JP2000502681A - 生物学的に活性なベンゾチアゾロンエタンアミン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】 生物学的に活性なベンゾチアゾロンエタンアミン 発明の分野 本発明は新規なベンゾチアゾロンエタンアミン、その製造法、それを包含する 医薬組成物およびそれの使用を含む治療法に関する。新規な化合物はドーパミン DA₂−レセプター作用剤およびβ₂−アドレノレセプター作用剤としての使用が適 用範囲のものとされている。 発明の背景 ベンゾチアゾロン誘導体は知られている。例えば、国際特許出願公開公報の W O 92／08708号および WO 93／23385号には生物学的に活性なアミン、とりわけβ₂ −アドレノレセプター作用剤およびドーパミンDA₂−レセプター作用剤であり、 そして可逆性の閉塞性気道疾患の治療で指示されている生物学的に活性なアミノ エチルベンゾチアゾロン誘導体が開示されている。 WO 93／24473には、式 （式中、ＸおよびＹは独立して-S(0)n-もしくは-0-であり、ｎは０、１もしくは ２であり、ｐ、ｑおよびｒは独立して２もしくは３であり、Ｚは場合によりハロ ゲン、OR¹、NO₂もしくはNR²R³によって置換されたフェニルであるかまたは５も しくは６員環のＮ、ＯもしくはＳを含む複素環であり、そしてR¹、R²およびR³は 独立して水素もしくはC_{1 〜6}アルキル である）の７−（２−アミノエチル）−ベンゾチアゾロン化合物が開示されてい る。この化合物はβ₂−アドレノレセプター作用剤およびドーパミンDA₂−レセプ ター作用剤であり、可逆性の閉塞性気道疾患の治療に適用される。 ここで、本発明者らはドーパミンDA₂−レセプター作用剤およびβ₂−アドレノ レセプター作用剤としての用途が示される新規なベンゾチアゾロンエタンアミン の群を発見した。 発明の概要 従って、本発明の一態様において、式Ｉ （式中、Ｘは場合によりアルキルまたはハロゲンで置換されたナフチルを表し、 そしてｐ、ｑおよびｒは独立して２または３を表す）の化合物およびその医薬上 許容しうる塩が提供される。 この化合物は薬理学上活性である。これはドーパミンDA₂−レセプター作用お よびβ₂−アドレノレセプター作用の両方を示す。これはα₁−アドレノレセプタ ー作用を少ししかまたは全く示さない。この化合物は作用の持続およびDA₂／β₂ の比率において有利である。 好ましくは上記式Iのｐは３である。ｑは２が好ましい。ｒは２が好ましい。 Ｘは未置換のナフチルが好ましい。 Ｘがアルキル置換されたナフチルである場合、置換基は直鎖または分 枝鎖C_{1 〜6}アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ −ブチル、ｉ−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖ペンチルまたは直鎖もしくは分枝鎖 ヘキシルから選ぶことができる。好ましいハロゲン置換基はF、C1およびBrであ る。アルキル置換基がキラルである場合、光学異性体を形成することがあり、こ れは本発明の範囲内に含まれる。また、本発明の範囲に包含されるのは式Ｉの化 合物の互変体である。 式Ｉの化合物の医薬上許容しうる塩には、無機酸および有機酸から誘導された 酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、マレイン酸塩、酒石 酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、４−メトキシ安息香酸塩、２−もしくは４−ヒ ドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル エンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファミ ン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、ジフェニル酢酸塩、トリフ ェニル酢酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩 、グルコン酸塩、ヒドロキシ−ナフタレンカルボン酸塩、例えば１−ヒドロキシ −２−ナフタレンカルボン酸塩もしくは３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボ ン酸塩またはオレイン酸塩が含まれる。