【発明の詳細な説明】
鎮痛作用を有する新規化合物
発明の分野
本発明は置換された７員の窒素環である新規化合物、それらの製造方法、それ
らの使用及びこの新規化合物を含有する医薬組成物に関する。新規化合物は療法
、そして特に痛みの治療に使用される。
発明の背景及び先行技術
δ受容体は多くの生体機能例えば循環系及び疼痛系において働きをすることが
確認されている。従ってδ受容体に対するリガンドは鎮痛剤としてそして／又は
抗高血圧症剤としての用途が見いだされる可能性があるであろう。δ受容体のリ
ガンドは免疫調節活性を有することも認められている。
現在オピオイド受容体の少なくとも３つの異なる個体(μ、δ及びκ)の確認が
十分になされており、そしてこの３つはすべてヒトを含む多くの種の中枢及び末
梢神経系の両方において明らかにされている。種々の動物モデルにおいてこれら
の受容体の１つ又はそれより多くが活性化された場合無痛覚が観察されている。
ほとんど例外なく、現在利用可能な選択的オピオイドδリガンドはペプチド性
であり、そして全身経路による投与には不適当である。ある非ペプチド性δアン
タゴニストがしばらく前から利用可能になっている（概説としてTakemori & Por
toghese，1992，Ann．Rev．Pharmacol.Tox.，32: 239-269参照）。これらの化合
物、例えばナルトリンドール（naltorindole）はδ受容体対μ受容体結合に対す
る選択性がやや不十分（すなわち10倍未満）でありそして鎮痛活性を示さないと
いう欠点があり、この事実は選択性の高い非ペプチド性δリガンドの開発の必要
性を強調するものである。
最近、鎮痛活性を有するδ選択性非ペプチドとしては始めての非ペプチド性δ
アゴニストであるBW 373U86が Chang等，1993，J．Pharmacol.Exp．Ther.，267:
852-857により報告された。しかしながら、このものはμ受容体に対して著しい
親和性を示す。
従って、本発明の基本的な問題は、優れた鎮痛作用を有するのみならず現在の
μアゴニストを超える改良された副作用プロフィールを有しそして経口的効果の
可能性のある新しい鎮痛剤を見いだすことであった。
先行技術において確認されそして現存する鎮痛剤は不十分な薬動力学特性を欠
点としてもち、そして全身経路で投与された場合鎮痛作用を示さないという多く
の不利な点を有する。又、先行技術に記述された好ましい化合物は全身経路で投
与された場合著しい痙攣作用を示したとも報告されている。
WO 93/15062及び WO 95/045051にはBW 373U86を含むいくつかのジアリールメ
チルピペラジン及びジアリールメチルピペリジン化合物が開示されているが、こ
れらの先行技術化合物は本発明の化合物と構造的に明らかに異なる化合物である
。
上で述べた問題は以下に記述する７員の窒素環である新規化合物の開発によっ
て解決された。
発明の概要
本発明の新規化合物は一般式(Ｉ)
（式中、
Ａは置換された又は置換されていない芳香族；場合により置換されたＣ5〜C10
ヒドロ芳香族；各々が水素、CH3、(CH2)oCF3、ハロゲン、CONR5R6、CO2R5、COR5
、(CH2)oNR5R6、(CH2)oCH3(CH2)oSOR5R6、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5、(CH2)oN
R5COR6及びNR5(CH2)oCOR1から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基により場
合によりそして独立して置換されたＣ、Ｓ、Ｎ及びＯのいずれかより選ばれる５〜
10個の原子を有するヘテロ芳香族又はヘテロヒドロ芳香族部分であり、ここでｏ
は０、１又は２であり、そしてR1、R5及びR6はそれぞれ下で定義する通りであり
、
R1は水素、枝分かれ鎖又は直鎖のC1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、ア
ルキルがC1〜C2アルキルでありそしてシクロアルキルがC3〜C6シクロアルキルで
あるC4〜C8（アルキル−シクロアルキル）；C6〜C10アリール；及びＣ、Ｓ、Ｎ
及びＯのいずれかより選ばれる５〜10個の原子を有するヘテロアリールから選ば
れ、
R5及びR6は各々がそして独立して上でR1について定義した通りであり、
R2は水素、CH3、OR1、CO2R1、及びCH2CO2R1から選ばれ、ここでR1は上で定義
した通りであり、
Ｂは置換された又は置換されていない芳香族；場合により置換されたC5〜C10
ヒドロ芳香族；水素、CH3、CF3、ハロゲン、(CH2)pC5NR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2
)pCOR5、(CH2)pCO2R5、OR5、(CH2)pSOR5、(CH2)pSO2R5、及び(CH2)pSO2NR5R6か
ら各々がそして独立して選ばれる１つ又は２つの置換基により場合により置換さ
れたＣ、Ｓ、Ｎ及びＯのいずれかより選ばれる５〜10個の原子を有するヘテロ芳
香族又はヘテロ
ヒドロ芳香族部分であり、ここでｐは０、１、２又は３でありそしてR5及びR6は
上で定義した通りであり、
R3及びR4は各々がそして独立してR5、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCO
NR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OHPh)、(CH2)p−３−インドリル、(C
H2)pSR5又は(CH2)pOR5であり、ここでｐは０、１、２、３又は４であり、そして
R5及びR6は上で定義した通りである）により定義される。
式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容し得る塩、並びにそれらの異性体、水和物、同
形異性体及びプロドラッグも本発明の範囲内である。
本発明の好ましい化合物は、Ａがフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル
、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、イ
ンダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒ
ドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル及びピロリジニルから選ばれ、ここ
で
各々のＡ基は水素、CH3、(CH2)oCF3、Ｆ、Cl、CONR5R6、CO2R5、COR5、(CH2)o
SOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5、(CH2)oNR5COR6及びNR5(CH2)oCOR6から独立
して選ばれる１つ又は２つの置換基により場合により置換されており、ここでR5
及びR6は下で定義する通りであり、そしてｏは０又は１であり、
R1、R5及びR6は各々がそして独立して水素、枝分かれ鎖又は直鎖のC1〜C4アル
キル、C3〜C5シクロアルキル、アルキルがC1〜C2アルキルでありそしてシクロア
ルキルがC3〜C6シクロアルキルであるC4〜C8（アルキル−シクロアルキル）、及
びフェニルから選ばれ、
R2は水素、メチル、又はOR1であり、ここでR1は上で定義した通りで
あり、
Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ
ニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、
シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、イン
ダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒド
ロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インダゾリニル、及
び
から選ばれ、
各々のＢ基は水素、CH3、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2
)pCOR5、(CH2)pCO2R5、及びOR5から独立して選ばれる１〜２つの置換基により場
合により置換されており、ここでｐは０又は１であり、そしてR5及びR6は上で定
義した通りであり、
R3及びR4は各々がそして独立して水素、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2
CH3(CH2)pCON5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2
)p(p-OHPh)、(CH2)p−３−インドリル、(CH2)pSR5、及び(CH2)pOR5から選ばれ
、ここでｐは０、１、２又は３であり、そしてR5及びR6は上で定義した通りであ
る式(Ｉ)の化合物である。
本発明の特に好ましい化合物は、Ａが（式中、各々のＡ置換基のフェニル環はＨ、CH3、(CH2)oCF3、Ｆ、Cl、CONR5R6
、CO2R5、(CH2)oSOR5、(CH2)oSO2R5、(CH2)oSO2NR5R6、(CH2)oNR5COR6、及びNR5
(CH2)oCOR6から選ばれる１つ又は２つの置換基により場合によりそして独立して
置換されることがあり、ここでR5及びR6は下で定義する通りであり、そしてｏは
０、１又は２であり、
R1は水素、メチル、エチル、CH2CH＝CH2、又はCH2−シクロプロピルから選ば
れ、
R5及びR6は各々がそして独立してフェニル、メチル及びエチルから選ばれるか
、又はR5及びR6は一緒になってｒが４又は５である-(CH2)r-であり、
R2はＨ、メチル、又はOR1であり、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、及びR16は各々がそして独立し
て上でR1について定義した通りであり、
Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ
ニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘ
キシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、
インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、テトラヒドロフラニル、
インダゾリニル、及びから選ばれ、
各々のＢ基は水素、メチル、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(
CH2)pCOR5、(CH2)pCO2R5、及びOR5から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基
により場合により置換されており、ここでｐは０、１又は２であり、そしてR5及
びR6は上で定義した通りであり、
R3及びR4は各々がそして独立してＨ、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2C
H3(CH2)pCONR5R6、(CH2)pNR5R6、(CH2)pCONR5R6、(CH2)pCO2R5、(CH2)pPh、(CH2
)p(p-OHPh)、(CH2)p−３−インドリル、(CH2)pSR5、及び(CH2)pOR5であり、ここ
でｐは０、１、２、又は３であり、そしてR5及びR6は上で定義した通りである式
(Ｉ)の化合物である。
さらにいっそう好ましいのは、Ａ置換基が
であり、そしてR9、R10、R11及びR12が上で定義した通りである化合物を使用す
ることである。
置換基Ａ及びＢはそれぞれ、環のいずれかの位置において場合により置換され
ることがある。
「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「アリール」は６〜10個の炭素原子を有する芳香族環、例えばフェニル及びナ
フチルを意味する。
「ヘテロアリール」は環の５〜10個の原子の１つ又はそれより多くが炭素以外
の元素、例えばＮ、Ｓ及びＯである芳香族環を意味する。
「ヒドロ芳香族」は環に５〜10個の炭素原子を有する一部分が又は完全に飽和
された芳香族環構造を意味する。
「ヘテロヒドロ芳香族」は一部分が又は完全に飽和された芳香族環構造であっ
て、環の５〜10個の原子の１つ又はそれより多くが炭素以外の元素、例えばＮ、
Ｓ及びＯである前記環構造を意味する。
「異性体」はそれらの官能基の位置及び／又はオリエンテーションが異なる式
