JP2000503010A

JP2000503010A - アミジノプロテアーゼ阻害剤

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Publication number: JP2000503010A
Application number: JP09524371A
Authority: JP
Inventors: ル、ティアンバオ; トムツック、ブルース・イー; イリッグ、カール; ソル、リチャード・エム
Original assignee: スリー―ダイメンショナル・ファーマスーティカルス・インコーポレーテッド
Priority date: 1995-12-29
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2000-03-14
Also published as: NZ326076A; PT883405E; BR9612360A; US6034127A; CZ206698A3; HUP9902256A3; US6225302B1; US6281206B1; US6414020B2; ATE260112T1; CA2256309C; US20010025041A1; WO1997024135A1; EP0883405A4; AU706145B2; NO982987D0; CA2256309A1; EP0883405A1; PL327986A1; EP0883405B1

Abstract

(57)【要約】多くの蛋白質分解酵素を阻害する、式（Ｉ）の化合物を含むアミジノ及びベンズアミジノ化合物（但し、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁶〜Ｒ⁹、Ｙ、Ｚ、ｎ及びｍは明細書中で説明したとおりである。）、並びにこれらの水和物、溶媒和化合物又は薬学的に許容しうる塩が開示される。また、式（Ｉ）の化合物を調製する方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】アミジノプロテアーゼ阻害剤発明の背景発明の分野本発明は、酵素阻害剤として機能する新規な化合物、特に蛋白質分解酵素の、新規なクラスの非ペプチド性阻害剤に関する。関連技術プロテアーゼは、単結合、特にペプチド結合でタンパク質を開裂する酵素である。プロテアーゼは、４種類の属群：セリン、チオール若しくはシステイン、酸若しくはアスパラチル、及びメタロプロテアーゼに分類されうる（Cuypers et a l.,J.Biol.Chem.257:7086(1982)）。プロテアーゼは、消化、形成及び血塊の溶解、再生及び外来細胞及び器官に対する免疫応答のような種々の生物活性に不可欠である。異常型の蛋白質分解は、ヒト及び他の動物の多くの疾患状態に付随する。ヒト好中球プロテアーゼ、エラスターゼ及びカテプシンＧは、組織破壊によって特徴づけられる疾患状態に寄与するような影響を有する。これらの疾患状態には、気腫、慢性関節リュウマチ、角膜潰瘍及び糸球体腎炎が含まれる(Barret, 医薬としての酵素阻害剤（Enzyme Inhibitors as Drugs）、Sandler 編、Univer sity Park Press、ボルチモア(1989)中)。プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ− ３転換酵素(convertase)、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化剤、アクロシン、及びカリクレインのような追加のプロテアーゼは、哺乳動物の正常な生物学的機能において重要な役割を演じる。多くの実例では、哺乳動物を治療処置する過程で１以上の蛋白質分解酵素の機能を分断させることが有効である。セリンプロテアーゼには、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３転換酵素、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化剤、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、Ｘａ因子、及びカリクレインのような酵素が含まれる。ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球によって遊離され、これによって多くの疾患状態の原因に関与する。カテプシンＧは、他のヒト好中球セリンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物は、痛風、慢性関節リュウマチ及び他の炎症性疾患の治療、及び気腫の治療に有用な抗炎症効果を有すると予想される。キモトリプシン及びトリプシンは消化酵素である。これらの酵素の阻害剤は膵炎の治療に有効である。ウロキナーゼ及びプラスミノーゲン活性化剤の阻害剤は、良性前立腺肥大、前立腺癌及び乾癬のような過剰な細胞増殖の疾患状態を治療するのに有効である。セリンプロテアーゼのトロンビンは、止血及び血栓症において中心的役割を占めており、多因性蛋白質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血球、心臓、及びニューロンで多くの効果を誘導する（Tapparelli et al.，Trends in Pha rma-cological Sciences 14:366-376(1993); Lefkovits and Topol，Circulatio n 90(3):1522-1536(1994); Harker，Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Su ppl 1):S47-S58(1994)）。内因性の経路（接触活性化）又は外因性の経路（非内皮表面へ血漿をさらすことによる活性化、血管壁の損傷又は組織因子の放出）を介した凝固カスケードの活性化により、トロンビンを集める一連の生物学的現象が導かれる。トロンビンは、フィブリノゲンを開裂し、最終的に、止血栓（血塊形成）に導き、細胞表面トロンビン受容体の唯一の蛋白質分解性開裂を介して、血小板を強力に活性化し（Coughlin,Seminars in Hematology 31(4):270-277(19 94)）、フィードバック機構を介してそれ自身の産生を自己増幅する。従って、トロンビンの機能の阻害剤は、心筋梗塞；不安定アンギナ；発作；再狭窄；深静脈血栓症；外傷、敗血症又は腫瘍転移により起こる播種性静脈内凝固；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸窮迫症候群；エンドトキシンショック；慢性関節リュウマチ；潰瘍性大腸炎；硬化；転移；化学療法中の高凝固性；アルツハイマー症；及びダウン症候群を含めた、心血管系及び心血管系以外の疾患のホストを治療する可能性がある。Ｘａ因子は、凝固経路における他のセリンプロテアーゼである。Ｘａ因子は、リン脂質膜上でＶａ因子及びカルシウムと結合し、これによってプロトロンビナーゼ複合体を形成する。次に、このプロトロンビナーゼ複合体は、プロトロンビンをトロンビンに変換する（Claeson，Blood Coagulation and Fibrinolysis 5: 411-436 (1994);Harker,Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58(1994 )。Ｘａ因子の阻害剤は、直接のトロンビン阻害剤が、なお、十分な新たなトロンビン誘発を可能にするので、トロンビンを直接に阻害する医薬以上の利点を提供すると考えられる（Lefkovits and Topol,Circulation 90(3):1522-1636(1994 ); Harker,Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58(1994)）。強力で選択的なプロテアーゼ阻害剤であり、現在利用可能なプロテアーゼ阻害剤よりも大きな生物利用可能性を有し副作用のより少ない非ペプチド化合物に対する必要性が存在し続けている。従って、強力な阻害能及び哺乳動物に対する低毒性によって特徴づけられる強力なプロテアーゼ阻害剤は、多くの哺乳動物の蛋白質分解性の疾患状態の治療を含めた種々の症状に対する価値のある可能な治療剤である。本発明の概要本発明は、式Ｉ〜III（下記）の１つを有する新規な化合物に向けられる。また、式Ｉ〜III の化合物を製造する方法を提供する。本発明の新規な化合物は、プロテアーゼ、特にキモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミン及びＸａ因子のようなトリプシン様のセリンプロテアーゼの強力な阻害剤である。幾つかの化合物は、トロンビンの直接の阻害を介して抗血栓活性を示すか、又は抗血栓活性を有する化合物を形成するのに有効な中間体である。他の化合物は、トリプシン及び／又はキモトリプシンの阻害剤であり、従って膵炎の治療に有効である。また、効果的な量の式Ｉ〜III の化合物を投与することによる、異常型蛋白質分解を阻害又は治療する方法、並びに哺乳動物における血栓症、虚血、発作、再狭窄又は炎症を治療する方法を提供する。更に、式Ｉ〜III の化合物及び１以上の薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。好ましい態様の詳細な説明本発明の化合物には、式Ｉ〜III の１つを有する化合物、又はこれらの溶媒和化合物、水和物若しくは薬学的に許容しうる塩が含まれる。但し、Ｚは−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｒ^yＲ^z）−、−Ｃ（Ｒ^y Ｒ^z）Ｒ¹⁰−、−ＯＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ^yＲ^z）−、−Ｃ（Ｒ^yＲ^z ）Ｏ−、−ＮＲ¹⁰ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ¹⁰−の１つである。Ｒ^y及びＲ^zは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はカルボキシの１つである。Ｒ¹は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はヘテロアリール（但し、これらの何れかが任意に置換されうる。）の１つである。Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ₂Ｒ^x、−ＣＨ₂ＯＲ^x又は−ＯＲ^xの１つであるか、又はこれらが、隣接した炭素原子上にある場合、Ｒ²及びＲ³はまた、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ₂）_q−（但し、ｑは２から６である。）の１つを形成し、Ｒ⁴ は先に定義したとおりである。Ｒ^xは、各例示した基で独立に、水素、アルキル又はシクロアルキルの１つであり、前記アルキル又はシクロアルキル基は、任意に、１以上の不飽和を有しうる。Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ¹⁰−、−Ｓ−、−ＣＨＲ¹⁰−又は共有結合の１つである。Ｗは、Ｎ又はＣＲ¹⁰である。Ｒ⁵は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルの１つである。Ｒ⁶は、各例示した基で独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ又は−ＣＯ₂Ｒ^w（但し、Ｒ^wはアルキル又はシクロアルキルである。）の１つである。Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって、−（ＣＨ₂）_y−（但し、ｙはゼロ、１又は２であるが、ＷがＮである場合、ｙはゼロ又は１であり得ない。）を形成する。Ｒ⁹は、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールの１つであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルで任意に置換されうる。Ｒ¹⁰は、各例示した基で独立に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル又はカルボキシアルキルの１つである。Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はアルコキシアルキルの１つである。ｎはゼロから８であるが、ＷがＮであり、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ｎは２から８である。及びｍは１から４であるが、ＷがＮである場合、ｍは１ではない。本発明の範囲内にある化合物の好ましいグループは、式Ｉ〜III の化合物であって、Ｚが、−ＳＯ₂Ｏ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−Ｃ（Ｒ^yＲ^z）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｒ^yＲ^z）−（但しＲ^y及びＲ^zは各々水素である。）の１つであり、Ｒ¹が、Ｃ_6-10アリール、ピリジニル、キニゾリニル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルの１つであって、これらの何れかが、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ_1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ジ（Ｃ_2-10カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ_6-14アル（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ_6-14ar(Ｃ_1-6) alkoxycarbonyl）、Ｃ_2-6アルキニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6 アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6アルキニルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ_2-6カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、及びパーフルオロエトキシの１又は２で任意に置換されるものであり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシメチル又はＣ_1-4アルコキシの１つであるか、又はこの他には、Ｒ²およびＲ³は、これらが隣接した炭素原子上に存在する場合、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ₂）_q−（但し、ｑは２から６である。）の１つを形成し、及びＲ⁴が先に定義したとおりであり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹⁰−、又は共有結合の１つであり、Ｗが、Ｎ又はＣＲ¹⁰であり、Ｒ⁵が、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-10カルボキシアルキル又はＣ_2-10ヒドロキシアルキルの１つであり、Ｒ⁶が、各例示した基で、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はシアノの１つであり、Ｒ⁷及びＲ⁸が、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カルボキシアルキル又はＣ_2-10ヒドロキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸が一緒になって− （ＣＨ₂）_y−（但し、ｙは０、１又は２であるが、ＷがＮである場合、ｙは０又は１であり得ない。）を形成し、Ｒ⁹が水素；又はＣ_1-10アルキルであって、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、アルキルオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アシルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルで任意に置換されたものであり、Ｒ¹⁰が、各例示した基で独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10アミノアルキル、Ｃ_1-4モノアルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルであり、Ｒ’が、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシメチル又はアルコキシの１つであり、ｎが、ゼロから８であるが、ＷがＮである場合、ｎは２から８であり、及びｍが、１から４であるが、ＷがＮである場合、ｍは１ではない化合物が含まれる。特に好ましい化合物のグループには、式Ｉ〜III の化合物であって、Ｚが−ＳＯ₂Ｏ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ₂Ｏ−又は−ＯＣＨ₂−の１つであり、Ｒ¹がフェニル又はナフチルであって、任意に１又は２のクロロ又はジメチルアミノで置換されたものの１つであり、Ｒ²及びＲ³が、各々水素であるが、又はＲ²及びＲ³はまた、一緒になって −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、Ｒ⁴が水素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルの１つであり、ＹがＯ又はＮＲ¹⁰の１つであり、ＷがＮ又はＣＲ¹⁰の１つであり、Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルの１つであり、Ｒ⁶が、各例示した基で水素又はヒドロキシであり、Ｒ⁷及びＲ⁸が独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸が一緒になって −（ＣＨ₂）_y−（但し、ｙはゼロ、１又は２であるが、ＷがＮである場合、ｙはゼロ又は１であり得ない。）を形成し、Ｒ⁹が水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ¹⁰が各例示した基で独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4カルボキシアルキル、Ｃ_2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ_2-8 ）アルキル、メチルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルであり、Ｒ’が水素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり、ｎがゼロから４であるが、ＷがＮである場合、ｎは２から４であり、ｍが１、２又は３である化合物が含まれる。式Ｉの範囲内にある有用な化合物には、下式IV〜VIの１つを有する化合物又はこれらの溶媒和化合物、水和物若しくは薬学的に許容しうる塩が含まれる。および但し、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｙ、Ｒ⁶、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は式Ｉ〜III に対して先に定義したとおりである。Ｒ¹⁸は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルの１つである。ａは１から８であるが、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ａは２から８である。ｂは１から８である。ｃは１から１３であるが、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ｃは２〜１３である。式IIの範囲内にある好ましい化合物には、下式VII〜IXの１つを有する化合物、又はこれらの溶媒和化合物、水和物若しくは薬学的に許容しうる塩が含まれる。但し、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｙ、Ｒ⁶、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は式Ｉ〜III に対して先に定義したとおりである。Ｒ¹⁸は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルの１つである。ａは１から８であるが、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ａは２から８である。ｂは１から８である。ｃは１から１３であるが、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ｃは２〜１３である。式III の範囲にある好ましい化合物には、下式Ｘ又はXIの１つを有する化合物、又はこれらの溶媒和化合物、水和物若しくは薬学的に許容しうる塩が含まれる。但し、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｙ、Ｒ⁶、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は式Ｉ〜III に対して先に定義したとおりである。Ｒ¹⁸は、アルキル、アラルキル、アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルの１つである。ｄは１から８である。ｅは１から８である。式Ｉ〜XIの−Ｚ−Ｒ¹部分は、Ｙに対してオルト−、メタ−又はパラ−位でベンゼン環に結合されている。式III、Ｘ及びXIのアミジノ部分（−Ｃ（＝ＮＲ⁶）ＮＲ⁶Ｒ⁶）は、オルト−、メタ−又はパラ−位で結合されうる。本発明の好ましい化合物は、Ｙが二価の酸素（−Ｏ−）又は−ＮＲ¹⁰−の１つであり、Ｚが−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−ＳＯ₂Ｏ−又は−ＣＨ₂Ｏ−の１つである式Ｉ〜XIの化合物である。本発明の好ましい化合物は、式Ｉ〜XIの化合物であって、Ｒ¹がＣ_1-12アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル又はＣ_6-14アリール、特にＣ_6-10アリール（これらの何れかは任意に置換される。）の１つである化合物である。Ｒ¹部分に任意に存在しうる置換基には、１以上、好ましくは１又は２のヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、アルコキシ、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、」カルボキシアルコキシ、モノ（ヒドロキシアルキル）アミノ、ジ（ヒドロキシアルキル）アミノ、モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ジ（カルボキシアルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、トリフルオロメトキシ又はパーフルオロエトキシが含まれる。更に、Ｒ¹のアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びアラルキル部分上の置換基には、１以上、好ましくは１又は２のアルキル部分が含まれる。Ｒ¹上の任意の置換基の好ましいものには、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ_1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ジ（Ｃ_2-10カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ_6-14アル（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルキニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6アルキニルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6 アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、及びパーフルオロエトキシが含まれる。化合物の追加の好ましいグループは、式Ｉ〜XIのこれらの化合物であって、Ｒ¹ がヘテロアリール又は置換されたヘテロアリールであるものである。好ましいＲ¹ヘテロアリール基には、ピリジル、チエニル、クロメニル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニルキノリニル及びテトラヒドロキノリニルが含まれ、ピリジル、キナゾリニル、キノリニル及びテトラヒドロキノリニルが最も好ましい。Ｒ¹ が置換されたヘテロアリールである場合の好ましい化合物には、１以上、好ましくは１又は２の前段落で列記した置換基を有する、好ましいものとして挙げられたヘテロアリール基の１つを有するこれらの化合物が含まれる。Ｒ¹の有用な基には、フェニル、クロロフェニル、ヨードフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、メチルフェニル、ｔ−ブチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、アミノフェニル、メチルアミノフェニル、ｎ−ブチルアミノフェニル、アミジノフェニル、グアニジノフェニル、ホルミルイミジノアミノフェニル、アセチミドイルアミノフェニル、メトキシカルボニルフェニル、エトキシカルボニルフェニル、カルボキシメトキシフェニル、ナフチル、ヒドロキシナフチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、２−プロピルブチル、キノリニル及びテトラヒドロキノリニルが含まれる。式Ｉ〜XIのＲ²、Ｒ³及びＲ⁴基は、−Ｚ−Ｒ¹部分が結合した後に、ベンゼン環の残りの水素原子に対して置換される。好ましい化合物は、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が独立に水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキル、Ｃ_6-14アリール、特にＣ_6- ₁₀ アリール、Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-4）アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシメチル、アルコキシカルボニルメチル、又はシクロアルキルオキシカルボニルであるものである。この他には、Ｒ²及びＲ³は、これらがベンゼン環の炭素原子に隣接して結合される場合、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ −又は−（ＣＨ₂）_q−（但しｑは２から６である。）の１つであり、これにより縮合した環を形成する。Ｒ²とＲ³が一緒になった基の好ましいものには、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−及び−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂− ＣＨ₂−が含まれる。Ｒ²及びＲ³が一緒になって縮合環を形成する場合、Ｒ⁴は好ましくは水素である。Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の有用な基には、水素、メチル、エチル、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、カルボキサミド、ニトロ、フェニル、シクロプロピル、ヒドロキシ、イソプロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びベンジルが含まれる。Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の有用な基にはまた、Ｒ²及びＲ³が一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を形成し、Ｒ⁴が水素であるものが含まれる。