また、化合物は塩基との塩を形成するこ ともできる。式Ｉの化合物は塩、都合良くは医薬上許容しうる塩の形態で得るこ とができる。所望により、このような塩は慣用の方法を用いて遊離塩基に変換す ることができる。医薬上許容しうる塩は、式Ｉの化合物を適切な溶媒の存在下で 適当な酸または塩基と反応させることによって製造することができる。 また、本発明は式II （式中、ｐ、ｑ、ｒおよびＸは上記定義した通りである）の化合物を選択的に還 元することからなる式Ｉの化合物の製造法を提供する。 適切な還元剤には、親電子性還元剤、例えばジボランおよびアラン（水素化ア ルミニウム）、または求核性還元剤、例えば複合金属水素化物、例えばナトリウ ムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物が含まれる。好ましい還 元剤はジボランである。溶媒は反応条件において不活性でなければならない。非 プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたは1,2−ジ メトキシエタンが好ましい。反応は約０℃〜約100℃の温度、好ましくは還流温 度で実施することができる。 式IIの化合物は、式III のアミンと式IV HOOC-(CH₂)_p-1-S0₂-(CH₂)_q-0-(CH₂)_r-X IV の適切な酸または対応する酸塩化物とを慣用の方法によってカップリン グさせることによって製造することができる。例えば、カップリングはSheehan and Hess，Ｊ．Am．Chem．Soc.，1955，77，1067の方法を用いてジシクロヘキシ ルカルボジイミドの存在下、Staab，Angew．Chem.Int．EdEngl.，1962によって 記載されている1,1'−カルボニルジイミダゾールの存在下、またはDMFのような 溶媒中のブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在 下で実施することができる。この方法に必要な酸は、水性メタノール中の水素化 リチウムを用いた加水分解によって対応するエステルから得ることができる。酸 塩化物は、例えば周囲温度から還流温度でトルエン中のオキサリルクロリドまた はチオニルクロリドとの反応によって酸から製造することができる。 式IIIの化合物は、知られている方法、例えばＪ．Med．Chem，1987，30,1116 に記載されている方法によって製造することができる。 式IVの化合物はここでの実施例に記載されているようにして製造することがで き、これは広範囲の式IVの化合物の製造について当業者によって容易に適合させ ることができる。 上記方法においては、出発物質中に存在するいずれかの官能基、例えばヒドロ キシまたはアミノ基は保護する必要がある。適切な保護基およびそれを除く方法 は、例えばT．W．Greene and P．G．M．Wuts，JohnWiley and Sons Inc.，1991 による“Protective Groups in OrganicSynthesis”に記載されているものであ る。 ヒドロキシ基は、例えばアリールメチル基、例えばフェニルメチル、ジフェニ ルメチルもしくはトリフェニルメチルによって、またはテトラヒドロピラニル誘 導体として保護することができる。適切なアミノ保護基にはアリールメチル基、 例えばベンジル、（R,S）−α−フェニルエチル、ジフェニルメチルまたはトリ フェニルメチル、およびアシル基、 例えばアセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチルが含まれる。 脱保護には慣用の方法を使用することができる。例えば、アリールメチル基は金 属触媒、例えばパラジウム／木炭の存在下で水素化することによって除去するこ とができる。テトラヒドロピラニル基は、酸性条件下で加水分解によって開裂す ることができる。アシル基は塩基、例えば水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム を用いた加水分解によって除去することができるか、またはトリクロロアセチル のような基は例えば亜鉛および酢酸を用いて還元することによって除去すること ができる。 式IIの中間体は新規であり、本発明のさらなる態様に従って提供される。 