JP2000309541A - Ｃｍｌ治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＣＭＬを有する患者を処置するための改良し
た治療に対する必要性を満足させること。 【解決手段】 慢性骨髄性白血病を有する患者を処置す
るための医薬を製造するためのＰＥＧ化インターフェロ
ンαの使用であって、該医薬が、治療的有効用量のＰＥ
Ｇ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な細胞遺
伝学的応答をもたらすに充分な期間、このような患者に
投与されるものである、使用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、治療的に有効用量
のＰＥＧ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な
細胞遺伝学的応答を達成するに充分な期間投与すること
により、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）を有する患者
を処置するための改良した治療に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｇｕｉｌｈｏｔ，Ｆ．らは、Ｎ．Ｅｎｇ
ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９７，３３７巻，２２３−２２
９頁に、インターフェロンα−２ｂおよびシタラビンの
組合せが、主要な細胞遺伝学的応答の割合を増加させ、
そしてＣＭＬの慢性期における患者の生存を延長させる
ことを開示した。注意しなければならないのは、これら
の結果を達成するために、インターフェロンα−２ｂを
毎日注射することが必要であったことである。さらにイ
ンターフェロンα−２ｂには、相当な数の患者にとって
受容できない多くの副作用があり、インターフェロンα
−２ｂの毎日の注射に対する患者のコンプライアンスが
問題になっている。同種異系の骨髄移植（「ＢＭＴ」）
は、ＨＬＡ同一同胞を有するＣＭＬ患者にとっての代替
的療法であり得る。しかし多くの患者は、明らかにあま
りに高齢であるか、または適当な提供者を欠く。従っ
て、ＢＭＴはほとんどのこれらの患者について除外され
る。（Ｇｏｌｄｍａｎ， Ｊｏｈｎ Ｍ．によるＥｄｉ
ｔｏｒｉａｌ、 Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７
３３７巻，２７０−２７１頁を参照のこと）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ＣＭＬを有する患者を
処置するための改良した治療に対する必要性を満たすこ
と。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、慢性骨髄性白
血病を有する患者を処置するための医薬を製造するため
のＰＥＧ化インターフェロンαの使用であって、該医薬
が、治療的有効用量のＰＥＧ化インターフェロンαを、
少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分
な期間、このような患者に投与される、使用を提供す
る。

【０００５】１つの実施態様において、上述のＰＥＧ化
インターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２
ａまたはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである。

【０００６】好ましい実施態様では、上述の患者は、未
処置の患者である。

【０００７】さらに好ましい実施態様では、上述の未処
置患者は、新たに診断された慢性期の慢性骨髄性白血病
を有する患者である。

【０００８】別の実施態様では、上述の患者は処置経験
患者である。

【０００９】好ましい実施態様では、上述の処置経験患
者は、インターフェロンαに不耐性であるか、インター
フェロンαに抵抗性である。

【００１０】さらに別の実施態様では、上述の期間が少
なくとも約６ヶ月である。

【００１１】なおさらに別の実施態様では、上述の細胞
遺伝学的応答は、完全な細胞遺伝学的応答である。

【００１２】本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する
患者を処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化イ
ンターフェロンαの使用であって、該医薬が、有効量の
ＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一回、少なくとも
部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、該
患者に投与されるものである、使用を提供する。

【００１３】１つの実施態様では、上述のＰＥＧ化イン
ターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ
であり、かつ前記有効量が週に一回投与される約４．５
マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇ
の範囲内である。

【００１４】別の実施態様において、上述のＰＥＧ化イ
ンターフェロンαはＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記
有効量が、週に一回投与される約２００マイクログラム
〜２５０マイクログラムの範囲内である。

【００１５】さらに別の実施態様では、上述の期間が少
なくとも６ヶ月である。

【００１６】なおさらに別の実施態様では、上述の細胞
遺伝学的応答は完全な細胞遺伝学的応答である。

【００１７】なおさらに別の実施態様では、上述の処置
は、有効量のシタラビンを投与する工程をさら包含す
る。

【００１８】本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する
患者を処置するための医薬を製造するためのＰＥＧ化イ
ンターフェロンαの使用であって、該患者が、約４．５
マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋｇ
のＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを、週に一回、少
なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な
期間投与される、使用を提供する。

【００１９】１つの実施態様では、上述の期間が少なく
とも６ヶ月である。

【００２０】別の実施態様では、上述の期間が少なくと
も１２ヶ月である。

【００２１】さらに別の実施態様では、約４．５マイク
ログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥ
Ｇ化インターフェロンα−２ｂが、週に一回投与され
る。

【００２２】なおさらに別の実施態様では、完全な細胞
遺伝学的応答がもたらされる。

【００２３】なおさらに別の実施態様では、上述の処置
は、有効量のシタラビンを投与する工程をさらに包含す
る。

【００２４】本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する
患者を処置するためのＰＥＧ化インターフェロンαおよ
び使用説明書を備えるキットであって、該医薬が、治療
的に有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、週に一
回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに
充分な期間、該患者に投与される、キットを提供する。

【００２５】１つの実施態様において、上述のＰＥＧ化
インターフェロンαはＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂであり、かつ前記有効量は週に一回投与される約４．
５マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋ
ｇの範囲内である。

【００２６】別の実施態様において、上述のＰＥＧ化イ
ンターフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２
ａであり、そして前記有効量は、週に一回投与される約
２００マイクログラム〜２５０マイクログラムの範囲内
である。