式Ｉ〜XIのＲ⁶の好ましい基は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ又は−ＣＯ₂Ｒ^w（但しＲ^wは各例示した基で、好ましくはＣ_1-4 アルキル又はＣ_4-7シクロアルキルである。）の１つである。Ｒ⁶の適切な基には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃及び−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ が含まれる。最も好ましい態様では、各Ｒ⁶は水素である。好ましい化合物には、Ｒ⁷及びＲ⁸が独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル又はＣ_2-7カルボキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸が一緒になって−(ＣＨ₂)_y−( 但し、ｙは２が最も好ましい。)である式Ｉ又はIIの化合物が含まれる。Ｒ⁷及びＲ⁸ の有用な基には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチル及び４−カルボキシプロピルが含まれる。好ましい化合物は、Ｒ⁹がＣ_1-10水素又はアルキルであって、好ましくは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルボアルコキシ、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル又はイミダゾリルの１つの、１、２又は３によって置換されるものである式Ｉ、IV、Ｖ及びVIの化合物である。Ｒ⁹の適切な基には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェネチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、カルボキシメチル及びカルボキシエチルが含まれる。式Ｉ〜XIのＲ¹⁰の好ましい基は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキルＣ_2-10アミノアルキル、Ｃ_2-7カルボキシアルキル、モノ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-8）アルキル、及びジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（Ｃ_1-8）アルキルが含まれる。Ｒ¹⁰の適切な基には、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２ −ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−アミノエチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチル、４−カルボキシプロピル及び２−（ジメチルアミノ）エチルが含まれる。式Ｉ〜III のｎの好ましい値には１から６、より好ましくは１から４、最も好ましくは１又は２が含まれるが、ＷがＮであり、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ｎは１ではない。ｍの好ましい値には、１から４、より好ましくは１、２又は３が含まれるが、ＷがＮである場合、ｍは１ではない。式III のＲ⁵の好ましい基には、水素、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、Ｃ_2-10カルボキシアルキル及びＣ_2-10ヒドロキシアルキルの１つが含まれる。特に好ましい基は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル及びＣ_2-10カルボキシアルキルである。Ｒ⁵の適切な基には、水素、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル及びカルボキシエチルが含まれる。式III のＲ’の好ましい基には、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシメチル及びアルコキシが含まれる。Ｒ’の適切な基には、水素、メチル、メトキシ及びトリフルオロメチルが含まれる。式IV及びVII の「ａ」の好ましい値には、１から６、より好ましくは１から４、最も好ましくは１又は２が含まれるが、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ｎは１でない。式Ｖ及びVIIIの「ｂ」の好ましい値には、１から６、より好ましくは１から４、最も好ましくは１又は２が含まれる。 VI及びIXの「ｃ」の好ましい値は１から８、より好ましくは、１から６，最もこのｍしくは１、２、３、又は４が含まれる。式Ｖ及びXIの「ｅ」の好ましい値には１から６、より好ましくは１がら４、最も好ましくは１又は２が含まれる。式VI、IX及びXIの好ましい化合物は、Ｒ¹⁸が独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル及び_2-7Ｃカルボキシアルキルの１つである化合物である。Ｒ¹⁸の有用な基には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２ −ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチル及び４−カルボキシプロピルが含まれる。最も好ましい化合物は、Ｒ¹⁸が水素である化合物である。本発明の範囲内の特徴的な化合物には、以下に例示するものが含まれる。２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（１−アセチミドイルピペリジン−４− イル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メチル−１−［２−（１−アセチミドイル）ピペラジン−４−イル］］エトキシベンゼン二酢酸塩、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［［４−（１− アセチミドイル）アミノ］ブトキシ］−４−メチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［［３−（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロベンゼンスルホン酸３−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン− ４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−アミジノフェニル）メトキシ］− ５−メチルフェニルエステル塩酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［［３−（Ｎ−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、２，３−ジクロロベンゼンスルホン酸３−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、２−クロロ−Ｎ−［［３−［（１−アセチミドイル）ピペリジン-４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、２−クロロ−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−［［３−［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド、１−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−［［（１− アセチミドイル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］−５−メトキシフェニルエステル塩酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸１−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン− ４−イル］メトキシ］ナフタレン−３−イルエステル酢酸塩、３−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］ベンゼン酢酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（４−アミジノフェニル）メトキシ］− ５−メチルフェニルエステル塩酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−アミジノフェニル）メトキシ］フェニルエステル塩酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［５−アミジノペンチルオキシ］−５−メチルフェニルエステル酢酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［３−アミジノプロポキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、及び２−クロロベンゼンスルホン酸３−［［３−（Ｎ−メチルアミジノ）フェニル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩。また、本発明には立体異性体並びに光学異性体、例えばエナンチオマーの混合物、並びにこのエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれることが考慮されると理解される。これらは、本発明の選択された一連の化合物で構造的な非対称性の結果として生じる。式Ｉ−XIの化合物はまた、溶媒和、特に水和されうる。水和は、該化合物又は該化合物を含有する組成物の製造の間に起こるか、又は水和は化合物の吸湿性により時間の経過とともに起こりうる。単独で又は他の基の一部として本明細書中で使用される「アリール」の語は、環の部分に６から１２の炭素、好ましくは環の部分に６から１０の炭素を含有する単環又は二環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルをいう。本明細書中で使用する「ヘテロアリール」の語は、５から１４の環原子を有し、環の配列に共有された６、１０又は１４のπ電子を有し、炭素原子、１、２又は３の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含有する基をいう(ヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基である。)。単独で又は他の基の一部として本明細書中で使用される「アラルキル」又は「アリールアルキル」の語は、アリール置換基を有するＣ_1-6アルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルをいう。単独で又は他の基の一部として本明細書中で使用される「シクロアルキル」の語は、３から９の炭素原子、好ましくは４から７の炭素原子を含有するシクロアルキル基をいう。典型的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルである。単独で又は他の基の一部として本明細書中で使用される「ハロゲン」又は「ハロ」の語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素をいい、塩素が好ましい。スキームＩａは、例１、５、８、９、１１及び１２の化合物の製造を例示するが、これに限定されない。スキームＩａＲ¹からＲ³、Ｒ⁶がらＲ⁹、ｎ及びｍの各々は、先に定義したとおりであり、Ｐ^aはヒドロキシ保護基又は水素であり、Ｐ^bはアミノ保護基である。フェノール１（但し、ＰはＨである。）を適切なスルホニルクロライドと処理して、モノスルホネート２に変換する。好ましい条件には、フェノール１とフルホニルクロライドとを、エーテル相及びＮａＨＣＯ₃を飽和させた水相よりなる二相系で処理することが含まれる。この他には、反応は、第一に、ＤＭＦまたはテトラヒドロフランのような極性溶媒中で１を強塩基、最も好ましくはＮａＨで脱プロトン化し、次いで脱プロトン化されたフェノールをスルホニルクロライドと処理することによって行われうる。更にその他には、塩化メチレンのような典型的な溶媒中で、フェノール１は、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基の存在下、スルホニルクロライドで該フェノールを処理することによって２に変換されうる。フェノール１は、当分野で公知の種々の保護基、例えばエステル及びベンジルエーテルでモノプロテクト（Ｐ^aは保護基である。）されうる（Green,T.W.＆ Wu ts,P.G.M.、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesi s）、第二版、John Wiley and Sons,Inc.,New York(1991)）。ヒドロキシル基の脱保護は、当分野で周知の反応条件を用いて通常通りに達成される。例えば、ベンジルエーテルの脱保護は、エタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中、触媒としてパラジウム−炭（Palladium on carbon）を用いて接触水素添加によって行われる。アセテートの脱保護は、塩基加水分解、最も好ましくは、水性テトラヒドロフラン中の水酸化ナトリウムで達成される。フェノール２は、ミツノブカップリング法（Mitsunobu,O.,Synthesis 1(1981) ）を用いて３（Ｌ＝ＯＨ）にカップリングされ、４を与える。好ましいカップリング条件には、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンのような適切な溶媒中の、トリフェニルホスフィンのようなトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチルのようなアゾジカルボン酸ジアルキルを用いることが含まれる。幾つかの場合には、Ｎ−メチルモルホリンのようなアミン塩基を添加することが有利である。３のアミン末端は、保護基Ｐ^bで保護されており、これは容易に４から除去される。アミノ保護基は当分野で周知である（ Green,T.W＆Wuts,P.G.M.、有機合成における保護基（Protective Groups in Org anic Synthe-sis）、第二版、John Wiley and Sons,Inc.,New York(1991)）。アミノ基の脱保護は、当分野で周知の反応条件を使用して行われる。例えば、ｔ− ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）は、ジオキサンのような適切な溶媒中の塩酸、又はトリフルオロ酢酸／塩化メチレン混合溶媒系のような強酸媒体にさらすことによって除去されうる。ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）基は、エタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中、触媒としてパラジウム−炭を用いて水素で除去されうる。次に得られたアミンを、Nagahara et al.,J.Med.Chem.37(8):1200-1207(1994)に開示された手順と同様の手法でアミジン５に変換する。この場合、該アミンを、ＤＭＦのような適切な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下において適切なイミダートと処理する。この他には、該アミンを、メタノールのような適切な溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下において適切なイミダートで処理する。スキームＩｂは、例２及び１３の化合物の調製を例示するものであるが、これらに限定されない。スキームＩｂＲ¹〜Ｒ³、Ｒ⁶〜Ｒ⁸、ｎ、ｍ、Ｐ^a及びＰ^bは各々先に定義したとおりである。アリールエーテル８を、５の合成と類似の方法で合成する。フェノール１（ＰはＨである。）を、ＤＭＦのような適切な溶媒中、強塩基、好ましくはＮａＨで１を処理し、次いで反応性のアルキル又はベンジル化合物、Ｒ¹ＣＨ₂Ｘ（但し、Ｘはヨウ素、塩素、臭素又はアルキルスルホネートのような反応性の官能基である。）を添加することによって誘導体６に変換する。この他には、ミツノブ反応を、上記反応条件を用い、適切なＲ¹ＣＨ₂Ｘ（Ｘ＝ＯＨ）を用いて行う。過度のアルキル化を抑制するために、エステルのような適切なアルコール保護基（Ｐ^a）使用することが、当分野で周知である（Green,T.W.＆ Wuts,P.G.M.、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第二版、John Wiley and S ons,Inc.,New York(1991)）。次に、保護基を周知の技術、例えばエステル保護基を使用している場合、ＮａＯＨ水溶液で加水分解することにより除去しうる。次に、フェノール６を、５の形成で説明した条件を用いてアミジン８に変換する。スキームIIは、例３、９及び１０の化合物の調製の例示であるが、これらに限定されない。スキームＩＩＲ¹〜Ｒ³、Ｒ⁶〜Ｒ¹⁰、ｎ、ｍ、Ｐ^a及びＰ^bは先に定義したとおりである。スキームIIによれば、ニトロフェノール９を、標準的な手法によって化合物３とカップリングしうる。好ましくは、反応は、ミツノブ反応（Ｌ＝ＯＨ）で行われる。この他には、９をＤＭＦ又はＴＨＦのような適切な溶媒中、ＮａＨのような塩基と処理し、次いで３（但し、ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はアルキルスルホネートのような反応性の基である。）が添加されうる。この後、ニトロ基を、例えばメタノール又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、パラジウム−炭を用いて触媒還元することにより還元する。次に、得られた生成物を適切なスルホニルクロライド（Ｒ¹ＳＯ₂ＯＣｌ）で処理し、１１を得る。アミン保護基Ｐ^bの除去は、当分野で公知の手法により達成される。例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）は、ジオキサンのような適切な溶媒中の塩酸、又は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸のような強酸性媒体にさらすことによって除去される。ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）基は、エタノール又はテトラヒドロフランのような溶媒中、触媒としてパラジウム−炭を用いて接触水素添加によって除去される。次に、得られたアミンを、Nagahara et al.,J．Med．Chem．37(8):1200-1207 （1994）に開示された手順と同様の手法でアミジン１２に変換する。この場合、該アミンを、ＤＭＦのような適切な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンのような塩基の存在下において適切なイミダートと処理する。この他には、該アミンを、メタノールのような適切な溶媒中、塩基として水酸化ナトリウムのような塩基の存在下において適切なイミダートで処理する。Ｎ−置換スルホンアミド誘導体１３は、ＤＭＦのような極性溶媒を使用して、塩基、最も好ましくはＣｓＣＯ₃ の存在下、適切なアルキル化剤（Ｒ¹⁰Ｘ）を使用して１１をアルキル化することにより得ることができる。次に、脱保護とアミジン化を１１から１２への変換と同様の方法で行う。スキームIII は例４の化合物の製造を例示するものであるが、これに限定されない。スキーム III Ｒ¹〜Ｒ³、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰、ｎ、ｍ及びＰ^bは各々先に定義したとおりである。スキームIII によれば、ニトロアニリン１４を、Ｎ−メチルモルホリンのような弱塩基の存在下、適切なスルホニルクロライド、Ｒ¹ＳＯ₂Ｃｌと処理することによってスルホンアミドに変換する。得られたスルホンアミドの窒素を、ＤＭＦのような極性溶媒を用い、塩基、好ましくはＣｓＣＯ₃又はＫ₂ＣＯ₃のようなアルカリ金属炭酸塩の存在下、適切なアルキル化剤（Ｒ¹⁰Ｘ）でアルキル化し、中間体１５を得る。ニトロ基の還元の後、得られたアニリンをカルボン酸１６とカップリングし、アミド１７を得る。アミドカップリングは、多くの一般のペプチドカップリング剤の何れかを用いて行われうる。好ましくは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はカストロ試薬（Castro's reagent）（ＢＯＰ）の１つを使用する（B.Castro et al.,Tetrahedron Lett.:1219(1975)）。この他には、１７は、Ｎ−メチルモルホリンのような酸捕捉剤の存在下で、該アニリンと酸１６の対応する酸塩化物とをカップリングすることにより形成されうる。アミド１７を、適切な水素化物試薬、好ましくはボラン−ＴＨＦ錯体又はクロロトリメチルシランと水素化ホウ素リチウムでアミド官能基を還元することによりアミン１８に変換する。この反応は、ＴＨＦのような適切な極性溶媒中で行う。スキームIIで説明したアミン保護基Ｐ^bの除去及びアミジンの形成で、所望の化合物１９を得る。この他に、アミド窒素を、ＤＭＦのような適切な極性溶媒中で水素化ナトリウムのような強塩基を用い、次いでアルキル化剤（Ｒ¹⁰Ｘ）で処理してアルキル化し、中間体２０を得る。１８の形成で行ったように、アミドを還元して２１を得、次いで先に説明したように脱保護及びアミジン化して類似化合物２２を得る。スキームIVは、例６、７、１４、１５、１６、１７及び１８の化合物の製造を例示するものであるが、これらに限定されない。スキームＩＶ但し、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｒ⁶及びｎは各々先に定義したとおりである。モノスルホネート２を、ＤＭＦのような適切な溶媒中で塩基、最も好ましくは水素化ナトリウムに２をさらし、次いで２３（但し、Ｌはヨウ素、塩素、臭素、アルキルスルホネート、又はアリールスルホネートのような反応性基である。）を加えることによってシアノ誘導体２４に変換する。この他には、ミツノブ反応が適切なアルコール２３（但し、Ｌ＝ＯＨ）を用いて行われうる。ニトリルを、N agahara et al.,J.Med.Chem.37(8):1200-1207(1994)に開示されたようなアミジノ形成条件に付す。この場合、該ニトリルを、まず、適切なアルコール溶媒、好ましくはメタノール又はエタノール中で強酸、好ましくは塩酸にさらし、ニトリルをイミダートに変換する。簡単な単離に続いて、イミダートを適切なアミンＨＮＲ⁶Ｒ⁶と処理し、２５を形成させる。同様に、ベンズアミジン２８を、適切なベンゾニトリル誘導体２６を用いて２から製造する。上述のスキームで、追加の置換基、Ｒ⁴が出発物質のフェニル環に存在しうることが理解されうる。医薬として使用するには、薬学的に許容しうる酸付加塩（これらの塩において、アニオンは毒性又は有機カチオンの薬理学的活性に有意に寄与しない。）が好ましい。該酸付加塩は、式Ｉ〜XIの有機塩基を有機又は無機酸と、好ましくは溶液に接触することによって反応させるか、又は当業者に利用可能な文献に詳述された標準的な何れかの方法によって得られる。有用な有機酸の例は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、シクラミン酸、ピバル酸等のようなカルボン酸であり、有用な無機酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩのようなハイドロハライド；硫酸；リン酸等である。酸付加塩を形成するのに好ましい酸にはＨＣｌ及び酢酸が含まれる。本発明の化合物は、メタロ、酸、チオール及びセリンプロテアーゼの強力な阻害剤の新規なクラスとなる。本発明の範囲内の化合物によって阻害されるセリンプロテアーゼの例には、白血球中性親和性エラスターゼ、気腫の病因に関与する蛋白質分解酵素；キモトリプシン及びトリプシン、消化酵素；膵エラスターゼ、及びカテプシンＧ、白血球にも結合するキモトリプシン様プロテアーゼ；トロンビン及びＸａ因子、血液凝固過程での蛋白質分解酵素が含まれる。サーモリシン、メタロプロテアーゼ、及びペプシン、酸プロテアーゼの阻害でも本発明の化合物の使用が予期される。本発明の化合物は、好ましくはトリプシン様プロテアーゼを阻害するのに使用される。キモトリプシン及びトリプシンを阻害する化合物の最終用途は膵炎の治療である。これらの最終用途に対しては、本発明の化合物の酵素阻害特性の強さ及び他の生物学的パラメータが、当分野で周知の標準の生化学的手法により容易に確認される。もちろん、これらの特徴的な最終用途に対する実際の投与量範囲は、治療される患者又は動物の疾患状態の性質及び重篤度に依存し、担当の診断医によって決定される。有効な投与量範囲は、効果的な治療効果を発揮するには１日につき１kg あたり約０．０１から１０mgであろう。Ｘａ因子又はトロンビンを阻害するこれらの能力によって特徴づけられる本発明の化合物は、多くの治療目的に使用されうる。Ｘａ因子又はトロンビン阻害剤として、本発明の化合物はトロンビン産生を阻害する。従って、これらの化合物は、トロンビンの産生又は作用を含めた異常な静脈又は動脈血栓症により特徴づけられる状態の治療又は予防に有用である。これらの状態には、深静脈血栓症；敗血症性ショックの間に起こる播種性静脈内凝固障害、ウイルス感染及び癌；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパス；股関節置換；及び血栓崩壊治療又は経皮経管冠動脈形成（ＰＣＴＡ）で起こる血栓形成が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、体外血液循環での抗凝固剤として使用されうる。平滑筋細胞、内皮細胞及び好中球のようなホストの細胞のタイプに関するＸａ因子及びトロンビンの両方の効果により、本発明の化合物は、更に、成人呼吸窮迫症候群；浮腫のような炎症応答；再灌流ダメージ；アテローム硬化症；及びバルーン血管形成、アテレクトミー、及び動脈ステントの配置のような損傷に続く再狭窄の治療又は予防における追加の使用が見いだされる。本発明の化合物は、腫瘍形成及び転移、並びにアルツハイマー病及びパーキンソン病のような神経退行性疾患を治療するのに有効でありうる。トロンビン又はＸａ因子阻害剤として使用される場合、本発明の化合物は、約０．１から約５００mg／kg、好ましくは０．１から１０mg／kg体重の間の投与量範囲内の効果的な量で、一回又は２〜４回に分割された日用量の管理下で投与されうる。トロンビンの阻害剤として使用される場合、本発明の化合物は、組織プラスミノーゲン活性化剤、ストレプトキナーゼ、及びウロキナーゼのような血栓崩壊剤と組み合わせて使用されうる。加えて、本発明の化合物は、フィブリノーゲン拮抗剤及びトロンボキサン受容体拮抗剤（これらに限定されない。）のような他の抗血栓症薬又は抗凝血薬と組み合わせて使用されうる。ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球により放出され、従って、多くの疾患状態に寄与する原因となる。従って、本発明の化合物は、痛風、慢性関節リュウマチ及び他の炎症性疾患の治療、並びに気腫の治療に有用な抗炎症効果を有すると期待される。カテプシンＧはまた、関節炎、痛風及び気腫の疾患状態、加えて、糸球体腎炎及び肺での感染により起こる肺侵襲に関与している。これらの最終用途では、式Ｉ−XIの化合物の酵素阻害特性は、当分野で周知である標準の生化学的手法で容易に確認される。本発明の範囲内の化合物の好中球エラスターゼ阻害特性は、以下の方法で決定される。好中球エラスターゼは、Baugh et al.,Biochemistry 15:836(1979)に開示された手順で調製される。酵素アッセイは、実質的に、Nakajima et al.,J.Bio l.Chem,254:4027(1979)に開示された手順に従い、０．１０MHepes（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）バッファー、ｐＨ７．５；０．５ＭＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキシド；及び１．５０×１０^-4 MMeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p-ニトロアニリドを基質として含有するアッセイ混合物中で行った。阻害剤を、阻害剤の存在下、及び非存在下で測定した酵素活性と比較して評価した。