式Ｉの化合物およびその塩はドーパミンDA₂−レセプター作用剤である。ウシ 下垂体膜中のDA₂−レセプター結合部位に関する試験化合物の結合親和性は、そ れぞれ加水分解されないGTP類似物なしでまたは存在下で、[³H]−Ｎ−ｎ−プロ ピルノルアポモルフィンおよび[³H]−スピペロンの置換によって測定することが できる(D．R．Sibley，A．DeLeanand I．Creese，Anterior Pituitary Dopamine Receptors,Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity State sof the D-2 Dopamine Receptor，J．Biol．Chem.，1982，257(11),6351〜6361) 。また、DA₂−レセプター活性はウサギ分離耳動脈（rabbitisolated ear tery） の機能検査（functional screen）中に示すことができ、これはBrown and O'Co nnor，Br．J．Pharmacol.，1981，73,189Pも記載されている。この化合物はβ₂ −アドレノレセプター作用剤でもある。この活性はモルモット分離気管中に示す ことができ、これはI．G．Dougall，D．Harper，D．M．Jackson，and P．Leff， Br．J. Pharmacol，1991，104，1057に記載されている。 α₁−レセプター活性は実施例に記載されたようにウサギ分離耳動脈検査を用 いて分析することができる。 作用の持続は、“Novel and versatile superfusion system：itsuse in the evaluation of some spasmogenic and spasmolytic agentsusing guinea-pig is olated tracheal smooth muscle”，Journal ofPharmacological Methods 21，7 1〜86，（1989）中のColemanらの方法に従って分析することができる。 式Ｉの化合物およびその塩は、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息（ 例えば末期の喘息および気道過敏症 (airway hyper−responsiveness)）および 気管支炎等を含む喘息のような病気を含めて広範囲の気道疾患の治療に使用する ことが指示されている（例えば英国特許第2022078号およびBr．J．Pharmacol.， 1987，24，4983を参照）。 また、式Ｉの化合物およびその塩は緑内障および種々の他の病気、例えば炎症 性およびアレルギー性皮膚疾患並びに癌、例えば小細胞肺癌（small cell lung cancer）および鬱血性心疾患の治療に適用される。 ここで使用する「治療」の用語には予防および疾患の症状の軽減が含まれる。 従って、本発明のさらなる態様においては、治療における式Ｉの化合物および その医薬上許容しうる塩の使用が提供される。 さらに、気道疾患の治療、特に喘息または慢性気管支炎の治療のための医薬の 製造における式Ｉの化合物または医薬上許容しうるその塩の使用が提供される。 さらになお、本発明は気道疾患の治療方法を提供するものであって、この方法 はこのような病気にかかっているまたはかかりやすい患者に治 療上有効な量の式Ｉの化合物または医薬上許容しうるその塩を投与することから なる。 本発明のさらなる態様に従えば、緑内障の治療または予防法が提供され、この 方法はこのような病気にかかっているまたはかかりやすい患者に治療上有効な量 の式Ｉの化合物または医薬上許容しうるその塩を投与することからなる。 上記使用について、投与される用量は当然のことながら投与方法および望まし い治療によって変化する。しかしながら、一般に満足のいく結果は、動物体重kg 当たり約１μg〜約20mgの一日投薬量で、好ましくは一日に１〜４回の分割され た用量で、または持効性形態で式Ｉの化合物を投与する時に得られる。ヒトにつ いては一日当たりの総用量は70μg〜1,400mgの範囲であり、投与に適した単位投 薬形態は固体または液体の医薬希釈剤または担体と混合した化合物20μg〜1,400 mgからなる。 式Ｉの化合物はそれ自体でまたは局所、腸内もしくは非経口投与に適した医薬 組成物の形態で使用することができる。 