JP2000503678A

JP2000503678A - Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害性の２―シアノイミノイミダゾール誘導体

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Publication number: JP2000503678A
Application number: JP10516215A
Authority: JP
Inventors: フレイネ，エデイ・ジヤン・エドガルド; フエルナンデス―ガデア，フランシスコ・ジヤビエル; アンドレス―ジル，ホセ・イグナシオ
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-10-02
Filing date: 1997-09-24
Publication date: 2000-03-28
Anticipated expiration: 2017-09-24
Also published as: UA62939C2; PT934280E; CZ297474B6; BR9712256B1; IL129298A0; AU4779297A; EE03825B1; NO312960B1; KR100520002B1; JP3068208B2; WO1998014432A1; HU225158B1; BR9712256A; HK1020344A1; SI0934280T1; MY116980A; ATE236884T1; CZ102899A3; IL129298A; CN1106387C

Abstract

(57)【要約】本発明は、ＰＤＥIVおよびサイトカイン阻害活性を有する式（Ｉ）［式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジニル；ビシクロ[２.２.1]−２−ヘプテニル；ビシクロ[２.２.1]ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；または置換されたＣ_1-10アルキルであり、Ｒ³は水素、ハロまたはＣ_1-6アルキルオキシであり、Ｒ⁴は水素；ハロ；Ｃ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；または置換されたＣ_1-6アルキルであるか；或いはＲ⁴は−Ｏ−Ｒ⁷または−ＮＨ−Ｒ⁸であり、Ｒ⁵は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシであり、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルであるか、或いはＲ⁴およびＲ⁶またはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって２価の基を形成してもよく、−Ａ−Ｂ−は−ＣＲ¹⁰＝ＣＲ¹¹−または−ＣＨＲ¹⁰−ＣＨＲ¹¹であり、Ｌは水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；置換されたＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；置換されたＣ_3-6アルケニル；ピペリジニル；置換されたピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルである］を有する２−シアノイミノイミダゾール誘導体、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な付加塩および立体化学的異性体形態に関する。本発明はまた式（Ｉ）の化合物およびその製薬学的組成物の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ＰＤＥIV阻害性の２−シアノイミノイミダゾール誘導体本発明はホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥIV）およびサイトカイン抑制活性を有する２−シアノイミノイミダゾール誘導体およびそれらの製造に関し、それはさらにそれらを含んでなる組成物、並びに薬品としてのそれらの使用に関する。スミスクライン・ビーチャム・コーポレーション(Smithkline Beecham Corpor ation)による１９９５年２月２３日に公開されたＷＯ９５／０５３８６は、ホスホジエステラーゼIV関連疾病状態を処置するために有用なフェネチルアミン誘導体、例えばＮ−[２−(３−シクロペンチルオキシ−３−メトキフェニル)エチル] イミドジカルバミドおよびＮ′−シノ−１−[２−(３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル)エチル]カルボキシイミドアミドを開示している。それはまたシアノグアニジン部分を含有するフェネチルアミン誘導体を一般的に開示している。本発明の化合物は、それらが必ず２−シアノイミノイミダゾール部分を含有することにより、既知のＰＤＥIV阻害剤とは構造的に異なる。それらはＰＤＥIVの異常な酵素もしくは触媒活性に関連する疾病状態および／または生理学的に有害な過剰のサイトカインに関連する疾病状態、特にアレルギー、アトピーおよび炎症性疾患の処置における治療用途を有する。本化合物はまたＰＤＥIV阻害剤にしばしば伴われる胃腸への副作用をほとんど有していない。本発明は式［式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７− 員の複素環；インダニル；６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジニル；ビシクロ[２.２.１]−２−ヘプテニル；ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル；Ｃ_1-6 アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、インダニル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から各々独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルであり、Ｒ³は水素、ハロまたはＣ_1-6アルキルオキシであり、Ｒ⁴は水素；ハロ；Ｃ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；またはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリールもしくはＨｅｔ¹で置換されたＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ⁴は式： −Ｏ−Ｒ⁷ （ａ−１）、または −ＮＨ−Ｒ⁸ （ａ−２）の基であり、ここでＲ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹またはアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁸は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹またはアリールで置換されたＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ⁵は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシであるか、或いはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁹）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）、または −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４）の２価の基を形成してもよく、ここでｎは２、３、４または５であり、Ｒ⁹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルスルホニルまたはｐ −トルエンスルホニルであり、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルであるか、或いはＲ⁴およびＲ⁶は一緒になって式−(ＣＨ₂)_m−の２価の基を形成してもよく、ここでｍは１、２、３または４であり、 −Ａ−Ｂ−は式： −ＣＲ¹⁰＝ＣＲ¹¹− （ｃ−１）、または −ＣＨＲ¹⁰−ＣＨＲ¹¹ （ｃ−２）の２価の基であり、ここで各々のＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり、そしてＬは水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、モノーおよびジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、アリールおよびＨｅｔ²よりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ_3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、アリールはフェニル、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルおよびＣ_1-4アルキルカルボニルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｈｅｔ¹はピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたピリジニル；フラニル；Ｃ_1- ₄ アルキルで置換されたフラニル；チエニル；Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエニル；ヒドロキシピリジニル、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルで置換されたヒドロキシピリジニル；イミダゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたイミダゾリル；チアゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたチアゾリル；オキサゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたオキサゾリル；イソキノリニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたイソキノリニル；キノリノニル、Ｃ_1-4アルキルで置換されたキノリノニル；モルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペラジニルであり、そしてＨｅｔ²はモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはアリールＣ_1-4 アルキルで置換されたピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペラジニル；ピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたピリジニル；フラニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたフラニル；チエニルまたはＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエニルである］を有する２−シアノイミノイミダゾール誘導体、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩および立体化学的異性体形態に関する。式（Ｉ）の化合物の一部はそれらの互変異性体形態でも存在できる。そのような形態は上記の式では明確に示されていないが本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に、Ｌが水素である式（Ｉ）の化合物はそれらの対応する互変異性体形態で存在できる。