JP2000501728A - タキキニン受容体の拮抗薬としての３―ベンジルアミノピロリジン及び３―ベンジルアミノピペリジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 〔式中、Ｒ¹は、窒素、酸素、硫黄から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式基であり；Ｒ²及びＲ⁴は多様な置換基を表し；Ｒ³は、Ｈ又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6アルコキシ又はＣＦ₃であり；Ｒ^6aはＨ又はＣ_1-6アルキルであり；Ｒ^6bはヒドロキシ基で任意置換されたＣ_1-6アルキル、又は基−ＣＯ₂Ｒ^C（ここで、Ｒ^CはＣ_1-6アルキルである）であり；Ｒ⁹は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^a又はＣＯＮＲ^aＲ^bであり；ｍは０又は１であり；ｎは１又は２であり；ｑは０、１又は２である〕の化合物又はその医薬上許容し得る塩若しくはプロドラッグに関する。該化合物は、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐及び帯状疱疹後神経痛の治療又は予防に特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニン受容体の拮抗薬としての ３−ベンジルアミノピロリジン及び ３−ベンジルアミノピペリジン 本発明は、タキキニン拮抗薬として有用な一連のアザサイクリック化合物に関 する。より特定的に言えば、本発明の化合物は、アラルキルアミノ部分で置換さ れたアザサイクリック環系を包含する。 タキキニンは、哺乳動物の組織全般にわたって広く分布し、中枢神経系や末梢 神経系にも循環系にも認められる一群の天然ペプチドである。 タキキニンは、保存されたカルボキシル末端配列 Ｐｈｅ-Ｘ-Ｇｌｙ-Ｌｅｕ-Ｍｅｔ-ＮＨ₂ によって識別される。 現在知られている哺乳動物タキキニンには、サブスタンスＰ、ニューロキニン Ａ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニューロメジンＬ）及びニューロキニンＢ（ＮＫ Ｂ、ニューロメジンＫ）と称される３種が存在する〔Ｊ．Ｅ．Ｍａｇｇｉｏ，Ｐ ｅｐｔｉｄｅｓ（１９８５）６（Ｓｕｐｐｌ．３），２３７−２４２参 照〕。現行の命名法では、サブスタンスＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢの生物学的作用を 媒介する３種のタキキニン受容体は、それぞれＮＫ₁、ＮＫ₂及びＮＫ₃受容体と 称されている。 タキキニン受容体拮抗薬が疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発 性硬化症、モルヒネ禁断症状の減衰、心血管変調、熱傷に起因する水腫などの水 腫、慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患、喘息／気管支反応亢進、及びアレ ルギー性鼻炎を含めた他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含めた炎症 性腸疾患、眼損傷及び炎症性眼疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、並 びに膀胱炎及び排尿筋反射亢進を含めた膀胱機能障害に有用であるという証拠が 、“Ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔａｃｈｙｋｉｎｉ ｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ”，Ｃ．Ａ．Ｍａｇｇｉ，Ｒ． Ｐａｔａｃｃｈｉｎｉ，Ｐ．Ｒｏｖｅｒｏ及びＡ．Ｇｉａｃｈｅｔｔｉ，Ｊ．Ａ ｕｔｏｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）１３，２３−９３で検討されてい る。 例えばサブスタンスＰは、特に、痛覚の神経伝達〔１９８２Ｓｕｂｓｔａｎｃ ｅ Ｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ，Ｃｉｂａ Ｆｏｕｎｄ ａｔｉｏｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ９１，１３−３４（Ｐｉｔｍａｎ発行）のＯ ｔｓｕｋａ ら，“Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｓ ａ Ｓｅｎｓｏｒｙ Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｉｎ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ ａｎｄ Ｓｙｍｐａ ｔｈｅｔｉｃ Ｇａｎｇｌｉａ”；並びにＯｔｓｕｋａ及びＹａｎａｇｉｓａｗ ａ，“Ｄｏｅｓ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ Ａｃｔ ａｓ ａ Ｐａｉｎ Ｔｒ ａｎｓｍｉｔｔｅｒ？”ＴＩＰＳ ，１９８７ ８，５０６−５１０〕、特に片 頭痛〔Ｂ．Ｅ．Ｂ．Ｓａｎｄｂｅｒｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８２ ２ ５ ，１００９〕及び関節炎〔Ｌｅｖｉｎｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８４）２ ２６ ，５４７−５４９〕の疼痛の伝達に関与すると考えられる。タキキニンは、 胃腸（ＧＩ）障害、並びに炎症性腸疾患〔Ｍａｎｔｙｈら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅ ｎｃｅ （１９８８）２５（３），８１７−８３７；及びＤ．Ｒｅｇｏｌｉ，“ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｌｕｓｔｅｒ Ｈｅａｄａｃｈｅ”，Ｓｉｃｕｔｅｒｉ ら編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ａｍ ｓｔｅｒｄａｍ，（１９８７）８５ページ〕及び嘔吐〔Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓ ａｌｌら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２５０，Ｒ５−Ｒ６ 〕などのＧＩ管疾患にも関与する。関節炎に関して、サブスタンスＰがなんらか の役割を果たし得る神経原性機序が存在するとの仮説 もたてられている〔Ｋｉｄｄら，“Ａ Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉ ｓｍ ｆｏｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ｔｈｅ Ｌａ ｎｃｅｔ，１１ Ｎｏｖｅｍｂ ｅｐｔｉｄｅｓ ｉｎ Ｓｙｎｏｖｉｕｍ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔ ｈ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓａｎｄ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒ ｉｔｉｓ”，Ｊ． Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（１９８８）１５（１２），１８０７ −１８１０〕。 従って、サブスタンスＰは、慢性関節リウマチ及び変形性関節症などの疾患並び に結合組織炎における炎症性応答に関与すると考えられる〔Ｏ’Ｂｙｒｎｅら， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（１９９０）３３，１０２ ３−１０２８〕。タキキニン拮抗薬が有用であると考えられる他の疾患領域には 、アレルギー性状態〔Ｈａｍｅｌｅｔら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐ ｈｙｓｉｏｌ．（１９８８）６６，１３６１−１３６７〕、免疫調節〔Ｌｏｔｚ ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９８８）２４１，１２１８−１２２１；及びＫｉｍｂａ ｌｌら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９８８）１４１（１０），３５６４−３５６ ９〕、血管拡張、気管支痙攣、内臓の反射又はニューロン調節〔Ｍａｎｔｙｈら ，ＰＮＡＳ（１９８８）８５， ３２３５−３２３９〕があり、また恐らくはβ−アミロイド媒介神経変性変調の 進行を停止又は遅延させえる〔Ｙａｎｋｎｅｒら， Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９０ ）２５０，ｐｐ．２７９−２８２〕ことによって、該拮抗薬はアルツハイマー型 老年痴呆、アルツハイマー病及びダウン症候群にも有用である。 タキキニン拮抗薬は、小細胞ガン、特に小細胞肺ガン（ＳＣＬＣ）の治療にも 有用であり得る〔Ｌａｎｇｄｏｎら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９ ２）５２，４５５４−４５５７〕。 サブスタンスＰは、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症などの脱髄疾患（Ｊ ．Ｌｕｂｅｒ−Ｎａｒｏｄら，ｐｏｓｔｅｒ Ｃ．Ｉ．Ｎ．Ｐ．Ｘ VIII tｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ，２８ｔｈ Ｊｕｎｅ−２ｎｄ Ｊｕｌｙ，１９９２）、及び 排尿筋反射亢進などの膀胱機能障害（Ｌａｎｃｅｔ，１６ｔｈ Ｍａｙ，１９９ ２，１２３９）にも関与し得る。 更に、タキキニンが、うつ病、気分変調性障害、慢性閉塞性気道疾患、うるし かぶれなどの過敏性障害、アンギナ及びレイノー病などの血管痙攣性疾患、強皮 症及び好酸性肝蛭症などの線維化及びコラーゲン疾患、肩手症候群などの反射性 交感神経性異栄養症、アルコール中毒症などの嗜癖障害、ストレス関連 体性障害、ニューロパシー、神経痛、全身性エリテマトーデスなどの免疫促進又 は抑制関連障害（ヨーロッパ特許第０４３６３３４号）、結膜炎、春季カタルな どの眼病、並びに接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋麻疹や他の湿疹様皮膚炎な どの皮膚疾患（ヨーロッパ特許出願第０３９４９８９号）といった諸障害に有用 であることも示唆されている。 国際特許出願ＷＯ９５／０８５４９号には、一般式： 〔式中、Ｒ^1bはＣ_1-4アルコキシであり； Ｒ^2bは任意置換されたテトラゾリルであり； Ｒ^3bは水素又はハロゲンであり； Ｒ^4b及びＲ^5bは、水素、ハロゲン、Ｃ^1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ又はＣＦ₃ であり； ｘは０又は１である〕 のタキキニン受容体拮抗薬としてピペリジン誘導体が開示され ている。 本発明は、タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬である別の非ペプチ ド群を提供する。 従って、本発明は、式（Ｉ）：〔式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、ＳＲ^X、ＳＯＲ^X、ＳＯ₂Ｒ^X、フェニル、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ^X 、ＣＨ₂ＣＯＣＦ₃及びＣＦ₃(ここで、Ｒ^a及びＲ^bは独立に、水素又はＣ_1-4アル キルであり、Ｒ_XはＣ_1-4アルキルである）から選択される１個又は２個の置換基 で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個の ヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式基を表し； Ｒ²は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ Ｆ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^a Ｒ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4 アルキル（ここで、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表 す）を表し； Ｒ³は水素又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、 ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_{2 -6} アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アル キル（ここで、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す）を 表し； Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6 アルコキシ、又はＣＦ₃を表し； Ｒ^6aは水素又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ_6bは、ヒドロキシ基で任意に置換されたＣ_1-6アルキル、又は基−ＣＯ₂Ｒ^c （ここで、Ｒ^cはＣ_1-6アルキルを表す）を表し； Ｒ⁹は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^a又はＣＯＮＲ^aＲ^bを表し ； ｍは０又は１であり； ｎは１又は２であり； ｐは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２である〕 の化合物並びにその医薬上許容し得る塩及びプロドラッグを提供する。 