例えば計量された用量の吸入装置は、適切な噴射剤中に追加の賦形剤、例えば エタノール、界面活性剤、滑剤および安定剤を用いてまたはなしで分散された化 合物を投与するのに使用することができる。 適切な噴射剤には炭化水素、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロア ルカン噴射剤またはこのような噴射剤のいずれかの混合物が含まれる。特に好ま しい噴射剤はP134aおよびP227であり、これらはそれぞれ単独または他の噴射剤 および／または界面活性剤および／または他の賦形剤と組み合わせて、例えば互 いに組み合わせて使用することができる。 また、霧状にした水性懸濁液または好ましくは溶液も適切なpHおよび ／または張度に調節してまたは調節せずに、単位用量または複数回用量処方物の いずれかとして使用することができる。 乾燥粉末吸入器は化合物を単独でまたは医薬上許容しうる担体と組み合わせて 投与するのに使用することができ、後者の場合は微細に分割された粉末としてま たは定められた混合物としてである。乾燥粉末吸入器は一回用量または複数回用 量であることができ、乾燥粉末または粉末を含むカプセル剤を使用することがで きる。 計量された用量吸入器、霧状および乾燥粉末吸入装置はよく知られており、種 々のこのような装置は入手可能である。 活性物質を含み所望によりコーティングされた錠剤およびゼラチンカプセル剤 は、例えば希釈剤、担体、結合剤、滑剤、安定剤および他の慣用の成分から選ば れる一つまたはそれを超える成分を含むことができる。 また、活性成分の注射溶液には例えば保存剤、安定剤、粘度調節剤、乳化剤、 緩衝剤および他の慣用の成分から選ばれる一つまたはそれを超える成分が含まれ る。 また、本発明によれば、医薬上許容しうる希釈剤または担体との混合物中、好 ましくは80重量％未満そしてさらに好ましくは50重量％未満の式Ｉの化合物また はその医薬上許容しうる塩からなる医薬組成物が提供される。 本発明を以下の実施例によって説明するが、如何様にも限定するものではなく 、実施例中では温度は摂氏である。 実施例１ ４−ヒドロキシ−７−［２−［３−［２−［２−（１−ナフタレニル）エトキシ ］エチルスルホニル］プロピルアミノ］エチル］−1,3−ベン ゾチアゾール−２(3H)−オン塩酸塩 ａ）１−［２−（エテニルオキシ）エチル］ナフタレン 新たに蒸留したエチルビニルエーテル（60ml）、２−（１−ナフタレニル）エ タノール（8.61g）および酢酸水銀（0.4g）の混合物を還流下で20時間加熱した 。揮発性物質を真空下（水流ポンプ）で除去し、残留物をクーゲルロールによっ て蒸留して標題化合物を少量の２−（１−ナフタレニル）エタノールで汚染され た油（8.15g）として得た。 沸点：0.04mmHgで160〜170℃ 質量分析：gc／ms 198(M)，155(100) ｂ）メチル３−［２−［２−(1−ナフタレニル）エトキシ］エチルチオ］プロパ ノエート 工程ａ）の生成物（8．15g）、メチル３−メルカプトプロパノエート（4.86g ）および2,2´−アゾビス（２−メチルプロパノニトリル)(0.2g)を50℃で１時間 加熱し、この後に行った薄層クロマトグラフィー（tlc）は出発物質が残ってい ることを示した。追加量の2,2´−アゾビス（２−メチルプロパノニトリル)(0.1 5g) を添加し、そして混合物を60℃でさらに１時間加熱した。粗反応混合物をフ ラッシュクロマトグラフィー（溶離液としてペトロール：エーテル５：１)によ って精製して表題化合物を油として得た（11.07g）。 質量分析：gc／ms 318(M)，154(100) ¹H NMR（360mHz，CDC1₃）δ：2.61(2H，t)，2.72(2H，t)，2.81(2H，t)，3.38 (2H，t)，3.64(2H，t)，3.70(3H，s)，3.80(2H，t)，7.40(2H，m)，7.5(2H，m) ，7.73(1H，d)，7.85(1H，d)，8.06(1H，d)。 ｃ）メチル３−［２−［２−（１−ナフタレニル）エトキシ］エチルスルホニル ］プロパノエート 水（70ml）中のOXONE^TM（18.4）の溶液を10゜でメタノール（70ml）中の工程 ｂ）の生成物（3．18g）の溶液に滴加した。懸濁液を室温で５時間撹拌した。反 応混合物を水（200ml）で希釈し、ジクロロメタン（3×50ml）で抽出した。