(Ｉ)の化合物を意味する。「オリエンテーション」は立体異性体、ジアステレオ
マー、レジオイソマー及び鏡像異性体を意味する。
「同形異性体」は結晶化合物及び非晶質化合物のようにそれらの結晶格子が異
なる式(Ｉ)の化合物を意味する。
「プロドラッグ」は誘導体から生成する生物学的変換物質が活性薬剤であるよ
うな薬理学的に許容し得る誘導体例えばエステル及びアミドを意味する。Goodma
n 及び Gilmansによる参考文献「治療の薬理学的根拠(The Pharmacological bas
is of Therapeutics)」第８版、McGraw-Hill,Int．Ed．1992年刊、13〜15ページ
に所載の「薬剤の生物学的変換(Biotransformation of Drugs)」はプロドラッグ
を概説しており、この内容は参照により本明細書に組み入れる。
本発明の新規化合物は療法、特に痛みの治療に有用である。
本発明のさらに別の態様は下で説明するいずれかの病気に使用する医薬の製造
のための式(Ｉ)の化合物の使用である。
この化合物はμオピオイド受容体亞型に作用する薬剤例えばモルフィンに見ら
れる副作用、特に呼吸低下、消化管運動性及び乱用に陥りやすいことの調節を含
めてμオピオイド受容体亞型に作用する鎮痛作用を調
節するために有用である。
本発明の化合物は免疫調節剤として、特に自己免疫疾患例えば関節炎に、皮膚
移植、臓器移植及び同様の外科的要求に、膠原病、種々のアレルギー症状に、そ
して抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としての使用にも有用である。
本発明の化合物はオピオイド受容体の退化又は機能不全が存在するか又は上述
の範例に関連している疾患状態においても有用である。これには診断技法におけ
る本発明化合物の同位元素標識体の使用及び映像形成への適用例えば陽電子放射
断層撮影（PET）が含まれる。
本発明の化合物は下痢、鬱病、失禁、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸
疾患、脊髄損傷及びアルコール、ニコチン、オピオイド及びその他の薬物乱用の
治療を含む薬物嗜癖の治療並びに交感神経系の病気例えば高血圧症に有用である
。
製造方法
一般的方法Ａ
アルデヒド又はケトンを求核物質例えばグリニャール試薬又は有機リチウム化
合物で処理して対応するアルコールを生成させる。このアルコールは次に適当な
脱離基(Ｘ)例えばエステル、スルホネート又はハロゲン化物に転換することがで
き、そしてこのものは次に求核性化学種例えば置換された又は置換されていない
ピペラジンで置き換えることができる。次にＮ−(４)−未置換ピペラジン誘導体
はそれらの有機ハロゲン化物又は同等の化学種を経て種々の基で適当に置換する
ことができ、又は多くの異なるアシル化用化合物を用いてアシル化することがで
きる。この一連の反応は一般式Ｉの化合物を生成させる。
一般的方法Ｂ
Ｎ保護されたアミノ酸をその活性エステルとして、第二のアミノ酸エステルと
反応させることができる。次に酸を用いる処理でこの化学種は環化されてピペラ
ジンジオンが形成される。このジオンは多くの標準的な方法により対応するピペ
ラジンに還元することができる（例えば、水素化アルミニウムリチウムのような
還元剤の使用、チオアミドへの転換及びその後の脱硫により、POCl3の存在下に
おける水素化など）。このピペラジンは次に１つ又はそれより多くの窒素をアル
キル化又はアシル化することができ、そして／又はその後に一般的方法Ａに使用
することができる。
官能基の脱保護又はさらなる修飾がその後に必要になり得るが、これらについ
てはそれぞれの個々の場合について説明する。上述の変換の特定の例は実験にお
いて示す。
すべての変換においては化学技術分野で既知の試薬（塩を含む）及び溶媒の使
用、これらの変換をもたらすために適当な生物学的媒質中で生物学的変換を実行
すること、そしてすべての反応促進剤（例えばHMPA）、及びキラル塩形成を使用
するキラル分割及びキラル生物学的分割を含めることが考慮される。
本発明を実行するための現在知られている最良の方法は化合物１、２、３、４
、９及び10を使用することである。
発明の詳述
これより本発明は以下の実施例により一層詳しく説明されるが、この実施例は
本発明を限定するものと解釈すべきではない。
実施例
実施例１〜３の化合物は下のスキーム１に示すように合成した。
スキーム１
４−（α−（１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−N,N−ジ
エチルベンゾアミド（１、２及び３）
（Ａ）
Ｉ．４−（α−ヒドロキシル−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾ
アミドの製造
乾燥THF(100mL)中の３−ブロモアニソールの溶液(5.61ｇ，30.0mmol)にヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（1.6Ｍ，20mL，32mmol）を窒素ガス下で−78
℃で滴加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、乾燥THF（20mL）中の４
−ホルミル−N,N-ジエチルベンゾアミド（6.15ｇ，30.0mmol）を添加した。反応
混合物を室温まで暖まらせ（４時間）、次いで塩化アンモニウム水溶液でクェン
チした。溶媒を真空下で除き、
残留物を酢酸エチル／ヘプタン、１：１に溶解し、ブラインで洗浄しそして乾燥
させた（MgSO4）。溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−（α−ヒドロキシル−３−メト
キシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（6.15ｇ，66％）を収得した。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(3H,br,CH 3CH2N-)，1.22(3H,br,CH 3CH2N-)，2.60
(1H,br,OH)，3.24(2H,br,CH 3CH2N-)，3.52(2H,br,CH3CH 2N-)，3.79(3H,s,OCH 3)
，5.80(1H,s,CHN)，6.81(1H,m,ArH)，6.93(1H,m.ArH)，6.94(1H,m,ArH)，7.25(1
H,m,ArH)，7.31(2H,m,ArH)，7.39(2H,m,ArH)。
II．４−（α−クロロ−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド
（スキーム１の化合物Ａ）の製造
AcOEt（20mL）中の４−（α−ヒドロキシル−３−メトキシベンジル）−N,N−
ジエチルベンゾアミド（3.13ｇ，10.0mmol）の溶液に35％塩酸（20mL）を０℃で
添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌しそしてAcOEtで抽出した。有機層を
塩化アンモニウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ
て粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
４−(α−クロロ−３−メトキシベンジル)−N,N−ジエチルベンゾアミド(化合物
Ａ)(1.82ｇ，55％)を収得した。
GC-MS:331，330，296，259，224，196，165，152，112。
実施例１
４−（α−(１−ホモピペラジニル)−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチル
ベンゾアミド（化合物１）の製造
乾燥アセトニトリル（50mL）中のホモピペラジン（200mg，2.0mmol）、
４−（α−クロロ−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（331
mg，1.0mmol）及びK2CO3（276mg，2.0mmol）の混合物を窒素ガス下で２時間還流
させ、室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ NH4OH水溶液でクェンチしそして酢
酸エチル（３×50mL）で抽出した。合わせた有機層をNH4Cl飽和水溶液及びブラ
インで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。
溶媒を除いて４−（α−（１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−
N,N−ジエチルベンゾアミド（化合物１）を得て、これをMeOH−CH2Cl2（２：98
→10：90）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題
化合物（254mg，64％）を収得した。
GC-MS(Rt=17.35分)396.30(M++1,0.4％)，395.30(M+,1.2)，380.25(0.9)，337.
20(6.5)，325.25(27.2)，297.15(25.8)，251.10(1.1),224.10(3.7)，196.10(26.
4)，165.15(12.8)，152.10(16.6)，112.15(4.8)，99.20(100)；δH(400MHz,CDCl3
)1.10(brs,3H)，1.20(brs,3H),1.82(m,2H)，2.66(t,J=6.0Hz,2H)，2.72(m,2H)
，2.97(t,J=5.2Hz,2H),3.12(t,J=6.0Hz,2H)，3.23(brs,2H)，3.51(brs,2H)，3.7
7(s,3H)，4.60(s,1H)，5.26(brs,1H)，6.72(m,1H)，6.99(m,2H)，7.18(t,J=8.0H
z,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H)，7.46(d,J=8.0Hz,2H)；δc-13(100MHz,CDCl3)12.8,1
4.2，29.0，39.2，43.3，46.0，48.6，53.0，53.6，55.2，74.9,112.3，113.5，
120.2，126.7，127.8，129.5，135.9，144.3，144.4,159.7，171.0。
そのHBr塩：m.p.137〜140.5℃（AcOEt−エーテル）；νmax(KBr)cm-13500，16
00，1288。
元素分析（C24H33N3O2.1.5HBr.0.8H2Oとして）：
計算値：Ｃ54.25；Ｈ6.85；Ｎ7.91。
実測値：Ｃ54.36；Ｈ6.89；Ｎ7.78。
実施例２
４−（α−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−
N,N-ジエチルベンゾアミド（化合物２）の製造
乾燥アセトニトリル（10mL）中のＮ−メチルホモピペラジン（114mg,1.14mmol
）、４−（α−クロロ−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド
（化合物Ａ）(100mg，0.3mmol)及びK2CO3(138mg,1.0mmol）の混合物を窒素ガス
下で５時間還流させ、室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ NH4OH水溶液でクェ
ンチしそして酢酸エチル（３×50mL）で抽出した。合わせた有機層をNH4Cl飽和
水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いて４−（α−（
４−メチル−１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチ
ルベンゾアミドを得て、これをMeOH-CH2Cl2（５：95→10：90）で溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（82mg,67％）を収
得した。
GC-MS(Rt=16.19分)410.10(M++＋1,0.3％)，409.20(M+,0.9)，351.15(1.7)，32
4.15(3.4)，296.15(5.3)，264.10(0.2)，237.00(0.6),224.05(3.0),196.05(6.2)
，152.00(5.6)，113.15(100)；δH(400MHz,CDCl3) 1.10(brs,3H)，1.20(brs,3H)
，1.79(m,2H)，2.38(s,3H)，2.59(m,2H)，2.65(m,4H)，2.72(t,J=6.0Hz,2H)，3.