本明細書において、各用語がいずれの構造中にも２回以上出現するとき、該用 語の定義は、同一構造における他の出現のときの定義から独立しているものとす る。 本明細書中に基又は基の一部の呼称として用いられている「アルキル」又は「 アルコキシ」という用語は、該基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適当 なアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ −ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適当なアルコキシ基の例には 、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ− ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。 本明細書中に言及されているシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、 シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し得る。適当なシクロア ルキルアルキル基は、例え ばシクロプロピルメチルであり得る。 本明細書中に基又は基の一部の呼称として用いられている「アルケニル」及び 「アルキニル」という用語は、該基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適 当なアルケニル基の例にはビニル及びアリルが含まれる。適当なアルキニル基は プロパルギルである。 本明細書において、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を 意味する。最も適当なハロゲンはフッ素及び塩素であり、フッ素の方が好ましい 。 本発明はその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。一 般に、そのようなプロドラッグは、必要な式（Ｉ）の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで 容易に変換され得る式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッ グ誘導体を選択及び製造する慣用手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎｏｆ Ｐｒｏｄ ｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載さ れている。 発明の化合物は、エナンチオマーとしてもジアステレオマーとしても存在し得 る。特に、アザサイクリック環上の２位及び３位の置換基の相対配置により、シ ス及びトランスジアステレオ異性体が生じ得るが、シス立体化学配置の方が好ま しい。 そのような異性体及びその混合物は全て本発明の範囲内に包含されるものと理解 されたい。 本発明の特に適当な特定の化合物には、Ｒ¹が、ピロール、フラン、チエン、 ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チア ゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、 オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアジン及びテトラゾール（該ヘテロア リール基はそれぞれ先に記載のように任意に置換される）から選択された基であ る化合物が含まれる。 本発明の好ましい化合物は、Ｒ¹が、フラン、ピリジン、ピラゾール、イミダ ゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリミジン、チアゾール 、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−オキサ ジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール及びテトラゾール（該ヘテロアリー ル基はそれぞれ、先に記載のように任意に置換される）から選択された基である 化合物である。 本発明の特に適当な特定の化合物には、Ｒ¹が、５員芳香族複素環式基である 化合物が含まれる。好ましい化合物は、Ｒ¹が、１、２、３又は４個の窒素原子 を含む５員芳香族複素環式基、例えば： 〔ここで、Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロ アルキルＣ_1-4アルキル、ＳＲ^X、ＳＯＲ^X、ＳＯ₂Ｒ^X、フェニル、ＮＲ^aＲ^b、Ｎ Ｒ^aＣＯＲ^X、ＣＨ₂ＣＯＣＦ₃又はＣＦ₃（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは独立に、水素又 はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ^XはＣ_1-4アルキルである）である〕 である化合物である。 本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ¹が、 （ここで、Ｒ¹⁰は先に定義の通りである） から選択された基である化合物である。 式（Ｉ）の特に好ましい化合物群は、Ｒ¹が基： （ここで、Ｒ¹⁰は先に定義の通りである） である化合物である。 Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-4アルキル（特にメチル）、アミノ、 Ｃ_1-4アルキルアミノ（特にメチルアミノ）、ジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ（特に ジメチルアミノ若しくはジエチルアミノ）、ＮＣ（Ｏ）Ｃ_1-4アルキル〔特にＮ Ｃ（Ｏ）メチル〕、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃又はＣＦ₃であるのが好ましい。 Ｒ²としては、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃又はＯＣＦ₃ が最も適当である。 Ｒ²は、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃又はＯＣＦ₃であるのが好ましい。 Ｒ²が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、フッ素、塩素、 ＣＦ₃又はＯＣＦ₃であればなお好ましい。 Ｒ²は、基Ｒ¹−（ＣＦ₂）_m−に関してメタ又はパラ位置にあるのが最も好まし い。 Ｒ²としてはメトキシが最も好ましい。 Ｒ³は水素又はＣ_1-4アルキルが好ましい。 Ｒ³としては、水素又はメチルが最も好ましい。 Ｒ⁴としては水素が最も適当である。 Ｒ⁵としては、水素、フッ素、塩素又はＣＦ₃が最も適当である。 Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が水素又は４−フルオロであるのが好ましい。 Ｒ^6aに適当なものには、水素、メチル及びエチルが含まれる。 Ｒ^6aは水素又はメチルが好ましく、水素の方がより好ましい。 Ｒ^6bは、メチル、エチル、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₃若 しくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ₃）₂のようなヒドロキシ基で任意に置換されたＣ_1-4ア ルキル、又は基−ＣＯ₂Ｒ^c（ここで、Ｒ^cは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃若しくはＣ（Ｏ） ＯＣＨ₂ＣＨ₃のようなＣ_1-4アルキルである）であるのが好ましい。 Ｒ^6bがメチル又はＣＨ₂ＯＨであればより好ましい。 Ｒ⁹は（存在する場合には）メチルであるのが好ましい。明確に言えば、Ｒ⁹は 、アザサイクリック環上の任意の可能な炭素原子に結合する。 ｍは０であるのが好ましい。 ｎは２であるのが好ましい。 ｐは０又は１であるのが好ましい。 ｑは０であるのが好ましい。 本発明の化合物の特定のサブクラスは、式（Ｉａ）：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^6b及びｐは上記式（Ｉ）に関して定義の通りであり ；Ａ¹はフッ素又は水素である〕の化合物並びにその医薬上許容し得る塩及びプ ロドラッグにより表される。 本発明の範囲内の特定の化合物には： （±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾ ル−１−イル）フェニル］エチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン； （±）−２，３−ｃｉｓ−２−［（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ ノ］−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エ タノール； 並びにその医薬上許容し得る塩及びプロドラッグが含まれる。 本発明の範囲内の他の好ましい化合物は、以下の実施例に記載されている。 本発明の他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、医薬上起用し得る塩、特に 酸付加塩の形態で製造するのが好ましい。 医薬用には、式（Ｉ）の化合物の塩は無毒性の医薬上許容し得る塩であろう。 しかし、本発明の化合物又はその無毒性の医薬上許容し得る塩の製造には他の塩 も有用であり得る。本発明の化合物の医薬上許容し得る塩として適当なものには 酸付加塩が含まれ、該塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸 、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、 炭酸、リン酸又は硫酸などの医薬上許容し得る酸の溶液と混合して生成させ得る 。アミン基の塩には、そのアミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニ ル又はアラルキル部分のような適当な有機基を保持する第四級アンモニウム塩も 含まれ得る。さらに、本発明の化合物が酸性部分を保有する場合、その医薬上許 容し得る塩として適当なものには、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリ ウム塩； 及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩などの金属塩が 含まれ得る。 本発明はその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。そ のようなプロドラッグは一般に、必要な式（Ｉ）の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容 易に変換され得る式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体である。適当なプロドラッグ 誘導体を選択及び製造する慣用手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に記載されている。 プロドラッグは生物学的に活性な物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学 的に不活性な誘導体であり得、該誘導体は、活性薬物を放出するためには体内で の変換を必要とし且つ親薬物分子より優れた送達特性を有する。ｉｎ ｖｉｖｏ での変換は、例えばカルボン酸エステル、リン酸エステル又はスルフェートエス テルの化学的又は酵素性加水分解や、感受性官能基（susceptible functionalit y）の還元又は酸化といった何らかの代謝過程の結果として生起し得る。 従って、例えば、ある種の好ましいプロドラッグは、タキキニン活性、特にサ ブスタンスＰ活性を有意には拮抗しないか又は全く拮抗しない物質であり得る。 しかしそのような化合物でも、本明細書に記載されている種々の状態の治療、特 に注射用製剤の投与が好ましい状態の治療には依然として有利である。 プロドラッグの利点は、非経口投与した場合に親薬物と比べて水溶性が高いこ とや、消化管からの吸収力が高いとか、長期保存中の薬物安定性が高いといった その物理的性質にあると考えられる。