合わ せた有機抽出物を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム溶液で乾燥し、そして蒸発 させて表題化合物を得て（3.39ｇ）、これをさらに精製することなく次の工程に 使用した。 質量分析：gc／ms350(M)，154(100); ¹H NMR（360mHz，CDCl₃）δ：2.70(2H，t)，3.06(2H，t)，3.17(2H,t)，3.26( 2H，t)，3.71(3H，s)，3.85(4H，m)，7.40(2H，m)，7.5(2Hm)，7.73(1H，d)，7. 85(1H，d)，8.06(1H，d)。 ｄ）３−［２−［２−（１−ナフタレニル）エトキシ］エチルスルホニル］プロ パン酸 水（30ml）中の水酸化リチウム−水和物（2.02g）の溶液を、メタノール（40m l）中の工程ｃ）の生成物（3.35g）の懸濁液に添加した。混合物を室温で６時間 撹拌し、この後に行ったtlc（エーテル）はエステルが消費されたことを示した 。ほとんどのメタノールを真空下で除き、残留物を水（100ml）で希釈した。塩 基性溶液をエーテルで洗浄した。次いで、水性相を塩酸で酸性化し、エーテルで 抽出した。エーテルを水、塩水で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO₄）、そして溶媒 を真空下で除いて表題化合物を得た（3.08g）。これをさらにフラッシュクロマ トグラフィー（溶離液としてクロロホルム：酢酸９：１）によって精製し、ヘキ サンで摩砕した後、表題化合物を白色固体として得た（0.687g）。 融点：105〜108℃ 質量分析：gc／ms 336(M)，141(100); ¹H NMR(360mHz，CDCl₃) δ：2.73(2H，t)，3.15〜3.22(4H，m)，3.33 〜3.37(2H，t)，3.79〜3.86(4H，m)，7.33〜7.54(4H，m)，7.72(1H，d),7.84(1H ，d)，8.00(1H，d)。 分析： 測定値 C60.90；H6.34；S9.48％ 理論値 C60.70；H5.99；S9.53％ ｅ）Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−３Ｈ−1,3−ベンゾチアゾール −７−イル）エチル］−３−［２−［２−（１−ナフタレニル）−エトキシ］エ チルスルホニル］プロパンアミド 工程ｄ）の生成物（0.625g）を窒素下でジメチルホルムアミド（10ml）に溶解 した。この撹拌された溶液に1，1´−カルボニルジイミダゾール（0.301g）を添 加し、混合物を室温で２時間撹拌した。７−（２−アミノエチル）−４−ヒドロ キシ−1,3−ベンゾチアゾール(3H）−２−臭化水素酸塩 (J．Med．Chem.，1987 ，30，1166)(0.541g) 、続いてトリエチルアミン（2.59ml）を添加した。混合物 を一夜撹拌し、次いで揮発物を真空下で除いた。残留物を酢酸エチル中にとり、 希塩酸、次いで塩水で洗浄した。有機相を乾燥し（MgSO₄）、溶媒を真空下で除 き、表題化合物（1.30g）を油として得て、これをさらに精製することなく使用 した。 質量分析：FAB 529(Ｍ＋Ｈ) ｆ）４−ヒドロキシ−７−［２−［３−［２−［２−（１−ナフタレニル）エト キシ］エチルスルホニル］プロピルアミノ］エチル］−1,3−ベンゾチアゾール −2(3H)−オン塩酸塩 ボラン−テトラヒドロフラン溶液(THF中1.0Ｍ、8.6ml）を、乾燥テトラヒドロ フラン（100ml）中の工程ｅ）の生成物（1.30g）の撹拌された溶液に滴加した。 次いで、反応物を不活性雰囲気下、還流下で１時間加熱した。溶離液としてアセ トニトリルおよび0.1％トリフルオロ酢酸 を使用する逆相HPLCは多量の出発物質が残っていることを示したので、追加量の ボラン（8.6ml)を添加し、そして混合物を還流下でさらに１時間加熱した。反応 物を冷却し、メタノール（3.5ml）を注意深く添加した。溶媒を真空下で除き、 残留物をメタノール（100ml）中に溶解し、これに濃塩酸（比重1.18、0.75ml） を添加した。この溶液を還流下で20分加熱し、次いで溶媒を真空下で除いた。残 留物を溶離液としてアセトニトリルおよび0.1％トリフルオロ酢酸を用いた分取 逆相HPLCによって精製した。