24(brs,2H)，3.54(brs,2H)，3.78(s,3H)，4.54(s,1H)，6.72(dt,J=8.0,1.2Hz,1H
)，6.99(m,2H)，7.18(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)，7.27(dd,J=8.4,1.6Hz,2H)，7.44(dd
,J=8.4,1.6Hz,2H)；δc-13(100MHz,CDCl3) 12.9，14.2，27.7，39.1,43.2，46.9
，52.7，52.8，55.2，56.3，59.1，75.3，112.0，113.7,120.4，126.6，127.9，
129.4，135.7，144.7，144.8，159.7，171.1。
そのHBr塩：m.p.165〜178℃（AcOEt−エーテル）；νmax(KBr)cm-1
3400，1603，1286。
元素分析（C25H35N3O2.2.0HBr.0.6H2Oとして）；
計算値：Ｃ51.57；Ｈ6.61；Ｎ7.22。
実測値：Ｃ51.88；Ｈ6.56；Ｎ6.92。
実施例３
４−（α−（４−シクロプロピルメチル−１−ホモピペラジニル）−３−メトキ
シベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（化合物３）の製造
MeCN（10mL）中の４−（α−（１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジ
ル)−N,N-ジエチルベンゾアミド (化合物１)(119mg，0.3mmol)、(クロロメチル)
シクロプロパン(45mg，0.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(75mg，0.5mmol)及びK2CO3
（138mg，1.0mmol）の混合物を２時間還流させ、室温に冷却した後、反応混合物
を１Ｎ NH4OH水溶液でクェンチしそして酢酸エチル（３×50mL）で抽出した。合
わせた有機層をNH4Cl飽和水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶
媒を除いて４−（α−（４−シクロプロピルメチル−１−ホモピペラジニル）−
３−メトキシベンジル）−N,N-ジエチルベンゾアミド（化合物３）を得て、これ
をMeOH−CH2Cl2（１：99→10：90）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して表題化合物（125mg，93％）を収得した。
GC-MS(Rt=25.44分) 377.15(0.2％)，365.10(0.3)，352.25(0.3),337.20(1.9)
，323.15(3.2)，296.15(6.3)，259.10(0.3)，237.05(0.3),224.00(2.6),196.10(
7.3)，153.20(100)，110.10(4.6)；δH(400MHz,CDCl3)0.33(m,2H)，0.69(m,2H)
，1.11(m,3H)，1.20(m,4H)，2.11(m,2H),2.69(t,J=6.4Hz,2H)，2.81(d,J=6.6Hz,
2H)，2.90(m,2H)，3.13(brs,2H),
3.25(brs,2H)，3.00(m,2H)，3.51(brs,2H)，3.79(s,3H)，4.59(s,1H),6.75(ddd,
J=8.4,2.4,1.2Hz,1H)，6.98(m,2H)，7.21(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,2H)，
7.44(d,J=8.0Hz,2H)；δc-13(100MHz,CDCl3)4.6，6.5，12.8，14.1，24.9，39.1
，43.3，48.8，52.4，52.5，55.2,55.5，62.3，74.9，112.2，113.8，120.2，12
6.7，127.8，129.6,136.1，143.6，143.7，159.8，170.9。
そのHBr塩：m.p.138〜147℃（AcOEt−エーテル）；νmax(KBr)Cm-13435，1606
，1287。
元素分析（C28H39N3O2.1.20HBr.1.40H2Oとして）；
計算値：Ｃ58.80；Ｈ7.58；Ｎ7.35。
実測値：Ｃ58.82；Ｈ7.58；Ｎ7.24。
スキーム２
４−（α−（１−ホモピペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチルベンゾ
アミド塩酸塩（化合物４） 実施例４の化合物は上のスキーム２に示すように合成した。
（Ｂ）
Ｉ．４−（フェニル−ヒドロキシメチル）−N,N−ジエチルベンゾアミ ドの
製造
４−ホルミル−N,N−ジエチルベンゾアミド（19.5ｇ，95mmol）を乾燥THFに溶
解し、窒素ガス下で−78℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム（104mL，THF
中1.0Ｍ）を−78℃で滴加した。反応が完了するまで（１時間）温度をゆっくり
上昇させた。塩化アンモニウム水溶液で反応をクェンチした。溶媒を真空下で除
き、残留物を酢酸エチル／ヘプタン、１：１に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥
させた (MgSO4)。真空下で溶媒を蒸発させて26.5ｇ（98％）の４−（フェニル−
ヒドロキシメチル）−N,N−ジエチルベンゾアミドを収得した。
MS：282，211，165，105，1H-NMR：(CDCl3)：δ=7.38-7.20(m,9H),5.80(d,J=3
.5Hz,1H)，3.5,3.2(2br.s,4H)，1.2,1.05(2br.s,6H)。
II．４−（クロロ−フェニル−メチル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（スキー
ム２の化合物Ｂ）の製造
４−（フェニル−ヒドロキシメチル）−N,N−ジエチルベンゾアミド(24.5ｇ，
93mmol)をジクロロメタン（300mL）に溶解し、４Ａ分子ふるいで乾燥させ、そし
て乾燥フラスコに窒素ガス下で移した。塩化チオニル（7.5mL，103mmol）を０℃
で添加した。溶液を25℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物
をトルエンに溶解しそして溶媒を再度蒸発させた。４−（クロロ−フェニル−メ
チル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（化合物Ｂ）を油状物（〜100％）として得
て、これを冷凍庫で結晶化させた。
GC-MS（２つのピーク）：296，225，165，121及び300，266，229，195,165。1
H-NMR:(CDCl3):δ=7.45-7.20(m,9H)，6.09(s,1H)，3.4(br.m,4H),1.1(br.m,6H)
。
実施例４
４−（α−（１−ホモピペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチルベン
ゾアミド（化合物４）の製造
この化合物は実施例１（化合物１）の記述に従い、但し化合物Ａを化合物Ｂに
置き換えて製造した。
油状物としての４−（α−（１−ホモピペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチ
ルベンゾアミド（化合物４）：
GC-MS：365.30(M+,2.6％)，322.25(5.7)，295.15(42.5)，281.20(22.4)，267.
15(45.4)，236.10(0.9)，194.15(28.8)，165.15(62.7),99.20(100)；δH(400MHz
,CDCl3)1.08(brs,3H)，1.18(brs,3H)，1.69(m,2H)，2.56(s,1H)，2.62(m,4H)，2
.85(m,2H)，2.97(m,2H)，3.23(brs,2H)，3.50(brs,2H)，4.63(s,1H)，7.16(m,1H
)，7.26(m,4H)，7.40(d,J=8.0Hz,2H)，7.44(d,J=8.0Hz,2H)；δc-13(100MHz,CDC
l3)δ：12.6，14.0，30.7，39.0，43.1，46.9，49.6，52.9，56.1，74.9，126.4
，126.7,127.6，127.7，128.3，135.5，142.9，144.8，171.0。
そのHCl塩（化合物４）：m.p.155〜165℃（AcOEt−エーテル）；νmax(KBr)cm-1
3418，1628，1591，1074。
元素分析（C23H31N3O.2.50HCl.0.90H2Oとして）；
計算値：Ｃ58.42；Ｈ7.52；Ｎ8.89。
実測値：Ｃ58.35；Ｈ7.52；N8.62。
スキーム３
４−（α−（１−ホモピペラジニル）アリール）−N,N−ジエチルベンゾ
アミド塩酸塩（化合物９及び10） 実施例５〜10の化合物は上のスキーム３に示すように合成した。
（Ｃ）
Ｉ．４−ヨード−N,N−ジエチルベンゾアミド（スキーム３の化合物Ｃ）の製造
乾燥ジクロロメタン(50mL)中の４−ヨードベンゾイルクロリド(13.3ｇ，50mmo
l)の溶液にジエチルアミン（30mL）を０℃でゆっくり添加した。添加後、反応混
合物を室温まで暖め、室温で１時間撹拌し、次いでK2CO3水溶液でクェンチし、
ジエチルエーテル（２×200mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4
で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをMeOH−CH2Cl2（１：99
）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−ヨード−
N,N−ジエチルベンゾアミド（14.5ｇ，95％）を収得した。
GC-MS：303.00(M+,20.2％)，302.00(52.1)，231.85(7.6)，230.85(100)，203.
85(1.1)。
II．ジー（４−N,N−ジエチルアミノカルボニルフェニル）メタノール（化合物
５）の製造
乾燥THF（10mL）中の４−ヨード−N,N-ジエチルベンゾアミド（1.51ｇ，5.0mm
ol）の溶液にｔ−ブチルリチウム（５mL，1.7Ｍ，8.5mmol）を−78℃でゆっくり
添加した。10分後、THF（５mL）中の４−ホルミル−N,N−ジエチルベンゾアミド
（1.03ｇ，5.0mmol）を滴加した。反応混合物を室温まで暖め、次いでNH4Cl水溶
液でクェンチしそして酢酸エチル（２×50mL）で抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除いて粗生成物を得て、これをMeO
H-CH2Cl2（１：99→５：95）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製してジ−（４−N,N−ジエチルアミノカルボニルフェニル）メタノール
（725mg，38％）を収得した。
GC-MS：382.20(M+,2.9％)，364.15(4.4)，310.05(34.2)，238.15(40.2)，204.
05(15.6)，154.55(13.9)，119.05(100)；δH(400MHz,CDCl3）1.06(brs,6H)，1.1
9(brs,6H)，3.20(brs,4H)，3.48(brs,4H),5.26(s,1H)，5.66(s,1H)，7.21(d,J=8
.0Hz,4H)，7.31(d,J=8.0Hz,4H)；δc-13(100MHz,CDCl3)δ：12.5，13.9，39.0，
43.0，74.5，125.9,126.2，135.3，145.3，171.0。
III．４−（α−クロロ−４−N,N−ジエチルアミノカルボニルベンジル）−N,N
−ジエチルベンゾアミド（化合物７）の製造
乾燥ジクロロメタン（10mL）中のジ−（４−N,N−ジエチルアミノカルボニル
フェニル）メタノール（400mg，1.05mmol）の溶液に塩化チオニル（1.0mL，13.7
mmol）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１時
間撹拌した。溶媒を蒸発させて４−（α−クロロ−４−N,N−ジエチルアミノカ
ルボニルベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミドを得てこれを直接次の段階に
使用した。
δH(400MHz,CDCl3)1.16(brs,12H)，3.38(brs,8H)，6.15(s,1H)，7.35(d,J=8.0
Hz,4H)，7.44(d,J=8.0Hz,4H)；δc-13(100MHz,CDCl3)δ：13.1,39.1，42.5，62.
7，126.3，127.5，136.2，141.3，170.3。
実施例５
４−（α−（１−ホモピペラジニル）−４−N,N−ジエチルアミノカルボニルベ
ンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド塩酸塩（化合物９）の製造
この化合物は化合物１及び４について記述したように製造した。
GC-MS:407.20(1.5％)，394.25(9.3)，366.15(12.4)，293.15(4.1),265.15(11.