本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法で決定した。部分的に精製されたヒトカテプシンＧの調製は、Baugh et al.,Biochemistry 15 :836(1979)の手順で得た。白血球顆粒は、白血球エラスターゼ及びカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の調製のための主要供給源である。白血球は溶解され、顆粒が単離される。白血球顆粒は、０．２０Ｍ酢酸ナトリウム、ｐＨ４．０で抽出され、抽出物は０．０５ＭＮａＣｌを含有する０．０５Ｍトリスバッファー、ｐＨ８．０に対して４℃で一夜透析される。蛋白質画分は、透析の間に沈殿し、遠心によって単離される。この画分は、白血球顆粒のキモトリプシン様活性のほとんどを含有する。特異的基質は、各酵素、即ちMeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-p- ニトロアニリド及びSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリドに対して調製される。後者は白血球エラスターゼで加水分解されない。酵素調製物は、２．００mLの、０．５０ＭＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキシド及び基質として０．００２０MSuc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリド含有する０．１０MHepesバッファー、ｐＨ７．５中でアッセイした。p-ニトロアニリド基質の加水分解は、４０５nm 及び２５℃でモニターした。好中球エラスターゼ阻害剤及びカテプシンＧ阻害剤として本発明の化合物を適用するために有用な投与量範囲は、もちろん、疾患状態の性質及び重篤度に依存し、担当の診断医により決定されるであろうが、１日あたり０．０１から１０mg ／kg体重の範囲が上記疾患状態に対して有効である。ウロキナーゼ又はプラスミノーゲン活性化剤を阻害する本発明の化合物は、可能性として過度の細胞増殖の疾患状態を治療するのに有効である。このような本発明の化合物はまた、良性前立腺肥大及び前立腺癌の治療、乾癖の治療、人工妊娠中絶薬としてのこれらの使用に有用でありうる。これらの最終用途に対して、本発明の化合物の酵素阻害特性の強さ及び他の生物学的パラメータは、当分野で周知の標準的な生物学的手法を用いて容易に確認される。もちろん、これらの特徴的な最終用途に対する実際の投与量範囲は、治療される患者又は動物の疾患状態の性質及び重篤度に依存し、担当の診断医により決定される。一般の最終用途の投与量範囲は、効果的な治療効果を発揮するには、一日につき１kgあたり約０．０１から１０mgであろう。本発明の化合物の追加の使用には、商業的な試薬酵素が活性部位へ集中するのを分析することが含まれる。例えば、キモトリプシンは、膵液及び便で、キモトリプシン活性の臨床的定量に使用する標準的な試薬として供給されている。このようなアッセイは、胃腸及び膵臓の不調を診断するものである。膵エラスターゼはまた、血漿中のα₁−抗トリプシンの定量用の試薬として商業的に供給される。血漿α₁−抗トリプシンは、幾つかの炎症性疾患の進行の間に濃度を増加させ、α₁−抗トリプシンの欠乏は肺疾患の発病率の増加に関連する。本発明の化合物は、試薬として供給される商業的エラスターゼの滴定標準化によりこのアッセイの精度及び再現性を高めるのに使用されうる。米国特許第４，４９９，０８２を参照。個々の蛋白質の精製の間に特定の蛋白質抽出物中のプロテアーゼ活性が再起する問題がある。この問題は、蛋白質の単離の手順の結果を複雑化し、損ないうる。このような抽出物に存在する特定のプロテアーゼは、種々の蛋白質分解酵素にしっかりと結合する本発明の化合物により精製段階の間に阻害されうる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を受けうる何れの動物に対しても投与されうる。このような動物のうちの第一は、ヒトであるが、本発明はそのような制限を意図するものではない。本発明の薬学的組成物は、これらの意図した目的を達成する何れの手段によって投与されてもよい。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、バッカル（buccal）、又は眼経路でありうる。この他には、又は同等には、投与は経口経路でありうる。投与される投与量は、投与される者の年齢、健康状態、及び体重、同時治療の種類、あるとすれば治療の頻度、及び所望の効果の性質に依存するであろう。薬学的に活性な化合物に加えて、新規な薬学的製剤には、活性化合物の、薬学的に使用されうる製剤への加工を促進する賦形剤及び補助剤を包含する適切な薬学的に許容しうる担体が含まれうる。本発明の薬学的製剤は、それ自身公知である、例えば混合、顆粒化、糖衣錠の作成、溶解、又は凍結乾燥過程による方法で製造されうる。従って、経口で使用するための薬学的製剤は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、得られた混合物を任意にすりつぶし、所望又は必要であれば適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工し、錠剤又は糖衣錠のコアを得る。適切な賦形剤は、特に、糖、例えばラクトース若しくは蔗糖、マンニトール若しくはソルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシウム、例えばリン酸トリカルシウム若しくはリン酸水素カルシウムのようなフィーラー、並びに、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉を用いた澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロリドンのような結合剤である。所望であれば、上記澱粉及びカルボキシメチル− 澱粉、交差結合したポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギニン酸若しくはアルギニン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を添加しうる。補助剤は、上記のすべてのもの、フロー調節剤及び潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウムのようなその塩、及び／又はポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、所望であれば胃液に耐性である適切なコーティングが施される。この目的には濃糖溶液を使用しうる。該溶液には、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物が任意に含有されうる。胃液に耐性のコーティングを施すために、アセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルーセルロースフタレートのような適切なセルロース調製物の溶液を使用する。色素材料又は顔料を、例えば活性化合物の用量の同一性又はその組合せを特徴づけるために錠剤又は糖衣錠のコーティング剤に添加することができる。経口で使用しうる他の薬学的製剤には、ゼラチンで作られるプッシュ−フィットカプセル、並びにゼラチン及びグリセロール若しくはソルビトールのような可塑剤で作られる軟質で密封されたカプセルが含まれる。プッシュ−フィットカプセルは、ラクトースのようなフィラー、澱粉のような結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び任意に安定化剤と混合されうる顆粒の形態の活性化合物を含有しうる。軟質カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪オイル又は液体パラフィンのような適切な液体に溶解又は分散される。加えて安定化剤が添加されうる。非経口投与に適した処方剤には、水に溶解しうる形態の活性化合物、例えば水に溶解しうる塩の水溶液、アルカリ性溶液及びサイクロデキストリン包摂錯体が含まれる。特に好ましいアルカリ性の塩は、例えばトリス、コリンヒドロキシド、ビスートリスプロパン、Ｎ−メチルグルカミン、又はアルギニンで調製されるアンモニウム塩である。１以上修飾されたサイクロデキストリン又は修飾されていないサイクロデキストリンを使用して安定化させ、本発明の化合物の水溶解性を高める。この目的に有用なサイクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４、４，７６４，６０４、及び５，０２４，９９８に開示されている。加えて、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与しうる。適切な親油性溶媒又はビヒクル（vehicles）には、脂肪オイル、例えばごま油、合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド若しくはポリエチレングリコール−４００（該化合物はＰＥＧ−４００に可溶である。）が含まれる。水性注射懸濁液には、懸濁液の粘度を増加させる基質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、及び／又はデキストランが含まれうる。任意に懸濁液は安定化剤も含有しうる。以下の例は、本発明の方法及び組成物を例示するものであるが、これらに限定されない。通常当業者が遭遇し、当業者に自明の、他の適切な修飾並びに種々の条件及びパラメータの適応は、本発明の意図及び範囲内にある。例例１２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（１−アセチミドイルピペリジン−４− イル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩ａ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸ジ−tert−ブチルジカーボネート（６．５５ｇ、３０mmol）を、１：１１，４−ジオキサン／水（１００mL）中の、イソニペコチン酸（３．９０ｇ、３０mm ol）及びＮａＨＣＯ₃（５．０５ｇ、６０mmol）の混合物に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下に蒸発させ、１０％クエン酸を用いてｐＨ６．０に酸性化し、酢酸エチルで抽出（３×１００mL）した。有機層を食塩水で洗浄（２×５０mL）し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させ、白色の固体として表題化合物を得た（６．２５ｇ、９１％）。¹H-NMR (300MHz，CDCl₃) δ 1. 43(s,9H)，1.63(m，2H)，1.88(dd，2H，J=1.5，6.6Hz)，2.45(m，1H)，2.83(t,2 H，J = 11.4Hz)および4.00(d，2H，J = 6.7Hz). ｂ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンメタノ−ルボラン−テトラヒドロフラン（１Ｍ、２５mL、２５mmol）を、テトラヒドロフラン（５０ml）中の、先の工程で調製したＮ−tert−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸（５．７３ｇ、２５mmol）に０℃（氷浴）で３０分かけてゆっくり加えた。この混合物を０℃で一夜撹拌し、６時間で室温まで暖めた。水（１０mL）をゆっくり加え、次にＫ₂ＣＯ₃（５０mLの水中５ｇ）を加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出（３×５０mL）した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０mL ）及び食塩水（２×５０mL）で順次洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をスラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、白色結晶として表題化合物を得た（４．５５ｇ、８４％）。¹H- NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.13(m，2H)，1.42(s，9H)，1.67(m，4H)，2.67(ｔ，2H， J=12.5Hz)，3.46(d，2H，J=3.0Hz)および4.09(d，2H，J=3.6Hz). ｃ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルエステルオルシノール一水和物（１．４２ｇ、１０mmol）及び２−クロロベンゼンスルホニルクロライド（２．４３ｇ、１１mmol）を飽和ＮａＨＣＯ₃（３０mL）及びジエチルエーテル（３０mL）中で混合した。二相混合物を５０mL の水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出（３×５０mL）した。有機相を食塩水（２×５OmL) で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２％酢酸エチル）で精製し、淡黄色の表題化合物を得た（２．１５ｇ、７１％）。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.2 2(s，3H)，5.24(s，1H)，6.43(s，1H)，6.52(s，2H)，7.38(m，1H)，7.60(m，2H ）および 7.96(dd，1H，J = 0.6，3.9Hz). ｄ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステルアゾジカルボン酸ジエチル（３４９mg、２．０mmol）を、先の工程で調製した２−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルエステル（６００mg、２．０mmol）、工程（ｂ）で調製したＮ−tert−ブトキシカルボニル −４−ピペリジンメタノール（４３０mg、２．０mmol）、及びトリフェニルホスフィン（５２５mg、２．０mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間及び室温で３時間攪拌した、反応混合物を、水（５０mL）でクエンチングし、酢酸エチルで抽出（３×５０mL）した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０mL）、食塩水（２×５０mL）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色のシロップとして表題化合物を得た（８９５mg、９０％）。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.24(m，2H)，1.47(s ，9H)，1.76(d，2H，J = 6.6Hz)，1.89(m，1H)，2.24(s，3H)，2.72(t， 2H，J = 2.4 Hz)，3.68(d，2H，J = 3.2 Hz)，4.13(m，2H)，6.47(t，1H，J = 2 .2Hz)，6.52(d，1H，J = 0.7Hz)，6.58(d，1H，J = 0.8Hz)，7.38(dd，1H，J = 0.6，0.8Hz)，7.61(m，2H)および 7.97(dd，1H，J = 0.8，4.0Hz). ｅ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル先の工程で調製した２−クロロベンゼンスルホン酸３−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル（７４５mg、１．５mmol）を、１，４−ジオキサン（２０mL）中の４ＮＨＣｌと室温で２時間処理した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＮＨ₃を飽和させた塩化メチレン中の１０％メタノール）で精製し、無色のシロップとして表題化合物を得た（５７０mg、９５％）。¹H-NMR (300MHz，CDCl₃）δ 1.45(m，1H)，1.94(m，3H)，2.23(s，3H)，2.45(m，1H)，2 .71(dt，2H，J= 1.2，12.3Hz)，3.51(m，2H)，3.76(m，2H)，6.46(t，1H，J = 2 .1Hz)，6.53(s，1H)，6.58(s，1H)，7.40(t，1H，J = 6.5Hz)，7.62(m，2H）および 7.97(dd，IH，J = 1.4，7.9Hz)．質量スペクトル（MALDI-TOF，シナピニン酸マトリックス）C₁₉H₂₂NO₄SCl に対する計算値：396.1(M+H)，実測値: 396.4. ｆ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（１−アセチミドイルピペリジン− ４−イル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩トリエチルアミン（０．５mL）及びエチルアセトイミダート塩酸塩（２４７mg 、２．０mmol）を、先の工程で調製した２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル（３９６mg、１．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下に除去し、残渣を塩化メチレン（２００mL）及び１０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０mL）の間に分配した。有機相を１０％Ｋ₂ＣＯ₃（２×５０mL）で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、ＨＣｌ−メタノール（３０ｍＬ）を加え、溶液を真空下に濃縮した。残渣を、メタノール−酢酸エチルから結晶化し、白色の結晶として表題化合物を得た（４０５mg、８６％）。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.30(m，2H)，1.82(d ，2H，J = 7.0Hz)，2.05(m，1H)，2.20(s，3H),2.29(s，3H)，3.16(m，2H)，3.7 7(d，2H，J = 3.0Hz)，3.92(d，1H，J = 6.5Hz)，4.17(d，1H，J = 6.5 Hz)，6. 46(d，1H，J= 2.5Hz)，6.49(s，1H)，7.59(t，1H，J = 8.0Hz)，7.87(m，2H)，7 .95(d，1H，J= 8.0Hz)，8.77(brs，1H)および 9.35(br s，1H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，シナピニン酸マトリックス）C₂₁H₂₅N₂O₄SClに対する計算値: 437. 1(M+H)．実測値: 436.8．例２３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メチル−１−［２−（１−アセチミドイル）ピペラジン−４−イル］］エトキシベンゼン二酢酸塩ａ）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５．２０ｇ、４０mmol）及びトリエチルアミン（６mL、４３mmol）の１，４−ジオキサン（１００mL）溶液へ、ジ −tert−ブチルジカーボネート（８．７２ｇ、４０mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルから酢酸エチル中の２％メタノール）で精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（８．３２ｇ、９０％）。¹H-NMR(3 00MHz，CDCl₃）δ 1.46(s，9H)，2.46(t，4H)，2.55(t，2H)，2.75(br s，1H)， 3.44（t，4H）および 3.63(t，2H). ｂ）３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メチルフェノール無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mL 中の１．３１ｇ（９．２２mmol)のオルシノール一水和物へ、窒素雰囲気下で、２２０mg（９．１７mmol）のＮａＨ（１００％）を加えた。５分後、１．３０mL（１０．０mmol）の臭化２−クロロベンジルを加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いで１ＮＨＣｌで反応を停止した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で抽出した。有機相を水（４×１００mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン（５０：５０から１００：０）で精製し、６５６mgの、ガラス状の表題化合物を得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7. 54(dd，1H，J = 3，7Hz)，7.39(dd，1H，J = 3，7Hz)，7.2-7.3(m，2H)，6.41(s ，1H)，6.29-6.30(m，2H)，5.29(s，2H）および 2.28(s，3H). ｃ）３−（２−クロロベンゾイル）−５−メチル−１−［２−［Ｎ−（tert− ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル］］エトキシベンゼン先の工程で調製した２１０mg（０．８４５mmol）の３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メチルフェノール、この例の工程（ａ）で調製した２０４mg（０．８８７mmol）のＮ−（tert−ブトキシカルボニル−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、２８７mg（１．１０mmol）のトリフェニルホスフィン、及び２８０μＬ（２．５mmol）のＮ−メチルモルホリンの３mLテトラヒドロフラン溶液へ、１６０μＬ（１．０９mmol）のＮ，Ｎ−ジエチルアゾジカルボキシレートを加えた。周囲温度で一夜攪拌した後、反応混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ジエチルエーテル（８：１から４：１）で精製し、２７０mg（５９％収率）の表題化合物をゴム状物として得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.55(dd，1 H)，7.37-7.41(m，1H)，7.22-7.3(m，2H)，6.43(s，1H)，6.37(d，2H)，5.12(d ，2H)，4.08(t，2H，J = 6.7Hz)，3.45(t，4H)，2.80(t，2H，J = 6Hz)，2.51（ t，4H）および 1.46(s，9H)．質量スペクトル（MALDI-TOF;ゲンチシン酸マトリックス）C₂₅H₃₃ClN₂O₄ に対する計算値: 461.2(M+H).実測値: 460.9．ｄ）３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メチル−１−［２−［ピペラジン−４−イル］］エトキシベンゼン二塩酸塩先の工程で調製した２５１mg（０．５４４mmol）の３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メチル−１−［２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル］］エトキシベンゼンの３mL塩化メチレン溶液と、５００δのジオキサン中の４ＮＨＣｌを１時間攪拌した。ジオキサン中の４ＮＨＣｌの他の１mL を加えた。更に１５分間攪拌した後、反応混合物をジエチルエーテルで粉末化した。生成物を濾過によって集め、１２７mg の表題化合物を無色固体として得た。¹H-NMR(300MHz， DMSO-d₆) δ 9.50(br s， 2H)， 7.58-6.61(m， 1H)，7.5 1-7.57(m，1H)，7.37-7.40(m，2H)，6.53(s，1H)，6.49(s，3H)，5.12(s，2H)， 4.35(br s，2H)および2.27(s，3H)．質量スペクトル（MALDI-TOF; α-シアノ-4- ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₂₀H₂₅ClN₂O₂に対する計算値: 361.2(M+H)．実測値: 360.9. ｅ）３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メチル−１−［２−［１−（アセチミドイル）ピペラジン−４−イル］］エトキシベンゼン二酢酸塩先の工程で調製した１０４mg（０．２４０mmol）の３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メチル−１−２−［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−４−イル］］エトキシベンゼン、９０mg（０．７３２mmol）のエチルアセトイミダート塩酸塩の、２６０μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を周囲温度で２日間攪拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチングし、塩化メチレンで抽出し、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し、濃縮した。残渣を１mLの塩化メチレンに溶解し、次いで５００μＬの氷酢酸で処理した。次にこの溶液を、塩化メチレン／氷酢酸／メタノール（５３：１３：３４）を展開溶媒として使用し、分取薄層クロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル／塩化メチレン／ヘキサンから回収を繰り返した後、無色発砲体として３２．６mgの表題化合物を得た。¹H-NMR(300MH z,DMSO-d₆)δ9-9.０(br s，2H)，7.50-7.60(m，2H)，7.38-7.41(m，2H)，6.48(s ，1H)，6.39(s，2H)，5.11(s，2H)，4.06(t，2H)，3.53-3.56(m，4H)，2.74(t， 2H)，2.60(t，4H),2.27(s，3H)，2.24(s，3H)および 1.85(br s，6H).質量スペクトル（MALDI-TOF; α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₂₂H₂₈ClN₃ O₂に対する計算値: 402.2(M+H)．実測値: 401.8．例３Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［［４−（１− アセチミドイル）アミノ］ブトキシ］−４−メチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩ａ）２−［（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ］−４−メチルニトロベンゼン１．０mLの無水テトラヒドロフラン中の、２５２mg（１．３３mmol）の４−（ tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブタノール、４０７mg（２．６６mmol）の４ −メチル−２−ニトロフェノール及び３８３mg（１．４６mmol）のトリフェニルホスフィンへ、窒素下で３３６μＬ（１．４６mmol）のアゾジカルボン酸ジエチルを加えた。１時間攪拌した後、混合物を黄色のシロップになるまで濃縮した。１０〜１２％の酢酸エチル−ヘキサンで溶出するウォータース・アソシエイツ・シリカ・セプ−パックＳＰＥカラム１０ｇでのクロマトグラフィーにより、４２２mg（９８％）の表題化合物を無色の油状物として得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃ )δ 7.64(d，1H，J = 2.0Hz)，7.30(dd，1H，J = 8.5，2.2Hz)，6.95(d，1H，J = 8.5Hz)，4.64(br s，1H)，4.09(t，2H，J = 6.1Hz)，3.19(q，2H，J = 6.5Hz) ，2.34(s，3H)，1.86(m，2H)，1.69(m，2H)および 1.44(s，9H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，ゲンチシン酸マトリックス）C₁₆H₂₄N₂O₅に対する計算値: 347.2 (M+H)．