プロドラッグは、例えば、薬物の吸収、血 中レベル、代謝、分配及び細胞取り込みを制御して、毒性や薬物の望まし くない作用を低減させることにより、親薬物の効力を全体的に増強するのが理想 的である。 本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物とその塩の溶媒和物、例えば水素化 物を包含する。 本発明の化合物は少なくとも３つの不斉中心を有し、従ってエナンチオマーと してもジアステレオ異性体としても存在し得る。そのような異性体及びその混合 物は全て本発明の範囲内に包含されるものと理解されたい。 好ましい式（Ｉ）及び式（Ｉａ）の化合物は、２位及び３位の置換基ｃｉｓを 有し、２位の好ましい立体化学配置は２−（Ｓ）−であり、３位の好ましい立体 化学配置は３−（Ｓ）である。即ち、例えば、以下の式（Ｉｂ）に示す通りであ る。 本発明はさらに、１種以上の式（Ｉ）の化合物を医薬上許容 し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。 本発明の組成物は、経口、非経口若しくは経脳投与又は吸入若しくは通気法に より投与するための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤若しくは懸濁 剤、又は坐薬といった単位剤形であるのが好ましい。 錠剤などの固体組成物を調製する場合、活性主成分を医薬担体、例えば、コー ンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴムといった慣用の錠剤形 成成分や、他の医薬稀釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその無毒 性の医薬上許容し得る塩の均質混合物を含む固体の予備配合組成物を形成する。 この予備配合組成物を均質と称するとき、それは、該組成物を錠剤、丸剤及びカ プセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分し得るように活性成分が組 成物全体に均一に分散されていることを意味する。次いで、該固体予備配合組成 物を、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位剤形に 細分する。本発明の新規な組成物からなる錠剤又は丸剤は、作用の持続という利 点をもたらす剤形を提供するようにコーティング又は配合し得る。例えば、錠剤 又は丸剤を内部投与成分と外部投与成分とから構成し、外 部投与成分を内部投与成分の外皮の形態とすることができる。 これら２つの成分は、胃での崩壊を阻止する役をなし、内部成分をそのまま十二 指腸内へ通過させるか又は放出を遅延させ得る腸溶層によって分離し得る。その ような腸溶層又はコーティングには、多くの高分子酸や、高分子酸とセラック、 セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物を含めた多様な物 質を用い得る。 本発明の新規な組成物を組込み得る経口投与又は注射による投与用の液体形態 には、水性液剤、適当に矯味・矯臭したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び 綿実油、胡麻油、やし油又は落花生油のような食用油で矯味・矯臭した乳剤、並 びにエリキシル剤及び類似の剤形が含まれる。水性懸濁剤に適した分散剤若しく は懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カル ボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン 又はゼラチンといった合成及び天然ゴム類が含まれる。 注射により投与するのに好ましい組成物には、活性成分としての式（Ｉ）の化 合物と共に表面活性剤（即ち湿潤剤又は界面活性剤）を含む組成物や、（油中水 型又は水中油型乳剤としての）乳剤の形態の組成物が含まれる。 適当な表面活性剤には、ナトリウム ビス−（２−エチルヘキシル）スルホス クシネート（ドクサートナトリウム）などの陰イオン物質、アルキルトリメチル アンモニウムブロミド〔例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（セト リミド）〕などの陽イオン物質、及び、特にポリオキシエチレンソルビタン（例 えば、Ｔｗｅｅｎ^TM ２０、４０、６０、８０又は８５）及び他のソルビタン（ 例えば、Ｓｐａｎ^TM ２０、４０、６０、８０又は８５）などの非イオン物質が 含まれる。表面活性剤を含む組成物の表面活性剤含量は０．０５〜５％、好まし くは０．１〜２．５％が好都合である。必要なら、例えばマンニトールや他の医 薬上許容し得る賦形剤のような他の成分を添加し得ることが理解されよう。 適当な乳剤は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM、Ｌｉｐｏｓｙｎ^TM、Ｉｎｆｏｎｕｔ ｒｏｌ^TM、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ^TM及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ^TMなどの市販の脂 肪乳剤（fatemulsion）を用いて製造し得る。予混合した乳剤組成物に活性成分 を溶解してもよいし、あるいは活性成分を油（例えば、大豆油、紅花油、綿実油 、胡麻油、コーン油又はアーモンド油）に溶解し、これをリン脂質（例えば、卵 リン脂質、大豆リン脂質又は大豆レシチン）及び水と混合して乳剤を製造しても よい。 他の成分、例えばグリセロールやグルコースを添加して乳剤の張度を調節し得る ことが理解されよう。適当な乳剤は、典型的には２０％以下、例えば５〜２０％ の油を含有する。脂肪エマルションは、０．１〜１．０μｍ、特に０．１〜０． ５μｍの脂肪液滴を含み、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有するのが好ましい。 特に好ましい乳剤組成物は、式（Ｉ）の化合物をＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ^TM又は その構成成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合して製造した ものである。 吸入又は通気用組成物には、医薬上許容し得る水性若しくは油性溶媒又はその 混合物中の液剤又は懸濁剤や、散剤が含まれる。液体又は固体組成物は、上記の ような適当な医薬上許容し得る賦形剤を含み得る。該組成物は、局所又は全身に 作用させるべく経口又は経鼻投与するのが好ましい。好ましくは医薬上許容し得 る滅菌溶媒中の組成物は、不活性ガスを用いて噴霧し得る。噴霧液剤は、噴霧装 置から直接吸い込ませてもよいし、噴霧装置をフェイスマスク、テント又は間欠 的陽圧呼吸機に取り付けてもよい。液剤、懸濁剤又は散剤組成物は、適切な方法 で製剤を送達する装置から好ましくは経口又は経鼻投与し得る。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の製造 方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容し得る担体又は賦形剤 と組み合わせることを含む。 式（Ｉ）の化合物は、過剰なタキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の存在 を特徴とする多岐にわたる臨床状態の治療に有効である。 例えば、タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性の過剰は、中枢神経系の多 様な障害に関与する。そのような障害には、気分障害、例えばうつ病、又はより 特定的には抑うつ性障害、例えば単独挿間性若しくは再発性大抑うつ性障害（si ngleepisodic or recurrent major depressive disorders）及び気分変調性障害 や、双極性障害、例えば双極性Ｉ障害、双極性II障害及び循環気質性障害；不安 障害、例えば、広場恐怖症を伴うか又は伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の履歴 を有さない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫 性障害、外傷後ストレス性障害及び急性ストレス性障害を含めたストレス性障害 、並びに全般（generalized）不安障害など；精神分裂病及び他の精神病性障害 、例えば、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共 通型（shared）精神病性障害、及び妄想又は幻覚を伴う精神病性障害；譫妄、痴 呆及び健忘性障害や他の認識障害、又は神経変性 障害、例えば、アルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴 呆、及び、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、 ピック病、クロイツフェルドーヤコブ病に起因するか又は多くの病因に起因する 他の痴呆；パーキンソン病及び他の錐体外路運動障害、例えば、投薬誘発性運動 障害、例えば、神経弛緩薬誘発性振戦麻痺、神経弛緩薬誘発性悪性症候群、神経 弛緩薬誘発性急性異所症、神経弛緩薬誘発性急性静坐不能、神経弛緩薬誘発性遅 発性ジスキネジア及び投薬誘発性体位性振戦；アルコール、アンフェタミン（又 はアンフェタミン様物質）、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入剤及び エアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静薬 、催眠薬並びに不安寛解薬の使用から起こる、乱用、中毒、禁断症状、中毒性譫 妄、禁断性譫妄、持続性痴呆、精神病性障害、気分障害、不安性障害、性的機能 不全並びに睡眠障害を含めた物質関連障害；癲癇；ダウン症候群；ＭＳ及びＡＬ Ｓなどの脱髄疾患並びにニューロパシーのような他の神経病理学的障害、例えば 、糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害、及び疱疹後神経痛、三叉神経痛、脊髄 節又は肋間神経痛や他の神経痛；及び脳梗塞、くも膜下出血又は脳水腫といった 急性又は慢性脳血管損傷に起因する脳血管障 害が含まれる。 タキキニン活性、特にサブスタンスＰ活性は、侵害受容及び疼痛にも関与する 。従って、本発明の化合物は、急性外傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、特 に外傷後の筋骨格痛、脊椎痛、歯痛、筋筋膜痛症候群、頭痛、会陰切開痛及び熱 傷などの軟組織及び末梢神経損傷；心臓痛、筋痛、眼痛、口腔顔面痛（orofacia l pain）、例えば、歯痛、腹痛、婦人科系痛（gynaecological pain）、例えば 、月経困難症、及び陣痛などの深部痛及び内臓痛；末梢神経障害、例えば、神経 絞扼及び腕神経叢引き抜き、切断、ニューロパシー、三叉神経痛、非定型顔面痛 、神経根損傷並びにくも膜炎に関連する疼痛のような神経及び神経根損傷に関連 する疼痛；しばしばガン性疼痛と称されるガン関連疼痛；脊髄又は脳幹損傷に起 因する疼痛などの中枢神経系痛；腰痛；坐骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；及び 瘢痕痛を含めた、強い痛みを伴う疾患及び状態の予防又は治療に有用である。 タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、呼吸疾患、特に慢性閉塞性 気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症及び喘息、成人呼吸障害症 候群及び気管支痙攣などの過剰な粘液分泌に関連する呼吸疾患；炎症性腸疾患、 乾癬、結合 組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、掻痒症及び日焼けなどの炎症性疾患 ；湿疹及び鼻炎などのアレルギー；うるしかぶれなどの過敏性障害；結膜炎、春 季カタルなどの眼病；増殖性硝子体網膜症などの細胞増殖関連眼状態；接触皮膚 炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾患の治療にも 有用であり得る。 タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、胸部腫瘍、神経節芽細胞腫 、及び小細胞肺ガンなどの小細胞ガンを含めた新生物の治療にも有用であり得る 。 タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃 ガン、胃リンパ腫、内臓のニューロン調節に関連する障害、潰瘍性大腸炎、クロ ーン病、過敏性腸症候群、並びに化学療法、放射線、毒、ウイルス又は細菌感染 、妊娠、前庭障害、例えば、動揺病、眩暈及びメニエル病、手術、片頭痛、頭蓋 内圧の変動、胃食道逆流疾患、胃酸過多、暴飲暴食、酸性胃（acid stomach）、 吐き戻し（waterbrash）又は反芻、胸焼け、例えば、挿間性胸焼け、夜間胸焼け 又は食事誘発性胸焼け、及び消化不良によって誘発される嘔吐などの急性、後発 性又は再発性嘔吐を含めた嘔吐などの炎症性胃腸（ＧＩ）管障害及び疾患を含め たＧＩ障害の治療にも有用であり得る。 