6)，165.15(19.1)，99.10(100)；δH(400MHz,CDCl3)1.11(brs,6H)，1.21(brs,6H
)，1.69(m,2H)，2.36(brs,1H)，2.63(m,4H),2.97(m,2H)，3.00(m,2H)，3.25(brs
,4H)，3.52(brs,4H)，4.63(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,4H)，7.43(d,J=8.4Hz,4H)；
δc-13(100MHz,CDCl3)δ：12.8，14.1，30.9，39.1，43.2，47.1，49.7，53.0，
56.4，74.9,126.5，127.7，135.8，144.5，171.1。
そのHCl塩：m.p.158〜164℃（AcOEt−エーテル）；νmax(KBr)cm-13498，1627
，1047。
元素分析（C28H40N4O2.2.70HCl.0.30H2Oとして）； 計算値：Ｃ59.16；Ｈ7.68
；Ｎ9.86。
実測値：Ｃ59.25；Ｈ7.66；Ｎ9.63。
IV．４−（α−ヒドロキシ−２−ナフチルメチル）−N,N−ジエチルベンゾアミ
ド（化合物６）の製造
この化合物は化合物１及び４について記述したように製造した。
GC-MS:333.20(M+,58.2％)，332.20(100)，316.15(2.6)，261.10(88.3)，215.0
5(18.8)，155.05(54.8)，127.10(29.0)；δH(400MHz,CDCl3）0.93(brs,3H)，1.1
1(brs,3H)，3.08(brs,2H)，3.38(brs,2H),4.80(brs,1H)，5.73(s,1H)，7.13(d,J
=8.0Hz,2H)，7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.30(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)，7.37(m,2H)，7.63
(d,J=8.4Hz,1H)，7.70(m,2H)，7.74(s,1H)；δc-13(100MHz,CDCl3)δ：12.5，13
.8，39.0,43.0，75.0，124.7，124.8，125.5，125.7，126.0，126.3，127.3,127
.6，127.7，132.4，132.7，135.2，141.3，145.2，171.1。
Ｖ．４−（α−クロロ−２−ナフチル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（化合物
８）の製造
この化合物は実施例１及び４について記述したように製造した。
次の段階に直接使用した。
δH(400MHz,CDCl3)1.15(brs,6H)，3.38(brs,4H)，6.28(s,1H)，7.35(m,2H)，7
.47(m,5H)，7.80(m,4H)。
実施例６
４−（α−（１−ホモピペラジニル）−２−ナフチルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルベンゾアミド塩酸塩（化合物10）の製造
この化合物は実施例１及び４について記述したように製造した。
GC-MS:415.15(M+,1.0％)，400.20(0.6)，356.20(4.0)，345.25(14.8),317.15(
15.7)，244.00(7.7)，215.15(44.4)，99.15(100)；δH(400MHz,CDCl3)1.07(brs,
3H)，1.17(brs,3H)，1.69(m,2H)，2.63(brs,1H)，2.67(m,4H)，2.86(m,2H)，2.9
8(m,2H)，3.20(brs,2H)，3.48(brs,2H)，4.80(s,1H)，7.30(d,J=8.0Hz,2H)，7.4
2(m,2H)，7.52(d,J=8.0Hz,2H)，7.61(m,1H)，7.78(m,4H)；δc-13(100MHz,CDCl3
)δ：12.7，14.0，30.9,
39.0，43.1，47.0，49.6，53.0，56.2，75.0，125.5，125.7，125.8,126.4，126
.5，127.4，127.6，127.7，128.1，132.5，133.2，135.5,140.6，144.7，171.0
。
そのHCl塩：m.p.165〜172℃（AcOEt−エーテル）；νmax(KBr)cm-13462，1612
，1106。
元素分析（C27H33N3O.2.OHCl.1.60H2Oとして）；
計算値：Ｃ62.69；Ｈ7.44；Ｎ8.12。
実測値：Ｃ62.80；Ｈ7.37；Ｎ8.03。医薬組成物
本発明の新規化合物は経口、筋肉内、皮下、腹腔内、胸内、静脈内、鞘内及び
脳室内の各経路で投与することができる。
投与量は投与経路、病気の重症度、患者の年齢及び体重、並びに個々の患者に
とって最も適切な個別の治療方式及び投与量水準を決定する際に担当医により通
常考慮されるその他の要因に基づく。
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性の医薬的に許容し得る
担体は固体又は液体のいずれとすることもできる。固体剤形は散剤、錠剤、分散
性顆粒、カプセル、カシェー及び坐剤を包含する。
固体担体は希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩
壊剤としても作用する１つ又はそれより多くの物質とすることができ、又封入材
料とすることもできる。
散剤の場合、担体は微粉末固体であり、これを微粉末の活性成分と一緒に混合
物にする。錠剤の場合、活性成分を必要な結合性を有する担体と適当な割合で混
合しそして圧縮して所望の形及び大きさにする。
坐剤組成物を製造する場合、低融点ワックス例えば脂肪酸グリセリド及びココ
アバターの混合物を最初に溶融し、そして活性成分をその中に、
例えば撹拌しながら分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大き
さの型に注入し、そして放冷しそして固化させる。
適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、
砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどで
ある。
医薬的に許容し得る塩は酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸
塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、ク
エン酸塩、二塩酸塩、エデテート、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、
フマル酸塩、グルカプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアル
サニル酸塩、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒ
ドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メ
チル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモエ酸塩（エ
ンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／重リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩
、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニ
ン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカ
イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイ
ン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウ
ム、及び亜鉛である。
好ましい医薬的に許容し得る塩は塩酸塩及びクエン酸塩である。
組成物なる用語には活性成分が（その他の担体を使用し又は使用しないで）そ
の中で担体によって囲まれており、かくしてそのものと関連しているカプセルを
作る担体である封入剤と活性成分との処方物を含める
ものとする。同様にカシェ剤も含まれる。
錠剤、散剤、カシェー及びカプセルは経口投与に適する固体剤形として使用す
ることができる。
液体組成物は溶液、懸濁液、及びエマルジョンを包含する。活性化合物の滅菌
した水又は水−プロピレングリコールの溶液は非経口投与に適する液体製剤の例
として挙げることができる。ポリエチレングリコール水溶液を用いる溶液として
液体組成物を処方することもできる。
経口投与のための水溶液は活性成分を水に溶解しそして所望の着色剤、着香剤
、安定剤、及び増粘剤を添加することにより製造することができる。経口用水性
懸濁液は微粉末活性成分を粘性材料例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び医薬処方技術分野で既知の他
の懸濁剤と一緒に水に分散させて作ることができる。
好ましくは医薬組成物は単位剤形とする。このような形体では、組成物は活性
成分の適当な量を含有する単位用量に分割される。単位剤形は包装された製剤、
製剤の個別の量を含む包装体、例えば分包された錠剤、カプセル、及びバイアル
又はアンプルに入れた散剤とすることができる。単位剤形はカプセル、カシェー
、又は錠剤自身であってもよく、又は適当な数のいずれかのこれら包装された形
体であってもよい。生物学的評価
Ａ）試験管内モデル
細胞培養
クローン化されたヒトμ、δ及びκ受容体及びネオマイシン耐性を発現するヒ
ト293Ｓ細胞を10％FBS、５％BCS、0.1％Pluronic F−68、及び600μg／mlジェネ
チシン（geneticin）を補った無カルシウムDMEM
を入れた振盪フラスコの中で37℃及び５％CO2の下で懸濁状態で増殖させた。
膜の調製
細胞をペレット化しそして溶菌緩衝液（2.5mMEDTAを加えた50mMトリス、pH7.0
、これにPMSFをそのエタノール中の0.1Ｍストック溶液を使用直前に添加して0.1
mMとした）中に再懸濁し、氷中で15分間インキュベートし、次いでポリトロンを
使用して30秒間ホモジナイズした。懸濁液を1000ｇ（最大）で４℃で10分間遠心
分離した。上澄液を氷中で貯蔵しそしてペレットを再懸濁し、前のように遠心分
離した。２回の遠心分離の上澄液を合わせ、46,000ｇ（最大）で30分間遠心分離
した。ペレットを冷トリス緩衝液（50mMトリス／Cl，pH7.0）に再懸濁しそして
再び遠心分離した。最終のペレットを膜緩衝液（0.32Ｍスクロースを加えた50mM
トリス，pH7.0）に再懸濁した。ポリプロピレン管中の一部試料（１ml）をドラ
イアイス／エタノールで凍結させ、使用するまで−70℃で貯蔵した。タンパク質
濃度をSDSを使用する改変ローリー定量法により測定した。
結合分析
膜を37℃で解凍し、氷で冷却し、25ゲージの針を３回通過させ、そして結合用
緩衝液（３mM MgCl2， １mg／ml BSA（Sigma A-7888）を補った50mMトリス、pH
7.4、これを0.22ｍのフィルターで濾過した後４℃で貯蔵し、そしてこれに新し
く５μg／mlアプロチニン、10μMベスタチン、10μMジプロチンＡを添加し、DTT
は添加しなかった）中で希釈した。100μlの試料（タンパク質μｇ値については
表１を参照せよ）を適当な放射リガンド（表１を参照せよ）の100μl及び種々の
濃度の試験ペプチドの100μlを含む氷冷した12×75mmのポリプロピレン管に添加
した。全
結合（TB）及び非特異的（NS）結合はそれぞれ10μMのナロキソンの欠如の下及
び存在下で測定した。管を渦流撹拌しそして25℃で60〜75分間インキュベートし
た後、内容物を速やかに真空濾過し、そして管当たり約12mlの氷冷した洗浄緩衝
液（３mM MgCl2を加えた50mMトリス，pH7.0）を使用して0.1％ポリエチレンイミ
ンに予め少なくとも２時間浸漬したGF/Bフィルター（Whatman）を通して洗浄し
た。フィルターに残った放射能（dpm）を６〜７mlのシンチレーション液を含む
ミニバイアル瓶に少なくとも12時間フィルターを浸漬した後ベータ計数管で測定
した。96穴の深穴平板を使用して定量を実施する場合、濾過は96箇所のPEI浸漬
ユニフィルターを使用して行い、これを３×１mlの洗浄緩衝液で洗浄し、そして
55℃のオーブンで２時間乾燥させた。フィルターの濾板を穴当たり50μlの MS-2
0シンチレーション液を添加した後に TopCount（Packard）を使用して計数した
。
データ解析
特異的結合（SB）をTB-NSとして算出し、そして種々の試験ペプチドの存在下
におけるSBを対照SBの百分率として表した。リガンドの特異的に結合したラジオ
リガンドを置換するIC50及びヒル係数（nH）の値はロジットプロット又は Ligan
d、GraphPad Prism、SigmaPlot、もしくはReceptorFitのような曲線当てはめ用
プログラムにより計算した。Kiの値は Cheng-Prussoff方程式から計算した。IC5 0
、Ki及びnHの平均値±標準偏差の値は各リガンドについて少なくとも３つの置
換曲線につき試験した結果を報告した。
受容体飽和実験
ラジオリガンドのKδ値は推定Kδの0.2〜５倍（必要な量のラジオリガンドの
入手が可能な場合10倍まで）の濃度で適当なラジオリガンドを使
用する細胞膜における結合分析を実行することにより測定した。特異的ラジオリ
ガンド結合は膜タンパク質mg当たりpmoleとして表した。個々の実験からKδ及び
Bmaxの値はワンサイトモデルにより個々のデータからの特異的結合（Ｂ）対無nM
（Ｆ）ラジオリガンドの非線形当てはめから求めた。
Ｂ）生物学的モデル（生体内モデル）
十分に特徴が把握されている熱板試験（Jolicoeur et al.，1991,「モルフィ
ン誘導14−ｂ−メチル８−オキサシクロルファンのカッパアゴニスト活性に関す
る神経行動的な証明［BC(3016)］」；Pharmacol.Biochem．Behav.38: 401-405）
及び尾打擲試験（D'Amour，F.E．及びSmith，D.L．(1941):「痛み感覚喪失の測
定方法」，J．Pharmacol．Exp.Ther．72: 74-79；Nance，P.A．及び Sanyor，J
．(1987):「脊髄アドレナリン性無痛覚のサブスタンスＰ誘導長期間遮断：モル
フィン及びナロキソンによる逆転」；J．Pharm．Exp．Ther．340: 972-977）を
本発明の化合物の強力な鎮痛剤としての有効性を評価するために使用した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Novel compounds with analgesic action
Field of the invention
The present invention relates to novel compounds which are substituted 7-membered nitrogen rings, processes for their preparation,
And a pharmaceutical composition containing this novel compound. Novel compound therapy
Used in the treatment of pain, and especially.
Background of the Invention and Prior Art
δ receptors can act in many biological functions, such as the circulatory and pain systems.
Has been confirmed. Thus, the ligand for the δ receptor may be as an analgesic and / or
It may find use as an anti-hypertensive agent. δ receptor
Gand has also been found to have immunomodulatory activity.
Currently at least three different individuals (μ, δ and κ) of opioid receptors have been identified.
Well done, and all three are central and terminal in many species, including humans.
It has been demonstrated in both the peripheral nervous system. These have been used in various animal models.
Analgesia has been observed when one or more of the receptors are activated.