実測値: 347.3．ｂ）２−［（４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ］−４−メチルアニリン先の工程で調製した３９０mg（１．２０mmol）の２−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ］−４−メチルニトロベンゼンの１．５mLテトラヒドロフラン溶液へ、３９mg の１０％パラジウム−炭を加え、この混合物を２０時間水素の風船下で攪拌した。この混合物を濾過（セライト）し、３mLのテトラヒドロフランで洗浄し、濃縮して３３９mg（９６％）の表題化合物を無色油状物として得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 6.66(d，1H，J = 8.0Hz)，6.55(dd，1H ，J = 2.0Hz)，6.49(d，1H，J = 8.0Hz)，4.59(br s，1H)，3.98(t， 2H，J = 6.3Hz)，3.19(q，2H，J = 6.6Hz)，2.21(s，3H)，1.82(m，2H)，1.67(m ，2H)，1.57(br s，2H)および 1.44(s，9H)．質量スペクトル(MALDI-TOF，ゲンチシン酸マトリックス）C₁₆H₂₆N₂O₃に対する計算値：317.2(M+Na)．実測値: 317 .2．ｃ）Ｎ−［２−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−ブトキシ］−４ −メチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド３．０mL のジクロロメタン中の、先の工程で調製した２−［（４−（tert− ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ］−４−メチルアニリン２１６mg（０．７３４mmol）、及び１０１μＬ（０．９１８mmol）の４−メチルモルホリンへ、１４３μＬ（０．８０７mmol）のベンゼンスルホニルクロライドを加えた。この溶液を４５分攪拌し、３０mLのジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸（２×３０mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×３０mL）、及び食塩水（３０mL）で洗浄した。この溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮してかすかに琥珀色をした固体３４２mg を得た。０〜４％の酢酸エチル−ジクロロメタンの勾配で溶出するウォータース・アソシエイツ・シリカ・セプーパックＳＰＥカラム１０ｇでのクロマトグラフィーにより、２８２mg（８８％）の表題化合物を白色の結晶性固体として得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.72(m，2H)，7.50(m，1H)，7.40(m，3H)，6.94(s，1H )，6.83(dd，1H，J = 8.3，2.1Hz)，6.59(d，1H，J= 8.3Hz)，4.54(brs，1H)，3 .70(t，2H，J = 6.3Hz)，3.19(q，2H，J= 6.5Hz)，2.27(s，3H)，1.62(m，2H)， 1.48(m，2H）および 1.46(s，9H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，ゲンチシン酸マトリックス）C₂₂H₃₀N₂O₅Ｓに対する計算値：457.2(M+Na)．実測値: 457.7. ｄ）Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［−４（te rt−ブトキシカルボニルアミノ）−ブトキシ］−４−メチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド先の工程で調製したＮ−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ］−４−メチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド８２．２mg（０．１８９mmol ) の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５mL溶液へ、７８．３mg（０．５６７ mmol）の粉末化した無水炭酸カリウム及び３０mg（０．２０８mmol）のＮ，Ｎ− ジメチルアミノエチルクロライド塩酸塩を加えた。５０℃で２１時間攪拌した後、混合物を１０mL の酢酸エチル及び１０mL の水の間に分配した。有機層を水（１０mL）及び食塩水（１０mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して９３．７mg の無色油状物を得た。５０％酢酸エチル−ジクロロメタンで溶出するウォータース・アソシエイツ・シリカ・セプーパックＳＰＥカラム１０ｇでのクロマトグラフィーにより、少量の未反応の主発物質（７．４ｍｇ）を得、次いで１０％メタノール−ジクロロメタンで６７．２mg（回収された出発物質を基準にして７７％）の表題化合物を無色の樹脂状物として得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃) δ7.67(m，2H)，7.53(m，1H)，7.43(m，2H)，7.11(d，1H，J = 2.0Hz)，7.06(dd ，1H，J = 8.4，1.7Hz)，6.66(d，1H，J = 8.4)，4.53(br s，1H)，3.4-3.8(brm ，4H)，3.04(q，2H，J = 6.3Hz)，2.88(m，2H)，2.28(s，3H)，2.22(s，6H)，1. 46(s，9H）および 1.33(m，4H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₂₆H₃₉N₃O₅S に対する計算値：506.3(M+H)，52 8.3(M+Na)．実測値: 506.5，528.8. ｅ）Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［［４−（１−アセチミドイル）アミノ］ブトキシ］−４−メトキシフェニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩先の工程で調製したＮ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ］−４−メチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド８２．０mg（０．１６２mmol）の２．０mL 無水ジクロロメタン溶液へ、２．０mL のトリフルオロ酢酸を加えた。１５分攪拌した後、溶液を濃縮し、真空下（０．５torr／１時間）に置いて、無色の油状物を得た。０．７５mL の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のこの残渣を、３０．０mg（０.２４３mmol）のエチルアセトイミダート塩酸塩及び１２７μＬ（０．７２９mmol）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理し、混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。１ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を２０時間周囲温度で攪拌した。１ＮＮａＯＨ（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物を、１０mL 食塩水−１ＮＮａＯＨ（９：１）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して８８mg の淡い黄色の樹脂状物を得た。１．０mL の無水ジクロロメタン中の上記残渣をジオキサン中の４ＭＨＣｌ１０１μＬ（０．４０５mmol）で処理し、溶液を淡い黄色の樹脂になるまで真空下に濃縮した。更に４回２．０mL のジクロロメタンから濃縮し、真空下（０．５torr／３時間）に置いて７７．０mg（９１％）の鮮明な灰色がかった白色の発砲体を得た。質量スペクトル（MALDI-TOF，α-シアノ-4-ヒドロキシ-ケイ皮酸マトリックス）C₂₃H₃₄ N₄O₃Sに対する計算値: 447.2(M+H)．実測値: 447.3．例４Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［［３−（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミドａ）Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド無水ジエチルエーテル１５０mL 中の、６．１７ｇ（４４．７mmol）の３−ニトロアニリン及び８．４１mL（４８．２mmol）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンへ、５．１４mL（４０．２mmol）のベンゼンスルホニルクロライドを加えた。この混合物を窒素下で攪拌しながら１６時間加熱還流し、冷却し、得られた二相混合物をこすり、不溶性の油状物を結晶化した。エーテル層をデカンテーションした後、得られた固体を３００mL のジクロロメタンに溶解し、２ＮＨＣｌ（３×２００mL）、飽和ＮａＨＣＯ₃（２００mL）、食塩水（２００mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して９．６２ｇ（８６％）の表題化合物を淡褐色の固体として得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 7.96(m，2H)，7.86(m，2H)，7. 41-7.63(m，5H)および 7.30(br s，1H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，ゲンチシン酸マトリックス）C₁₂H₁₀N₂O₄Sに対する計算値: 301.0(M+Na).実測値: 301.1．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mL 中の、先の工程で調製したＮ−（３ −ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド６．００ｇ（２１．６mmol）へ、窒素下で４．４８ｇ（３２．４mmol）の粉末化した無水炭酸カリウム及び２．８３ mL（２３．８mmol）の臭化ベンジルを加えた。３．５時間攪拌した後、混合物を２００mL の酢酸エチル及び２５０mL の水の間に分配した。水層を５０mL の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を１ＭＫ₂ＣＯ₃（２×１００mL）で洗浄した。ヘキサン（５０mL）を有機相に加え、次いで水（３×１５０mL）、食塩水（１００mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して８．２ｇの結晶性の黄色の固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化し、７．４５ｇ（９４％）の表題化合物をクリーム色の結晶として得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.06(d，1H ，J = 7.4Hz)，7.76(s，1H)，7.64-7.67(m，3H)，7.51-7.56(m，2H)，7.38-7.46 (m，2H)，7.21(s，5H）および 4.77(s，2H)．質量スペクトル(MALDI-TOF，ゲンチシン酸マトリックス）C₁₉H₁₆N₂O₄S に対する計算値：369.1(M+H)，391.1(M+N a)，407.0(M+K).実測値: 368.8，391.3，407.4．ｃ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホンアミド６０mLのメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）中の、先の工程で調製したＮ −ベンジル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド３．Ｏ１ｇ（８．１７mmol）へ、２００mgの１０％パラジウム−炭を加えた。この混合物を水素の風船下で１７時間攪拌した後、追加の２００mg の１０％パラジウム−炭を加え、攪拌を更に２．５時間続けた。濾過（セライト）及び濃縮をして暗緑色の樹脂状物を得た。これを４０mL の酢酸エチル−ヘキサン（１：１）に溶解し、再度濾過（セライト）し、濃縮して２．９ｇの黄色の固体を得た。酢酸エチル− エーテルから再結晶し、２．２１ｇ（８０％）の表題化合物を淡いオレンジ色の結晶性の粉末として得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.68-7.71(m，2H)，7.56-7. 62(m，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.18-7.2(m，5H)，6.97(t，1H，J = 8.0Hz)，6. 58(dd，1H，J = 8.0，1.6Hz)．6，47(t，1H，J = 2.1Hz)，6.32(dd，1H，J = 8. 0，1.3Hz）および4.70(s，1H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，ゲンチシン酸マトリックス）C₁₉H₁₈N₂O₂S に対する計算値：339.1(M+H)，361.1(M+Na)．実測値: 3 39.5，361.5．ｄ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルピペリジン −４−イル）カルボニルアミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５mL 中の、例１の工程（ａ）で調製したＮ−tert−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸１４９mg(０．６５０mmol ）、及び２８７mg（０．６５０mmol）のカストロ試薬（ベンゾトリアゾール−１ −イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＢＯＰ）へ、１５５μＬ（０．８８７mmol）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を窒素下で５分間攪拌した。先の工程で調製した、２００mg（０．５９１mmol）のＮ−ベンジル−Ｎ−（３−アミノフェニル）ベンゼンスルホンアミドの０．５mLＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を加えた。１６時間撹拌した後、１０mL の飽和ＮａＨＣＯ₃を加えた。この混合物を各２５mL の酢酸エチル及び水の間に分配した。有機層を１０％クエン酸（２×２０mL）、食塩水（２０mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。濃縮して３６０mg の黄色の樹脂状物を得た。これを、５〜１０％の酢酸エチル−ジクロロメタンの勾配を溶出液に用いるウォータース・アソシエイツ・シリカ・セプ−パックＳＰＥカラム１０ｇでのクロマトグラフィーにより、２６８mg（８２％）の表題化合物を白色の発砲体として得た。¹H-NMR(300MHZ，CDCl₃)δ 7.56-7.66(m，4H)，7.47(m， 2H)，7.09-7.22(m， 8H)，6.60(br d，1H，J = 8.0Hz)，4.70(s，2H)，4.14(br s，2H)，2.74(br t，2H，J= 12Hz)，2.24-2.34m，1H)，1.84(br s，1H)，1.81(b r s，1H)，1.69(td，2H，J = 12.2，4.1Hz）および 1.44(s，9H).質量スペクトル（MALDI-TOF，ゲンチシン酸マトリックス）C₃₀H₃₅N₃O₅S に対する計算値: 450 .6(M-BOC+2H)．実測値: 450.3．ｅ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［［３−（１−tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミドテトラヒドロフラン中の２Ｎ水素化ホウ素ナトリウム４０４μＬ（０．８０７ mmol）へ、テトラヒドロフラン１．０mL、次いで２０４μＬ（１．６１mmol)のクロロトリメチルシランを加えた。４分間攪拌した後、２．０mLのテトラヒドロフラン中の、先の工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−［［３（１−tert−ブトキフラン中の、先の工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ−［［３（１−tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルカルボニルアミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド１４８mg（０．２６９mmol）を加え、この混合物を窒素下において２時間５０℃で加熱した。０．１６mL のＭｅＯＨで反応を停止した後、１．０m L の２ＮＮａＯＨを加え、混合物を１０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（２×１０mL)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して淡黄色の樹脂状物１５０mgを得た。５％の酢酸エチル−ジクロロメタンを溶出液に用いるウォータース・アソシエイツ・シリカ・セプ−パックＳＰＥカラム１０ｇでのクロマトグラフィーにより、１４３mg（９９％）の表題化合物を無色の樹脂状物として得た。¹H-NMR(300MHz，CDCI₃)δ ７.70-7.74(m，2H)，7.5 9(m，1H)，7.48(m，2H)，7.22(m，5H)，6.95(t，1H，J= 8.0Hz)，6.40(dd，1H， J = 8.1，2.2Hz)，6.25(t，1H，J = 2.1Hz)，6.17(dd，1H，J = 7.2，1.8Hz)，4 .70(s，2H)，4.11(br s，2H)，3.66(br s，1H)，2.85(br s，2H)，2.66(t，2H， J = 13.3Hz)，1.65(d，2H，J = 13.3Hz)，1.47(s，9H)および 1.09(m，2H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，ゲンチシン酸マトリックス）C₃₀H₃₇N₃O₄S に対する計算値: 435.6(M-BOC+H)．実測値: 435.6. ｆ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［［３−（１−アセチミドイル）ピペリジン−４− イル］メチルアミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド３．０mL の無水ジクロロメタン中の、先の工程で調製したＮ−ベンジル−Ｎ −［［［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド１４０mg（０．２６１mmol）へ、０．７５mL のトリフルオロ酢酸を加えた。１５分攪拌した後、溶液を濃縮し、真空下（０.１torr／１時間）に置き、無色の樹脂状物を得た。１．０mL の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のこの残渣を、６４．５mg（０．５２２mmol ）のエチルアセトイミダート塩酸塩及び１８２μＬ（１．０４mmol）のＮ，Ｎ− ジイソプロビルエチルアミンで処理し、混合物を４８時間攪拌した。６４．５mg (０．５２２mmol)の追加のエチルアセトイミダート塩酸塩及び９１．０ｐＬ（１．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を５０℃で２０時間攪拌した。この混合物へ、２０mL の酢酸エチルを加え、溶液を０．１ＮＮａＯＨ（２×２０m L）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（４×１０mL）で抽出し、この５つの有機層を合わせ、２５mLの食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して９１．４mgの淡黄色の樹脂状物を得た。この物質を結晶化し、メタノール−酢酸エチルで３回析出させ、メタノール−酢酸エチル−ジエチルエーテルで２回析出させ、５４.８mg（４４％）の表題化合物をクリーム色の粉末として得た。¹H-NM R(300MHz，CD₃OD）δ 7.65-7.72(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，7.18-7.24(m，5H) ，6.90(t，1H，J = 8.1Hz)，6.46(dd，1H，J = 8.2，2.0Hz)，6.25(t，1H，J = 2.1Hz)，6.13(d，1H，J = 7.8Hz)，4.73(s，2H)，4.02(m，2H)，3.05-3.25(m，2 H)，2.88(d，2H，J = 6.2Hz)，2.31(s，3H)，1.89(m，3H)および 1.30(m，2H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₂₇ H₃₂N₄O₂ Sに対する計算値: 477.2(M+H)．実測値: 477.2．例５３−クロロベンゼンスルホン酸３−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン− ４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩ａ）３−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルエステルオルシノール一水和物（１．４２ｇ、１０mmol）及び３−クロロベンゼンスルホニルクロライド（２．４３ｇ、１１mmol）を飽和ＮａＨＣＯ₃（３０mL）及びジエチルエーテル（３０mL）中で混合した。この二相混合物を室温で２日間激しく攪拌した。この混合物に水（５０mL）を加えた後、混合物を酢酸エチル（３× ５０mL）で抽出した。次に有機相を食塩水（２×５０mL）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄ で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中２％の酢酸エチル）で精製し、淡黄色の液体として表題化合物を得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.24(s，3H)，5.32（s，1H），6.33(t，1 H，J = 2.2Hz)，6.40(s，1H)，6.57(s，1H)，7.48(t，1H，J = 8.0Hz)，7.65(m ，1H)，7.73(m，1H）および 7.86(t，1H，J = 1.8Hz)．ｂ）３−クロロベンゼンスルホン酸３−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステルアゾジカルボン酸ジエチル（３４９mg、２．０mmol）を、先の工程で調製した３−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルエステル（６００mg、２．０mmol）、例１の工程（ｂ）で調製したＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンメタノール（４３０mg、２．０mmol）、及びトリフェニルホスフィン（５２５mg、２．０mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃で２時間、及び室温で３時間攪拌した。反応を水（５０mL）で停止し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０mL）、食塩水（２×５０mL）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色の液体として表題化合物（８００mg 、８１％）を得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 1.24(m，2H)，1.47(s，9H)，1.75 (m，2H)，1.90(m，1H)，2.25(s，3H)，2.73(t，2H，J = 12.5Hz)，3.68(d，2H， J = 3.1Hz)，4.13(m，2H)，6.34(t，1H，J =2.2Hz)，6.39(s，1H)，6.61(s，1H) ，7.49(t，1H，J = 7.8Hz)，7.63(d，1H，J = 0.7Hz)，7.75(d，1H，J = 3.9Hz ）および 7.86(t，1H，J = 1.8Hz)．ｃ）３−クロロベンゼンスルホン酸３−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩先の工程で調製した３−クロロベンゼンスルホン酸３−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル（４９６mg、１．０mmol）を１，４−ジオキサン（１５mL）中の４ＮＨＣｌと室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を塩化メチレンと数回共蒸発し（co-evaporated）、アミン塩酸塩を得た。次に、このアミン塩酸塩をトリエチルアミン（１．０mL）及びエチルアセトイミダート塩酸塩（２４７mg、２．０mmol）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中で処理し、室温で一夜攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下に除去した。残渣を、塩化メチレン（２００mL）及び１０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０mL）の間に分配した。有機相を１０％Ｋ００mL）及び１０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０mL）の間に分配した。有機相を１０％Ｋ₂ＣＯ₃（２×５０mL）で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をＨＣｌ−メタノール（３０mL）で処理し、次いで真空下に濃縮した。次に、残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１５％のメタノール）及び再結晶（メタノール−酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２７５mg、５８％）を白色結晶として得た。¹H-NMR(300MHZ，DMSO-d₆)δ 1.34(m，2H)，1.84(d，2H，J = 7 Hz)，2.06(m，1H)，2.22(s，3H)，2.28(s，3H)，3.16(m，2H)，3.78(d，2H，J = 3.1Hz)，3.93(d，1H，J = 6.5Hz)，4.12(d，1H，J= 6.5Hz)，6.43(t，1H，J = 2.1Hz)，6.49(s，1H)，6.77(s，1H)，7.72(t，1H，J = 7.5Hz)，7.85(t，1H，J = 1.4Hz)，7.92(m，2H)，8.67(br s，1H)および 9.24(br s，1H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，シナピニン酸マトリックス）C₂₁H₂₅N₂O₄SCl に対する計算値: 4 37.1(M＋H)．実測値: 436.8. 例６２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−アミジノフェニル）メトキシ］− ５−メチルフェニルエステル塩酸塩ａ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−シアノフェニル）メトキシ］ −５−メチルフェニルエステルアゾジカルボン酸ジエチル（３４９mg、２．