Ｒ¹およびＲ²において、酸素、硫黄または窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−または７−員の複素環は、例えば、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニルの如き複素環から適当に選択することができる。該複素環式基は炭素原子によりまたは適宜窒素原子により酸素原子またはＣ_1-10アルキル基に結合される。Ｒ¹およびＲ²においてまた、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリンジニルとも称される６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジニルという語は６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジンまたは６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｃ]ピリジニルを表すことを意味しそして脂肪族または芳香族炭素原子のいずれかにより分子の残部に結合することができる。ここで使用されているハロという語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり、Ｃ_1-4アルキルという語は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素、例えば、メチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピルおよびブチルを含むことを意味し、Ｃ_1-6アルキルという語はＣ_1-4アルキルおよび炭素数５または６のその高級同族体、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含むことを意味し、Ｃ_1-6アルキルという語はＣ_2-6アルキルおよび炭素数１のその低級同族体、例えば、メチルを意味し、Ｃ_1-10アルキルはＣ_1-6アルキルおよび炭素数７〜１０のその高級同族体、例えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘプチルなどを含むことを意味し、Ｃ_3-6アルケニルという語は１個の二重結合および３〜６個の炭素原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル− ２−ブテニルなどを定義し、そして窒素原子に結合されている該Ｃ_3-6アルケニルの炭素原子は好ましくは飽和されており、Ｃ_3-6シクロアルキルという語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表し、Ｃ_3-7 シクロアルキルという語はＣ_3-6シクロアルキルおよびシクロヘプチルを含むことを意味し、Ｃ_1-4アルカンジイルという語は炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖状の飽和２価炭化水素基、例えば、メチレン、１,２−エタンジイル、１,１ −エタンジイル、１,３−プロパンジイル、１,２−プロパンジイル、１,４−ブタンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイルなどを含むことを意味する。前記および以下の定義で使用されているように、ハロＣ_1-4アルカンジイルはモノ−もしくはポリハロ置換されたＣ_1-4アルカンジイル、特に１個もしくはそれ以上のフルオロ原子で置換されたＣ_1-4アルカンジイルとして定義される。上記の製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基形態を適当な酸、例えば無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ−酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ −アミノサリチル酸、パモ酸などで処理することにより簡便に得られる酸付加塩形態を含んでなることを意味する。逆に、該酸付加塩形態は適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形態に転化させうる。酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無毒な金属またはアミン付加塩形態に転化させることもできる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン(benzathine)、Ｎ−メチル −Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩(hydrabamine salts)、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンとの塩などを含んでなる。付加塩という語は式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の例は例えば水和物、アルコレートなどである。式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。以上で使用された「立体化学的異性体形態」という語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる全ての可能な異性体形態を定義する。断らない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。より特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ立体配置をとることができ、そして＝Ｎ −ＣＮおよび置換されたＣ_3-6アルケニル部分はＥ−またはＺ−立体配置をとることができる。以下で使用される時はいつでも、式（Ｉ）の化合物という語はＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩および全ての立体異性体形態も含むことを意味する。本発明における式（Ｉ）の化合物の一部および中間体の一部は非対称性炭素原子を含有できる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で既知の工程の適用により得られる。例えば、ジアステレオマーは物理的方法、例えば選択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流蒸留、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により分離することができる。鏡像異性体はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適当な分割剤、例えばキラル酸を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化させ、次にこのジアステレオマー塩または化合物の混合物を例えば選択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に分離し、そして最後にこの分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異性体に転化させることにより得られる。介在する反応が立体特異的に起きる限り、純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体形態は本発明の範囲内に包括されることが意図される。式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。特別な化合物群は、Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６− もしくは７−員の複素環；インダニル：ビシクロ[２.２.１]−２−ヘプテニル；ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル並びに酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から各々独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-10 アルキルである式（Ｉ）の化合物を包含する。興味ある化合物は、Ｒ₁およびＲ₂が各々独立してＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；ジフルオロメチル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環、好ましくはテトラヒドロフラニル；インダニル；またはアリール、インダニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロぺンタピリジニルもしくはＣ_3-6シクロアルキルで置換されたＣ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物である。Ｒ⁵が水素でありそしてＲ⁴が水素、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルキルであり、より特に、Ｒ⁴がメチルである式（Ｉ）の化合物も興味がある。他の興味ある群は、Ｌが水素、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、または１個もしくは２個のフェニル環で置換されたＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。特別な化合物は、Ｒ¹がシクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピルメチル、５−フェニルペンチル、２−インダニルエチル、６，７−ジヒドロ −５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジニルまたはインダニルであり、そしてＲ²がメチルまたはジフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物である。好ましい化合物は、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＬが水素である上記の特別な化合物である。下記の化合物が最も好ましい： [１−[２−[４−(ジフルオロメトキシ)−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル)オキシ]フェニル]プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン]シアナミド、および [１−[２−[４−(メトキシ)−３−[(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]フェニル]プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２− イリデン]シアナミド、それらのＮ−オキシド、それらの立体化学的異性体形態並びにそれらの製薬学的に許容可能な付加塩。以下で使用される時はいつでも、Ｒ¹〜Ｒ¹¹、Ｙ、−Ａ−Ｂ−およびＬは断らない限り式（Ｉ）で定義されている通りである。式（Ｉ−ａ−１）により表される、−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）の基でありそしてＬが水素である式（Ｉ）の化合物は、適当な酸、例えば、塩酸の存在下での、式（II）の中間体またはその官能性誘導体の環化により簡便に製造することができる。この環化は反応不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフランもしくは１, ３４−ジオキサンまたはそれらの混合物、の中で実施できる。撹拌および加熱が反応速度を高める。この製造および以下の製造において、反応生成物を反応媒体から単離してもよくそして必要なら当該技術分野で一般的に既知である方法、例えば、抽出、結晶化、磨砕(trituration)およびクロマトグラフィーに従い精製してもよい。特に、式（Ｉ−ａ−１−１）により表される、Ｒ⁵がヒドロキシである式（Ｉ −ａ−１）の化合物は、式（II）の中間体からの式（Ｉ−ａ−１）の化合物の製造に関して記載されているものと同様な方法により、式（II−１）［式中、Ｐは水素または好ましくはトリメチルシリル保護基である］の中間体またはその官能性誘導体を環化することにより製造することができる。