With few exceptions, currently available selective opioid δ ligands are peptidic
And is unsuitable for administration by the systemic route. Some non-peptidic δ-an
Tagonists have been available for some time (as outlined in Takemori & Por
toghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox., 32: 239-269). These compounds
Substances, such as naltorindole, bind to δ receptor versus μ receptor binding
Is less selective (ie less than 10-fold) and does not show analgesic activity
This fact makes it necessary to develop highly selective non-peptide δ ligands.
It emphasizes gender.
Recently, the first non-peptide δ as a δ-selective non-peptide having analgesic activity
The agonist BW 373U86 has been described by Chang et al. Pharmacol.Exp. Ther., 267:
Reported by 852-857. However, this one is marked for the μ receptor
Shows affinity.
Therefore, the basic problem of the present invention is to not only have excellent analgesic action, but also
have an improved side effect profile over μ agonists and
It was to find potential new painkillers.
Analgesics identified and existing in the prior art lack inadequate pharmacokinetic properties
Many of which have a point and do not show analgesic effects when administered by systemic route
Disadvantages. Also, the preferred compounds described in the prior art are administered by systemic route.
It has also been reported that when given, it had a marked convulsive effect.
WO 93/15062 and WO 95/045051 include some diarylmethans, including BW 373U86.
Tylpiperazine and diarylmethylpiperidine compounds have been disclosed.
These prior art compounds are compounds that are structurally distinct from the compounds of the present invention.
.
The above-mentioned problem is due to the development of a new compound that is a seven-membered nitrogen ring, described below.
Was solved.
Summary of the Invention
The novel compounds of the present invention have the general formula (I)
(Where
A is a substituted or unsubstituted aromatic; optionally substituted CFive~ CTen
Hydroaromatics; each hydrogen, CHThree, (CHTwo)oCFThree, Halogen, CONRFiveR6, COTwoRFive, CORFive
, (CHTwo)oNRFiveR6, (CHTwo)oCHThree(CHTwo)oSORFiveR6, (CHTwo)oSOTwoRFive, (CHTwo)oSOTwoNRFive, (CHTwo)oN
RFiveCOR6And NRFive(CHTwo)oCOR1By one or two substituents independently selected from
5 selected from any of optionally and independently substituted C, S, N and O
A heteroaromatic or heterohydroaromatic moiety having 10 atoms, where o
Is 0, 1 or 2 and R1, RFiveAnd R6Are each as defined below
,
R1Is hydrogen, branched or linear C1~ C6Alkyl, CThree~ C8Cycloalkyl, a
Le Kill is C1~ CTwoAlkyl and cycloalkyl is CThree~ C6With cycloalkyl
CFour~ C8(Alkyl-cycloalkyl); C6~ CTenAryl; and C, S, N
And heteroaryl having 5 to 10 atoms selected from any of O
And
RFiveAnd R6Is each and independently on R1Is defined as
RTwoIs hydrogen, CHThree, OR1, COTwoR1, And CHTwoCOTwoR1Selected from where R1Is defined above
As I did
B is a substituted or unsubstituted aromatic; optionally substituted CFive~ CTen
Hydroaromatic; hydrogen, CHThree, CFThree, Halogen, (CHTwo)pC5NRFiveR6, (CHTwo)pNRFiveR6, (CHTwo
)pCORFive, (CHTwo)pCOTwoRFive, OR5, (CHTwo)pSORFive, (CHTwo)pSOTwoRFive, And (CHTwo)pSOTwoNRFiveR6Or
Each optionally and independently with one or two substituents selected independently.
Heteroatoms having 5 to 10 atoms selected from any of C, S, N and O
Aromatic or hetero
A hydroaromatic moiety, wherein p is 0, 1, 2 or 3 and RFiveAnd R6Is
As defined above,
RThreeAnd RFourIs each and independently RFive, (CHTwo)pCONRFiveR6, (CHTwo)pNRFiveR6, (CHTwo)pCO
NRFiveR6, (CHTwo)pCOTwoRFive, (CHTwo)pPh, (CHTwo)p(p-OHPh), (CHTwo)p-3-indolyl, (C
HTwo)pSRFiveOr (CHTwo)pORFiveWhere p is 0, 1, 2, 3, or 4, and
RFiveAnd R6Is as defined above).
Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I), and their isomers, hydrates,
Form isomers and prodrugs are also within the scope of the present invention.
Preferred compounds of the invention are those wherein A is phenyl, naphthyl, indolyl, benzofur
Lanyl, benzothiophenyl, pyryl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl
, Cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, i
Danil, indenyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinyl, tetrahi
Selected from droisoquinolinyl, tetrahydrofuranyl and pyrrolidinyl,
so
Each A group is hydrogen, CHThree, (CHTwo)oCFThree, F, Cl, CONRFiveR6, COTwoRFive, CORFive, (CHTwo)o
SORFive, (CHTwo)oSOTwoRFive, (CHTwo)oSOTwoNRFive, (CHTwo)oNRFiveCOR6And NRFive(CHTwo)oCOR6Independent from
Optionally substituted by one or two substituents selected fromFive
And R6Is as defined below, and o is 0 or 1,
R1, RFiveAnd R6Is each and independently hydrogen, branched or straight chain C1~ CFourAl
Kill, CThree~ CFiveCycloalkyl, alkyl is C1~ CTwoAlkyl and cycloa
Le Kill is CThree~ C6C that is cycloalkylFour~ C8(Alkyl-cycloalkyl), and
And phenyl,
RTwoIs hydrogen, methyl, or OR1And where R1Is as defined above
Yes,
B is phenyl, naphthyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofura
Nil, benzothiophenyl, pyryl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl,
Cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, in
Danyl, indenyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinyl, tetrahydrid
Loisoquinolinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, indazolinyl, and
And
Selected from
Each B group is hydrogen, CHThree, CFThree, Halogen, (CHTwo)pCONRFiveR6, (CHTwo)pNRFiveR6, (CHTwo
)pCORFive, (CHTwo)pCOTwoRFive, And ORFiveBy one or two substituents independently selected from
Optionally substituted where p is 0 or 1 and RFiveAnd R6Is determined above
Is justified,
RThreeAnd RFourAre each and independently hydrogen, CHThree, CH (Me)Two, CHTwoCH (Me)Two, CH (Me) CHTwo
CHThree(CHTwo)pCONFiveR6, (CHTwo)pNRFiveR6, (CHTwo)pCONRFiveR6, (CHTwo)pCOTwoRFive, (CHTwo)pPh, (CHTwo
)p(p-OHPh), (CHTwo)p-3-indolyl, (CHTwo)pSRFive, And (CHTwo)pORFiveChosen from
Where p is 0, 1, 2 or 3, and RFiveAnd R6Is as defined above
A compound of formula (I)
Particularly preferred compounds of the present invention are those wherein A is(Wherein the phenyl ring of each A substituent is H, CHThree, (CHTwo)oCFThree, F, Cl, CONRFiveR6
, COTwoRFive, (CHTwo)oSORFive, (CHTwo)oSOTwoRFive, (CHTwo)oSOTwoNRFiveR6, (CHTwo)oNRFiveCOR6, And NRFive
(CHTwo)oCOR6Optionally and independently by one or two substituents selected from
May be substituted, where RFiveAnd R6Is as defined below, and o is
0, 1 or 2;
R1Is hydrogen, methyl, ethyl, CHTwoCH = CHTwoOr CHTwo-Selected from cyclopropyl
And
RFiveAnd R6Is each and independently selected from phenyl, methyl and ethyl
Or RFiveAnd R6Are taken together and r is 4 or 5-(CHTwo)r-
RTwoIs H, methyl, or OR1And
R7, R8, R9, RTen, R11, R12, R13, R14, R15, And R16Are each and independent
R on1Is defined as
B is phenyl, naphthyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofura
Nil, benzothiophenyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cyclohexyl
Xyl, cyclohexenyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, indanyl,
Indenyl, tetrahydronaphthyl, tetrahydroquinyl, tetrahydroisox
Norinyl, tetrahydrofuranyl,
Indazolinyl, andSelected from
Each B group is hydrogen, methyl, CFThree, Halogen, (CHTwo)pCONRFiveR6, (CHTwo)pNRFiveR6, (
CHTwo)pCORFive, (CHTwo)pCOTwoRFive, And ORFiveOne or two substituents independently selected from
Wherein p is 0, 1 or 2 and RFivePassing
And R6Is as defined above,
RThreeAnd RFourAre each and independently H, CHThree, CH (Me)Two, CHTwoCH (Me)Two, CH (Me) CHTwoC
HThree(CHTwo)pCONRFiveR6, (CHTwo)pNRFiveR6, (CHTwo)pCONRFiveR6, (CHTwo)pCOTwoRFive, (CHTwo)pPh, (CHTwo
)p(p-OHPh), (CHTwo)p-3-indolyl, (CHTwo)pSRFive, And (CHTwo)pORFiveAnd here
And p is 0, 1, 2, or 3, and RFiveAnd R6Is an expression as defined above
It is a compound of (I).
Even more preferably, the A substituent is
And R9, RTen, R11And R12Use a compound wherein is as defined above.
Is Rukoto.
Substituents A and B are each optionally substituted at any position of the ring
Sometimes.
"Halogen" means chloro, fluoro, bromo and iodo.
"Aryl" is an aromatic ring having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl and na
Means futile.
"Heteroaryl" means that one or more of the 5 to 10 atoms in the ring are other than carbon
, For example, aromatic rings that are N, S and O.
"Hydroaromatic" is partially or completely saturated having 5 to 10 carbon atoms in the ring
Aromatic ring structure.
“Heterohydroaromatic” is an aromatic ring structure that is partially or fully saturated.
Wherein one or more of the 5 to 10 atoms in the ring is an element other than carbon, for example N,
The ring structure which is S and O is meant.
“Isomers” are defined as compounds of different positions and / or orientations of their functional groups
It means the compound of (I). "Orientation" is stereoisomer, diastereo
Means the isomers, regioisomers and enantiomers.
“Isomers” have different crystal lattices, such as crystalline and amorphous compounds.
Means a compound of formula (I)
"Prodrugs" are biologically active substances derived from derivatives.
Such pharmacologically acceptable derivatives, such as esters and amides. Goodma
n and Gilmans reference, The Pharmacological Basis.
is of Therapeutics), 8th Edition, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, pages 13-15
Biotransformation of Drugs is a prodrug
, The contents of which are incorporated herein by reference.
The novel compounds of the present invention are useful in therapy, especially in the treatment of pain.
Yet another aspect of the invention is the manufacture of a medicament for use in any of the conditions described below.
Use of a compound of formula (I) for
This compound is found in drugs that act on the mu opioid receptor subtype, such as morphine.
Side effects, especially the control of hypopnea, gastrointestinal motility and susceptibility to abuse.
Modulates the analgesic effect on mu opioid receptor subtypes.
Useful to save.
The compounds of the present invention may be used as immunomodulators, especially for autoimmune diseases such as arthritis,
For transplantation, organ transplantation and similar surgical requirements, collagen disease, various allergic symptoms,
Thus, it is also useful for use as an antitumor agent and an antiviral agent.
The compounds of the present invention may be present in the presence or absence of opioid receptor degeneration or dysfunction.