０mmol）を、例１の工程（ｃ）で調製した２−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルエステル（９００mg、３．０mmol）、３−シアノベンジルアルコール（４００mg、３．０mmol;Yoon et al.,J.Org.Chem.38:2786-2792(1973)）、及びトリフェニルホスフィン（５２５mg、２．０mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液へ０ ℃で加えた。この混合物を０℃で２時間、及び室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（５０mL）でクエンチングし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０mL）、食塩水（３×５０mL）で洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．１０ｇ、８９％）を白色の固体として得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 2.26(s，3H)， 4.99(s，2H)，6.55(t，1H，J = 2.3Hz)，6.60(t，1H，J = 0.7Hz)，6.67(t，1H ，J= 0.7Hz)，7.39(m，1H)，7.50(t，1H，J = 7.7Hz)，7.61(m，5H)および7.96( d，1H，J = 1.3Hz)．ｂ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−アミジノフェニル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩先の工程で調製した３−［（３−シアノフェニル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル（２０７mg、０．５mmol）の塩化メチレン（１０mL）溶液へ、３７％ＨＣｌメタノール溶液（１０ｍＬ）を０℃で加えた。この混合物を３日間０ ℃で放置した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を塩化メチレンと数回共蒸発させた。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸アンモニウム（１９２mg、２．０mmol）を０℃で加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した。塩化メチレン（１５０mL）を混合物に加えた。この塩化メチレン溶液を１０％Ｋ₂ＣＯ₃（２×５０mL）で洗浄しＫ₂ＣＯ₃で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、メタノール中のＨＣｌ（３０mL）を加え、溶媒を再度真空下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中１０％のメタノール）で精製し、表題化合物（１１２mg、４８％）を白色の固体として得た。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.23(s ，3H)，5.11(s，2H)，6.54(s，1H)，6.56(s，1H)，6.88(s，1H)，7.58(t，1H，J = 6.5Hz)，7.61(t，1H，J = 12.2Hz)，7.66(d，1H，J = 3.9Hz)，7.73-7.95(m ，5H）および 9.40(br s，4H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，シナビニン酸マトリックス）C₂₁H₁₉N₂O₄SCl に対する計算値: 431.1(M+H)，453.1(M+Na)．実測値 : 431.0，452.9．例７２−クロロベンゼンスルホン酸３−［［３−（Ｎ−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩例６の工程（ａ）で調製した２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−シアノフェニル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル（２０７mg、０．５mmol ）の塩化メチレン（１０mL）溶液へ、３７％ＨＣｌメタノール溶液（１０mL）を０℃ で加えた。この混合物を０℃で３日間放置した。溶媒を真空下に除去し、残渣を塩化メチレンと数回共蒸発させた。残渣をエタノール（１０mL）に溶解し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０mg、２．０mmol）及びＮａ₂ＣＯ₃（１０６ mg、１．０mmol）と処理した。反応混合物を室温で２日間攪拌した。塩化メチレン（１５０mL）を混合物に加え、１０％Ｋ₂ＣＯ₃ （２×５０mL）で洗浄し、Ｋ₂ ＣＯ₃で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、メタノール中のＨＣｌ（３０mL）を加え、溶媒を真空下に除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル／塩化メチレン）で精製し、白色の発砲体として表題化合物（９５mg 、３９％）を得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 2.25(s，3H)，4.89(br s，1H)，4 .98(d，2H，J = 10.7Hz)，5.58(br s，1H)，6.15(br s，1H)，7.33-7.64(m，6H) ，7.76-7.83(m，1H)および 7.92(d，1H，J = 4.0Hz)．質量スペクトル（MALDI-T OF，シナピニン酸マトリックス）C₂₁H₁₉N₂O₅SCl に対する計算値: 447.1(M+H)， 469.1(M+Na)．実測値: 447.1，469.2．例８２，３−ジクロロベンゼンスルホン酸３−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩ａ）２，３−ジクロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ-５−メチルフェニルエステルオルシノール一水和物（０．７１ｇ）５．０mmol）及び２，３−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド（１．２３ｇ、５．０mmol）の飽和ＮａＨＣＯ₃（２０mL）及びジエチルエーテル（２０mL）の溶液を室温で２日間攪拌した。反応混合物を水（５０mL）でクエンチングし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相を食塩水（３×５０mL）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンから塩化メチレン中２％の酢酸エチル）で精製し、淡黄色の油状物（０．８９ｇ、５５％）として表題化合物を得た。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 2.24(s，3H)，5.23(s ，1H)，6.43(t，1H，J =2.2Hz)，6.54(d，2H，J = 1.1Hz)，7.34(t，1H，J = 8. 1Hz)，7.75(dd，1H，J = 0.8，4.OHz）および 7.91(dd，1H，J = 0.8，4.0Hz)．ｂ）２，３−ジクロロベンゼンスルホン酸３−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステルアゾジカルボン酸ジエチル（３４９mg、２．０mmol）を、先の工程で調製した２，３−ジクロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルエステル（６４４mg、２．０mmol）、例１の工程（ｂ）で調製したＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンメタノール（４３０mg、２．０mmol）、及びトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２．０mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL ）溶液に０℃で加えた。この混合物を０℃で２時間及び室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（５０mL）でクエンチングし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０mL）、食塩水（２×５０mL）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：３酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色のシロップとして表題化合物（９３０ｍｇ、８８％）を得た。¹H-NMR(300MHZ，CDCl₃)δ1.26( m，2H)，1.47(s，9H)，1.75(m，2H)，1.90(m，1H)，2.25(s，3H)，2.73(t，2H， J = 2.0Hz)，3.68(d，2H，J = 3.2Hz)，4.13(m，2H)，6.47(d，1H，J= 1.1Hz)， 6.53(d，1H，J = 0.4Hz)，6.59(s，1H)，7.34(t，1H，J = 8.2Hz)，7.75(m，1H ）および 7.92(m，1H)．ｃ）２，３−ジクロロベンゼンスルホン酸３−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩先の工程で調製した２，３−ジクロロベンゼンスルホン酸３−［［Ｎ−（tert −ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル（５３０mg、１．０mmol）を、１，４−ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（１０mL）と室温で２時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発し、残渣を塩化メチレンと数回共蒸発させ、アミンＨＣｌ塩を得た。トリエチルアミン（０．５mL）及びエチルアセトイミダート塩酸塩（２４７mg、２．０mmol）を上記アミンのＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に加え、反応混合物を室温で２日間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空下に除去し、残渣を塩化メチレン（２００ mL）及び１０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０mL）の間に分配した。有機相を１０％Ｋ₂ＣＯ₃（２×５０mL）で洗浄し、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥した。溶媒を真空下に除去した後、ＨＣｌ−メタノール（３０mL）を加え、溶液を濃縮した。次に、残渣をメタノール− 酢酸エチルから結晶化し、白色結晶として表題化合物（４２０mg、８３％）を得た。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ1.34(m，2H)，1.84(d，1H，J = 8.6Hz)，2.04(m ，1H)，2.22(s，3H)，2.29(s，3H)，3.16(m，2H)，3.78(d，2H，J = 3.2Hz)，3. 92(d，1H，J = 7.0Hz)，4.15(d，1H，J = 7.0Hz)，6.46(t，1H，J = 2.2Hz)，6. 52(s，1H)，6.77(s，1H)，7.62(t 1H，J = 8.1Hz)，7.96(d，1H，J = 4.0Hz)，8 .14(d，1H，J = 4.0Hz)，8.74(br s，1H)および 9.32(br s，1H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，シナピニン酸マトリックス）C₂₁H₂₄N₂O₄SCl₂に対する計算値: 4 71.1(M+H)．実測値: 471.1．例９２−クロロ−Ｎ−［［３−［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩ａ）３−（トリフルオロメチル）−５−ニトロフェノール３−メトキシ−５−ニトロベンゾトリフルオリド（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−８０℃に冷却した。この溶液に、滴下漏斗により１ＭＢＢｒ₃の塩化メチレン溶液（６８ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温まで温め、３日間攪拌した。水をその混合物にゆっくり加え、十分に混合して過剰のＢＢｒ₃を消失させた。この混合物に、エーテル（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、２ＮのＮａＯＨ（２４０ｍＬ）で抽出した。そのアルカリ性抽出物を希ＨＣｌで中和し、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。そのエーテル抽出物を一つに合わせ、飽和ＮａＣｌで洗い、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。ジエチルエーテルの蒸発により茶を帯びた黄色の油状物を得、これをシリカカラムでクロマトグラフィーにかけて、１．６ｇ（３４％）の黄色固体を得た。¹ H-NMR(CDCl₃/CD₃OD; 300MHz)δ 7.38-7.40(m，1H)，7.82(t，1H，J= 2.2Hz）および 7.95-7.96(m，1H)．ｂ）３−［［１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−ニトロベンゾトリフルオリド表題化合物を、先の工程で調製した３−（トリフルオロメチル）−５−ニトロフェノール（１．４７ｇ）７．１ｍｍｏｌ）を例１の工程（ｄ）に類似の方法で処理することにより合成して、油状物として２．１７ｇ（７６％）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ 1.24-1.38(m，2H)，1.48(s，9H)，1.82-1.87（m，2H ），1.96-2.10(m，1H)，2.73-2.81(m，2H)，3.93(d，2H，J = 6.3Hz)，4.09-4.2 1(m，2H)，7.45-7.46(m，1H)，7.89(t，1H，J = 2.2Hz）および 8.07-8.08(m，1 H)．ｃ）２−クロロ−Ｎ−［［３−［（１−tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド先の工程で調製した、３−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］−５−ニトロベンゾトリフルオリドのメタノール溶液（２００ｍＬ中に２．１７ｇ）と、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を、水素雰囲気下で２０時間攪拌した。その触媒を濾過により除去し、メタノールを蒸発させて、白色発泡体を得た。その発泡体を高真空下で一晩乾燥させ、無水塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した。塩化メチレン溶液を窒素雰囲気下、氷浴で冷却し、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１．１７ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（６．０５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温まで温めた。その混合物を２日間攪拌し、その時にＮ−メチルモルホリン（２００μＬ）を加え、その混合物を熱して３時間還流させた。その塩化メチレン溶液を別の５０ｍＬ塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸と飽和ＮａＨＣＯ₃で抽出した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌで洗い、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。塩化メチレンの蒸発により油状物を得、これをシリカカラムでクロマトグラフィーにかけて、２．４ｇ（８０％）の白色固体を得た。¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ 1.17-1.31(m，2H)，1.47(s，9H)，1.75-1.80(m，2H )，1.83-1.98(m，1H)，2.69-2.78(m，2H)，3.74(d，1H，J = 6.2Hz)，4.09-4.16 (m，2H)，6.81(b s，1H)，6.87-6.89(m，1H)，6.90(br s，1H)，7.34-7.43(m，2 H)，7.50-7.54(m，2H）および8.05-8.08(m，1H)．ｄ）２−クロロ−Ｎ−［［３−［ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］−ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩２−クロロ−Ｎ−［［３−［（１−tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン− ４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド（０．３３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５ｍＬ）中の２５％トリフルオロ酢酸で周囲温度において０．５時間処理した。その反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、アセトニトリルと共沸（３回）させた。残渣をヘキサン（２回）とジエチルエーテルで粉末化し、その後高真空下に一晩置いた。質量スペクトル（MALDI-TOF，ゲンチシン酸マトリックス）C₁₉H₂₀N₂O₃SClF₃に対する計算値: 49.1(M+H)．実測値: 449.8. ｅ）２−クロロ−Ｎ−［［３−［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩上記工程（ｄ）からの２−クロロ−Ｎ−［［３−［ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、エチルアセトイミダート塩酸塩（０．１６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０ .２７ｍＬ１．９２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。その反応混合物を水で希釈（濁った時点まで）し、結晶化を開始させた。固形沈殿を濾過により集め、水で洗った。固体を高真空下で一晩乾燥させて、０．２１８ｇの表題化合物を得た。¹ H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.33(m，2H)，1.84(d，3H)，2.04-2.12(m，1H)，2.2 6(s，3H)，3.10-3.33(m，2H)，3.74(d，2H)，3.91-4.02(m，2H)，6.32(br s，1H )，6.57(s，1H)，6.67(br s，1H)，7.28-7.42(m，3H)，7.93(dd，1H)，8.48(br s，1H)および 9.04(br s，1H)．例１０２−クロロ−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−［［３−［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミドａ）２−クロロ−Ｎ−（５−エトキシカルボニルペンチル）−Ｎ−［[３−［（１−tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド２−クロロ−Ｎ−［［３−［（１−tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン− ４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と６−ブロモヘキサン酸エチル（０．２０ｍＬ）１．１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を５０〜６０℃で２日間温めた。その反応混合物を水で希釈し、５％塩酸で中和し、酢酸エチル（３×）で抽出した。酢酸エチルを食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、乾燥するまで蒸発させた。残渣を１０ｇのセプ−パックカラム（ウォーターズ・アソーシエイツ）を用いて固相抽出、および２０％酢酸エチル−ヘキサンでの溶出により精製して、０．７０ｇ（９２％収率）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ 1.26-1.43(m，2H)，1.44(s，9H)，1.45-1.96(m，9H) ，2.24（t，2H)，2.72(br t，2H)，3.73-3.81(m，4H)，4.05-4.16(m，4H)，6.89 (br s，1H)，6.96(m，2H)，7.24(dt，1H)，7.40-7.50(m，2H）および 7.81(dd， 1H)．ｂ）２−クロロ−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−［［３−［（１−te rt−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド先の工程で調製した、２−クロロ−Ｎ−（５−エトキシカルボニルペンチル） −Ｎ−［［３−［（１−tere−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル]ベンゼンスルホンアミドの溶液（０．７０ｇ、１ｍｍｏｌ）を、４：１ジオキサン／水混合物（１２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．０４２ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を周囲温度で２日間攪拌し、その後５０℃で一晩温めた。追加の０．０４２ｇの水酸化リチウム一水和物を加え、温度を５０℃で５時間保持した。その反応混合物を塩化メチレンで抽出した。水層を５％塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。一つに合わせた塩化メチレン抽出物を食塩水で洗い、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、乾燥するまで蒸発させて、０．６８ｇ（定量的）の表題化合物を得た。¹ H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ 1.20-2.00(m，20H)，2.32(t，2H)，2.75(brt，2H)，3 .76-3.84(m，4H)，4.16(m，2H)，6.92(br s，1H)，6.99(m， 2H)，7.28(dt，1H)，7.44(dd，1H)，7，49(dd，1H）および 7.84(dd，1H). ｃ）２−クロロ−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−［［３−［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド２５％トリフルオロ酢酸の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液（１５ｍＬ）中の、先の工程で調製した、２−クロロ−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−［［３−［（１−tｅｒt−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］ −５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド（０．６８ｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で０．５時間攪拌した。その反応反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、アセトニトリルと共沸させ（３回）、ヘキサン（２回）と２：１ヘキサン／ジエチルエーテル（２倍）で粉末化した。残渣を高真空下に置いて、０．６ｇの２−クロロ−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−［［３−［ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。２−クロロ−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−［［３−［ピペリジン− ４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）とエチルアセトイミダート塩酸塩（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）で周囲温度において処理した。その反応混合物を水で希釈して、油性ゴム状物を得た。水層を他の容器に移し、油性ゴム状物を少量のメタノールで処理し、水で希釈して結晶化を開始させた。固形物を濾過により集め、水で洗い、高真空下で乾燥させて、７．４ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。¹ H-NMR(CDCl₃/TFA，300MHz)δ 1.26-2.44(m，16H)，2.9-3.4(m，2H)，3.62-4.55 (m，6H)，6.90(d，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.33(dt，1H)，7.55(m，2H)および 7.84(d，1H)．質量スペクトル（MALDI-TOF，α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₂₇H₃₃N₃O₅SClF₃に対する計算値： 604.2(M+H)．実測値: 604.3．例１１１−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］−５−メトキシフェニルエステル塩酸塩ａ）１−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニルエステル１．０８ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）の５−メトキシレゾルシノール、２．１０ｇ（７．７８ｍｍｏｌ）のダンシルクロリド、３０ｍＬのジエチルエーテル、および３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムの二相溶液を、周囲温度で一晩激しく攪拌した。その反応混合物をｐＨ７の緩衝液でクエンチングし、ジエチルエーテルに抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、フラッシュクロマトグラフィー（１〜２％エーテル／塩化メチレン）により精製して、６０５．５ｍｇ（２１％収率）の表題化合物を鮮やかな黄色の粉末として得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.59(d，1H，J = 8.5Hz)，8.43(d，1H，J = 8Hz)，8. 12(dd，1H，J = 1，7Hz)，7.66(dd，1H，J = 8，8.5Hz)，7.46(dd，1H，J = 7.4 ，8.5Hz)，7.25(d，1H，J = 7.5Hz)，6.20(t，1H，J = 2.2Hz)，6.04(t，J = 2. 2Hz)，6.01(t，IH，J = 2.2Hz)，5.62(brs，1H)，3.55(s，3H)，および 2.99(s ，6H)．質量スペクトル（MALDI-TOF; α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₁₉H₁₉NO₅S に対する計算値: 374.1(M+H)，396.1(M+Na)．