タキキニン拮抗薬、特にサブスタンスＰ拮抗薬は、ストレス関連体性障害；肩 手症候群などの反射性交感神経性異栄養症； 移植組織の拒絶などの有害な免疫反応、及び全身性エリテマトーデスなどの免疫 促進又は抑制関連障害；サイトカイン化学療法に起因する血漿溢出、膀胱炎、排 尿筋反射亢進及び失禁などの膀胱機能障害；強皮症及び好酸性肝蛭症などの線維 化及びコラーゲン疾患；アンギナ、血管性頭痛、片頭痛及びレイノー病などの血 管拡張性及び血管痙攣性疾患に起因する血流障害；及び前記諸状態のいずれかに 起因又は関連する疼痛又は侵害受容、特に片頭痛における疼痛の伝達を含めた多 様な他の状態の治療にも有用であり得る。 式（Ｉ）の化合物は、上記状態の組み合わせ、特に術後痛と術後悪心嘔吐との 組み合わせの治療にも有効である。 式（Ｉ）の化合物は、化学療法、放射線、毒、妊娠、前庭障害、運動、手術、 片頭痛、及び頭蓋内圧の変動によって誘発される嘔吐などの急性、後発性又は予 期嘔吐を含めた嘔吐の治療に特に有用である。式（Ｉ）の化合物は、ガン化学療 法に日常的に用いられるものを含めた抗新生物薬（細胞毒性薬）が誘発する嘔吐 や、他の薬剤、例えばロリプラム（rolipram）が誘発する嘔吐の治療に最も有用 である。 上記のような化学療法薬の例としては、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェ ンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート、並びにニトロソ ウレア、シスプラチン及びダカルバジンなどのアルキル化作用を有する他の化合 物；代謝拮抗薬、例えば、葉酸、プリン又はピリミジン拮抗薬；有糸分裂抑制薬 、例えば、ビンカアルカロイド及びポドフィロトキシンの誘導体；並びに細胞毒 性抗生物質が挙げられる。 化学療法薬の特定の例は、例えば、Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅｗａｒｔにより、Ｎａｕｓ ｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ”，Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編，ＣＲ Ｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（ １９９１）の１７７−２０３ページ、特に１８８ページに記載されている。一般 に用いられている化学療法薬には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、 ダクチノマイシン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプ トゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣ ＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジ ン、マイトマイシン、シタラビン、エトポサイド、メトトレキサート、５−フル オロウラシル、 ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン及びクロラムブシルが含まれ る〔Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒ ｔｓ（１９８４）６８（１），１６３−１７２〕。 式（Ｉ）の化合物は、ガン治療などでの放射線療法や放射線宿酔を含めた放射 線によって誘発される嘔吐の治療や、術後悪心及び嘔吐の治療にも有用である。 式（Ｉ）の化合物は、嘔吐を軽減するために、同時、別個、又は逐次使用する 複合製剤として別の治療薬と共に投与し得ることが理解されよう。そのような複 合製剤は、例えば、ツインパック（twin pack）の形態とし得る。 本発明の別の態様は、オンダンセトロン、グラニセトロン若しくはトロピセト ロンといった５−ＨＴ₃拮抗薬又は他の鎮吐薬、例えば、メトクロプラミドなど のドーパミン拮抗薬若しくはバクロフェンなどのＧＡＢＡ_B受容体作動薬と組み 合わせた式（Ｉ）の化合物を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物は、デキサメタゾ ン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソニ ドや、米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３， ０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同 第 ３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号及び同第３，７４９，７１２ 号に開示されている他の化合物のような抗炎症性コルチコステロイドと組み合わ せて投与することも可能である。デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ^TM）が特に 好ましい。 また、式（Ｉ）の化合物は、先に述べたようなアルキル化剤、代謝拮抗薬、有糸 分裂抑制薬又は細胞毒性抗生物質などの化学療法薬と組み合わせて投与し得る。 一般に、そのような組み合わせに用いるには公知治療薬の現在使用可能な剤形が 適当である。 Ｆ．Ｄ．Ｔａｔｔｅｒｓａｌｌらにより、Ｅｕｒ．Ｊ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ，（１９９３）２５０，Ｒ５−Ｒ６に記載されているシスプラチン誘発性嘔吐の フェレットモデルでテストしたところ、本発明の化合物は、シスプラチンが誘発 するレッチング及び嘔吐を減衰させることが判明した。 式（Ｉ）の化合物は、疼痛若しくは侵害受容及び／又は炎症並びにこれらを伴 う障害、例えば、糖尿病性及び化学療法誘発性神経障害などのニューロパシー、 疱疹後神経痛を含めた神経痛、喘息、変形性関節症、慢性関節リウマチ、頭痛、 特に片頭痛の治療にも特に有用である。 本発明はさらに、治療に用いる式（Ｉ）の化合物を提供する。 本発明は、他の又は代替態様において、タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ 過剰に関連する生理障害を治療するための医薬の製造に用いる式（Ｉ）の化合物 を提供する。 また本発明は、タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ過剰に関連する生理障害 を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、上記治療又は予防を要する患者に 、式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物をタキキニンを減少させ る量投与することを含む。 特定の状態の治療には、本発明の化合物を別の薬理活性物質と共に用いること が望ましいであろう。例えば、喘息などの呼吸疾患を治療する場合、式（Ｉ）の 化合物を、ＮＫ₂受容体に作用するβ₂−アドレナリン受容体作動薬若しくはタキ キニン拮抗薬などの気管支拡張薬と共に用い得る。式（Ｉ）の化合物及び気管支 拡張薬は、同時、逐次又は組み合わせて患者に投与し得る。 同様に、本発明の化合物は、ロイコトリエン拮抗薬、例えば、ヨーロッパ特許 出願第０４８０７１７号及び同第０６０４１１４号並びに米国特許第４，８５９ ，６９２号及び同第５，２７０，３２４号に開示されているものから選択される 化合物などのロイコトリエンＤ₄拮抗薬と共に用いることもできる。この 組み合わせは、喘息、慢性気管支炎及び咳などの呼吸疾患の治療に特に有用であ る。 従って本発明は、喘息などの呼吸疾患を治療する方法を提供し、該方法は、該 治療を要する患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物及び有効量の気管支拡張薬を投 与することを含む。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、及び医薬上許容し得る担 体を含む組成物を提供する。 片頭痛の治療又は予防には、本発明の化合物をエルゴタミンや５−ＨＴ₁作動 薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタ ンといった他の抗片頭痛薬と共に用い得ることが理解されよう。 同様に、行動性（behavioural）痛覚過敏の治療には、本発明の化合物を、ジ ゾシルピンなどの、Ｎ−メチルＤ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と共に 用い得る。 下部尿路の炎症性状態、特に膀胱炎の治療又は予防には、本発明の化合物を、 ブラジキニン受容体拮抗薬などの抗炎症薬と共に用い得る。 疼痛又は侵害受容の治療又は予防には、本発明の化合物を、アセトアミノフェ ン（パラセタモール）、アスピリンや他のＮＳＡＩＤなどの他の鎮痛薬、特にオ ピオイド鎮痛薬、なかでも モルヒネと共に用い得ることが理解されよう。特定の抗炎症薬には、ジクロフェ ナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロ キシカム及びスリンダクが含まれる。本発明の化合物と共に用いるのに適したオ ピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモル ヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、ア ルフェンタニール、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフ ェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン及びペン タゾシン又はそれらの医薬上許容し得る塩が含まれる。これらのオピオイド鎮痛 薬の好ましい塩には、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、リン酸コ デイン、硫酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒネ、 重酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩酸オ キシモルホン、塩酸アルフェンタニール、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトル ファノール、クエン酸フェンタニル、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸ナル ブフィン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン〔２−ナフタレ ンスルホン酸（１：１）一水和物〕及び塩酸ペンタゾシンが含まれる。 従って、本発明は別の態様において、本発明の化合物及び鎮痛薬を、少なくと も１種の医薬上許容し得る担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物を提供する。 本発明は、別の又は代替態様において、本発明の化合物及び鎮痛薬を含む生成 物を、疼痛又は侵害受容の治療又は予防に、同時、別個又は逐次使用する複合製 剤として提供する。 うつ病又は不安の治療には、本発明の化合物を、他の抗うつ薬又は抗不安薬と 共に用い得ることが理解されよう。 適当な抗うつ薬群には、ノルエピネフリン再取り込み抑制薬、選択的セロトニ ン再利用抑制薬（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素（ＲＩＭＡ）、モノアミン酸 化酵素可逆抑制薬（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み抑 制薬（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α−アドレナ リン受容体拮抗薬及び非定型抗うつ薬が含まれる。 適当なノルエピネフリン再取り込み抑制薬には、第３級アミン三環性化合物及 び第２級アミン三環性化合物が含まれる。第３級アミン三環性化合物の適当な例 としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン及び トリミプラミン並びにそれらの医薬上許容し得る塩が挙げられる。第２級アミン 三環性化合物の適当な例には、アモキサピン、デシプ ラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びプロトリプチリン並びにそれらの 医薬上許容し得る塩が含まれる。 適当な選択的セロトニン再取り込み抑制薬には、フルオキセチン、フルボキサ ミン、パロキセチン及びセルトラリン並びにそれらの医薬上許容し得る塩が含ま れる。 適当なモノアミン酸化酵素抑制薬としては、イソカルボキサジド、フェネルジ ン、トラニルシプロミン及びセレジリン、並びにそれらの医薬上許容し得る塩が 挙げられる。 適当なモノアミン酸化酵素可逆抑制薬には、モクロベミド及びその医薬上許容 し得る塩が含まれる。 本発明に用いるのに適したセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み抑制薬 には、ベンラファキシン及びその医薬上許容し得る塩が含まれる。 