It is also useful in disease states associated with the paradigms of This involves using diagnostic techniques
Of isotopically labeled compounds of the present invention and their application to image formation, e.g. positron emission
Includes tomography (PET).
The compounds of the present invention may be used for diarrhea, depression, incontinence, various psychoses, cough, pulmonary edema, various gastrointestinal
Disease, spinal cord injury and alcohol, nicotine, opioid and other substance abuse
Useful for the treatment of drug addiction, including treatment as well as for diseases of the sympathetic nervous system, such as hypertension
.
Production method
General method A
Aldehydes or ketones are nucleophiles such as Grignard reagents or organolithiations
The compound is processed to produce the corresponding alcohol. This alcohol is then suitable
The leaving group (X) can be converted to, for example, an ester, a sulfonate or a halide.
And this is then a nucleophilic species, such as substituted or unsubstituted
Can be replaced with piperazine. Next, N- (4) -unsubstituted piperazine derivatives
Are appropriately substituted with various groups via their organic halides or equivalent chemical species
Or can be acylated using many different acylating compounds.
Wear. This series of reactions produces compounds of general formula I.
General method B
The N-protected amino acid as its active ester,
Can react. This species is then cyclized by treatment with an acid and
Zindione is formed. The dione can be prepared by pipetting in many standard ways.
Can be reduced to azine (for example, lithium aluminum hydride
The use of a reducing agent, conversion to thioamide and subsequent desulfurization allows POClThreeIn the presence of
Hydrogenation, etc.). This piperazine then releases one or more nitrogen atoms.
Can be killed or acylated and / or subsequently used in general method A
can do.
Subsequent deprotection or further modification of the functional group may be necessary,
Each case will be described. A specific example of the above transformation is used in experiments.
Shown.
All transformations involve the use of reagents (including salts) and solvents known in the chemical arts.
Perform biological conversion in a suitable biological medium to effect these conversions
Use all accelerators (eg HMPA) and chiral salt formation
It is contemplated to include chiral resolutions and chiral biological resolutions.
The best known method for carrying out the present invention is Compounds 1, 2, 3, 4
, 9 and 10 are used.
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will now be described in more detail by the following examples, which
It should not be construed as limiting the invention.
Example
The compounds of Examples 1-3 were synthesized as shown in Scheme 1 below.
Scheme 1
4- (α- (1-homopiperazinyl) -3-methoxybenzyl) -N, N-di
Ethyl benzoamide (1, 2 and 3)
(A)
I. 4- (α-hydroxyl-3-methoxybenzyl) -N, N-diethylbenzo
Production of amide
Hexane was added to a solution of 3-bromoanisole (5.61 g, 30.0 mmol) in dry THF (100 mL).
A solution of n-butyllithium in nitrogen (1.6 M, 20 mL, 32 mmol) was added under nitrogen gas at -78.
C. was added dropwise. After the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, the mixture was dried in dry THF (20 mL).
-Formyl-N, N-diethylbenzoamide (6.15 g, 30.0 mmol) was added. reaction
The mixture was allowed to warm to room temperature (4 hours) and then quenched with aqueous ammonium chloride.
I did. The solvent is removed under vacuum,
The residue is dissolved in ethyl acetate / heptane 1: 1, washed with brine and dried
(MgSO 4Four). The solvent was evaporated under vacuum to give the crude product, which was
Purification by column chromatography to give 4- (α-hydroxyl-3-meth
Xybenzyl) -N, N-diethylbenzoamide (6.15 g, 66%) was obtained.
1H-NMR (400 MHz, CDClThree) δ1.10 (3H, br, CH ThreeCHTwoN-), 1.22 (3H, br, CH ThreeCHTwoN-), 2.60
(1H, br, OH) 、 3.24 (2H, br, CH ThreeCHTwoN-), 3.52 (2H, br, CHThreeCH TwoN-), 3.79 (3H, s, OCH Three)
, 5.80 (1H, s, CHN), 6.81 (1H, m, ArH) 、 6.93 (1H, m.ArH) 、 6.94 (1H, m, ArH), 7.25 (1
H, m, ArH), 7.31 (2H, m, ArH), 7.39 (2H, m, ArH).
II. 4- (α-chloro-3-methoxybenzyl) -N, N-diethylbenzoamide
Preparation of (Compound A of Scheme 1)
4- (α-hydroxyl-3-methoxybenzyl) -N, N- in AcOEt (20 mL)
35% hydrochloric acid (20 mL) was added to a solution of diethylbenzoamide (3.13 g, 10.0 mmol) at 0 ° C.
Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours and extracted with AcOEt. Organic layer
Wash with saturated ammonium chloride solution and brine, wash with MgSOFourDry and evaporate
To give a crude product, which is purified by silica gel column chromatography.
4- (α-chloro-3-methoxybenzyl) -N, N-diethylbenzoamide (compound
A) (1.82 g, 55%) was obtained.
GC-MS: 331, 330, 296, 259, 224, 196, 165, 152, 112.
Example 1
4- (α- (1-homopiperazinyl) -3-methoxybenzyl) -N, N-diethyl
Production of Benzoamide (Compound 1)
Homopiperazine (200 mg, 2.0 mmol) in dry acetonitrile (50 mL),
4- (α-chloro-3-methoxybenzyl) -N, N-diethylbenzoamide (331
mg, 1.0 mmol) and KTwoCOThree(276mg, 2.0mmol) reflux for 2 hours under nitrogen gas
After cooling to room temperature, the reaction mixture wasFourQuench with OH solution and vinegar
Extracted with ethyl acid (3 × 50 mL). Combine organic layers with NHFourCl saturated aqueous solution and bra
Washed with MgSOFourAnd dried.
Excluding the solvent, 4- (α- (1-homopiperazinyl) -3-methoxybenzyl)-
N, N-diethylbenzamide (compound 1) was obtained, which wasTwoClTwo(2:98
→ 10: 90) and purified by silica gel column chromatography eluting with
The compound (254 mg, 64%) was obtained.
GC-MS (Rt= 17.35min) 396.30 (M++ 1,0.4%), 395.30 (M+, 1.2), 380.25 (0.9), 337.
20 (6.5), 325.25 (27.2), 297.15 (25.8), 251.10 (1.1), 224.10 (3.7), 196.10 (26.
4), 165.15 (12.8), 152.10 (16.6), 112.15 (4.8), 99.20 (100); δH(400MHz, CDClThree
) 1.10 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H), 1.82 (m, 2H), 2.66 (t, J = 6.0Hz, 2H), 2.72 (m, 2H)
, 2.97 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.23 (brs, 2H), 3.51 (brs, 2H), 3.7
7 (s, 3H), 4.60 (s, 1H), 5.26 (brs, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0H
z, 1H), 7.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0Hz, 2H); δc-13(100MHz, CDClThree) 12.8,1
4.2, 29.0, 39.2, 43.3, 46.0, 48.6, 53.0, 53.6, 55.2, 74.9, 112.3, 113.5,
120.2, 126.7, 127.8, 129.5, 135.9, 144.3, 144.4, 159.7, 171.0.
Its HBr salt: m.p. 137-140.5 ° C (AcOEt-ether);max(KBr) cm-13500,16
00, 1288.
Elemental analysis (Ctwenty fourH33NThreeOTwo.1.5HBr.0.8HTwoO):
Calculated: C 54.25; H 6.85; N 7.91.
Found: C, 54.36; H, 6.89; N, 7.78.
Example 2
4- (α- (4-methyl-1-homopiperazinyl) -3-methoxybenzyl)-
Production of N, N-diethylbenzoamide (Compound 2)
N-methyl homopiperazine (114 mg, 1.14 mmol) in dry acetonitrile (10 mL)
), 4- (α-chloro-3-methoxybenzyl) -N, N-diethylbenzoamide
(Compound A) (100 mg, 0.3 mmol) and KTwoCOThree(138mg, 1.0mmol) with nitrogen gas
After refluxing for 5 hours and cooling to room temperature, the reaction mixture wasFourQue with OH solution
And extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). Combine organic layers with NHFourCl saturation
Wash with aqueous solution and brine, wash with MgSOFourAnd dried. Excluding the solvent, 4- (α- (
4-methyl-1-homopiperazinyl) -3-methoxybenzyl) -N, N-diethyl
To give benzo-CHTwoClTwo(5: 95 → 10: 90)
Purification by Kagel column chromatography yielded the title compound (82 mg, 67%).
I got it.
GC-MS (Rt= 16.19 minutes) 410.10 (M++++ 1,0.3%), 409.20 (M+, 0.9), 351.15 (1.7), 32
4.15 (3.4), 296.15 (5.3), 264.10 (0.2), 237.00 (0.6), 224.05 (3.0), 196.05 (6.2)
, 152.00 (5.6), 113.15 (100); δH(400MHz, CDClThree) 1.10 (brs, 3H), 1.20 (brs, 3H)
, 1.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.
24 (brs, 2H), 3.54 (brs, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 6.72 (dt, J = 8.0,1.2Hz, 1H
), 6.99 (m, 2H), 7.18 (dt, J = 8.0, 1.2Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.6Hz, 2H), 7.44 (dd
, J = 8.4,1.6Hz, 2H); δc-13(100MHz, CDClThree) 12.9, 14.2, 27.7, 39.1, 43.2, 46.9
, 52.7, 52.8, 55.2, 56.3, 59.1, 75.3, 112.0, 113.7, 120.4, 126.6, 127.9,
129.4, 135.7, 144.7, 144.8, 159.7, 171.1.
Its HBr salt: m.p. 165-178 ° C (AcOEt-ether);max(KBr) cm-1
3400, 1603, 1286.
Elemental analysis (Ctwenty fiveH35NThreeOTwo.2.0HBr.0.6HTwoO);
Calculated: C 51.57; H 6.61; N 7.22.
Found: C, 51.88; H, 6.56; N, 6.92.
Example 3
4- (α- (4-cyclopropylmethyl-1-homopiperazinyl) -3-methoxy
Preparation of (Shibenzyl) -N, N-diethylbenzamide (Compound 3)
4- (α- (1-Homopiperazinyl) -3-methoxybenzyl in MeCN (10 mL)
Ru) -N, N-diethylbenzoamide (Compound 1) (119 mg, 0.3 mmol), (chloromethyl)
Cyclopropane (45 mg, 0.5 mmol), sodium iodide (75 mg, 0.5 mmol) and KTwoCOThree
(138 mg, 1.0 mmol) was refluxed for 2 hours and cooled to room temperature before the reaction mixture
To 1N NHFourQuench with aqueous OH and extract with ethyl acetate (3 × 50 mL). Combination
The combined organic layer was NHFourWash with saturated aqueous Cl and brine, wash with MgSOFourAnd dried. Dissolution
4- (α- (4-cyclopropylmethyl-1-homopiperazinyl)-
3-methoxybenzyl) -N, N-diethylbenzoamide (Compound 3) was obtained.
To MeOH-CHTwoClTwoSilica gel column chromatography eluting with (1: 99 → 10: 90)
The title compound (125 mg, 93%) was obtained.