実測値: 373.7 ，395.7．ｂ）Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンメタノール３−ピペリジンメタノール（４．６０ｇ、４０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６ｍＬ）の１，４ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（８．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２時間攪拌後、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物を白色固体（７．８１ｇ、９１％）として得た。¹ H-NMR(300MHZ，CDCl₃)δ 1.25-1.39(m，2H)，1.46(s，9H)，1.60-1.81(m，3H) ，1.94(br s，1H)，2.98-3.08(m，2H)，3.51(d，2H)および 3.66-3.77(m，2H)．ｃ）１−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−［［Ｎ −（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］−５−メトキシフェニルエステル先の工程で調製した、２７５ｍｇ（０．３４７ｍｍｏｌ）のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ピペリジンメタノール、３５８ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および３５０μＬ（３．１８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリンを含むテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の、この例の工程ａで調製した、３７９ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の１−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニルエステル溶液に、２１５μＬ（１．３６ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを加えた。その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、ｐＨ７の緩衝液で反応を停止し、ジエチルエーテルに抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４５．７ｍｇ（３８％収率）の表題化合物を黄色発泡体として得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.60(d，1H，J = 8.6Hz)，8.45(d，1H，J = 8.7Hz)， 8.13(dd，1H，J = 1.2，7.3Hz)，7.67(dd，1H)，7.47(dd，1H，J = 7.4，8.5Hz) ，7.24(1H，J = 8.5Hz)，6.24(t，1H，J = 2.2Hz)，6.10(t，1H，J = 1.9Hz)，5 .99(t，1H，J = 2.1Hz)，3.88(br d，2H)，3.55(s，3H)，2.90(s，6H)，1.58(s ，3H）および 1.44(s，9H)．質量スペクトル（MALDI-TOF; α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₃₉H₃₈N₂O₇S に対する計算値: 593.2(M+Na)．実測値: 593.0．ｄ）１−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−［（ピペリジン−３−イル）メトキシ］−５−メトキシフェニルエステル塩酸塩塩化メチレン（１ｍＬ）中の、先の工程で調製した、２４５ｍｇの１−（５− （Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］−５−メトキシフェニルエステルに、５００μＬの、ジオキサン中の４ＮＨＣｌを加えた。その反応混合物を１時間攪拌した。その反応混合物を別の１ｍＬの、ジオキサン中の４ＮＨＣｌで処理し、攪拌をさらに１時間続けた。その反応混合物をジエチルエーテル／メタノール／ヘキサンから繰り返し集めて、２３７．７ｍｇの表題化合物を固まった発泡体として得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 9.19(d，1H)，9.03(q，1H)，8.72(d，1H，J= 8.5Hz )，8.35(d，1H，J = 8.6Hz)，8.17(dd，1H，J = 1.1，7.3Hz)，7.84(t，1H，J = 7.9Hz)，7.69(dd，1H，J = 7.6，8.5Hz)，7.51(1，H，J = 7.7Hz)，6.41(t，1H ，J = 2.2Hz)，6.08(t，1H，J = 2.1Hz)，5.92(t，1H，J = 2.1Hz)，3.57-3.76( m，2H)，3.53(s，3H)，3.2-3.23(m，2H)，2.94(s，6H)，2.58-2.8(m，2H)，2.14 (br s，1H)，1.62-1.80(m，2H)，1.17-1.3(m，1H)．質量スペクトル（MALDI-TOF ; α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）に対する計算値 C₂₅H₃₀N₂O₅S : 471.2(M+H)，493.2(M+Na)．実測値: 470.9，492.9．ｅ）１−（５−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−［［１− アセチミドイル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］−５−メトキシフェニルエステル塩酸塩先の工程で調製した、２０４．７ｍｇの１−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−［（ピペリジン−３−イル）メトキシ］−５−メトキシフェニルエステル塩酸塩の３８０μＬ（３．４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、１９０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のエチルアセトイミダート塩酸塩を加えた。その反応混合物を周囲温度で２日間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を２Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチングした。その反応混合物を塩化メチレンに抽出し、乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、５００μＬの氷酢酸で処理し、その後フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール／氷酢酸（９２．６：６．５：０．９））にかけて、生成物の酢酸塩をゴム状物として得た。そのゴム状物を塩化メチレンに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。有機相を乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、１ｍＬの、ジオキサン中の４ＮＨＣｌで処理し、ジエチルエーテル／塩化メチレン／ヘキサンから繰り返し集めて、１７７ｍｇの表題化合物を薄黄色の粉末として得た。¹ H-NMR(300MHz， DMSO-d₆)δ 9.37 および 9.33(br s，1H)，8.78(s，1H)，8.7 1(d，1H，J = 7.8Hz)，8.34(d，1H，J = 8.6Hz)，8.14-8.18(m，2H)，7.84(t，1 H，J = 7.8Hz)，7.69(dt，1H，J = 1.1，8.8Hz)，7.49(d，1H，J = 7.6Hz)，6.4 5 および 6.42(t，1H)，6.16 および 6.10(t，1H)，5.92 および 5.89(t，1H)， 3.53(s，3H)，2.92(t，6H)，2.28 および2.22(s，3H)．質量スペクトル（MALDI- TOF; ??シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₂₇H₃₃N₃O₅S に対する計算値: 512.2(M+H)．実測値:511.5．例１２２−クロロベンゼンスルホン酸１−［［（１−アセチミドイル）ビペリジン−４ −イル］メトキシ］ナフタレン−３−イルエステル酢酸塩ａ）２−クロロベンゼンスルホン酸１−ヒドロキシナフタレン−３−イルエステル０℃で、１．５ｍＬの２，６−ルチジンを含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、１．０ｇ（６．２４ｍｍｏｌ）の１，３−ナフタレンジオールに、１．３５ｇ（６．４０ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゼンスルホニルクロリドを加えた。その反応混合物を周囲温度まで一晩攪拌し、３Ｎ塩酸で反応を停止し、塩化メチレンに抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／塩化メチレン）による精製により、２７７ｍｇ（１３％収率）の表題化合物を無色の固体として得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 10.75(s，1H)，8.06(d，1H，J = 1.7Hz)，7.78-7.9 5(m，4H)，7.43-7.57(m，3H)，7.11(d，1H，J = 2Hz）および 6.63(d，1H，J = 2Hz)．ｂ）２−クロロベンゼンスルホン酸１−［［１−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］ナフタレン−３−イルエステル２ｍＬのテトラヒドロフラン中の、先の工程で調製した、２７７ｍｇ（０．８８１ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゼンスルホン酸１−ヒドロキシナフタレン−３ −イルエステル、例１の工程（ｂ）で調製した、１８０ｍｇ（０．８３７ｍｍｏｌ）のＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンメタノール、２６０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、および２７０μＬ（２．４５ｍｍｏｌ）Ｎ−メチルモルホリンに、１６０μＬ（１．０２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを加えた。その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。その反応混合物を水でクエンチングし、ジエチルエーテルに抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、フラッシュクロマトグラフィー（２％ジエチルエーテル／塩化メチレン）にかけて、３２５ｍｇ（７９％収率）の無色発泡体を得た。¹ H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.17(d，1H，J = 7Hz)，7.96(dd，1H，J = 1.4，8Hz) ，7.41-7.67(m，5H)，7.34(dt，1H，J= 1.7Hz)，7.08(d，1H)，6.64(d，1H)，J = 2Hz)，4.18(br，2H)，3.89(d，2H，J = 6.2Hz)，2.79(t，2H，J = 12H)，2.0- 2.2(m，1H)，1.76(d，2H，J = 8Hz）および 1.49(s，9H)．質量スペクトル（MAL DI-TOF; α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₂₇H₃₀ClNO₆S に対する計算値: 554.1(M+Na)．実測値: 554.2. ｃ）２−クロロベンゼンスルホン酸１−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］ナフタレン−３−イルエステル塩酸塩先の工程で調製した、３１９ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゼンスルホン酸１−［［１−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４− イル］メトキシ］ナフタレン−３−イルエステルの２ｍＬの塩化メチレン溶液に、１．５ｍＬ（６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン中の４ＮＨＣｌを加えた。その反応混合物を１時間攪拌し、ジエチルエーテルで粉末化して、２８１ｍｇの表題化合物を無色の粉末として得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 8.94(bd，1H，J = 9Hz)，8.68(bd，1H，J = 10Hz) ，8.6(d，1H，J = 8Hz)，7.8-7,98(m，4Hz)，7.50-7.6(m，3H)，7.18(d，1H; J = 2Hz)，6.69(d，1H，J = 2H)，3.94(d，2H，J = 7Hz)，2.93(q，2H)，2.16(bm ，1H)，1.96(d，2H) および 1.57-1.71(m，2H). 質量スペクトル（MALDI-TOF; ゲンチシン酸マトリツクス）C₂₂H₂₂ClNO₄S に対する計算値: 432.1(M+H)．実測値: 431.5．ｄ）２−クロロベンゼンスルホン酸１−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］ナフタレン−３−イルエステル酢酸塩５５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のエチルアセトイミダート塩酸塩と１２５μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、先の工程で調製した、１００ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の２− クロロベンゼンスルホン酸１−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］ナフタレン−３−イルエステル塩酸塩の混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。その反応混合物に、別の１２５μＬのＮ，Ｎ−ジイソププロピルエチルアミンと５５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のエチルアセトイミダート塩酸塩を加えた。その反応混合物をさらに４時間攪拌した。その反応混合物を乾燥するまで濃縮し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）で反応を停止し、塩化メチレンに抽出し、乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、真空中で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１ｍＬ）で希釈し、１ｍＬの氷酢酸で処理し、展開溶媒として塩化メチレン／メタノール／氷酢酸（９３．６：６．５：０．５）を用いて分取薄層クロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た。¹ H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 8.14(d，1H，J = 8Hz)，7.8-7.97(m，4H)，7.50-7. 59(m，3H)，7.19(s，1H)，6.68(d，1H，J = 2Hz)，4.11(d，2H，J = 6Hz)，3.92 (d，2H，J = 6Hz)，3.11(t，2H，J = 2.6Hz)，2.2(m，1H)，1.92(d，2H)，1.75( br s，3H)および 1.41(q，2H)．質量スペクトル（MALDI-TOF; α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックス）C₂₃H₂₄ClN₃O₄ S に対する計算値: 474.1(M+H)．実測値: 473.8. 例１３３−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］ベンゼン酢酸塩ａ）３−［（２−クロロフェノキシ）メチル］フェノール０℃で２０ｍＬ塩化メチレン中の、６１６ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンと４００μＬ（３．８４ｍｍｏｌ）の２−クロロフェノールに、３７０ｍＬ（２．３５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを加え、その後、２３３ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）３−ヒドロキシベンジルアルコールの２ｍＬテトラヒドロフラン溶液を滴下した。その反応混合物を０℃から周囲温度まで１時間攪拌した。その反応混合物を水でクエンチングし、ジエチルエーテルに抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／ヘキサン（２：１から４：１まで））により精製して、２２７ｍｇ（４４％収率）の表題化合物を無色の油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、CDCl₃)δ 7.39(dd、1H、J=1.6、7.8Hz)、7.25(t、1H)、7.15 -7.21(m、1H)、6.88-7.01(m、4H)、6.79(dd、1H、J=2.5、8.1Hz)、5.12(s、2H)、および 4.97(s、1H)。ｂ）１−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−３−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］ベンゼン２７５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンと例１の工程（ｂ）で調製した、２０８ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジンメタノールを含む塩化メチレン（５ｍＬ）中の、先の工程で調製した、２７２ｍｇ（０．８０９ｍｍｏｌ）の３−［（２−クロロフェノキシ）メチル］フェノール溶液に、１６５μＬ（１．０４ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルをゆっくり加えた。その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。その反応混合物を水でクエンチングし、ジエチルエーテルに抽出し、乾燥させ( ＭｇＳＯ₄)、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（１：４から１：２まで））にかけて、２２１ｍｇ（５８％収率）の表題化合物を無色の油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、CDCl₃)δ 7.38(dd、1H、J=1.5、7.8Hz)、7.28(t、1H、J=8.1Hz )、7.15-7.21(m、1H)、8.82-7.03(m、5H)、5.13(s、2H)、3.82(d、2H)J=6.4Hz)、2.74(t、2 H)、1.91-2.00(m、1H)、1.84(d、2H)、および 1.47(s、9H)。質量スペクトル(MALDI-TOF ; α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリクス)C₂₄H₃₀ClNO₄S に対する計算値:454.2(M+Na)。実測値:454.4。ｃ）１−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−３−［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンゼン塩酸塩先の工程で調製した、２１５ｍｇの１−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ −３−［［Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］ベンゼンの塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を、１．５ｍＬの、ジオキサン中の４ＮＨＣｌで処理した。その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌し、その後濃縮して、ジエチルエーテル／ヘキサン／メタノールから繰り返し集めた後、１８３ｍｇの表題化合物を無色の粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、DMSO-d₆)δ 8.51(br s、2H)、7.45(dd、1H、J=1.3、7.9Hz)、7.27 -7.35(m、2H)、7.21(d、1H)、6.90-7.05(m、4H)、5.18(s、2H)、3.87(d、2H)、2.90(t、2H、J =10Hz)、2.05(m、1H)、1.91(d、2H、J=13.8Hz)、および 1.5-1.54(m、2H)。質量スペクトル(MALDI-TOF; α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリクス)C₁₉H₂₂ClNO₂ に対する計算値:332.1(M+H)。実測値:332.0。ｄ）３−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］ベンゼン酢酸塩１００μＬ（０．９０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド中の、先の工程で調製した、４０ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）の１−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−３− ［（ピペリジン−４−イル）メトキシ］ベンゼン塩酸塩に、４０ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）のエチルアセトイミダート塩酸塩を加えた。その反応混合物を周囲温度で３日間攪拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチングし、塩化メチレンに抽出し、乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、濃縮した。残渣を１ｍＬの塩化メチレンに溶解し、その後５００μＬの氷酢酸で処理した。その溶液をその後、展開液として塩化メチレン／メタノール／氷酢酸（８３：１５：２）を用いて分取薄層クロマトグラフィーに直接かけて、３３．８ｍｇの表題化合物をゴム状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、DMSO-d₆)δ 7.45(dd、1H、J=1.5、7.9Hz)、7.27-7.34(m、2H)、7 .20-7.23(dd、1H、J=1.4、8.3Hz)、6.89-7.04(m、4H)、5.76(s、2H)、4.07(d、2H、J=14Hz )、3.87(ｄ、2H、J=6.2Hz)、3.05(t、2H、J=13Hz)、2.22(s、3H)、2.05-2.13(m、1H)、1.85( d、2H)、1.71(br s、3H)、および 1.18-1.38(m、2H)。質量スペクトル(MALDI-TOF; α- シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリクス)C₂₁H₂₅N₂O₂に対する計算値:373.2( M+H)。実測値:373.0。例１４２−クロロベンゼンスルホン酸３−［３−アミジノプロポキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩ａ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［３−シアノプロポキシ］−５−メチルフェニルエステルＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（３ｍＬ）中の、例１の工程（ｃ）で調製した、２５０ｍｇ（０．７９６ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルエステルに０℃で、２０ｍｇ（０．８３３ｍｍｏｌ）の１００％水素化ナトリウムを加えた。その反応混合物を５分間攪拌した。その反応混合物に１００μＬ（１．０１ｍｍｏｌ）の４−ブロモブチロニトリルを加えた。その反応混合物を一晩周囲温度まで攪拌し、１Ｎ塩酸で反応を停止し、ジエチルエーテルに抽出した。その反応混合物を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、シリカゲルフラッシュカラム上に置き、塩化メチレンで溶出して、１２７ｍｇの不純物入りの化合物を油状物として得、これをそのまま次の反応で使用した。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、DMSO-d₆)δ 7.94(dd、1H、J=1.5、9Hz)、7.54-7.63(m、2H)、7.3 4-7.40(m、1H)、6.57(m、1H)、6.55(m、1H)、および 6.48(t、1H、J=2Hz)。質量スペクトル(MALDI-TOF; α-シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリクス)C₁₇H₁₆ClNO₄S に対する計算値:388.0(M+Na)。実測値:387.8。ｂ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［３−アミジノプロポキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩１０ｍＬの３７％ＨＣｌのエタノール溶液中の、１１５ｍｇの２−クロロベンゼンスルホン酸３−［３−シアノプロポキシ］−５−メチルフェニルエステルの溶液を、０℃で一晩攪拌した。その反応物を乾燥するまで濃縮し、エタノール（５ｍＬ）で希釈し、１ｇの炭酸アンモニウムで処理した。その反応混合物を４０分間攪拌した。その反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムでクエンチングし、塩化メチレンに抽出し、乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、乾燥するまで濃縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール／ヘキサンの混合物で粉末にして、６４ｍｇの表題化合物を無色の粉末として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、DMSO-d₆)δ 9.02(br s、2H)、8.68(br s、2H)、7.95(dd、1H、J=1、 7Hz)、7.81-7.90(m、2H)、7.56-7.62(m、1H)、6.75(s、1H)、6.50(s、1H)、6.44(t、1H、J =1Hz)、3.89(t、2H、J=6Hz)、2.21(s、2H)、および2.02(５重線、2H)。質量スペクトル(M ALDI-TOF; α−シアノ−4−ヒドロキシケイ皮酸マトリクス)。C₁₇H₁₉ClN₂O₄S に対する計算値:383.1(M+H)。実測値:382.8。