適当なＣＲＦ拮抗薬としては、国際特許出願ＷＯ９４／１３６４３号、同ＷＯ ９４／１３６４４号、同ＷＯ９４／１３６６１号、同ＷＯ９４／１３６７６号及 び同ＷＯ９４／１３６７７号に記載の化合物が挙げられる。 適当な非定型抗うつ薬には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾ ドン及びビロキサジン並びにそれらの医薬上許容し得る塩が含まれる。 適当な抗不安薬群には、ベンゾジアゼピン及び５−ＨＴ_1A作動薬又は拮抗薬、 特に５−ＨＴ_1A部分作動薬、並びにコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬 が含まれる。 適当なベンゾジアゼピンとしては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、 クロナゼパム、クロルアゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキ サゼパム及びプラゼパム並びにそれらの医薬上許容し得る塩が挙げられる。 適当な５−ＨＴ_1A受容体作動薬又は拮抗薬には、特に、５−ＨＴ_1A部分作動薬 であるブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン及びイプサペロン並びにそれらの 医薬上許容し得る塩が含まれる。 従って、本発明は、別の態様において、本発明の化合物及び抗うつ薬又は抗不 安薬を少なくとも１種の医薬上許容し得る担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物 を提供する。 本発明は、別の又は代替態様において、本発明の化合物及び抗うつ薬又は抗不 安薬を含む生成物を、うつ病及び／又は不安の治療又は予防に同時、別個又は逐 次使用する複合製剤として提供する。 本発明の化合物は優れた薬理プロフィールを有するために、該化合物を低投薬 量で治療に用いて、望ましくない副作用の危 険性を最小限に留めることができる。 タキキニン過剰に関連する状態の治療において、適当な投薬レベルは、１日当 たり約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例え ば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。 例えば、痛覚の神経伝達を伴う状態の治療において、適当な投薬量レベルは、 １日当たり約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜１０ｍｇ ／ｋｇ、特に約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、１日当たり１〜 ４回、好ましくは１回又は２回の投薬計画で投与し得る。 注射用製剤を用いる嘔吐の治療において、適当な投薬量レベルは、１日当たり 約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇ、特に ０．０１〜２ｍｇ／ｋｇである。該化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは １回又は２回の投与計画で投与し得る。 いずれの治療に用いる場合にも、必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択される 特定の化合物又は組成物に応じて異なるだけでなく、投与経路、治療する状態の 性質、並びに患者の年齢及び容態によっても異なり、最終的には主治医の判断に 委ねられることが理解されよう。 本発明の化合物は一般法（Ａ）に従って製造し得、該方法は、塩基の存在下に 、式（II）の化合物を、式（III）の化合物： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、式（Ｉ ）に関して定義の通りであり；但し、いずれの反応性部分も適当な保護基で保護 され；Ｒ³⁰及びＲ³¹の一方は離脱基を表し、他方はＮＨＲ³（ここで、Ｒ³は式（ Ｉ）に関して定義の通りである）を表す〕 と反応させ、必要なら、その後で脱保護することを含む。 Ｒ³⁰はＮＨＲ³を表し、Ｒ³¹は離脱基を表すのが適当である。 適当な離脱基には、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素若しくはヨウ素、又は スルホナート誘導体、例えば、トシラート、メシラート若しくはトリフラートが 含まれる。 上記反応は、エーテル、例えば１，２−ジメトキシエタンなどの適当な有機溶 媒中、約０℃の温度で行うのが便利である。 該反応に用いるのに好ましい塩基には、アルカリ金属アミド及び水素化物、例え ば、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド又は水素化カリウムが含まれる 。水素化ナトリウムを用いるのが適当である。 別の一般法（Ｂ）によれば、Ｒ^6aが水素である式（Ｉ）の化合物は、還元剤の 存在下に、Ｒ³⁰が基ＮＨＲ³である式（II）の化合物を、式（IV）：の化合物で還元的アミノ化することにより製造し得る。 該反応に用いるのに適した還元剤には、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム 若しくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムが含まれる。又は水素化触媒が含 まれる。該反応は、適当な溶媒、例えば、酢酸又はメタノール中、０〜５０℃の 温度、便宜的には室温に近い温度で行うのが便利である。 別の一般法（Ｃ）によれば、式（Ｉ）（ここで、ｍは０であり、Ｒ¹は５−ア ミノ部分で置換されたテトラゾル−１−イル基である）の化合物は、高温下に、 便宜的にはジメチルホルム アミドのような溶媒中、式（Ｖ）： の中間体を、塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させて製造し得る。 別の一般法（Ｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（VI）の化合物と式（VI I）の化合物：〔式中、Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹の一方は、Ｂ（ＯＨ）₂若しくはＳｎ（アルキル）₃又はそ の誘導体であり、他方は離脱基、例えば 臭素若しくはヨウ素などのハロゲン原子又は−ＯＳＯ₂ＣＦ₃である〕 とのカップリング反応により製造し得る。Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹の一方がＢ（ＯＨ）₂の 場合、該反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など のパラジウム（０）触媒の存在下に、エーテル、例えばジメトキシエタンなどの 適当な溶媒中、高温下に行うのが便利である。Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹の一方がＳｎ（アル キル）₃の場合、該反応は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II） クロリドなどのパラジウム（II）触媒の存在下に、芳香族炭化水素、例えばトル エンなどの適当な溶媒中、高温下に実施するのが便利である。 別の一般法（Ｅ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（VIII）： （但し、Ｒ⁹はオキソではない） の化合物を還元することにより製造し得る。当業者には自明の適当な還元剤には 、例えば、ボラン、又は水素化アルミニウムリチウム若しくはホウ水素化ナトリ ウムなどの金属状水素化物が含まれる。ボランが好ましい。 適当な手順は以下の実施例にさらに詳細に記載されている。 式（VIII）の化合物は、例えば、シアノホウ水素化ナトリウム又はトリアセト キシホウ水素化ナトリウム及び式（III）（式中、Ｒ³¹は、ハロゲン原子例えば 臭素原子などの離脱基である）の化合物を用い、式（IX）： （式中、いずれの反応性部分も適当な保護基で保護される） の化合物を還元的アミノ化することにより製造し得る。該反応は、塩基、例えば 炭酸カリウムの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中で行う。 本明細書に記載した還元的アミノ化法により得られる生成物は、基Ｒ^6aの位置 での立体異性体混合物であることが理解さ れよう。その後で、式（Ｉ）（式中、Ｒ^6aは水素であり、Ｒ^6bは例えばＣ_1-6ア ルキルである）の化合物の特定の異性体を製造するためには、立体異性体混合物 を、慣用法、例えばカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。 式（IX）及び式（II）（式中、Ｒ³⁰はＮＨＲ³である）の中間体の製造法は、 例えば、ヨーロッパ特許出願第０４３６３３４号に記載されている。 上記の式（III）、式（IV）及び式（VII）の中間体が市販されていない場合、 該中間体は、例えば、１９９５年３月３０日に公開された国際特許出願ＷＯ９５ ／０８５４９号に記載されているような方法を用い、当業者には自明の手順に従 って製造し得る。 式（VI）の中間体は、本明細書に記載のものと類似の方法に従って製造し得る 。 本発明の化合物の上記製造手順により立体異性体混合物が生成する場合、所望 なら、これらの異性体を適当には分取クロマトグラフィーなどの慣用法に従って 分離し得る。 この新規な化合物は、ラセミ化合物形態で製造することもできるし、エナンチ オ特異的合成又は分離により個々のエナンチオマーを製造することもできる。例 えば、ヒドロキシ基を含む 化合物は、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成し、次いで、クロマト グラフィーで分離するか、又は分別結晶により分離し、キラル補体（auxiliary ）を除去するなどの標準的な方法に従って該化合物を構成するエナンチオマーに 分離することができる。該化合物が中間体である場合には、ジアステレオマーア ルコールを用いて光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物を製造することができる。 上述の合成手順のいずれのステップにおいても、関係するいずれかの分子が有 する感受性若しくは反応性基をも保護することが必要及び／又は望ましいであろ う。そのような保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａ ｎｉｃ Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；並びにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ ｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような 慣用の保護基を用いて行うことができる。保護基は、当業界で公知の方法を用い 都合の良い後続段階で除去し得る。 本発明の化合物のタキキニン拮抗薬活性は、国際特許出願ＷＯ９３／０１１６ ５号の３６〜３９ページに記載されている方 法により証明し得る。 本発明の化合物は、国際特許出願ＷＯ９３／０１１６５号の第３５〜３６ペー ジに具体的に示されている方法で調製し得る。 以下の実施例により本発明の化合物の製造法を説明する。 実施例１ （±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル −１−イル）フェニル］エチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン ジヒ ドロクロリド （ｉ） Ｎ−（３−アセチル−４−メトキシフェニル）アセト アミド ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のＮ−（３−アセチル−４−ヒドロキシ フェニル）アセトアミド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，４３２４− ４３３０）（９．６５ｇ，５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１３．８２ｇ，１０ ０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ヨウ化メチル（３．４２ｍｌ，７．８１ｇ，５５ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧蒸発 させた。水（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で６回抽 出した。合わせた有機画分を脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発させて、褐色固体と してＮ−（３−アセチル−４−メトキシフェニルアセトアミド （１０．３４ｇ，１００％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ９．９１（１Ｈ，広幅ｓ），７．７６（２Ｈ， ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），２．５ ２（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｅ（ＣＩ⁺）２０８（ＭＨ⁺）。 （ii） １−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）エタノン Ｎ−（３−アセチル−４−メトキシフェニル）アセトアミド（１０．３４ｇ， ５０ｍｍｏｌ）及びエタノール（１５０ｍｌ）の混合物に塩酸（６Ｍ，５０ｍｌ ）を加え、混合物を８時間還流下に攪拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧蒸発 させた。 水（１００ｍｌ）を加え、飽和水性炭酸カリウムを加えてｐＨを１０．０に調整 した。混合物をジクロロメタン（１００ｍ１）で３回抽出し、合わせた有機画分 を脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発させて、暗色油状物として１−（５−アミノ− ２−メトキシフェニル）エタノン（８．１６ｇ，９９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８２ （２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，広幅ｓ），３．３４（２Ｈ，広幅ｓ），２．５ ９（３Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｅ（ＣＩ⁺）１６６（ＭＨ⁺）。 （iii） １−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１− イル）フェニル］エタノン 酢酸（８０ｍｌ）中の１−（５−アミノ−２−メトキシフェニル）エタノン（ ８．１６ｇ，４９ｍｍｏｌ）の攪拌／加熱（８０℃）溶液に、オルトギ酸トリエ チル（２８．７９ｍｌ，２５．６５ｇ，１７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５ ℃で１時間攪拌した。アジ化ナトリウム（９．６４ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を９０ 分かけて少しずつ加え、次いで、混合物を７５℃で４時問攪拌した。混合物を室 温に冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。塩酸（１Ｍ，１００ｍｌ）を加え、混合物 を室温で１時間攪拌した。固体を回収し、トルエン（１００ｍｌ）でフラッシュ し、室温で真空乾燥した。残留物をエタノール（７００ｍｌ）から再結晶して、 褐色針状物として１−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フ ェニル］エタノン（７．８８ｇ，７３％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１０．０６（１Ｈ，ｓ），８．０６（２Ｈ，ｍ ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），２．６０ （３Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｅ（ＣＩ⁺）２１９（ＭＨ⁺）。 （iv） （±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２−メトキシ −５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エ チル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−ｃｉｓ−２−フェ ニルピペリジン−３−アミン（１０６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、１−［２−メト キシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エタノン（１３１ｍｇ， ０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍｌ，１８２ｍｇ，１．８ｍ ｍｏｌ）の攪拌／冷却（０℃）混合物に、四塩化チタン（ジクロロメタン中１． ０Ｍ溶液，０．３ｍｌ，０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間攪 拌し、氷中で冷却メタノール（２ｍｌ）中のシアノホウ水素化ナトリウム（１１ ３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、 塩酸（１Ｍ，５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、酢酸エチル（４ ０ｍｌ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ，２０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた水 性画分を酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回洗浄し、飽和水性炭酸カリウムを加えて ｐＨを９．０に調整し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機 画分を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄、脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧 蒸発させて、無色の泡状物として粗な（±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２ −メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エチル｝−２−フ ェニルピペリジン−３−アミン（１３４ｍｇ）を得た。 （ｖ） （±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２−メトキシ −５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エ チル｝−１−ｔ−ブトキシカルホニル−２−フェニル ピペリジン−３−アミン ジクロロメタン（５ｍｌ）中の粗な（±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２ −メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エチル｝−２−フ ェニルピペリジン−３−アミン（３１９ｍｇ）の攪拌／冷却（０℃）溶液に、ジ クロロメタン（２ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２１８ｍｇ，１ｍ ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。 飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を加え、混合物を ジクロロメタン（２０ｍｌ）で３回抽出した。 合わせた有機画分を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、減圧蒸発させた。 残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０→７０：３０）で溶離するシリカ ゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、無色の泡状物と して（±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラ ゾル−１ −イル）フェニル］エチル｝−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペ リジン−３−アミン（２０６ｍｇ，［２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ］−ｃｉｓ−２−フェ ニルピペリジン−３−アミンの２９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．００，８．６７（合計１Ｈ，各ｓ），７．７７ −６．９４（８Ｈ，ｍ），５．４７，５．１６（合計１Ｈ，各広幅ｍ），４．３ ９（１Ｈ，ｍ），３．９３，３．８５（合計３Ｈ，各ｓ），３．９０（１Ｈ，ｍ ），３．０４−２．８０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．１６（１７Ｈ，ｍ）。 （vi） （±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２−メトキシ −５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エ チル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミンジヒド ロクロリド エタノール（２ｍｌ）中の（±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２−メトキ シ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エチル｝−１−ｔ−ブトキ シカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−アミン（２０６ｇ，０．４３ｍｍ ｏｌ）の攪拌／冷却（０℃）溶液に、エタノール性塩化水素（５Ｍ，４ｍｌ）を 加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。固体を回 収し、６０℃で真空乾燥して、無色の固体として（±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ− ｛１−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エチル ｝（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミン ジヒドロクロリド（１７６ｍ ｇ，９０％）を得た。 融点：２４１−２４３℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１０．６０−９．４５（４Ｈ，ｍ），７．９２ −７．１５（８Ｈ，ｍ），４．７７−４．１２（合計１Ｈ，各広幅ｓ），３．７ ４，３．５９（合計３Ｈ，各ｓ），３．７１−３．１０（５Ｈ，ｍ），２．３８ −１．３４（７Ｈ，ｍ）。 ｍ／ｅ（ＣＩ）３７９（ＭＨ⁺）。 Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ・２ＨＣｌ・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，６．１８；Ｎ，１８．０７％； 実測値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，６．３１；Ｎ，１８．４０％。 ＨＰＬＣ分析（２１０ｎｍ）により、標記化合物がジアステレオ異性体の６６： ３４混合物からなることが示された。 実施例２ （±）−２，３−ｃｉｓ−メチル ２−［（２−フェニルピペリジン−３−イル ）アミノ］−２−［２−メトキシ−５−（１ Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エタノエート ジヒドロクロリド （ｉ） ２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１− イル）フェニル］−２−オキソエタン酸 ピリジン（２５ｍｌ）中の１−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１ −イル）フェニル］エタノン〔３．２７ｇ，１５ｍｍｏｌ；実施例１のステップ （iii）の生成物〕の懸濁液に、二酸化セレニウム（２．５０ｇ，２２．５ｍｍ ｏｌ）を加え、混合物を１００℃で３時間攪拌した。混合物を濾過、冷却し、溶 媒を減圧蒸発させた。水（５０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）を加え、濃塩 酸を加えてｐＨを２．０に調整した。 混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で４回抽出し、合わせた有機画分を塩酸（２Ｍ ，５０ｍｌ）及びブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸 発させて、オレンジ色の固体として２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾ ル−１−イル）フェニル］−２−オキソエタン酸（２．１１ｇ，５７％）を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１０．１０（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｍ ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ）。 水性層を合わせ、濃塩酸（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で５ 回抽出した。