GC-MS (Rt377.15 (0.2%), 365.10 (0.3), 352.25 (0.3), 337.20 (1.9)
, 323.15 (3.2), 296.15 (6.3), 259.10 (0.3), 237.05 (0.3), 224.00 (2.6), 196.10 (
7.3), 153.20 (100), 110.10 (4.6); δH(400MHz, CDClThree) 0.33 (m, 2H) 、 0.69 (m, 2H)
, 1.11 (m, 3H), 1.20 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz,
2H), 2.90 (m, 2H), 3.13 (brs, 2H),
3.25 (brs, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.51 (brs, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 6.75 (ddd,
J = 8.4,2.4,1.2Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.21 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0Hz, 2H),
7.44 (d, J = 8.0Hz, 2H); δc-13(100MHz, CDClThree) 4.6,6.5,12.8,14.1,24.9,39.1
, 43.3, 48.8, 52.4, 52.5, 55.2, 55.5, 62.3, 74.9, 112.2, 113.8, 120.2, 12
6.7, 127.8, 129.6, 136.1, 143.6, 143.7, 159.8, 170.9.
Its HBr salt: m.p. 138-147 ° C (AcOEt-ether);max(KBr) Cm-13435, 1606
, 1287.
Elemental analysis (C28H39NThreeOTwo.1.20HBr.1.40HTwoO);
Calculated: C 58.80; H 7.58; N 7.35.
Found: C, 58.82; H, 7.58; N, 7.24.
Scheme 2
4- (α- (1-homopiperazinyl) benzyl) -N, N-diethylbenzo
Amide hydrochloride (compound 4) The compound of Example 4 was synthesized as shown in Scheme 2 above.
(B)
I. 4- (phenyl-hydroxymethyl) -N, N-diethylbenzoamide
Manufacture
Dissolve 4-formyl-N, N-diethylbenzoamide (19.5 g, 95 mmol) in dry THF
Disassembled and cooled to -78 ° C under nitrogen gas. Phenylmagnesium bromide (104mL, THF
1.0M) at -78 ° C. Slowly cool until the reaction is complete (1 hour)
Raised. The reaction was quenched with aqueous ammonium chloride. Remove solvent under vacuum
The residue was dissolved in ethyl acetate / heptane 1: 1, washed with brine and dried
(MgSO 4Four). The solvent was evaporated under vacuum to give 26.5 g (98%) of 4- (phenyl-
(Hydroxymethyl) -N, N-diethylbenzoamide was obtained.
MS: 282, 211, 165, 105,1H-NMR: (CDClThree): Δ = 7.38-7.20 (m, 9H), 5.80 (d, J = 3
.5Hz, 1H), 3.5, 3.2 (2br.s, 4H), 1.2, 1.05 (2br.s, 6H).
II. 4- (chloro-phenyl-methyl) -N, N-diethylbenzamide (ski
Preparation of compound B) of system 2
4- (phenyl-hydroxymethyl) -N, N-diethylbenzamide (24.5 g,
93 mmol) in dichloromethane (300 mL), dry with 4A molecular sieve,
And transferred to a dry flask under nitrogen gas. Thionyl chloride (7.5 mL, 103 mmol) at 0 ° C
Was added. The solution was stirred at 25 ° C. for 1 hour. The solvent was evaporated under vacuum. Residue
Was dissolved in toluene and the solvent was evaporated again. 4- (chloro-phenyl-me
Tyl) -N, N-diethylbenzoamide (Compound B) as an oil (~ 100%)
This was crystallized in a freezer.
GC-MS (2 peaks): 296,225,165,121 and 300,266,229,195,165.1
H-NMR: (CDClThree): δ = 7.45-7.20 (m, 9H), 6.09 (s, 1H), 3.4 (br.m, 4H), 1.1 (br.m, 6H)
.
Example 4
4- (α- (1-homopiperazinyl) benzyl) -N, N-diethylben
Preparation of Zoamide (Compound 4)
This compound is as described in Example 1 (Compound 1) except that Compound A is replaced with Compound B
Manufactured with replacement.
4- (α- (1-Homopiperazinyl) benzyl) -N, N-diethyl as an oil
Rubenzoamide (compound 4):
GC-MS: 365.30 (M+, 2.6%), 322.25 (5.7), 295.15 (42.5), 281.20 (22.4), 267.
15 (45.4), 236.10 (0.9), 194.15 (28.8), 165.15 (62.7), 99.20 (100); δH(400MHz
, CDClThree) 1.08 (brs, 3H), 1.18 (brs, 3H), 1.69 (m, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.62 (m, 4H), 2
.85 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.23 (brs, 2H), 3.50 (brs, 2H), 4.63 (s, 1H), 7.16 (m, 1H)
), 7.26 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H); δc-13(100MHz, CDC
lThree) δ: 12.6, 14.0, 30.7, 39.0, 43.1, 46.9, 49.6, 52.9, 56.1, 74.9, 126.4
, 126.7, 127.6, 127.7, 128.3, 135.5, 142.9, 144.8, 171.0.
Its HCl salt (compound 4): m.p. 155-165 ° C (AcOEt-ether);max(KBr) cm-1
3418, 1628, 1591, 1074.
Elemental analysis (Ctwenty threeH31NThreeO.2.50HCl.0.90HTwoO);
Calculated: C 58.42; H 7.52; N 8.89.
Found: C, 58.35; H, 7.52; N, 8.62.
Scheme 3
4- (α- (1-homopiperazinyl) aryl) -N, N-diethylbenzo
Amide hydrochloride (compounds 9 and 10) The compounds of Examples 5 to 10 were synthesized as shown in Scheme 3 above.
(C)
I. Preparation of 4-iodo-N, N-diethylbenzoamide (Compound C of Scheme 3)
4-Iodobenzoyl chloride (13.3 g, 50 mmol) in dry dichloromethane (50 mL)
To the solution of l) diethylamine (30 mL) was added slowly at 0 ° C. After addition, mix
The mixture is warmed to room temperature, stirred at room temperature for 1 hour, thenTwoCOThreeQuench with aqueous solution,
Extracted with diethyl ether (2 × 200 mL). The organic phase is washed with brine and dried over MgSOFour
And dried. Evaporation of the solvent gave the crude product, which was eluted with MeOH-CHTwoClTwo(1:99
)) And purified by silica gel column chromatography eluting with 4-iodo-
N, N-diethylbenzamide (14.5 g, 95%) was obtained.
GC-MS: 303.00 (M+, 20.2%), 302.00 (52.1), 231.85 (7.6), 230.85 (100), 203.
85 (1.1).
II. G (4-N, N-diethylaminocarbonylphenyl) methanol (compound
5) Manufacturing
4-Iodo-N, N-diethylbenzamide (1.51 g, 5.0 mm) in dry THF (10 mL)
ol) in a solution of t-butyllithium (5 mL, 1.7 M, 8.5 mmol) slowly at -78 ° C.
Was added. After 10 minutes, 4-formyl-N, N-diethylbenzoamide in THF (5 mL)
(1.03 g, 5.0 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was warmed to room temperature and then NHFourCl aqueous solution
Quench with liquid and extract with ethyl acetate (2 × 50 mL). Combined organic layers
Wash in line, MgSOFourAnd dried. A crude product was obtained by removing the solvent,
H-CHTwoClTwoFor silica gel column chromatography eluting with (1:99 → 5:95)
The product was further purified by di- (4-N, N-diethylaminocarbonylphenyl) methanol
(725 mg, 38%) was obtained.
GC-MS: 382.20 (M+, 2.9%), 364.15 (4.4), 310.05 (34.2), 238.15 (40.2), 204.
05 (15.6), 154.55 (13.9), 119.05 (100); δH(400MHz, CDClThree) 1.06 (brs, 6H), 1.1
9 (brs, 6H), 3.20 (brs, 4H), 3.48 (brs, 4H), 5.26 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8
.0Hz, 4H), 7.31 (d, J = 8.0Hz, 4H); δc-13(100MHz, CDClThree) δ: 12.5, 13.9, 39.0,
43.0, 74.5, 125.9, 126.2, 135.3, 145.3, 171.0.
III. 4- (α-chloro-4-N, N-diethylaminocarbonylbenzyl) -N, N
Preparation of diethylbenzoamide (compound 7)
Di- (4-N, N-diethylaminocarbonyl in dry dichloromethane (10 mL)
Phenyl) methanol (400 mg, 1.05 mmol) in thionyl chloride (1.0 mL, 13.7
mmol) was added dropwise at room temperature. Reaction mixture at room temperature for 1 hour
While stirring. The solvent is evaporated and 4- (α-chloro-4-N, N-diethylamino
(Rubonylbenzyl) -N, N-diethylbenzamide which is directly used in the next step
used.
δH(400MHz, CDClThree) 1.16 (brs, 12H), 3.38 (brs, 8H), 6.15 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0
Hz, 4H), 7.44 (d, J = 8.0Hz, 4H); δc-13(100MHz, CDClThree) δ: 13.1, 39.1, 42.5, 62.
7, 126.3, 127.5, 136.2, 141.3, 170.3.
Example 5
4- (α- (1-homopiperazinyl) -4-N, N-diethylaminocarbonyl
Preparation of (Ndyl) -N, N-diethylbenzoamide hydrochloride (Compound 9)
This compound was prepared as described for compounds 1 and 4.
GC-MS: 407.20 (1.5%), 394.25 (9.3), 366.15 (12.4), 293.15 (4.1), 265.15 (11.
6), 165.15 (19.1), 99.10 (100); δH(400MHz, CDClThree) 1.11 (brs, 6H) 、 1.21 (brs, 6H
), 1.69 (m, 2H), 2.36 (brs, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.25 (brs
, 4H), 3.52 (brs, 4H), 4.63 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4Hz, 4H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 4H);
δc-13(100MHz, CDClThree) δ: 12.8, 14.1, 30.9, 39.1, 43.2, 47.1, 49.7, 53.0,
56.4, 74.9, 126.5, 127.7, 135.8, 144.5, 171.1.
Its HCl salt: m.p. 158-164 ° C (AcOEt-ether);max(KBr) cm-13498, 1627
, 1047.
Elemental analysis (C28H40NFourOTwo2.70HCl.0.30HTwoO); Calculated: C59.16; H7.68
N 9.86.
Found: C 59.25; H 7.66; N 9.63.
IV. 4- (α-hydroxy-2-naphthylmethyl) -N, N-diethylbenzoamido
Preparation of compound (compound 6)
This compound was prepared as described for compounds 1 and 4.
GC-MS: 333.20 (M+, 58.2%), 332.20 (100), 316.15 (2.6), 261.10 (88.3), 215.0
5 (18.8), 155.05 (54.8), 127.10 (29.0); δH(400MHz, CDClThree) 0.93 (brs, 3H), 1.1
1 (brs, 3H), 3.08 (brs, 2H), 3.38 (brs, 2H), 4.80 (brs, 1H), 5.73 (s, 1H), 7.13 (d, J
= 8.0Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.4,1.6Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.63
(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.74 (s, 1H); δc-13(100MHz, CDClThree) δ: 12.5, 13
.8, 39.0, 43.0, 75.0, 124.7, 124.8, 125.5, 125.7, 126.0, 126.3, 127.3, 127
.6, 127.7, 132.4, 132.7, 135.2, 141.3, 145.2, 171.1.