式（Ｉ−ａ−２）により表される、−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の基でありそしてＬが水素である式（Ｉ）の化合物は、適当な試薬、例えば、シアノカルボンイミドジチオン酸ジメチルまたはＮ−シアノカルボンイミド酸ジフェニルの存在下での式（III）の中間体またはその官能性誘導体の環化により得られる。或いは、式（Ｉ）の化合物は式（IV）［式中、Ｍは適当な金属イオンまたは金属錯イオン、例えば、Ｌｉ⁺、(ＭｇＢｒ)⁺、Ｂ(ＯＨ)₂ ⁺またはＳｎ(ＣＨ₃)₃ ⁺である］の有機金属中間体を、反応−不活性溶媒中で、式（Ｖ）［式中、Ｗ¹は反応性脱離基、例えば、ハロゲンである］の適当な２−シアノイミノイミダゾール誘導体と反応させることにより製造することができる。Ｒ⁴およびＲ⁵が一緒になりそして式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）または（ｂ−４）の基を形成する場合には、式（IV）の中間体がグリニヤール試薬であれば、Ｗ¹はシアニド部分であってもよい。この反応は反応−不活性溶媒、例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの中で実施することができる。撹拌および加熱により反応速度を高めることができる。Ｌが適当な保護基により置換されている式（Ｖ）の中間体がこの反応で使用される場合には、式（Ｉ−ａ）の化合物により表されるＬが水素である式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で既知の保護基除去反応を用いて得られる。式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で既知の官能基変換工程に従い互いに転化させることもできる。例えば、式（Ｉ−ｂ）により表されるＬが水素以外である式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）の化合物をＬ′−Ｗ²（VI）［式中、Ｌ′は水素以外である式（Ｉ）で定義されたＬと同じでありそしてＷ²は反応性脱離基、例えば、ハロゲン原子である］と反応させることにより製造することができる。当該技術分野で既知の付加反応を使用して、式（Ｉ−ａ）の化合物を式（Ｉ− ｂ）の化合物に転化させることもできる。式（Ｉ）の化合物は、３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術分野で既知の工程に従い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることもできる。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を３−フェニル−２− （フェニルスルホニル）オキサジリジンまたは適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより実施することができる。適する無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソン酸(benzenecarboperoxoic acid)またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソン酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソン酸、ペルオキソアルカン酸、例えばぺルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば１−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。上記の中間体は当該技術分野で既知の技術に従い製造することができる。特に、式（II）の中間体は最初に式（VII）のアミンをシアノカルボンイミドジチオン酸ジメチルもしくはシアノカルボンイミド酸ジフェニルまたはその官能性誘導体と反応させることにより製造することができる。該反応は場合により氷浴上で冷却された反応不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン、ベンゼンまたはトルエン中で、そして塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンまたは炭酸水素ナトリウムの存在下で簡便に実施することができる。このようにして得られる中間体を引き続き式（VIII）の中間体またはその官能性誘導体と反応させて式（II ）の中間体を製造することができる。該反応は反応不活性溶媒、例えば、１，４ −ジオキサン中で、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンの存在下で、そして場合により触媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジンアミンの存在下で簡便に実施できる。撹拌および高められた温度により反応速度を高めることができる。或いは、上記の反応は逆の順序で実施してもよく、すなわち最初に式（VIII）の中間体をシアノカルボンイミドジチオン酸ジメチルもしくはシアノカルボンイミド酸ジフェニルまたはその官能性誘導体と反応させ、そして引き続きこのようにして製造される中間体を式（VII）のアミンと反応させることもできる。式（III−１）により表される、Ｒ¹¹llが水素である式（III）の中間体は、最初に式（VII）のアミンを塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、反応−不活性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で式（IX）［式中、Ｗ³ は適当な脱離基、例えば、ハロゲンである］のシアノ誘導体と反応させることにより製造することができる。引き続き、このようにして製造される中間体のシアニド部分を適当な還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素を用いて触媒、例えば、ラネーニッケルの存在下で還元して、式（III−１）の中間体を得ることができる。式（VII）の中間体の一部はＷＯ９２／００９６８、ＷＯ９３／１５０４４およびＷＯ９３／１５０４５に記載されている。特に、式（VII）の中間体は式（Ｘ）［式中、Ｗ⁴は適当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の中間体を式（XI）［式中、Ｍは適当な金属イオンまたは金属錯イオン、例えば、Ｌｉ⁺または (ＭｇＢｒ)⁺であり、そしてＰは適当な保護基、例えば、(１,１−ジメチルエチル)オキシカルボニルである］の中間体と反応させることにより製造することができる。このようにして得られる保護された式（VII）の中間体は引き続き当該技術分野で既知の技術、例えば、酸加水分解により保護基が除去される。式（VII−１）により表される、Ｒ⁶が水素である式（VII）の中間体は、式（X II）の中間体中の不飽和炭素−窒素結合を適当な還元剤、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン−錯体、水素化アルミニウムリチウム、または水素を用いて触媒、例えば、ラネーニッケルの存在下で還元することにより製造することができる。式（XII）の中間体中のシアニド部分はその官能性誘導体、例えば、オキシム部分により置換されていてもよい。式（XII）の中間体の一部はＷＯ９２／００９６８、ＷＯ９３／１５０４４およびＷＯ９３／１５０４５に記載されている。特に、式（XII−１）により表される、Ｒ⁵が保護されたヒドロキシ基でありそしてＲ⁴が水素である式（XII）の中間体は、式（XIII）のアルデヒドを、反応− 不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、そして触媒量のＺｎＩ₂またはその官能性誘導体の存在下で、式（XIV）［式中、Ｐは保護基、例えば、トリメチルシリルなどである］の試薬またはその官能性誘導体と反応させることにより簡便に製造することができる。式（XII−１）の該中間体はさらに上記のようにして反応させてＲ⁵がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を最終的に製造することができる。式（XIII）のアルデヒドは Mitsunobu Oyo により Synthesis，1-28, 1981 に記載されている反応工程と同様にして簡便に製造することができる。本発明における式（Ｉ）の化合物の一部および中間体の一部は少なくとも１個の非対称性炭素原子を含有する。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分野で既知の工程の適用により得られる。例えば、ジアステレオマーは物理的方法、例えば選択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流蒸留、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により分離ずることができる。鏡像異性体はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適当な分割剤、例えばキラル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転化させ、次にこのジアステレオマー塩または化合物の混合物を例えば選択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に分離し、そして最後にこの分離されたジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異性体に転化させることにより得られる。介在する反応が立体特異的に起きる限り、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体形態は本発明の範囲内に包括されることが意図される。式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学的異性体形態はIV族（ｃＡＭＰに特異的な族）のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素の有効な阻害剤である。ｃＡＭＰ（アデノシン環式３′,５′−モノホスフェート）は重要な第二メッセンジャーであり、その濃度が例えばキナーゼの如き酵素の活性化により特定の細胞活性に影響を与える。ＰＤＥIVはｃＡＭＰを加水分解してその対応する不活性な５′−モノホスフェート代謝物質にすることが知られている。従って、ＰＤＥIVの阻害が例えば呼吸円滑菌細胞の如き特定の細胞中の、並びに広範囲の炎症細胞、すなわちある種のリンパ球、例えば好塩基球、好中球および好酸球、単球並びに肥満細胞中の、ｃＡＭＰ水準の上昇をもたらす。多くのアレルギー、アトピーおよび炎症性疾患は通常より高いＰＤＥIVにより引き起こされると思われ、それが低いｃＡＭＰ水準および興奮剌激に対するこのようにして影響を受けた細胞の過敏症をもたらす。（該過敏症の例は、例えば、好塩基球および肥満細胞から放出される過度のヒスタミンまたは好酸球による過度の超酸化物アニオン基の生成である。）従って、有効なホスホジアステラーゼIV阻害特質を有する本化合物はアレルギー、アトピーおよび炎症性疾患の緩和および／または治癒において有用な試薬であると思われる。ＰＤＥIV阻害剤の機能的な効果は、例えば、呼吸円滑菌弛緩、気管支拡張、血小板凝集抑制および白血球媒介物質放出の抑制である。アレルギー疾患の例は、気管支喘息、口唇炎、結膜炎、接触皮膚炎および湿疹、被剌激性腸疾患、デスヒドロホルム(deshydroform)湿疹、蕁麻疹、脈管炎、外陰炎であり、アトピー性疾患の例は、皮膚炎および湿疹、あかぎれ(winterfeet)、喘息、アレルギー鼻炎であり、そして関連する症状は、例えば、乾癬および他の高増殖性疾患である。本発明はまた薬品としての使用のための、特にアトピー性疾患のための薬品としてのまたは抗−喘息薬としての使用のための、以上で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。