合わせた有機画分を脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発させて、追加の ２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−２−オ キソエタン酸（１．３６ｇ，３４％）を得た。 （ii） ２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１− イル）フェニル］−２−オキソエタン酸メチル ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）中の炭酸水素ナトリウム（２．５２ｇ， ３０ｍｍｏｌ）及び２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル） フェニル］−２−オキソエタン酸（３．３７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）の混合物に 、ヨウ化メチル（１．８７ｍｌ，４．２６ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を 室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、飽和水性炭酸水素ナトリウム（１ ００ｍ１）及び水（５０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で４ 回抽出した。合わせた有機画分を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）で ４回洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発させて、オレンジ色の固体として２ −［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−２−オキ ソエタン酸メチル（３．３６ｇ，９４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．０２（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ），７．２３（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）。 （iii） （±）−２，３−ｃｉｓ−メチル ２−［（１−ｔ− ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３− イル）アミノ］−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ− テトラゾル−１−イル）フェニル］エタノエート メタノール（２５ｍｌ）中の（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−ｃｉｓ−２−フェニル ピペリジン−３−アミン（５２８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、２−［２−メトキシ−５ −（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］−２−オキソエタン酸メチル（７ ８６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）及び活性化３Åモレキュラーシーブ粉末（１．５ｇ）の 混合物に、クエン酸（１．１５ｇ，６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時 間攪拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（１８８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加え、 混合物を室温で６時間攪拌した。追加のシアノホウ水素化ナトリウム（１８８ｇ ，３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔ ｅ^TMを通して濾過し、メタノールとジクロロメタンで洗浄し、溶媒を減圧蒸発さ せた。酢酸エチル（５０ｍ ｌ）を加え、混合物を塩酸（１Ｍ，５０ｍｌ）で３回抽出した。 合わせた水性画分を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回洗浄し、飽和水性炭酸カリウ ムを加えてｐＨを１０．０に調整、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で３回抽出した 。合わせた有機画分を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、減圧蒸発させた。残留物をジクロ ロメタン（５ｍｌ）に溶解し、氷中で冷却、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の二炭 酸ジ−ｔ−ブチル（３５７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２ ２時間攪拌し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を 加え、混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機画分 を脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（５ ０：５０→７０：３０）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ ラフィーにかけて精製し、無色の泡状物として（±）−２，３−ｃｉｓ−メチル −２−［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−イル） アミノ］−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル ］エタノエート（４１５ｍｇ，２６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．７７（１Ｈ，ｓ），７．７４−６．９４（８Ｈ ，ｍ），５．２９（１Ｈ，広幅ｓ），４．９ ２（１Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．６９（３ Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．５３ （４Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｅ（ＣＩ⁺）５２３（ＭＨ⁺）。 （iv） （±）−２，３−ｃｉｓ−メチル ２−［（２−フェ ニルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−［２−メ トキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニ ル］エタノエート ジヒドロクロリド メタノール（２ｍｌ）中の（±）−２，３−ｃｉｓ−メチル２−［（１−ｔ− ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−［２ −メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エタノエート（３ ３９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌／冷却（０℃）溶液に、メタノール性塩化 水素（４Ｍ，４ｍｌ）を加え、混合物を室温で９０分間攪拌した。溶媒を減圧蒸 発させ、残留物をエタノール（５ｍｌ）ですり砕いた。固体を回収し、６０℃で 真空乾燥して、無色の固体として（±）−２，３−ｃｉｓ−メチル−２−［（２ −フェニルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ −テトラゾル−１−イル）フェニル］エタノ エートジヒドロクロリド（２３９ｍｇ，７４％）を得た。 融点：１９７−１９９℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１０．０７（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，広 幅ｓ），９．１２（１Ｈ，広幅ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２． ７Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．３４−７．２０（５Ｈ ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，広幅ｓ）， ４．１７（１Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，広幅ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３ ．５５（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），２．０６ （２Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ）。 ｍ／ｅ（ＣＩ⁺）４２３（ＭＨ⁺）。 Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣｌ−０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５２．３９；Ｈ，５．７９；Ｎ，１６．６６％； 実測値：Ｃ，５２．２１；Ｈ，５．７０；Ｎ，１６．３２％。 ＨＰＬＣ分析（２１０ｎｍ）により、標記化合物がジアステレオ異性体の８５： １５混合物からなることが示された。 実施例３ （±）−２，３−ｃｉｓ−２−［（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ ］−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テト ラゾル−１−イル）フェニル］エタノール ジヒドロクロリド （ｉ） （±）−２，３−ｃｉｓ−２−［（１−ｔ−ブトキシ カルボニル−２−フェニルピペリジン−３−イル）ア ミノ］−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾ ル−１−イル）フェニル］エタノール テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の（±）−２，３−ｃｉｓ−メチル−２− ［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ ］−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エタ ノエート〔５７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ；実施例２のステップ（iii）の生成 物〕の攪拌／冷却（−４０℃）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ジメトキ シエタン中０．５Ｍ，３．０６ｍｌ，１．５３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を− ３０℃で３０分間攪拌した。メタノール（５ｍｌ）を加え、混合物を室温に温め た。 飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）を加え、混合物を ジクロロメタン（４０ｍｌ）で３回抽出した。 合わせた有機画分を脱水（ＭｇＳＯ₄）、減圧蒸発させた。残留物を、酢酸エチ ル／ヘキサン（７０：３０→１００：０）で溶離するシリカゲル上の中圧液体ク ロマトグラフィーにかけた。 残留物を酢酸エチル／へキサン（５０：５０，１５ｍｌ）から 再結晶し、無色の固体として（±）−２，３−ｃｉｓ−２−［（１−ｔ−ブトキ シカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−［２−メト キシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エタノール（２８２ｍｇ ，５２％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．８６（１Ｈ，広幅ｓ），７．６０（２Ｈ，ｍ） ，７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２２（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．９Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，広幅ｍ），４．３５（１Ｈ，広幅ｍ），３．８７ （２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，広幅 ｓ），１．９６（２Ｈ，ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．６０（１Ｈ，ｍ）， １．３２（９Ｈ，ｓ）。 ｍ／ｅ（ＣＩ⁺）４９５（ＭＨ⁺）。 （ii） （±）−２，３−ｃｉｓ−２−［（２−フェニルピペ リジン−３−イル）アミノ］−２−［２−メトキシ− ５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エタ ノール ジヒドロクロリド エタノール（２ｍ１）中の（±）−２，３−ｃｉｓ−２− ［（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ ］−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エタ ノール（２６７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌／冷却（０℃）懸濁液に、エタ ノール性塩化水素（５Ｍ，４ｍｌ）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。 溶媒を減圧蒸発させ、残留物をエタノール（５ｍｌ）ですり砕いた。固体を回収 し、室温で真空乾燥して、無色の固体として（±）−２，３−ｃｉｓ−２−［（ ２−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ］−２−［２−メトキシ−５−（１ Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エタノール ジヒドロクロリド（２３３ ｍｇ，９２％）を得た。 融点：２３８−２４０℃。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ１０．０１（１Ｈ，ｓ），９，８６（１Ｈ，広 幅ｓ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．１２（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，広幅ｓ），４．００−３．０６ （１０Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｍ），１．９４（１ Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ）。 ｍ／ｅ（ＣＩ⁺）３９５（ＭＨ⁺）。 ＨＰＬＣ（２１０ｎｍ）により、標記化合物がジアステレオ異 性体の９３：７混合物からなることが示された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２５ 25/04 ６２６ 29/00 ６２９ 35/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/454 31/445 ６１４ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２５７ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２５７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 エリオツト，ジエイソン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スウエイン，クリストフアー・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルＣ_1-4 アルキル、ＳＲ^X、ＳＯＲ^X、ＳＯ₂Ｒ^X、フェニル、ＮＲ^aＲ^b、ＮＲ^aＣＯＲ^x 、ＣＨ₂ＣＯＣＦ₃及びＣＦ₃（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは独立に、水素又はＣ_1-4アル キルであり、Ｒ^XはＣ_1-4アルキルである）から選択される１個又は２個の置換基 で任意に置換された、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、３又は４個の ヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族複素環式基を表し； Ｒ₂は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂ 、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、 ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アル コキシで置換されたＣ_1-4アルキル（ここで、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素 又はＣ_1-4アルキルを表す）を表し； Ｒ³は水素又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ⁴は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ Ｆ₃、ＮＯ₂、ＣＮ、ＳＲ^a、ＳＯＲ^a、ＳＯ₂Ｒ^a、ＣＯ₂Ｒ^a、ＣＯＮＲ^aＲ^b、Ｃ_{2- 6} アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、又はＣ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-4アルキ ル（ここで、Ｒ^a及びＲ^bはそれぞれ独立に水素又はＣ_1-4アルキルを表す）を表 し； Ｒ⁵は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-4アルコキシで置換されたＣ_1-6 アルコキシ、又はＣＦ₃を表し； Ｒ^6aは水素又はＣ_1-6アルキルを表し； Ｒ^6bは、ヒドロキシ基で任意に置換されたＣ_1-6アルキル、又は基−ＣＯ₂Ｒ^c （ここで、Ｒ^cはＣ_1-6アルキルを表す）を表し； Ｒ⁹は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、オキソ、ＣＯ₂Ｒ^a又はＣＯＮＲ^aＲ^bを表し ； ｍは０又は１であり； ｎは１又は２であり； ｐは、０、１又は２であり； ｑは、０、１又は２である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る塩若しくはプロドラッグ。 ２． Ｒ¹が、ピロール、フラン、チエン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾー ル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラジン 、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール 、トリアジン及びテトラゾールから選択される基であり、該ヘテロアリール基は それぞれ請求項１に記載のように任意に置換されることを特徴とする、請求項１ に記載の化合物。 ３． Ｒ¹が： 〔ここで、Ｒ¹⁰は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_3-7シクロ アルキルＣ_1-4アルキル、ＳＲ^X、ＳＯＲ^X、ＳＯ₂Ｒ^X、フェニル、ＮＲ^aＲ^b、Ｎ Ｒ^aＣＯＲ^x、ＣＨ₂ＣＯＣＦ₃又はＣＦ₃（ここで、Ｒ^a及びＲ^bは独立に水素又は Ｃ_1-4アルキルであり、Ｒ^XはＣ_1-4アルキルである）である〕 から選択される５員芳香族複素環式基であることを特徴とする、請求項１又は２ に記載の化合物。 ４． Ｒ¹が、基： （ここで、Ｒ¹⁰は請求項３に定義の通りである） であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。 ５． Ｒ²が、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ₃又はＯＣＦ₃ であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。 ６． Ｒ²が、基Ｒ¹−（ＣＨ₂）_m−に関してメタ又はパラ位置にあることを特徴 とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。 ７． Ｒ³が水素又はＣ_1-4アルキルであることを特徴とする、請求項１から６の いずれか一項に記載の化合物。 ８． Ｒ⁴が水素であり、Ｒ⁵が水素又は４−フルオロであることを特徴とする、 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。 ９． Ｒ^6aが水素、メチル又はエチルであることを特徴とする、請求項１から８ のいずれか一項に記載の化合物。 １０． Ｒ^6bがヒドロキシ基で任意に置換されたＣ_1-4アルキル、又は基−ＣＯ₂ Ｒ^c（ここで、Ｒ^cはＣ_1-4アルキルである）であることを特徴とする、請求項１ から９のいずれか一項に記載の化合物。 １１． 式（Ｉａ）： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^6b及びｐは請求項１に定義の通りであり、Ａ¹はフッ 素又は水素である〕 を有する請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩若しくはプロドラ ッグ。 １２． （±）−２，３−ｃｉｓ−Ｎ−｛１−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テ トラゾル−１−イル）フェニル］エチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミ ン； （±）−２，３−ｃｉｓ−２−［（２−フェニルピペリジン−３−イル）アミ ノ］−２−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾル−１−イル）フェニル］エ タノール； から選択される化合物又はその医薬上許容し得る塩若しくはプロドラッグ。 １３． 治療に用いられることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項 に記載の化合物。 １４． 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物と共に医薬上許容し得 る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。 １５． タキキニン過剰に関連する生理障害を治療又は予防する方法であって、 そのような治療又は予防を要する患者に請求項１に記載の化合物をタキキニンを 減少させる量で投与することを含む方法。 １６． 疼痛又は炎症を治療又は予防することを特徴とする、請求項１５に記載 の方法。 １７． 片頭痛を治療又は予防することを特徴とする、請求項１５に記載の方法 。 １８． 嘔吐を治療又は予防することを特徴とする、請求項１５に記載の方法。 １９． 帯状疱疹後神経痛を治療又は予防することを特徴とする、請求項１５に 記載の方法。 ２０． タキキニン過剰に関連する生理障害の治療又は予防に用いられる医薬を 製造するための、請求項１から１２のいずれ か一項に記載の化合物の使用。 ２１． 疼痛又は炎症の治療又は予防に用いられる医薬を製造するための、請求 項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ２２． 片頭痛の治療又は予防に用いられる医薬を製造するための、請求項１か ら１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ２３． 嘔吐の治療又は予防に用いられる医薬を製造するための、請求項１から １２のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ２４． 帯状疱疹後神経痛の治療又は予防に用いられる医薬を製造するための、 請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。 ２５． 請求項１に記載の化合物を製造する方法であって、 （Ａ） 塩基の存在下に、式（II）の化合物を、式（III）の化合物： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ⁹、ｍ、ｎ、 ｐ及びｑは請求項１に定義の通りであり、但し、いずれの反応性部分も適当な保 護基で保護され；Ｒ³⁰及びＲ³¹の一方は離脱基を表し、他方はＮＨＲ³（ここで 、Ｒ³は請求項１に定義の通りである）を表す〕 と反応させ、必要ならその後で脱保護するか；あるいは （Ｂ） Ｒ^6aが水素のときには、還元剤の存在下に、Ｒ³⁰が基ＮＨＲ³である式 （II）の化合物を、式（IV）： の化合物で還元的アミノ化するか；あるいは （Ｃ） ｍが０であり、Ｒ¹が５−アミノ部分で置換されたテトラゾル−１−イ ル基のときには、高温下に、式（Ｖ）： の中間体を、塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させるか；あるいは （Ｄ） 式（VI）の化合物と式（VII）の化合物： 〔式中、Ｒ⁴⁰及びＲ⁴¹の一方は、Ｂ（ＯＨ）₂若しくはＳｎ（アルキル）₃又はそ の誘導体であり、他方は離脱基である〕 とをカップリング反応させるか；あるいは （Ｅ） 式（VIII）：（但し、Ｒ⁹はオキソではない） の化合物を還元し、 必要なら、その後で、（存在する場合には）いずれの保護基をも除去し； 式（Ｉ）の化合物がエナンチオマー又はジアステレオ異性体混合物として得ら れる場合、所望のエナンチオマーを得るべく該混合物を分離し； 且つ／又は、得られた式（Ｉ）の化合物若しくはその塩をその医薬上許容し得 る塩若しくはプロドラッグに変換するステップを含む方法。