最終的に塩酸塩を製造しエタノールから再結晶して 表題化合物を白色粉末として得た（0.38g）。 融点：174〜176℃ 質量分析：FAB 515(Ｍ＋Ｈ) ¹H NMR（360mHz，D₆−DMSO）δ：2.00〜2.08(2H，m)，2.86〜2.91(2H,m)，2.9 6(2H，m)，3.06(2H，m)，3.15(2H，t)，3.33(2H，t)，3.38〜3.40(2H，m)，3.76 〜3.82(4H，m)，6.80(1H，d)，6.89(1H，d)，7.42〜7.58(4H，m)，7.80(1H，d) ，7.92(1H，d)，8.09(1H，d)，9.22(2H,brs)，10.20(1H，s)，11.82(1H，s)。 分 析： 測定値：C 56.16；H 5.98；N 5.40；S 11.77；Cl 6.00；H₂O 1.20％ 0.28モルの水について理論値： C 56.16；H 5.89；N 5.04；S 11.52；Cl 6.39；H₂O 0.91％ DA₂−レセプター活性は、Brown and O'Connor，Br．J．Pharmacol.,1981，73 ，189Pに記載されているように、ウサギ分離耳動脈の機能検査で示した。 β₂−アドレノレセプター活性は、I．G．Dougall，D．Harper，D．M.Jackson ，and P．Leff，Br．J．Pharmacol.，1991，104，1057に記載さ れているように、モルモット分離気管において示した。 α₁−レセプター活性は以下のようにウサギ分離耳動脈検査を用いて分析した 。 ウサギ分離耳動脈 ペントバルビトンナトリウム（60mg／kg）を静脈内注射することによって、雄 NZWウサギ（2.5〜3.0kg）を犠牲にした。耳を除去し、中央の耳動脈の隣接部分 を露出し、そしてポリプロピレンカニューレ（外径0.75mm）を挿入した。除去後 、動脈を付着性結合組織についてきれいにし、環状平滑筋の面を保存しながら５ mm幅で６環を調製した。以下の組成（mM）：NaCl 117.56；NaHCO₃ 25.00；KCl 5 .36；NaH₂PO₄ 0.89;MgSO₄ 1.18；グルコース11．10およびCaCl₂ 2.55のKrebs溶 液を含む20ml器官浴中に組織を細いタングステンワイヤーホック（0.25mm径）に 取り付けた。ニューロンの取り込みおよびβレセプターを遮断するためにそれぞ れコカイン（30μM）およびプロパノール（１μM）をKrebs溶液に含めた。また 、カテコールアミンの酸化を防ぐためにアスコルビン酸塩（100μM）を添加した 。この溶液を37℃に維持し、95％Ｏ₂：５％CO₂で連続的にガス処理した。ワイヤ ーホックの上部をオームドフォース変位トランスデューサー（Ormed force disp lacement transducer）に取り付け、下のホックを浴の固定支持体に取り付けた 。等尺力（isometric force）における変化をAdvance Bryans AB500平床記録器 で記録した。実 験 概要 各実験の始めに、各組織に1.0gの力を加えた。この力を、約60分の安定化期間 の間に一定になるまで２または３回回復させた。力が回復す ると同時に浴から洗い出した。作用剤濃度の効果を表すＥ／［Ａ］曲線を0.5 lo g₁₀増分で作用剤の累積添加量によって作図した。応答（収縮）を標準の作用剤 の最大応答のパーセンテージとして記録した。 作用の定量化 フェニレフェリンを標準作用剤として採択した。最初に、フェニレフェリンに 対するＥ／[Ａ］曲線を作図した。次いで、フェニレフェリンを洗い流し、試験 化合物に対するＥ／[Ａ］曲線を作図した。作用を生じた化合物の応答をフェニ レフェリンに対する最大応答のパーセンテージとして示した。フェニレフェリン に対する試験化合物曲線の漸近線の値は化合物の固有活性を示している（フェニ レフェリンの固有活性を１と仮定する）。 p[A₅₀] 値は作用剤の有効性の尺度である。これは最大応答の半分の応答を生 じる作用剤濃度の負の対数である。１よりも著しく低い固有活性、すなわち＝＜ 0.8を有する化合物については、分析の比較方法を用いて効力（τ）値および親 和性（pK_A）値を計算することができる。この分析はフェニレフェリンがこの系 中で十分な作用剤として作用することを仮定し、従ってこれを用いて操作モデル のパラメーターEmおよびｎを定義している（Leff，etal.