このように、本発明の化合物はアトピー性または喘息性疾患、より特にアトピー性皮膚炎を処置するための薬品の製造のために使用することができる。式（Ｉ）の化合物のＰＤＥIV阻害活性は「バキュロウイルスベクター(baculov irus vector)を用いて昆虫細胞中で生産される組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼタイプIVＢの阻害」試験で示される。数種のin vivo およびin vitro試験を使用して、上記のアレルギー、アトピーおよび炎症性疾患を処置する際の式（Ｉ）の化合物の有用性を示すことができる。そのような試験は例えば「モルモット気管のin vitro気管支収縮」「モルモット気管のin vivo 気管支収縮」並びにin vivo試験である「マウスにおけるアラキドン酸で誘発させた耳介炎症」、「マウスにおけるＴＰＡで誘発させた耳炎症」および「マウスにおける遅延型過敏症」である。さらに、本化合物はIII族（ｃＧＭＰ−阻害された族）のホスホジエステラーゼイソ酵素に対する非常に低い阻害活性しか有していない。特に、ＰＤＥIIIは心筋中でのｃＡＭＰの上昇をもたらし、それにより心臓の収縮力並びに心臓の弛緩に対する影響を引き起こす。上記のアレルギー、アトピーおよび炎症性疾患の処置においては、心臓血管の影響は明らかに望ましくない。従って、本発明の化合物はＰＤＥIVをそれらがＰＤＥIIIを阻害するものよりはるかに低い濃度で阻害するため、それらの治療のための使用法を調節して心臓血管副作用を回避することができる。当該技術分野で既知のＰＤＥIV阻害剤はしばしば胃腸への悪い副作用を示す。しかしながら、ほとんどの本化合物は胃腸管にわずかしか影響を与えず、それは「ラットにおけるカロリーミールの胃空白化」試験で示される。ここで使用されるＰＤＥIIIおよびIVという表示はJ.A．Beavo and D.H．Reifs nyder，TIPS Reviews，April 1990，pp．150-155 による分類をさす。本発明の化合物はサイトカイン阻害活性も示す。サイトカインは免疫または炎症応答における細胞間の相互作用を調節することにより他の細胞の機能に影響を与える分泌されるポリペプチドである。サイトカインの例はモノカインおよびリンパカインでありそしてそれらは広範囲の細胞により生産することができる。例えば、モノカインは一般的に単核細胞、例えばマクロファージおよび／または単細胞、により生産されそして分泌されるが、多くの他の細胞はモノカイン、例えばナチュラルキラ−細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄小孔細胞、表皮角質細胞、およびβ−リンパ球を生産する。リンパカインは一般的にリンパ球細胞により生産されるものをさす。サイトカインの例にはインターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、アルファー腫瘍壊死因子（αＴＮＦ）およびベーター腫瘍壊死因子（βＴＮＦ）が包含される。抑制することが特に望まれるサイトカインはαＴＮＦである。過剰のまたは未調節ＴＮＦ生産はリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、および他の関節炎症状、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾病、珪肺、肺サルコイドーシス、骨吸収作用疾病、再灌流外傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、例えばインフルエンザの如き感染症に起因する発熱および筋肉痛、感染症または悪性疾患に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多くの疾病への介在またはそれらの症状悪化に関係する。式（Ｉ）の化合物のサイトカイン阻害活性、例えばαＴＮＦ生産の抑制、はin vitro試験である「ヒト全血培養におけるサイトカイン生産」で示すことができる。さらに、本発明の化合物は内分泌学的副作用を全く示さないかまたは少ししか示さないことが予測される。これは、例えば、「in vivoでのテストステロン」試験、「アロマターゼ活性のin vitro阻害」試験および「アロマターゼ活性のin vivo阻害」試験により証明される。それらの有用なＰＤＥIVおよびサイトカイン阻害特質の点からみて、当該化合物を製薬学的に許容可能な担体および活性成分としての治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる投与目的のための種々の製薬組成物に調合することができる。本発明の製薬組成物を製造するためには、活性成分としての治療的に有効量の塩基または酸付加塩形態の特定化合物を投与に所望される調合物の形態に依存する広範囲の形態をとることができる製薬学的に許容可能な担体と緊密な混合物状で一緒にする。これらの製薬組成物は望ましくは、好ましくは経口的、直腸、局部的、経皮的、吸入または非経口的注射による投与に適する単位投与量形態である。例えば、組成物を経口的投与量形態で製造する際には、一般的な製薬媒体、例えば、経口的液体調合物、例えば懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および液剤の場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的投与量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の製薬担体が使用される。非経口的組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分を占める滅菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための他の成分を含むことができる。例えば、注射溶液を製造でき、そこで担体は食塩水溶液グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる。注射懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担体、懸濁剤などを使用できる。経皮的投与に適する組成物では、担体は場合により透過促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、この添加剤は皮膚に意義ある悪影響を与えない。該添加剤は皮膚への投与を促進させおよび／または所望する組成物を製造するのを助ける。これらの組成物は種々の方法で、例えば、皮膚パッチとして、滴剤として、または軟膏として投与することができる。局部的適用に適する組成物としては、局部投与薬品、例えばクリーム、ゼリー、ドレッシング、シャンプー、チンキ剤、ペースト、軟膏(ointments)、軟膏(salves)、粉剤などのために一般的に使用される全ての組成物が挙げられる。該組成物の適用はエーロゾルにより、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンの如き抛射剤を用いて行われ、または抛射剤なしに、例えばポンプスプレー、ドロップ剤、ローション、または半固体、例えばスワブにより適用できる濃厚化された組成物として行われる。特に、半固体組成物、例えば軟膏(salves)、クリーム、ゼリー、軟膏(ointments)などが簡便に使用されるであろう。製薬組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解度および／または安定性を高めるためには、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン類またはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用することが有利でありうる。例えばアルコールの如き共溶媒も製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解度および／または安定性を改良することができる。水性組成物の製造においては、当該化合物の付加塩の方がそれらの増加した水溶解度のために明らかに適する。投与の容易さおよび投与量の均一性のためには上記の製薬学的組成物を投与量単位に調合することが特に有利である。投与量単位形態は単位投与量として適する物理的に分離している単位をさし、各単位は所望する治療効果を生ずると計算された予め決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と共に含有する。そのような投与量単位形態の例は錠剤（刻み線つきもしくはコーテイング錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエファー、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分割された複数分である。本発明は、ＰＤＥIVの異常な酵素もしくは触媒活性に関連する疾病状態および／または生理学的に有害な過剰のサイトカインに関連する疾病状態、特にアレルギー、アトピーおよび炎症性疾患、より特に喘息性およびアトピー性疾患、最も特別にはアトピー性皮膚炎を罹っている温血動物の処置方法にも関する。この方法は、製薬学的担体と混合された治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩または立体化学的異性体形態の投与を含んでなる。一般的には、有効１日量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの体重であると考えられる。有効１日量を処置する対象の応答によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価により増減しうることは明らかである。上記の有効１日量は従って単なる指針でありそして本発明の範囲または使用をいずれの程度にも限定しようとするものではない。下記の実施例は本発明の範囲を説明するためであって限定するためのものではない。実験の部式（Ｉ）の一部の化合物では、絶対的な立体化学的配置は実験的に決定されなかった。それらの場合には、実際の立体化学的配置の別の言及がない限り最初に単離された立体化学的異性体形態が「Ａ」と表示されそして第２のものが「Ｂ」と表示される。以下で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しそして「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味する。Ａ.中間体化合物の製造実施例Ａ．１ａ）炭酸カリウム（０.０５６９モル）を４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（０.０５３モル）および（テトラヒドロ−３−フラノール）−４−メチルベンゼンスルホネート（１５.３５ｇ）のＤＦＭ（１００ｍｌ）中混合物にＮ₂流下で滴下した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を冷却しそして（テトラヒドロ−３−フラノール）−４−メチルベンゼンスルホネート（３.９８ｇ）のＤＦＭ（４０ｍｌ）中溶液を滴下しそして反応混合物を１００℃で３時間、次にＲＴにおいて一夜撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液中で洗浄し、次にＤＩＰＥで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１７.７７ｇの(±)−４−（ジフルオロメトキシ）−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ]ベンズアルデヒド（中間体１）を生成した。ｂ）ホウ水素化ナトリウム溶液（０.０１７７モル）を中間体１（０.０５３２モル）のメタノール（１００ｍｌ）中溶液に一部分ずつ加え、そして反応混合物をＲＴにおいて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗浄し、そしてＣＨ₂ Ｃｌ₂で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノン９６／４および９０／１０：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９６／４）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、１１.