例１５２−クロロベンゼンスルホン酸３−［［３−（Ｎ−メチルアミジノ）フェニル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩例６の工程（ａ）で調製した、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−シアノフェニル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル（４１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でエタノール中の３７％ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃で３日間放置した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンから真空中で数回濃縮した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（２７０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）とＮａ₂ＣＯ₃（２１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、その後室温で２日間攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）と１０％Ｋ₂ＣＯ₃の間に分配した。有機相を１０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０ｍＬ）で洗い、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥した。真空中で溶媒を除去後、ＨＣｌメタノール溶液（３０ｍＬ）を加え、溶媒を真空中で除去した。残渣をその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／塩化メチレン）により精製し、メタノール／酢酸エチルから結晶化して、表題化合物を白色結晶（１４５ｍｇ、３０％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、DMSO-d₆)δ 2.22(s、3H)、3.01(s、3H)、5.10(s、2H)、6.53(s、1H )、6.56(s、1H)、6.87(s、1H)、7.58(t、1H、J=7.0Hz)、7.63(t、1H)J=7.6Hz)、7.73(m、2H)、 7.86(m、3H)、7.94(d、1H、J=4.0Hz)、9.05(br s、1H)、9.55(br s、1H)、および9.94(br s、1H)。質量スペクトル(MALDI-TOF、シナピン酸マトリクス)C₂₂H₂₁N₂O₄SCl に対する計算値:445.1(M+H)。実測値:445.0。例１６２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（４−アミジノフェニル）メトキシ］−５ −メチルフェニルエステル塩酸塩ａ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（４−シアノフェニル）メトキシ］ −５−メチルフェニルエステルアゾジカルボン酸ジエチル（５２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、例１の工程（ｃ）で調製した２−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルエステル（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−シアノベンジルアルコール（４００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ；ヨーン（Ｙｏｏｎ）ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８：２７８６−２７９２（１９７３））、およびトリフェニルホスフィン（７９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。その混合物を０℃で２時間、室温で３時間攪拌した。その反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で順次洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、表題化合物を白色固体（０．９５ｇ、７６％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz,.CDCL₃)δ 2.26(s、3H)、5.03(s、2H)、6.57(t、1H、J=2.2Hz)、6. 59(s、1H)、6.67(s、1H)、7.38(t、1H、J=5.8Hz)、7.49(d、2H、J=4.2Hz)、7.60(m、2H)、7. 67(d、2H、J=3.5Hz)、および7.96(d、1H、J=3.6Hz)。ｂ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（４−アミジノフェニル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩先の工程で調製した、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（４−シアノフェニル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル（４１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で３７％ＨＣｌエタノール溶液（２０ｍＬ）を加えた。その混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと共に数回蒸発させた。残渣をその後エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸アンモニウム（３８５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を塩化メチレンと１０％Ｋ₂ＣＯ₃（５０ｍＬ）との間に分配した。有機相を５０ｍＬの１０％Ｋ₂ＣＯ₃で洗い、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、ＨＣｌのメタノール溶液（３０ｍＬ）で処理し、濃縮した。残渣をその後結晶化（メタノールと酢酸エチル）により精製して、表題化合物を白色固体（３４５ｍｇ、７４％）として得た。¹Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、DMSO-d₆)δ 2.21(s、3H)、5.16(s、 2H)、6.53(t、2H、 J=9.3Hz)、6.86(s、1H)、7.55-7.62(m、3H)、7.82-7.89(m、4H)、7.93(d、1H、J=4.0Hz)、9 .24(br s、2H)、および9.44(br s、2H)。質量スペクトル(MALDI-TOF、シナピン酸マトリクス)C₂₁H₁₉N₂ClO₄Sに対する計算値:431.1(M+H)。実測値:431.1。例１７２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−アミジノフェニル）メトキシ］フェニルエステル塩酸塩ａ）３−ベンジルオキシフェニルアセテートＤＭＦ（１０ｍＬ）中のレゾルシノールモノアセテート（６．１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（９５％、０．９２ｇ、４０ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。その混合物を室温で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の臭化ベンジル（６．８５ｇ、４０ｍｍｏｌ）をその後滴下し、その混合物を室温で２時間攪拌した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）でゆっくりクエンチングし、その後酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：塩化メチレン）により精製して、表題化合物を白色の固体（５．３０ｇ、５５％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、CDCl₃)δ 2.28(s、3H)、5.03(s、2H)、6.72(m、2H)、6.85(dd、1H、 J=1.2、4.1Hz)、7.27(t、1H、J=7.9Hz)、および7.41(m、5H)。ｂ）３−ベンジルオキシフェノールテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、先の工程で調製した、３−ベンジルオキシフェニルアセテート（４．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）と室温で３時間処理した。その混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）により精製して、表題化合物を無色の液体（３．８０ｇ、９６％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、CDCl₃)δ 5.01(s、2H)、5.09(s、1H)、6.47(t、2H、J=2.2Hz)、6.5 6(dd、1H、J=1.1、4.1Hz)、7.11(t、1H)、および7.39(m、5H)。ｃ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−ベンジルオキシフェニルエステル塩化メチレン（５０ｍＬ）中の、先の工程で調製した、３−ベンジルオキシフェノール（２．９７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）と２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（３．２７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で、０℃で２時間および室温で２時間処理した。その反応混合物を２００ｍＬの塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍＬ）、食塩水（２×５０ｍＬ）で順次洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：塩化メチレン）により精製して、表題化合物を無色の液体（５．３５ｇ、９５％）として得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、CDCl₃)δ 4.97(s、2H)、6.71(dd、1H、J=1.1、4.1Hz)、6.78(t、1H、 J=2.3Hz)、6.85(dd、1H、J=1.1、4.1Hz)、7.17(t、1H、J=8.3Hz)、7.37(m、5H)、7.58(m、2 H)、および7.91(dd、1H、J=1.1、4.1Hz)。ｄ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシフェニルエステルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の、先の工程で調製した、２−クロロベンゼンスルホン酸３−ベンジルオキシフェニルエステル（３．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（３５０ｍｇ）を、３時間水素化（風船）した。触媒をセライトで濾過し、テトラヒドロフランで洗った。一つに合わせたテトラヒドロフラン溶液を真空中で蒸発させ、残渣をその後フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）により精製して、表題化合物を無色の油状物（２．７５ｇ、９５％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、CDCl₃)δ 6.68(m、3H)、7.12(ｔ、1H、J=6.5Hz)、7.37(t、1H、J=7 .1Hz)、7.60(m、2H)、７.94(dd、1H、J=0.6、4.0Hz)。ｅ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−シアノフェニル）メトキシ］フェニルエステルアゾジカルボン酸ジエチル（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、先の工程で調製した、２−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシフェニルエステル（２８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−シアノベンジルアルコール（１３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（ヨーンら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３８：２７８６−２７９２（１９７３））、およびトリフェニルホスフィン（２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。その混合物を０℃で２時間、室温で３時間攪拌した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃（２× ３０ｍＬ）、食塩水（２×３０ｍＬ）で洗い、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、表題化合物を薄黄色の油状物（３７５ｍｇ、９３％）として得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、CDCl₃)δ 5.02(s、2H)、6.78(m、2H)、6.85(dd、1H、J=4.2、1.3H z)、7.20(t、1H、J=8.2Hz)、7.38(t、1H、J=5.8Hz)、7.51(t、1H、J=7.7Hz)、7.59-7.68(m、 5H)、および7.93(dd、1H、J=4.0、0.7Hz)。ｆ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−アミジノフェニル）メトキシ］フェニルエステル塩酸塩先の工程で調製した、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−シアノフェニル）メトキシ］フェニルエステル（２８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、３７％ＨＣｌエタノール溶液（１５ｍＬ）を０℃で加えた。その混合物を室温で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンと共に数回蒸発させた。残渣をその後エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸アンモニウム（３００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で希釈し、１０％Ｋ₂ＣＯ₃（２×５０ｍＬ）で洗い、Ｋ₂ＣＯ₃で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、ＨＣｌメタノール溶液（３０ｍＬ）を加え、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の１０％メタノール）により精製して、表題化合物を白色の発泡体（２３８ｍｇ、７５％）として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、DMSO-d₆)δ 5.15(s、2H)、6.67(d、1H、J=4.OHz)、6.81(s、1H)、7 .03(d、1H、J=4.0Hz)、7.32(t、1H、J=8.3Hz)、7.58(t、1H、J=7.5Hz)、7.65(t、1H、J=7.7H z)、7.75-7.94(m、6H)、9.27(br s、2H)、および9.45(br s、2H)。質量スペクトル(MAL DI-TOF、シナピン酸マトリクス)C₂₀H₁₇N₂ClO₄S に対する計算値:417.1(M+H)、439. O(M+Na)。実測値:417.4、439.1。例１８２−クロロベンゼンスルホン酸３−［５−アミジノペンチルオキシ］−５−メチルフェニルエステル酢酸塩ａ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［５−シアノペンチルオキシ］−５− メチルフェニルエステル水素化ナトリウム（２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ；１００％）を、例１の工程（ｃ）で調製した、２５０ｍｇ（０．８５５ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゼンスルホン酸３−ヒドロキシ−５−メチルフェニルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルフオルムアミド溶液２ｍＬに加えた。５分後、１３０μＬ（０．９３ｍｍｏｌ）の６−ブロモヘキサンニトリルを、その反応混合物に加えた。その反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、食塩水（５０ｍＬ）で反応を停止し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に抽出し、水（３×１０ｍＬ）で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン／石油エーテル４：１から１００：０まで）により精製して、２５０ｍｇの表題化合物を、放置すると固化する無色の油状物として得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、CDCl₃)δ 7.97(dd、1H、J=1.4、7.8Hz)、7.56-7.65(m、2H)、7.36 -7.41(m、1H)、6.59(br s、1H)、6.53(br s、1H)、6.48(t、1H、J=1.1Hz)、3.85(t、2H)、2. 38(t、2H)、2.24(s、3H)、および1.6-1.8(m、6H)。質量スペクトル(MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリクス)C₁₉H₂₀ NClO₄S に対する計算値:416.1(M+Na)。実測値:416.1。ｂ）２−クロロベンゼンスルホン酸３−［５−アミジノペンチルオキシ］−５ −メチルフェニルエステル酢酸塩１０ｍＬの３７％ＨＣｌエタノール中の、先の工程で調製した、１３８ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）の２−クロロベンゼンスルホン酸３−［５−シアノペンチルオキシ］−５−メチルフェニルエステルの溶液を、周囲温度で一晩攪拌した。その反応混合物を油状物に濃縮し、５ｍＬのエタノールで希釈し、１．０ｇの炭酸アンモニウムで処理した。周囲温度で３０分間攪拌後、その反応混合物を２ＮのＮａＯＨでクエンチングし、塩化メチレンに抽出し、乾燥させ（Ｋ₂ＣＯ₃）、濃縮した。残渣を５００μＬの氷酢酸で処理し、ジエチルエーテル／塩化メチレンから粉末化して、３．９ｍｇの表題化合物を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz、DMSO-d₆)δ 7.79-7.95(m、3H)、7.55-7.60(t、1H)、6.73(s、1H)、 6.49(s、1H)、6.38(s、1H)、3.85(t、2H)、2.29(t、2H)、および2.20(s、3H)。質量スペクトル(MALDI-TOF、α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリクス)C₁₉H₂₃N₂ClO₄S に対する計算値:411.1(M+H)。実測値:411.3。例１９精製した酵素の In vitroにおける阻害試薬全ての緩衝液塩はシグマケミカルカンパニー（Sigma Chemical Company）（セントルイス、ＭＯ）から購入し、入手できる最高純度のものである。酵素の基質、Ｎ−ベンゾイル−Phe−Val−Arg−ｐ−ニトロアニリド（シグマＢ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ile−Glu−Gly−Arg−ｐ−ニトロアニリド（シグマＢ２２９１）、Ｎ−ｐ−トシル−Gly−Pro−Lys−ｐ−ニトロアニリド（シグマＴ６１４０）、およびＮ−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−ｐ−ニトロアニリド（シグマＳ７３８８）は、全てシグマから購入した。ヒトα−トロンビンとヒトＸａ因子はエンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ（Enzyme Research Laboratories）（サウスベンド、インディアナ州）から入手した。ウシのトリプシンはシグマから入手した。Ｋｉ測定全アッセイは、ペプチドｐ−ニトロアニリド基質の加水分解を触媒する酵素を阻害するテスト化合物の能力を基準にした。典型的なＫｉ測定において、基質をＤＭＳＯで調製し、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、２００ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７．５から成るアッセイ緩衝液に希釈する。基質各々の最終濃度を以下に例記する。一般的に、基質濃度は実験で測定したＫｍ値より低い。テスト化合物を０．１６ｍｇ／ｍＬＤＭＳＯ溶液として調製する。希釈液を、２００倍の濃度範囲を含む８つの最終濃度を与えるようにＤＭＳＯで調製する。酵素溶液をアッセイ緩衝液で以下に例記した濃度で調製する。典型的なＫｉ測定において、９６穴プレートの各穴に、２８０μＬの基質溶液、１０μＬの阻害剤溶液をピペットで入れ、プレートを１０分間以上モレキュラーデバイスプレートリーダー（Molecular Devices plate reader）で３７℃に熱で平衡化しておいた。反応は２０μＬの酵素液の一部を加えることで開始し、４０５ｎｍでの吸光度の増加を１５分間記録する。全基質の１０％未満の加水分解に相当するデータを計算で使用する。阻害剤を含んでいないサンプルに対する速度比（時間の関数として吸光度の変化の割合）を、阻害剤を含むサンプルの速度で割って、阻害剤の濃度の関数としてプロットする。データを線形回帰に合わせて、直線の傾きの値を計算する。その傾きの逆数が実験で測定したＫｉ値である。トロンビントロンビン活性を、基質 Suc−Ala−Ala−Pro−Arg−ｐＮＡを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で２０μＭ（２０μＭ＜＜Ｋｍ＝１８０μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％だった。精製したヒトのα−トロンビンをアッセイ緩衝液に４５０ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［トロンビン］＝０．５ｎＭ、［Suc−Ala−Ala−Pro−Arg− ｐＮＡ］＝２０μＭだった。Ｘａ因子Ｘａ因子活性を、基質Ｂｚ−Ile−Glu−Gly−Arg−ｐＮＡを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で５１μＭ（５１μＭ＜＜Ｋｍ＝１．３ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％だった。精製した活性化されたヒトＸａ因子をアッセイ緩衝液に３００ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［ＦＸａ］＝２０ｎＭ、［Ｂｚ−Ile−Glu−Gly−Arg−ｐＮＡ］＝５１μＭだった。トリプシントリプシン活性を、基質Ｂｚ−Phe−Val−Arg−ｐＮＡを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で１４μＭ（１４μＭ＜＜Ｋｍ＝２９１μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％だった。精製したウシのトリプシンをアッセイ緩衝液に１５０ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［トリプシン］＝１０ｎＭ、［Ｂｚ−phe−Val−Arg−ｐＮＡ］＝１４μ Ｍだった。キモトリプシンキモトリプシン活性を、基質 Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−ｐＮＡを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で１４μＭ（１４μＭ＜＜Ｋｍ＝６１μＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．３％だった。精製したウシα−キモトリプシンをアッセイ緩衝液に４５ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［キモトリプシン］＝３ｎＭ、［Suc−Ala−Ala−Pro−Phe− ｐＮＡ］＝１４μＭだった。合成した化合物を使用して得られた結果を表１に示す。この結果は本発明の化合物がプロテアーゼの阻害剤であることを示している。本発明の化合物は、Ｘａ因子、トロンビン、キモトリプシン、およびトリプシン等の、いくつかのプロテアーゼを阻害する。本発明をここに完全に記載したけれども、同じことが本発明の範囲、またはそのいずれもの態様に影響されることなく、広いか、同等の範囲の条件、処方、および他のパラメーター内で実行され得ることが、当業者に理解されるだろう。ここで引用された全ての特許と刊行物は、ここにその全てを参照により本明細書の開示内容の一部とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/18 31/18 31/24 31/24 31/445 31/445 31/495 31/495 Ｃ０７Ｃ 311/21 Ｃ０７Ｃ 311/21 Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/28 211/28 295/14 295/14 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者トムツック、ブルース・イーアメリカ合衆国、ペンシルバニア州 19426、カレッジビル、ソネット・レーン 333 (72)発明者イリッグ、カールアメリカ合衆国、ペンシルバニア州 19460、フェニックスビル、ジョナサン・ドライブ 25 (72)発明者ソル、リチャード・エムアメリカ合衆国、ニュージャージー州 08648、ローレンスビル、グレン・アベニュー 324