，“Estimation of ago nist affinityand effica cy by direct and operational model fitting.，”J .Pharmacol．Methods.，1989，23，225〜237参照）。また、これらのパラメータ ーは実施する試験化合物の比較分析を行うのに利用することができる。親和性は pK_Aとして示す（レセプターの半分を占める作用剤濃度の負の対数）。 拮抗作用の定量化 作用を示さなかった化合物を、可能なかぎり高い化合物濃度で組織を 培養し、次いでフェニレフェニリン曲線Ｅ／［Ａ］曲線を作図することによって 評価した。対照のフェニレフェリン曲線と比べてこれらのフェニレフェリン曲線 が右方向にシフトしている度合いが実施すべき試験化合物の親和性の評価である と考えられる。このような親和性の評価はpA₂値として示される（対照のＥ／［ Ａ］曲線に対して右方向に２倍の変位を生じる拮抗剤濃度の負の対数）。 α₁を媒介とする作用の確定 プラゾシンを標準α₁拮抗剤として採択した。試験化合物が、試験化合物のＥ ／［Ａ］曲線の漸近線に達して拮抗作用を示す場合は、プラゾシン(1μM)を添加 して応答が逆転するかどうかみる。α₁拮抗剤が試験化合物の応答を逆転させる 場合、これは作用がα₁を媒介としていると考えられる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年１月１４日（１９９８．１．１４） 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉ （Ｘはナフチルを表し、ｐは３であり、ｑは２であり、そしてｒは２である）の 化合物およびその医薬上許容しうる塩。 ２．式II （式中、ｐ、ｑ、ｒおよびＸは請求項１に定義した通りである）の化合物を選 択的に還元することからなる式Ｉの化合物の製造法。 ３．式II （式中、ｐ、ｑ、ｒおよびＸは請求項１に定義した通りである）の化合物。 ４．請求項１に記載した化合物の治療における使用。 ５．閉塞性気道疾患の治療、特に喘息または慢性気管支炎の治療のための医薬の 製造における請求項１に記載の化合物の使用。 ６．気道疾患を患っているまたはこのような病気にかかりやすい患者に、治療上 有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる気道疾患の治療法。 ７．緑内障を患っているまたはこのような病気にかかりやすい患者に、治療上有 効な量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる緑内障の治療または予 防のための方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ブラウン，ロジヤー イギリス国レスターシヤー州エル・イー11 ５キユー・エヌ．ラフバラ．ダンカンウ エイ８ (72)発明者 ケイジ，ピーター イギリス国レスターシヤー州エル・イー12 ９ビー・ゼツド．シエプシエド．フオレ ストストリート47 (72)発明者 チエシア，デイヴイツド イギリス国ノツテインガム州エヌ・ジー９ ４デイー・エイ．チルウエル．パークロ ード46 (72)発明者 インス，フラーンシス イギリス国レスターシヤー州エル・イー12 ９ビー・ゼツド．ラフバラ．レコンフイ ールドロード78

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ （式中、Ｘは場合によりアルキルまたはハロゲンによって置換されたナフチルを 表し、そしてｐ、ｑおよびｒは独立して２または３を表す）の化合物およびそれ の医薬上許容しうる塩。 ２．ｐが３である請求項１に記載の化合物。 ３．ｑが２である請求項１に記載の化合物。 ４．ｒが２である請求項１に記載の化合物。 ５．Ｘが未置換のナフチルである請求項１に記載の化合物。 ６．式II （式中、ｐ、ｑ、ｒおよびＸは上記定義した通りである）の化合物を選択的に還 元することからなる式Ｉの化合物の製造法。 ７．式II （式中、ｐ、ｑ、ｒおよびＸは上記定義した通りである）の化合物。 ８．式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩の治療における使用。 ９．閉塞性気道疾患の治療、特に喘息または慢性気管支炎の治療のための医薬の 製造における式Ｉの化合物またはその医薬上許容しうる塩の使用。