３ｇ（８１％）の(±)−４−（ジフルオロメトキシ）−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ]ベンゼンメタノール（中間体２）を生成した。ｃ）中間体２（０.０３９モル）のトルエン（４５ｍｌ）中溶液を４０℃で撹拌されているＳＯＣｌ₂（０.０５９モル）およびＤＭＦ（０.００１９モル）のトルエン（７５ｍｌ）中混合物に滴下した。生じた反応混合物を、ＨＣｌ−気体の発生が停止するまで、４０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、そしてＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１０.５９ｇ（９６％）の(±)−４−（ジフルオロメトキシ）−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ]ベンゼンメタノール（中間体３）を生成した。ｄ）８０℃に加熱されたＫＣＮ（０．０７６モル）のＨ₂Ｏ（４ｍｌ）中混合物を６０℃で撹拌されている中間体３（０.０３８モル）のＤＭＦ（８２.４ｍｌ）中混合物に滴下した。生じた反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、ＤＩＰＥで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして濾液を蒸発させて、８．２３ｇ（８０％）の（±）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル)オキシ]ベンゼンアセトニトリル（中間体４）を生成した。同様な方法で、３−(シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（中間体５）、３−[(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（中間体６）、 (±)−４−メトキシ−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル)オキシ]ベンゼンアセトニトリル（中間体７）、４−メトキシ−３−[(５−フェニルペンチル)オキシ]ベンゼンアセトニトリル（中間体８）、４−(ジフルオロメトキシ)−３−[(５−フェニルペンチル)オキシ]ベンゼンアセトニトリル（中間体２３）が製造された。実施例Ａ．２ａ）Ｎ−(１−メチルエチル)−２−プロパンアミンリチウム塩（０.０３２５モル、ＴＨＦ中１Ｍ）をＮ₂流下で−７８℃に冷却されたＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体４（０.０３０９モル）に滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化ヨードメタン（０.０３４モル）を滴下しそして反応混合物をＲＴにおいて２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で制止し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をショートオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）、次にＨＰＬＣによりシリカゲル上で（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル３／２）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、４.６４ｇ（５３％）の(±)−４−(ジフルオロメトキシ)−アルファーメチル−３−[( テトラヒドロ−３−フラニル)オキシ]ベンゼンアセトニトリル（中間体９）を生成した。ｂ）中間体９（０.０１２９モル）のＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃（１００ｍｌ）中混合物をＲＴにおいてラネーニッケル（３ｇ）を触媒として用いて水素化した。Ｈ₂の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させて、３.６６ｇ（９８％）の(±) −４−(ジフルオロメトキシ)−β−メチル−３ −[(テトラヒドロ−３−フラニル)オキシ]ベンゼンエタンアミン（中間体１０）を生成した。ｃ）中間体１０（０.０１５８モル）およびＮ−シアノ−カルボンイミド酸ジフェニル（０.０１５８モル）のエタノール（６０ｍｌ）中混合物をＲＴにおいて一夜撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル３／２並びにＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＣＨ₃ＯＨ９６／４、９０／１０および８５／５）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、５.１１ｇ（７４％）の(±)−Ｎ−シアノ−Ｎ−[２ −[４−(ジフルオロメトキシ)−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル)オキシ]フェニル]プロピル]カルボンイミド酸フェニル（中間体１１）を生成した。ｄ）２,２−ジメトキシエタンアミン（０.０１２９モル）、Ｎ,Ｎ−ジエチルエタンアミン（０.０２３モル）およびＮ,Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０ .００５９モル）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中混合物をＲＴにおいて撹拌されている中間体１１（０.０１１７モル）の１,４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を一夜撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させそして残渣を水および１ＮＮａＯＨで洗浄し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９６／４）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、４.９７ｇ（９５％）の(±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−［4−(ジフルオロメトキシ)−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル)オキシ]フェニル]プロピル]−Ｎ′−(２,２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体１２）を生成した。同様な方法で、 (±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]プロピル]−Ｎ′−(２，２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体１３）、 (±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロピル]−Ｎ′−(２,２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体１４）、Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エチル]−Ｎ′−(２,２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体１５）、 (±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−[３−(シクロプロピルメトキシ)−４−(ジフルオロメトキシ)フェニル]プロピル]−Ｎ′−(２,２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体１６）、 (±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−[３−[(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２ −イル)オキシ)−４−メトキシフェニル]プロピル]−Ｎ′−(２,２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体１７）、 (±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−[３−(シクロプロピルメトキシ)−４−メトキシフェニル]プロピル]−Ｎ′−(２，２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体１８）、 (±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ′−[２−[４−メトキシ−３−[(５−フェニルペンチル)オキシ]フェニル]プロピル]グアニジン（中間体１９）、 (±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ′−[２−[４ −メトキシ−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル)オキシ]フェニル]プロピル]グアニジン（中間体２０）、Ｎ″−シアノ−Ｎ′−(２,２−ジメトキシエチル)−Ｎ−[２−[４−(ジフェニルメトキシ)−３−[(５−フェニルペンチル)オキシ]フェニル]プロピル]グアニジン（中間体２４）、Ｎ″−シアノ−Ｎ′−[２−[３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシフェニル]エチル]−Ｎ−(２,２−ジメトキシエチル) グアニジン（中間体２５）、 (±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−[３−[２−(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン −２−イル)エトキシ]−４−メトキシフェニル]プロピル]−Ｎ′−(２,２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体２７）、 (±)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−[３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２ −イル)オキシ]−４−メトキシフェニル]−２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −２−イル）オキシ]エチル]−Ｎ′−(２,２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体２８）が製造された。実施例Ａ．３ａ）(±)−３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシ−β−メチルベンゼンエタンアミン（０.０２９モル）、クロロアセトニトリル（０.０１４６モル）および炭酸ナトリウム（０.０２１９モル）のＤＭＦ（２００ｍｌ）中混合物を６０ ℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過しそして濾液を蒸発させた。残渣を水で洗浄し、次に２−メトキシ−２−メチルプロパンで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノン９６／４、および９０／１０；次にＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ８０／２０）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、３．２４ｇ（７７％）の(±)−Ｎ−[[２−[ ３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]プロピル]アミノ]アセトニトリル（中間体２１）を生成した。