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉを有する化合物、又はこれらの溶媒和化合物、水和物若しくは薬学的に許容しうる塩。但し、Ｚは−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｒ^yＲ^z）−、−Ｃ（Ｒ^yＲ^z）ＮＲ¹⁰−、−ＯＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ^yＲ^z）−、−Ｃ（Ｒ^yＲ^z）Ｏ−、−ＮＲ¹⁰ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ¹⁰−の１つである。Ｒ^y及びＲ^zは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はカルボキシの１つである。Ｒ¹は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はヘテロアリール（但し、これらの何れかが任意に置換されうる。）の１つである。Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、− ＣＯ₂Ｒ^x、−ＣＨ₂ＯＲ^x又は−ＯＲ^xの１つであるか、又はこれらが、隣接した炭素原子上にある場合、Ｒ²及びＲ³はまた、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ₂）_q−（但し、ｑは２から６である。）の１つを形成し、Ｒ⁴ は先に定義したとおりである。Ｒ^xは、各例示した基で独立に、水素、アルキル又はシクロアルキルの１つであり、前記アルキル又はシクロアルキル基は、任意に、１以上の不飽和を有しうる。Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ¹⁰−、−Ｓ−、−ＣＨＲ¹⁰−又は共有結合の１つである。Ｗは、Ｎ又はＣＲ¹⁰である。Ｒ⁶は、各例示した基で独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ又は− ＣＯ₂Ｒ^w（但し、Ｒ^wはアルキル又はシクロアルキルである。）の１つである。Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって、−（ＣＨ₂）_y−（但し、ｙはゼロ、１又は２であるが、ＷがＮである場合、ｙはゼロ又は１であり得ない。）を形成する。Ｒ⁹は、水素、アルキル、シクロアルキル又はアリールの１つであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルで任意に置換されうる。Ｒ¹⁰は、各例示した基で独立に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル又はカルボキシアルキルの１つである。ｎはゼロから８であるが、ＷがＮであり、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ｎは２から８である。及びｍは１から４であるが、ＷがＮである場合、ｍは１ではない。２．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、Ｚが、−ＳＯ₂Ｏ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−Ｃ（Ｒ^yＲ^z）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｒ^y Ｒ^z）−（但しＲ^y及びＲ^zは各々水素である。）の１つであり、Ｒ¹が、Ｃ_6-10アリール、ピリジニル、キニゾリニル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルの１つであって、これらの何れかが、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ_1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ジ（Ｃ_2-10カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ_6-14アル（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルキニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6アルキニルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_2-6カルボキシアルキル、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ_2-6カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、及びパーフルオロエトキシの１又は２で任意に置換されるものであり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシメチル又はＣ_1-4アルコキシの１つであるか、又はこの他には、Ｒ²およびＲ³は、これらが隣接した炭素原子に存在する場合、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ₂）_q−（但し、ｑは２から６である。）の１つを形成し、及びＲ⁴が先に定義したとおりであり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹⁰−、又は共有結合の１つであり、Ｗが、Ｎ又はＣＲ¹⁰であり、Ｒ⁶が、各例示した基で、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はシアノの１つであり、Ｒ⁷及びＲ⁸が、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カルボキシアルキル又はＣ_2-10ヒドロキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸が一緒になって− （ＣＨ₂）_y−（但し、ｙは０、１又は２であるが、ＷがＮである場合、ｙは０又は１であり得ない。）を形成し、Ｒ⁹が水素；Ｃ_1-10アルキルであって、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_1ー6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、アルキルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アシルアミノ、シアノ又はトリフルオロメチルで任意に置換されたものであり、Ｒ¹⁰が、各例示した基で独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10アミノアルキル、Ｃ_1-4モノアルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル又はＣ_2-1 ₀ カルボキシアルキルであり、ｎが、ゼロから８であるが、ＷがＮである場合、ｎは２から８であり、及びｍが、１から４であるが、ＷがＮである場合、ｍは１ではないである化合物。３．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、Ｚが−ＳＯ₂Ｏ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ₂Ｏ−又は−ＯＣＨ₂−の１つであり、Ｒ¹がフェニル又はナフチルであって、任意に１又は２のクロロ又はジメチルアミノで置換されたものの１つであり、Ｒ²及びＲ³が、各々水素であるか、又はＲ²及びＲ³はまた、一緒になって −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、Ｒ⁴が水素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルの１つであり、ＹがＯ又はＮＲ¹⁰の１つであり、ＷがＮ又はＣＲ¹⁰であり、Ｒ⁶が、各例示した基で水素又はヒドロキシであり、Ｒ⁷及びＲ⁸が独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸が一緒になって −（ＣＨ₂）_y−（但し、ｙはゼロ、１又は２であるが、ＷがＮである場合、ｙはゼロ又は１であり得ない。）を形成し、Ｒ⁹が水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ¹⁰が各例示した基で独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4カルボキシアルキル、Ｃ_2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ_2-8 ）アルキル、メチルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルであり、ｎがゼロから４であるが、ＷがＮである場合、ｎは２から４であり、ｍが１、２又は３である化合物。４．式IIを有する化合物、又はこれらの溶媒和化合物、水和物若しくは薬学的に許容しうる塩。但し、Ｚは−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｒ^yＲ^z）−、−Ｃ（Ｒ^yＲ^z）ＮＲ¹⁰−、−ＯＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ^yＲ^z）−、−Ｃ（Ｒ^yＲ^z）Ｏ−、−ＮＲ¹⁰ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ¹⁰−の１つである。Ｒ^y及びＲ^zは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はカルボキシの１つである。Ｒ¹は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はヘテロアリール（但し、これらの何れかが任意に置換されうる。）の１つである。Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、− ＣＯ₂Ｒ^x、−ＣＨ₂ＯＲ^x又は−ＯＲ^xの１つであるか、又はこれらが、隣接した炭素原子上にある場合、Ｒ²及びＲ³はまた、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ₂）_q−（但し、ｑは２から６である。）の１つを形成し、Ｒ⁴ は先に定義したとおりである。Ｒ^xは、各例示した基で独立に、水素、アルキル又はシクロアルキルの１つであり、前記アルキル又はシクロアルキル基は、任意に、１以上の不飽和を有しうる。Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ¹⁰−、−Ｓ−、−ＣＨＲ¹⁰−又は共有結合の１つである。Ｗは、Ｎ又はＣＲ¹⁰である。Ｒ⁶は、各例示した基で独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ又は− ＣＯ₂Ｒ^w（但し、Ｒ^wはアルキル又はシクロアルキルである。）の１つである。Ｒ⁷及びＲ⁸は、各々独立に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸は一緒になって、−（ＣＨ₂）_y−（但し、ｙはゼロ、１又は２であるが、ＷがＮである場合、ｙはゼロ又は１であり得ない。）を形成する。Ｒ¹⁰は、各例示した基で独立に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル又はカルボキシアルキルの１つである。ｎはゼロから８であるが、ＷがＮであり、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ｎは２から８である。及びｍは１から４であるが、ＷがＮである場合、ｍは１ではない。５．請求の範囲第４項に記載の化合物であって、Ｚが、−ＳＯ₂Ｏ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−Ｃ（Ｒ^yＲ^z）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｒ^y Ｒ^z）−（但しＲ^y及びＲ^zは各々水素である。）の１つであり、Ｒ¹が、Ｃ_6-10アリール、ピリジニル、キニゾリニル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルの１つであって、これらの何れかが、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ_1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2- ₆ ヒドロキシアルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ジ（Ｃ_2-1 ₀ カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ_6-14アル（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6 アルキニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6アルキニルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1ー6アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ_2-6カルボキシアルキル、Ｃ_2-6 カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、及びパーフルオロエトキシの１又は２で任意に置換されるものであり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルコキシメチル又はＣ_1-4アルコキシの１つであるか、又はこの他には、Ｒ²およびＲ³は、これらが隣接した炭素原子に存在する場合、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ₂）_q−（但し、ｑは２から６である。）の１つを形成し、及びＲ⁴が先に定義したとおりであり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹⁰−、又は共有結合の１つであり、Ｗが、Ｎ又はＣＲ¹⁰であり、Ｒ⁶が、各例示した基で、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はシアノの１つであり、Ｒ⁷及びＲ⁸が、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カルボキシアルキル又はＣ_2-10ヒドロキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸が一緒になって− （ＣＨ₂）_y−（但し、ｙは０、１又は２であるが、ＷがＮである場合、ｙは０又は１であり得ない。）を形成する。Ｒ¹⁰が、各例示した基で独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10アミノアルキル、Ｃ_1-4モノアルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルであり、ｎが、ゼロから８であるが、ＷがＮである場合、ｎは２から８であり、及びｍが、１から４であるが、ＷがＮである場合、ｍは１ではないである化合物。６．請求の範囲第４項に記載の化合物であって、Ｚが−ＳＯ₂Ｏ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ₂Ｏ−又は−ＯＣＨ₂−の１つであり、Ｒ¹がフェニル又はナフチルであって、任意に１又は２のクロロ又はジメチルアミノで置換されたものの１つであり、Ｒ²及びＲ³が、各々水素であるか、又はＲ²及びＲ³はまた、一緒になって −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、Ｒ⁴が水素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルの１つであり、ＹがＯ又はＮＲ¹⁰の１つであり、ＷがＮ又はＣＲ¹⁰であり、Ｒ⁶が、各例示した基で水素又はヒドロキシであり、Ｒ⁷及びＲ⁸が独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルの１つであるか、又はＲ⁷及びＲ⁸が一緒になって −（ＣＨ₂）_y−（但し、ｙはゼロ、１又は２であるが、ＷがＮである場合、ｙはゼロ又は１であり得ない。）を形成し、Ｒ¹⁰が各例示した基で独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4カルボキシアルキル、Ｃ_2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ_2-8 ）アルキル、メチルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルであり、ｎがゼロから４であるが、ＷがＮである場合、ｎは２から４であり、ｍが１、２又は３である化合物。７．式III を有する化合物、又はこれらの溶媒和化合物、水和物又は薬学的に許容しうる塩。但し、Ｚは−ＮＲ¹⁰ＳＯ₂−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｒ^yＲ^z）−、−Ｃ（Ｒ^y Ｒ^z）ＮＲ¹⁰−、−ＯＳＯ₂−、−ＳＯ₂Ｏ−、−ＯＣ（Ｒ^yＲ^z）−、−Ｃ（Ｒ^y Ｒ^z）Ｏ−、−ＮＲ¹⁰ＣＯ−又は−ＣＯＮＲ¹⁰−の１つである。Ｒ^y及びＲ^zは、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル又はカルボキシの１つである。Ｒ¹は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル又はヘテロアリール（但し、これらの何れかが任意に置換されうる。）の１つである。Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ₂ Ｒ^x、−ＣＨ₂ＯＲ^x又は−ＯＲ^xの１つであるか、又はこれらが、隣接した炭素原子上にある場合、Ｒ²及びＲ³はまた、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ −又は−（ＣＨ₂）_q−（但し、ｑは２から６である。）の１つを形成し、Ｒ⁴は先に定義したとおりである。Ｒ^xは、各例示した基で独立に、水素、アルキル又はシクロアルキルの１つであり、前記アルキル又はシクロアルキル基は、任意に、１以上の不飽和を有しうる。Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ¹⁰−、−Ｓ−、−ＣＨＲ¹⁰−又は共有結合の１つである。Ｗは、Ｎ又はＣＲ¹⁰である。Ｒ⁵は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル又はカルボキシアルキルの１つである。Ｒ⁶は、各例示した基で独立に、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ又は− ＣＯ₂Ｒ^w（但し、Ｒ^wはアルキル又はシクロアルキルである。）の１つである。Ｒ¹⁰は、各例示した基で独立に、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル又はカルボキシアルキルの１つである。Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル又はアルコキシアルキルの１つである。及びｎはゼロから８であるが、ＷがＮであり、Ｙが−ＣＨＲ¹⁰−以外である場合、ｎは２から８である。８．請求の範囲第７項に記載の化合物であって、Ｚが、−ＳＯ₂Ｏ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−Ｃ（Ｒ^yＲ^z）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｒ^y Ｒ^z）−（但しＲ^y及びＲ^zは各々水素である。）の１つであり、Ｒ¹が、Ｃ_6-10アリール、ピリジニル、キニゾリニル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルの１つであって、これらの何れかが、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アミノアルキル、Ｃ_1-6アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル、カルボキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ_2-10モノ（カルボキシアルキル）アミノ、ジ（Ｃ_2-10カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ_6-14アル（Ｃ_1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ_2-6アルキニルカルボニル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_2-6アルケニルスルホニル、Ｃ_2-6アルキニルスルホニル、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル、Ｃ_1-6アルキルスルホンアミド、アミジノ、グアニジノ、Ｃ_1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ_2-6カルボキシアルキル、Ｃ_2-6カルボキシアルコキシ、Ｃ_2-6カルボキシアルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメトキシ、及びパーフルオロエトキシの１又は２で任意に置換されるものであり、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4 アルコキシメチル又はＣ_1-4アルコキシの１つであるか、又はこの他には、Ｒ²およびＲ³は、これらが隣接した炭素原子に存在する場合、一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＨ₂）_q−（但し、ｑは２から６である。）の１つを形成し、及びＲ⁴が先に定義したとおりであり、Ｙが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ¹⁰−、又は共有結合の１つであり、Ｗが、Ｎ又はＣＲ¹⁰であり、Ｒ⁵が、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-10カルボキシアルキル又はＣ_2-10ヒドロキシアルキルの１つであり、Ｒ⁶が、各例示した基で、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はシアノの１つであり、Ｒ¹⁰が、各例示した基で独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10アミノアルキル、Ｃ_1-4モノアルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル又はＣ_2ー10カルボキシアルキルであり、Ｒ’が、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、フェニル、ベンジル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ_1-8）アルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシメチル又はアルコキシの１つであり、及びｎが、ゼロから８であるが、ＷがＮである場合、ｎは２から８である化合物。９．請求の範囲第７項に記載の化合物であって、Ｚが−ＳＯ₂Ｏ−、−ＳＯ₂ＮＲ¹⁰−、−ＣＨ₂Ｏ−又は−ＯＣＨ₂−の１つであり、Ｒ¹がフェニル又はナフチルであって、任意に１又は２のクロロ又はジメチルアミノで置換されたものの１つであり、Ｒ²及びＲ³が、各々水素であるか、又はＲ²及びＲ³はまた、一緒になってーＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、Ｒ⁴が水素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルの１つであり、ＹがＯ又はＮＲ¹⁰の１つであり、ＷがＮ又はＣＲ¹⁰であり、Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル又はＣ_2-10カルボキシアルキルの１つであり、Ｒ⁶が、各例示した基で水素又はヒドロキシであり、Ｒ¹⁰が各例示した基で独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4カルボキシアルキル、Ｃ_2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ_2-8 ）アルキル、メチルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルであり、Ｒ’が水素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり、及びｎがゼロから４であるが、ＷがＮである場合、ｎは２から４である化合物。１０．請求の範囲第１項に記載の化合物であって、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（１−アセチミドイルピペリジン−４− イル）メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、３−（２−クロロベンジルオキシ）−５−メチル−１−［２−（１−アセチミドイル）ピペラジン−４−イル］］エトキシベンゼン二酢酸塩、Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［２−［［４−（１− アセチミドイル）アミノ］ブトキシ］−４−メチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［［［３−（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メチルアミノ］フェニル］ベンゼンスルホンアミド、３−クロロベンゼンスルホン酸３−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン− ４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、２，３−ジクロロベンゼンスルホン酸３−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、２−クロロ−Ｎ−［［３−［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩、２−クロロ−Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−［［３−［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］−５−トリフルオロメチルフェニル］ベンゼンスルホンアミド、１−（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレンスルホン酸３−［［（１− アセチミドイル）ピペリジン−３−イル］メトキシ］−５−メトキシフェニルエステル塩酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸１−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン− ４−イル］メトキシ］ナフタレン−３−イルエステル酢酸塩、又は３−［（２−クロロフェノキシ）メチル］−［［（１−アセチミドイル）ピペリジン−４−イル］メトキシ］ベンゼン酢酸塩、である化合物。１１．請求の範囲第４項に記載の化合物であって、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［３−アミジノプロポキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、又は２−クロロベンゼンスルホン酸３−［５−アミジノペンチルオキシ］−５−メチルフェニルエステル酢酸塩である化合物。１２．請求の範囲第７項に記載の化合物であって、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−アミジノフェニル）メトキシ］− ５−メチルフェニルエステル塩酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［［３−（Ｎ−ヒドロキシ）アミジノフェニル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩、２−クロロベンゼンスルホン酸３−［［３−（Ｎ−メチルアミジノ）フェニル］メトキシ］−５−メチルフェニルエステル塩酸塩２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（４−アミジノフェニル）メトキシ］− ５ −メチルフェニルエステル塩酸塩、又は２−クロロベンゼンスルホン酸３−［（３−アミジノフェニル）メトキシ］フェニルエステル塩酸塩である化合物。１３．蛋白質分解を阻害するのに効果的な請求の範囲第１項から第１２項の何れか１項に記載の化合物の所定量を含有する、哺乳動物での蛋白質分解を阻害するための薬学的組成物。１４．薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を更に含有する請求の範囲第１３項に記載の薬学的組成物。１５．トリプシン様プロテアーゼを阻害するのに効果的な請求の範囲第１項から第１２項の何れか１項に記載の化合物の所定量を含有する請求の範囲第１３項に記載の薬学的組成物。１６．請求の範囲第１３項に記載の組成物を哺乳動物に投与することを具備した、哺乳動物での蛋白質分解を阻害する方法。１７．請求の範囲第１６項に記載の方法であって、トリプシン様プロテアーゼが阻害される方法。１８．請求の範囲第１３項に記載の組成物を哺乳動物に投与することを具備した、哺乳動物における膵炎、虚血、発作、再狭窄、気腫又は炎症を治療する方法。１９．請求の範囲第１３項に記載の組成物を哺乳動物に投与することを具備した、トロンビンで誘導される血小板凝集及び血漿中のフィブリノーゲンの凝固を阻害する方法。