ ルから選択され、 Ｍ＝Ｆｅ⁺²若しくはＦｅ⁺³である、請求項１２記載の組成物。 １７．Ｒ₁＝Ｃ₂からＣ₈までのアルキル若しくは置換アルキルであり、この 場合に前記置換基がカルボキシル、アセチル、ピリジニル、ピロリジニル、アミ ノ、アミド、ヒドロキシ又はニトロから選択され、 Ｒ₂＝Ｃ₁からＣ₆までのアルキル若しくは置換アルキルから選択されるか、又 はＲ₂はＲ₁と協同して、Ｎ、Ｒ₂及びＲ₁を包含する五員環、六員環若しくは七員 環を形成する、 Ｍ＝Ｆｅ⁺²である、請求項１２記載の組成物。 １８．Ｒ₁＝Ｃ₂からＣ₈までのアルキル若しくは置換アルキルであり、この 場合に前記置換基がカルボキシル、アセチル、アミド又はヒドロキシから選択さ れ、 Ｒ₂＝Ｃ₁からＣ₄までのアルキル若しくは置換アルキルであり、 Ｍ＝Ｆｅ⁺²である、請求項１２記載の組成物。 １９．前記薬剤が抗内毒素剤、サイトカイン合成／放出阻害剤、抗サイトカ イン剤、凝固カスケード阻害剤、補体活性化阻害剤、血小板活性化因子の阻害剤 、アラキドネート代謝阻害剤、酸化窒素シンターゼ酵素阻害剤、免疫抑制剤、糖 尿病治療剤、炎症性疾患の治療剤、クローン病治療のための治療剤、抗サイトカ イン抗体、抗サイトカイン受容体抗体、抗内毒素抗体、ブラジキニンアンタゴニ スト、ブラジキニン受容体をブロックする合成ペプチド、殺菌性／透過性増強タ ンパク質、又は血小板活性化因子に対する抗体から選択される、請求項１２記載 の組成物。 ２０．前記抗内毒素剤が、内毒素抗体、ＬＰＳ結合タンパク質抗体、溶解性 ＣＤ１４タンパク質、殺菌性／透過性増強タンパク質、又はポリミキシンＢから 選択される、請求項１９記載の組成物。 ２１．前記サイトカイン合成／放出阻害剤がホスホジエステラーゼ阻害剤、 ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＧＦ−β、アスピリン、フェニルブチル ニトロン又はコルチコステロイドから選択される、請求項１９記載の組成物。 ２２．前記抗サイトカイン剤がＴＮＦ抗体、溶解性ＴＮＦ受容体、ＩＬ−１ 受容体アンタゴニスト、ＩＬ−１受容体に対する抗体、ＩＬ−６抗体、インター フェロン−γ抗体又は溶解性インターフェロン−γ受容体から選択される、請求 項１９記載の組成物。 ２３．前記凝固カスケード阻害剤が抗ＸＩＩ因子抗体、Ｃ５ａ抗体、Ｃ１− エステラーゼ阻害剤又は溶解性Ｃｒｌから選択される、請求項１９記載の組成物 。 ２４．血小板活性化因子の前記阻害剤がＰＡＦ受容体アンタゴニストである 、請求項１９記載の組成物。 ２５．前記アラキドネート代謝阻害剤がシクロオキシゲナーゼ阻害剤、リポ キシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン阻害剤、トロンボキサンＡ₂阻害剤又はプ ロスタグランジンから選択される、請求項１９記載の組成物。 ２６．前記酸化窒素シンターゼ酵素阻害剤がＮ−メチル−Ｌ−アルギニン、 ε−Ｎ−イミノエチル−Ｌ−リシン、アミノグアニジン又はＳ−メチルイソチオ 尿素スルフェートから選択される、請求項１９記載の組成物。 ２７．前記免疫抑制剤がシクロスポリンＡ、ＯＫＴ３、ＦＫ５０６から選択 される、請求項１９記載の組成物。 ２８．前記糖尿病治療剤が遊離ランゲルハンス島、被嚢性ランゲルハンス島 、経口インスリン、静脈内インスリン又はアミリンホルモンから選択される、請 求項１９記載の組成物。 ２９．前記炎症性疾患治療剤がスルファサラジン、メサラミン、コルチコス テロイド、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、又はメトロニダゾールから 選択される、請求項１９記載の組成物。 ３０．前記炎症性疾患治療剤がジヒドロピリジンカルシウムチャンネル遮断 薬である、請求項１９記載の組成物。 ３１．前記薬剤が、抗内毒素剤、サイトカイン合成／放出阻害剤、抗サイト カイン剤、凝固カスケード阻害剤、補体活性化阻害剤、血小板活性化因子の阻害 剤、アラキドネート代謝阻害剤、酸化窒素シンターゼ酵素阻害剤、免疫抑制剤、 糖尿病治療剤、炎症性疾患の治療剤、クローン病治療のための治療剤、抗サイト カイン抗体、抗サイトカイン受容体抗体、抗内毒素抗体、ブラジキニンアンタゴ ニスト、ブラジキニン受容体をブロックする合成ペプチド、殺菌性／透過性増強 タンパク質、又は血小板活性化因子に対する抗体から選択される、請求項１９記 載の組成物。 ３２．前記製薬的に受容されるキャリヤーが固体、溶液、エマルジョン、分 散系、ミセル又はリポソームから選択される、請求項１２記載の組成物。 ３３．前記組成物が腸溶性被膜をさらに含む、請求項１２記載の組成物。