ｂ）中間体２１（０.０１１７モル）のＮＨ₃／ＣＨ₃ＯＨ（６０ｍｌ）中混合物をＲＴにおいてラネーニッケル（２ｇ）を触媒として用いて水素化した。Ｈ₂の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。残渣を１０％ＨＣｌ水溶液で処理し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離した。水相を塩基性にし、次に酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、２.７１ｇ（７５％）の(±)−Ｎ−[２−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]プロピル]−１,２−エタンジアミン（中間体２２）を生成した。実施例Ａ．４ａ）６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジン−７−オール（０.０３５４４モル）、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（０.０３２２モル）およびトリフェニルホスフィン（０.０３２２モル）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物を５℃でＮ₂雰囲気下で撹拌した。ビス(１−メチルエチル)ジアゼンジカルボキシレート（０.０３２２モル）を滴下しそして生じた反応混合物をＲＴにおいて１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂を残渣に加えた。混合物を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でガラスフィルター上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１００／０から９８.５／１.５まで）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノール中に溶解しそしてＨＣｌ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化させた。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、８.２ｇ（８３％）の３−[(５,６−ジヒドロ−７Ｈ− ピリジン−７−イル)オキシ]−４−メトキシベンズアルデヒド塩酸塩（中間体３４）を生成した。ｂ）トリメチルシランカルボニトリル（０.１４７２モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（６０ｍｌ）中溶液を３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]− ４−メトキシ−ベンズアルデヒド（０.１２２７モル）およびヨウ化亜鉛（０.００６１モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２４０ｍｌ）中混合物に滴下した。生じた反応混合物をＲＴにおいて１時間撹拌した。粗製反応混合物を水および食塩水で洗浄し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾別しそして乾燥して、３７.３９ｇ（８３％）の(±)−３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシ−α−[(トリメチルシリル)オキシ]ベンゼンアセトニトリル（中間体２９）を生成した。ｃ）中間体２９（０.１１１６モル）をメタノール中に溶解した。ＨＣｌ（３Ｎ、２５ｍｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した。溶媒のほとんどを蒸発させそしてＣＨ₂Ｃｌ₂を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３５０ｍｌ）中に溶解した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.２２３１モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸（触媒量）を加えそして生じた反応混合物をＲＴにおいて一夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をショートオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ヘキサン類／酢酸エチル９／１、次に８／２）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、２８.０１ｇ（６６％）の(±)−３−[(２,３− ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシ−α−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]ベンゼンアセトニトリル（中間体３０）を生成した。実施例Ａ．５ａ）ビス(１,１−ジメチルエチル)ジカーボネート（１.２６８モル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１８００ｍｌ）中溶液を(±)−３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン− ２−イル）オキシ]−４−メトキシ−β−メチルベンゼンエタンアミン（１.２０８モル）のＣ（１８００ｍｌ）中溶液に滴下した。混合物をＲＴにおいて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をヘキサン中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、４２０ｇの(±)−[２−[３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ]−４−メトキシフェニル]プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（中間体３１）を生成した。ｂ）中間体３１（１.０５６モル）をキラルカラムクロマトグラフィーによりキラルパック(Chiralpack)ＡＤ上で（溶離剤：ヘキサン／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０／１０）精製しそして分離した。所望する画分群を集めそして溶媒を蒸発させて、２６８ｇのＢ−[２−[３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン− ２−イル)オキシ]−４−メトキシフェニル]プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（中間体３２）を生成した。ｃ）中間体３２（０.６７モル）のＨＣｌ（６７０ｍｌ、６Ｎ）およびメタノール（２７００ｍｌ）中混合物を９０分間撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に加えた。有機溶液をＨ₂Ｏ（１０００ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させて、１５８ｇ（９９％）の(Ｂ)−３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシ−β−メチルベンゼンエタンアミン（中間体３３）を生成した。中間体３３をさらに実施例Ａ.２.ｂ〜Ａ.２.ｄに記載されている工程に従い反応させて(Ｂ)−Ｎ″−シアノ−Ｎ−[２−[３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシフェニル]プロピル]−Ｎ′(２,２−ジメトキシエチル)グアニジン（中間体２６）を生成した。Ｂ.式（Ｉ）の化合物の製造実施例Ｂ.１中間体２２（０.００６８モル）およびシアノカルボンイミドジチオン酸ジメチル（０.００６８モル）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を２日間撹拌しそして還流させた。溶媒を蒸発させそして残渣を最初はショートオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９６／４および９０／１０）、次にＨＰＬＣにより（１溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９０／１０および２.溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９６／４）により２回精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０.３ｇ（１３％）の(±)−[１−[２−[３−(シクロペンチルオキシ)−４−メトキシフェニル]プロピル]−２−イミダゾリジニリデン]シアナミド（化合物１）を生成した。実施例Ｂ.２ＨＣｌ０．５Ｎ（０.０１６２モル）を撹拌されそして氷浴中で冷却されている中間体１２（０.０１０８モル）の１,４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に滴下した。反応混合物をＲＴにおいて２日間撹拌した。（或いは、１,４−ジオキサンをＴＨＦにより置換してもよくそして反応混合物をＲＴにおける２日間の代わりに１時間還流させてもよい）。反応混合物を水で処理し、希ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とし、次に酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノン９６／４、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９６／４）そしてＨＰＬＣによりシリカゲル上で２回（１．溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９６／４および２.溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９７／３）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０.６４ｇ（１５％）の(±)−[１−[２−[４−(ジフルオロメトキシ) −３−[(テトラヒドロ−３−フラニル)オキシ]フェニル]プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン]シアナミド（化合物２、融点６７. ８℃）を生成した。実施例Ｂ.３ａ）化合物７（０.００６４４モル）をキラルカラムクロマトグラフィーによりキラルパック(Chiralpack)ＡＤ上で（２０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ、流速：６０ｍｌ／分、溶離剤：ヘキサン／エタノール／メタノール８０／１５／５）その鏡像異性体に分離した。二つの所望する画分群を集めた。第１の（Ａ）−画分群の溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥した。残渣をさらにカラムクロマトグラフィーによりクロマシル(Kromasilu)シリカゲル上で（２００ｇ、５μｍ、溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１００／０、３０分後に９０／１０）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥して、０.３９ｇ（５０％）の(＋)−(Ａ)−[１ −[２−[３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシフェニル]プロピル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]シアナミド；[α]_D ²⁰ ＝＋９５.４６゜（ｃ＝０.１％、ＣＨ₃ＯＨ中）（化合物１６）を生成した。第２の(Ｂ)−画分群の溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥した。