V. 4- (α-chloro-2-naphthyl) -N, N-diethylbenzoamide (compound
8) Manufacturing
This compound was prepared as described for Examples 1 and 4.
Used directly for next step.
δH(400MHz, CDClThree) 1.15 (brs, 6H), 3.38 (brs, 4H), 6.28 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7
.47 (m, 5H), 7.80 (m, 4H).
Example 6
4- (α- (1-homopiperazinyl) -2-naphthylmethyl) -N, N-diethyl
Production of Rubenzamide Hydrochloride (Compound 10)
This compound was prepared as described for Examples 1 and 4.
GC-MS: 415.15 (M+, 1.0%), 400.20 (0.6), 356.20 (4.0), 345.25 (14.8), 317.15 (
15.7), 244.00 (7.7), 215.15 (44.4), 99.15 (100); δH(400MHz, CDClThree) 1.07 (brs,
3H), 1.17 (brs, 3H), 1.69 (m, 2H), 2.63 (brs, 1H), 2.67 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.9
8 (m, 2H), 3.20 (brs, 2H), 3.48 (brs, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.4
2 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.78 (m, 4H); δc-13(100MHz, CDClThree
) δ: 12.7, 14.0, 30.9,
39.0, 43.1, 47.0, 49.6, 53.0, 56.2, 75.0, 125.5, 125.7, 125.8, 126.4, 126
.5, 127.4, 127.6, 127.7, 128.1, 132.5, 133.2, 135.5, 140.6, 144.7, 171.0
.
Its HCl salt: m.p. 165-172 ° C (AcOEt-ether);max(KBr) cm-13462,1612
, 1106.
Elemental analysis (C27H33NThreeO.2.OHCl.1.60HTwoO);
Calculated: C 62.69; H 7.44; N 8.12.
Found: C, 62.80; H, 7.37; N, 8.03.Pharmaceutical composition
The novel compounds of the present invention can be administered orally, intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally, intrapleurally, intravenously, intrathecally and
It can be administered by each route in the ventricle.
The dosage depends on the route of administration, the severity of the disease, the age and weight of the patient, and the individual patient.
To determine the most appropriate individual treatment regimen and dosage level
Based on other factors that are always considered.
When preparing pharmaceutical compositions from the compounds of the present invention, they are inert, pharmaceutically acceptable.
The carrier can be either solid or liquid. Solid dosage forms include powders, tablets, and dispersions
Granules, capsules, cachets and suppositories.
Solid carriers can be diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, or disintegrants.
It can be one or more substances that also act as disintegrants, and
It can also be a fee.
In powders, the carrier is a finely divided solid which is in a mixture with the finely divided active component.
Make things. In tablets, the active ingredient is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions.
Combine and compress to desired shape and size.
When preparing suppository compositions, low melting waxes, such as fatty acid glycerides and coco.
The avatar mixture is first melted, and the active ingredient is placed therein,
For example, it is dispersed with stirring. The molten homogeneous mixture is then reduced to a convenient size.
Pour into a mold and allow to cool and solidify.
Suitable carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, lactose,
Sugar, pectin, dextrin, starch, tragacanth gum, methylcellulose,
With sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter, etc.
is there.
Pharmaceutically acceptable salts include acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate
Salt, bitartrate, bromide, calcium acetate, camsylate, carbonate, chloride, chloride
Enoate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estrate, esylate,
Fumarate, glucaptate, gluconate, glutamate, glycolyl al
Sanylate, hexylresorcinol, hydravamin, hydrobromide, hydrochloride,
Droxynaphthoate, iodide, isethionate, lactate, lactobionate
, Malate, maleate, mandelate, mesylate, methyl bromide,
Tyl nitrate, methyl sulfate, mucus, napsylate, nitrate, pamoate
), Pantothenate, phosphate / polyphosphate, polygalacturonate
, Salicylate, stearate, basic acetate, succinate, sulfate, tan
Phosphate, tartrate, theoclate, triethiodide, benzathine, chloroproca
In, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine, procaine
Aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium
And zinc.
Preferred pharmaceutically acceptable salts are hydrochloride and citrate.
The term composition refers to the active ingredient (with or without other carriers).
In the capsule surrounded by the carrier and thus related to itself
Includes a formulation of the active ingredient and the mounting medium that is the carrier to make
Shall be. Similarly, cachets are included.
Tablets, powders, cachets and capsules are used as solid dosage forms suitable for oral administration.
Can be
Liquid compositions include solutions, suspensions, and emulsions. Sterilization of active compounds
Water or water-propylene glycol solutions are examples of liquid preparations suitable for parenteral administration
It can be mentioned as. As a solution using polyethylene glycol aqueous solution
Liquid compositions can also be formulated.
Aqueous solutions for oral administration dissolve the active ingredient in water and provide the desired color, flavor,
, Stabilizers, and thickeners. Aqueous for oral use
Suspensions consist of a finely divided active ingredient, which is a viscous material such as natural synthetic rubber, resin, methyl cellulose
Sodium, carboxymethylcellulose, and others known in the pharmaceutical prescription art.
Can be made by dispersing in water together with a suspending agent.
Preferably, the pharmaceutical compositions are in unit dosage form. In such a form, the composition is active
The composition is divided into unit doses containing appropriate quantities of the components. The unit dosage form is a packaged preparation,
Packages containing discrete amounts of the formulation, such as packaged tablets, capsules, and vials
Alternatively, it can be a powder in an ampoule. Unit dosage form is capsule, cachet
Or the tablet itself, or any suitable number of these packaged forms.
It may be a body.Biological evaluation
A) Test tube model
Cell culture
Humans expressing cloned human μ, δ and κ receptors and neomycin resistance
293S cells were transformed with 10% FBS, 5% BCS, 0.1% Pluronic F-68, and 600 μg / ml gene.
Calcium-free DMEM supplemented with thycin (geneticin)
37 ° C and 5% CO in a shake flask containingTwoGrown under suspension.
Preparation of membrane
Cells are pelleted and lysis buffer (50 mM Tris, pH 7.0 with 2.5 mM EDTA)
To this, PMSF was added to a 0.1 M stock solution in ethanol immediately before use to give 0.1%.
mM) and incubated on ice for 15 min.
Used and homogenized for 30 seconds. Centrifuge the suspension at 1000g (max) at 4 ° C for 10 minutes
separated. Store the supernatant in ice and resuspend the pellet and centrifuge as before.
Released. Combine the supernatants of the two centrifugations and centrifuge for 30 minutes at 46,000 g (maximum)
did. Resuspend the pellet in cold Tris buffer (50 mM Tris / Cl, pH 7.0) and
Centrifuged again. The final pellet was treated with membrane buffer (50 mM with 0.32 M sucrose).
(Tris, pH 7.0). Drain a sample (1 ml) in a polypropylene tube.
Frozen in ice / ethanol and stored at -70 ° C until use. protein
Concentrations were measured by a modified Lowry assay using SDS.
Join analysis
Thaw the membrane at 37 ° C., cool on ice, pass three times through a 25 gauge needle and bind
Buffer solution (3mM MgClTwo50 mM Tris supplemented with 1 mg / ml BSA (Sigma A-7888), pH
7.4, store it at 4 ° C after filtering it through a 0.22 m filter and add
5 μg / ml aprotinin, 10 μM bestatin and 10 μM diprotin A were added, and DTT was added.
Was not added). 100 μl sample (for protein μg value
100 μl of the appropriate radioligand (see Table 1) and various
Add 100 μl of the test peptide at a concentration to an ice-cold 12 x 75 mm polypropylene tube
did. all
Binding (TB) and non-specific (NS) binding are each subordinate to the absence of 10 μM naloxone
And in the presence. Vortex the tube and incubate at 25 ° C for 60-75 minutes.
Afterwards, the contents are quickly vacuum filtered and about 12 ml of ice-cold wash buffer per tube.
Liquid (3mM MgClTwo50% Tris, pH 7.0)
Through a GF / B filter (Whatman) presoaked for at least 2 hours
Was. The radioactivity (dpm) remaining on the filter contains 6-7 ml of scintillation fluid
Measure in beta counter after soaking filter in mini vial for at least 12 hours
did. When performing quantification using a 96-well deep-hole plate, filtration is performed at 96 PEI immersions.
This was done using a Unifilter, which was washed with 3 × 1 ml of wash buffer, and
Dried in a 55 ° C. oven for 2 hours. Filter the filter plate with 50 μl of MS-2 per well.
After adding the scintillation liquid, counting was performed using TopCount (Packard).
.
Data analysis
Specific binding (SB) is calculated as TB-NS and in the presence of various test peptides
SB in are expressed as percentage of control SB. Radio specifically bound to ligand
IC replacing ligand50And Hill coefficient (nH) Is logit plot or Ligan
d, for curve fitting such as GraphPad Prism, SigmaPlot, or ReceptorFit
Calculated by program. KiWas calculated from the Cheng-Prussoff equation. I cFive 0
, KiAnd nHThe mean ± standard deviation of at least three positions for each ligand
The results tested on the exchange curves were reported.
Receptor saturation experiment
Radioligand KδValue is estimated Kδ0.2 to 5 times of the required amount of radioligand
If available, use the appropriate radioligand at a concentration of
It was determined by performing a binding assay on the cell membrane used. Specific radiory
Gand binding was expressed as pmole per mg of membrane protein. K from individual experimentsδas well as
BmaxValues are specific binding from individual data (B) versus no nM by one-site model
(F) Determined from non-linear fit of radioligand.
B) Biological model (in vivo model)
A well-characterized hot plate test (Jolicoeur et al., 1991, “Morphy
On kappa agonist activity of 14-b-methyl 8-oxacyclorphan-induced
Neurobehavioral proof [BC (3016)] "; Pharmacol. Biochem. Behav. 38: 401-405)
And tail-throwing test (D'Amour, F.E. and Smith, D.L. (1941): "Measurement of pain sensation
J. Pharmacol. Exp.Ther. 72: 74-79; Nance, PA. And Sanyor, J
. (1987): "Substance P-induced long-term blockade of spinal adrenergic analgesia: molar.
Reversal by Finn and Naloxone "; Pharm. Exp. Ther. 340: 972-977)
It was used to evaluate the efficacy of the compounds of the present invention as potent analgesics.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，
ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，
ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ
(72)発明者 ワーレステート，クラース
カナダ国ケベツク州 エイチ３ジー ２ジ
エイ９．モントリオール．チエルシープレ
イス６────────────────────────────────────────────────── ───
Continuation of front page
(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, L
U, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF)
, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE,
SN, TD, TG), AP (KE, LS, MW, SD, S
Z, UG), UA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD
, RU, TJ, TM), AL, AM, AT, AU, AZ
, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN,
CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, G
E, HU, IL, IS, JP, KE, KG, KP, KR
, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV,
MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, P
L, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK
, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, US, UZ,
VN
(72) Inventor Warrestate, Klaas
Quebec, Canada H3G 2
A9. Montreal. Ciel Cipre
Chair 6