残渣をさらにカラムクロマトグラフィーによりクロマシル(Kromasilu)シリカゲル上で（２００ｇ、５μｍ、溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１００／０、３０分後に９０／１０）精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾別し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に乾燥して、０.５ｇ（９０％）の(−)−(Ｂ)−[１−[２−[３−[( ２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシフェニル] プロピル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]シアナミド；[α]_D ²⁰＝−１０９.０４゜（ｃ＝０.１％、ＣＨ₃ＯＨ中）（化合物１７）を生成した。ｂ）化合物１７（０.００２６モル）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中混合物を０℃で撹拌した。水素化ナトリウム（０.００２８モル、６０％）を加えそして混合物を０℃で３０分間そしてＲＴにおいて３０分間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（０.００２８モル）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を滴下しそして生じた反応混合物をＲＴにおいて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、トルエンを加えそして回転蒸発器上で共沸蒸留した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂中に加えた。水を加えた。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をショートカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９８／２）精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、０.７ｇ（６３％）の(Ｂ)−[１−[２−[３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ− インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシフェニル]プロピル]−３−フェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]シアナミド（化合物２３）を生成した。実施例Ｂ.４ＨＣｌ（０.０２６８モル、０．５Ｎ）を撹拌されそして氷浴上で冷却されている中間体２８（０.０１７９モル）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に加えた。反応混合物を１．５時間撹拌しそして還流させ、次に氷浴上で冷却した。混合物を水と酢酸エチルとの間に分配させ、そして固体Ｎａ₂ＣＯ₃を用いてアルカリ性にした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をショートオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９７／３、次に９５／５）精製した。所望する純粋な画分群を集めた。溶媒を蒸発させそして残渣をＣＨ₃ＣＮから結晶化させ、濾別しそして乾燥して、（３５％）の(±)−[１−[２−[３−[(２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル)オキシ]−４−メトキシフェニル]−２−ヒドロキシエチル]− １,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン] シアナミド（化合物２１）を生成した。表１は上記の実施例の１つに従い製造された式（Ｉ）の化合物を示す。Ｃ.薬理学的実施例実施例Ｃ.１：バキュロウイルスベクターを用いて昆虫細胞の中で製造される組み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼタイプIV Ｂの阻害アレルギーおよびアトピー性疾患に対する本化合物の緩和および／または治癒効果を組み換えヒトＭＮＬホスホジエステラーゼタイプIV Ｂに対する阻害効果を検出するためのin vitroアッセイシステムにより評価した。組み換えバキュロウイルス感染から７２時間後に、昆虫細胞を採取しそして５００ｇで５分間にわたり小球状にした。細胞を、２０ｍＭトリス(Tris)、１０ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭＮａ₂ＥＧＴＡ、１％トリトン−Ｘ−１００(Triton-X-100 )、１ｍＭＮａ₃ＶＯ₄、１０ｍＭＮａＦ、２μｇ／ｍｌのロイペプチン(leupep tine)、ペプスタチン(pepstatine)およびアプロリニン(aprotinine)、０.３μｇ／ｍｌのベンズアミジンおよび１００μｇ／ｍｌのＴＰＣＫからなるｐＨ７.５の１０ｍｌの溶菌緩衝液中に溶解させた。氷上での５分後に、溶解した細胞を４０００ｒｐｍで４℃において１５分間遠心した。生じた上澄み液を０.４５μｍフィルター(ミリポア(Millpore))を通して濾過しそしてＴＢＳ緩衝液とした（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７.４）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）タイプIV Ｂを含有する上澄み液を引き続き、予め５ｍｌのｐＨ３.５の１００ｍＭグリシンで活性化しそして２０ｍｌの５０ｍＭトリス、ｐＨ７.４の１５０ｍＭＮａＣｌで平衡化した５ｍｌの抗−ＦＬＡＧ−Ｍ₂親和ゲルカラム上に充填した。カラムを平衡緩衝液で洗浄した後に、ＰＤＥIVを３７.５μｌのｐＨ８の１Ｍトリスを含有する１.５ｍｌの画分中で溶離した。画分を２０ｍＭトリス、２ｍＭＮａ₂ＥＧＴＡおよびｐＨ７.５の４００ｍＭＮａＣｌに対して一夜にわたり透析しそしてＰＤＥIV活性に関して試験した。同定はＳＤＳＰＡＧＥおよびウエスターンブロット(Western Blot)で行われた（抗−ＦＬＡＧ−Ｍ₂）。活性画分をプールし、１０％グリセロールとしそして−７０℃で貯蔵した。培養混合物（ｐＨ８）（２００μｌ）は２０ｍＭトリス、１０ｍＭ硫酸マグネシウム、０.８μＭ ³Ｈ−ｃＡＭＰ（３１０ｍＣｉ／ミリモル）およびホスホジエステラーゼタイプIVを含有しており、量は酵素活性に依存する。３７℃における最大１０分間の培養期間中にホスホジエステラーゼ活性の線状増加を示し且つそこで初期基質の１０％より少量が加水分解されるような蛋白質濃度が選択された。ホスホジエステラーゼ活性に対する種々の化合物の効果を試験した時に、ｃＡＭＰを含まない媒体を１種もしくは複数の化合物またはその担体（ＤＭＳＯ−１％最終濃度）で５分間培養した。酵素反応を³Ｈ−ｃＡＭＰの添加により開始しそして微量滴定板を１００℃の水浴中に５分間移してからさらに１０分後に停止させた。室温に冷却した後に、アルカリ性ホスファターゼ（０.２５μｇ／ｍｌ）を加えそして混合物を３７℃で２０分間培養した。１００μｌの混合物を引き続き、３００μｌのＤＥＡＥ−セファデックス−Ａ２５(DEAE-Sephadex-A25)懸濁液が充填されているＧＦ−Ｂフィルター−微量滴定板（ミリポア）に適用した。板を７５μｌのｐＨ７.５の２０ｍＭトリスで３回洗浄しそして濾液をパッカード・トップ・カウント・シンチレーション・カウンター(Packard Top Count scintillation counter)中での計測用に集めた。組み換えヒトＭＮＬホスホジエステラーゼタイプIVＢに対する本化合物の阻害効果を本化合物の種々の濃度において測定した。ＩＣ₅₀値（Ｍで表示される）はこのようにして得られた阻害値から図式的に計算されそして表２に示されている。Ｄ.組成物実施例下記の調合物は本発明に従う動物およびヒト対象に対する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬組成物を例示する。これらの実施例を通して使用される「活性成分」（Ａ.Ｉ.）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な付加塩に関連する。実施例Ｄ.１：フィルムコーテイング錠剤錠剤芯の製造１００ｇのＡ.Ｉ.、５７０ｇのラクトースおよび２００ｇの澱粉の混合物を良く混合しそしてその後に５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの約２００ｍｌの水中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、乾燥しそして再びふるいにかけた。次に１００ｇの微結晶性セルロースおよび１５ｇの水素化された植物油を加えた。全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が１０ｍｇの活性成分を含んでなる１０.０００個の錠剤を与えた。コーテイング１０ｇのメチルセルロースの７５ｍｌの変性エタノール中溶液に５ｇのエチルセルロースの１５０ｍｌのジクロロメタン中溶液を加えた。次に７５ｍｌのジクロロメタンおよび２.５ｍｌの１,２,３−プロパントリオールを加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融させそして７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。後者の溶液を前者に加えそして次に２.５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃縮されたカラー懸濁液を加えそして全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこのようにして得られた混合物でコーテイングした。実施例Ｄ.２：２％局所クリーム２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの精製水中溶液に２０ｍｇのＡ.Ｉ.を撹拌しながら加えた。塩酸を完全溶解となるまで加えそして次に水酸化ナトリウムをｐＨ６.０となるまで加えた。撹拌しながら、５０ｍｇのグリセロールおよび３５ｍｇのポリソルベート６０を加えそして混合物を７０℃に加熱した。生じた混合物を７０℃の温度を有する１００ｍｇの鉱油、２０ｍｇのステアリルアルコール、２０ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのモノステアリン酸グリセロールおよび１５ｍｇのソルベート６０の混合物にゆっくり混合しながら加えた。２５℃より低く冷却した後に、１ｇにするのに十分な精製水の残りを加えそして混合物を均質となるまで混合した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者フエルナンデス―ガデア，フランシスコ・ジヤビエルスペイン・イー―45593トレド・セロデラスペルデイセス（バルガス）・サグラヌメロ20 (72)発明者アンドレス―ジル，ホセ・イグナシオスペイン・イー―28905マドリツド・ゲタフエ―セクトル３・ベスビアナヌメロ22

Claims

【特許請求の範囲】１．式［式中、Ｒ¹およびＲ²は各々独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７− 員の複素環；インダニル；６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジニル；ビシクロ[２.２.１]−２−ヘプテニル；ビシクロ[２.２.１]ヘプタニル；Ｃ_1-6 アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、インダニル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジニル、Ｃ_3-7シクロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から各々独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルであり、Ｒ³は水素、ハロまたはＣ_1-6アルキルオキシであり、Ｒ⁴は水素；ハロ；Ｃ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；またはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリールもしくはＨｅｔ¹で置換されたＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ⁴は式： −Ｏ−Ｒ⁷ （ａ−１）、または −ＮＨ−Ｒ⁸ （ａ−２）の基であり、ここでＲ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹またはアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁸は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹またはアリールで置換されたＣ_1ー6 アルキルであり、Ｒ⁵は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルキルオキシであるか、或いはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ₉）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）、または −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４）の２価の基を形成してもよく、ここでｎは２、３、４または５であり、Ｒ⁹は水素、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆-アルキルスルホニルまたはｐ −トルエンスルホニルであり、Ｒ⁶は水素またはＣ_1-4アルキルであるか、或いはＲ⁴およびＲ⁶は一緒になって式−（ＣＨ₂）_m−の２価の基を形成してもよく、ここでｍは１、２、３または４であり、 −Ａ−Ｂ−は式： −ＣＲ¹⁰＝ＣＲ¹¹− （ｃ−１）、または −ＣＨＲ¹⁰−ＣＨＲ¹¹ （ｃ−２）の２価の基であり、ここで各々のＲ¹⁰およびＲ¹¹は独立して水素またはＣ_1-4アルキルであり、そしてＬは水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−およびジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、アリールおよびＨｅｔ²よりなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；アリールで置換されたＣ_3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであり、アリールはフェニル、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルおよびＣ_1-4アルキルカルボニルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、Ｈｅｔ¹はピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたピリジニル；フラニル；Ｃ_1- ₄ アルキルで置換されたフラニル；チエニル；Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエニル；ヒドロキシピリジニル、Ｃ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキルで置換されたヒドロキシピリジニル；イミダゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたイミダゾリル；チアゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたチアゾリル；オキサゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたオキサゾリル；イソキノリニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたイソキノリニル；キノリノニル、Ｃ_1-4アルキルで置換されたキノリノニル；モルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルもしくはアリールＣ_1- ₄ アルキルで置換されたピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペラジニルであり、そしてＨｅｔ²はモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはアリールＣ_1-4 アルキルで置換されたピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキルもしくはアリールＣ_1-4アルキルで置換されたピペラジニル；ピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたピリジニル；フラニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されたフラニル；チエニルまたはＣ_1-4アルキルもしくはＣ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエニルである］を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基付加塩または立体化学的異性体形態。２．Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［２.２.１]−２−ヘプテニル；ビシクロ[２.２. １]ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル並びに酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から各々独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルである請求の範囲第１項記載の化合物。３．Ｒ¹およびＲ²が各々独立してＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；ジフルオロメチル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；またはアリール、インダニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリジニルもしくはＣ_3-6シクロアルキルで置換されたＣ_1-10アルキルである請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。４．Ｒ⁴がＣ_1-6アルキルである請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１つに記載の化合物。５．Ｒ¹がシクロペンチル、テトラヒドロフラニル、シクロプロピルメチル、５ −フェニルペンチル、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ピリジニルまたはインダニルであり、Ｒ²がメチルまたはジフルオロメチルであり、そしてＲ³ 、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹およびＬが水素である請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに記載の化合物。６．化合物が [１−[２−[４−（ジフルオロメトキシ）−３−[(テトラヒドロ−３−フラニル) オキシ]フェニル]プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン]シアナミド、および [１−[２−[４−（メトキシ）−３−[(１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２− イル)オキシ]フェニル]プロピル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−イリデン]シアナミド、またはそのＮ−オキシド、立体化学的異性体形態もしくは製薬学的に許容可能な付加塩である請求の範囲第１項記載の化合物。７．製薬学的に許容可能な担体、および活性成分として治療的に有効量の請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる組成物。８．製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効量の請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１つに記載の化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求の範囲第７項記載の組成物の製造方法。９．薬品としての使用のための請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１つに記載の化合物。１０．アトピー性または喘息性疾患を処置するために有用な薬品の製造における請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１つに記載の化合物の使用。１１．ａ）反応不活性溶媒中でそして適当な酸の存在下で、式（II）［式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁶、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は請求の範囲第１項で定義されている通りである］の中間体またはその官能性誘導体を環化して、式（Ｉ−ａ−１）の化合物を生成せしめ、ｂ）反応不活性溶媒中でそして適当な酸の存在下で、式（II−１）［式中、Ｒ¹ 〜Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は請求の範囲第１項で定義されている通りであり、そしてＰは水素またはトリメチルシリル保護基である］の中間体またはその官能性誘導体を環化して、式（Ｉ−ａ−１−１）の化合物を生成せしめ、ｃ）反応不活性溶媒中でそしてシアノカルボンイミドジチオン酸ジメチルまたはＮ−シアノカルボンイミド酸ジフェニルの存在下で、式（III）［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶ 、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は請求の範囲第１項で定義されている通りである］の中間体またはその官能性誘導体を環化して、式（Ｉ−ａ−２）の化合物を生成せしめ、ｄ）式（IV）［式中、Ｒ¹〜Ｒ³は請求の範囲第１項で定義されている通りでありそしてＭは適当な金属イオンまたは金属錯イオンである］の有機金属中間体を、反応−不活性溶媒中で、式（Ｖ）［式中、Ｒ⁴〜Ｒ⁶、Ｌおよび−Ａ−Ｂ−は請求の範囲第１項で定義されている通りであり、そしてＷ¹ は反応性脱離基である］の適当な２−シアノイミノイミダゾール誘導体と反応させ、そして、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を当該技術分野で既知の変換法に従い互いに転化し、そしてさらに所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により製薬学的に活性な無毒の酸付加塩にもしくは塩基を用いる処理により製薬学的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、または逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化し、そして所望に応じて、その立体化学的異性体形態またはＮ− オキシド形態を製造することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。