【００２７】なお別の実施態様において、上述の期間が
少なくとも６ヶ月である。

【００２８】本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する
患者を処置するためのＰＥＧ化インターフェロンαおよ
び使用説明書を備えるキットであって、該患者が、約
３．０マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム
／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを、週に一
回少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充
分な期間、投与される、使用を提供する。

【００２９】１つの実施態様において、上述の期間は、
少なくとも６ヶ月である。

【００３０】別の実施態様では、約４．５マイクログラ
ム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化イ
ンターフェロンα−２ｂが週に一回投与される。

【００３１】本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する
患者を処置するための方法であって、治療的有効用量の
ＰＥＧ化インターフェロンαを、少なくとも部分的な細
胞遺伝学的応答をもたらすに充分な期間、このような患
者に投与する工程を包含する方法を提供する。

【００３２】１つの実施態様では、上述のＰＥＧ化イン
ターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａま
たはＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである。

【００３３】好ましい実施態様では、上述の患者は、未
処置の患者である。

【００３４】さらに好ましい実施態様では、上述の未処
置の患者が、新たに診断された慢性期の慢性骨髄性白血
病を有する患者である。

【００３５】他の好ましい実施態様では、上述の患者は
処置経験患者である。

【００３６】他のさらに好ましい実施態様では、上述の
処置経験患者は、インターフェロンαに不耐性である
か、インターフェロンαに抵抗性である。

【００３７】別の好ましい実施態様では、上述の期間は
少なくとも約６ヶ月である。

【００３８】なお別の好ましい実施態様では、上述の細
胞遺伝学的応答は完全な細胞遺伝学的応答である。

【００３９】本発明はまた、慢性骨髄性白血病を有する
患者を処置する方法であって、有効量のＰＥＧ化インタ
ーフェロンαを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺
伝学的応答をもたらすに充分な期間、該患者に投与する
工程を包含する、方法を提供する。

【００４０】他の実施態様では、上述のＰＥＧ化インタ
ーフェロンαは、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂで
あり、そして前記有効量は週に一回投与される約４．５
マイクログラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇ
の範囲内である。

【００４１】別の実施態様では、上述のＰＥＧ化インタ
ーフェロンαはＰＥＧ化α−２ａであり、そして前記有
効量は、週に一回投与される約２００マイクログラム〜
２５０マイクログラムの範囲内である。

【００４２】なお別の実施態様では、上述の期間が少な
くとも６ヶ月である。

【００４３】さらになお別の実施態様では、上述の細胞
遺伝学的応答は完全な細胞遺伝学的応答である。

【００４４】さらになお別の実施態様では、上述の処置
は、有効量のシタラビンを投与する工程をさらに包含す
る。

【００４５】本発明はまた、慢性期の慢性骨髄性白血病
を有する患者を処置するための方法であって、このよう
な患者に、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マ
イクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答
をもたらすに充分な期間投与する工程を包含する、方法
を提供する。

【００４６】他の実施態様において、上述の期間は少な
くとも６ヶ月である。

【００４７】別の実施態様において、上述の期間は少な
くとも１２ヶ月である。

【００４８】なお別の実施態様では、約４．５マイクロ
グラム／ｋｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ
化インターフェロンα−２ｂが、週に一回投与される。

【００４９】さらになお別の実施態様において、完全な
細胞遺伝学的応答がもたらされる。

【００５０】よりさらになお別の実施態様において、有
効量のシタラビンを投与する工程をさらに包含する。

【００５１】本発明は、慢性骨髄性白血病を有する患者
を処置する方法を提供し、この方法は、このような患者
に、治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを、少
なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分な
期間、投与する工程を包含する。

【００５２】本発明はまた、慢性期の慢性骨髄性白血病
を有する患者を処置する方法を提供し、この方法は、上
述の患者に有効量のＰＥＧ化インターフェロンαを週に
一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらす
に充分な期間、投与する工程を包含する。

【００５３】本発明はさらに、慢性期の慢性骨髄性白血
病を有する患者を処置する方法を提供し、この方法は、
このような患者に、約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約
９．０マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロ
ンα−２ｂを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝
学的応答をもたらすに充分な期間、投与する工程を包含
する。

【００５４】

【発明の実施の形態】本発明は、ＣＭＬ（とりわけ慢性
期のＣＭＬであるもの）を有する患者を処置するための
改良した方法を提供する。この改良した方法は、ＰＥＧ
化インターフェロンαのみ、またはシタラビンのような
化学療法剤との組合せでの、毎週の注射の使用により、
ＣＭＬのためのより安全でより効果的な、そして耐容性
の処置を提供する。このＣＭＬ患者には、この疾患を新
たに診断された患者、ならびにインターフェロンαに不
耐性または抵抗性の患者が含まれる。通常、必要に応じ
て、本発明の方法の開始前に、ヒドロキシ尿素がそれら
のＣＭＬ患者に与えられ、白血球数を減少させる。本発
明に従って、ＰＥＧ化インターフェロンαを用いる処置
は、疾患の進行の臨床的証拠、受容不可能な毒性、また
はこの治療を中止するとの患者の要求が無い限り、最低
でも６ヶ月間、そして好ましくは少なくとも１２ヶ月間
継続する。

【００５５】投与されるＰＥＧ化インターフェロンαが
ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂである場合、投与さ
れる治療的に有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−２
ｂは、週に一回（ＱＷ）投与される１キログラムあたり
約４．５〜約９．０マイクログラムのＰＥＧ化インター
フェロンα−２ｂの範囲であり、好ましくは１キログラ
ムあたり約４．５〜約６．５マイクログラムのＰＥＧ化
インターフェロンα−２ｂ（週に一回投与される）、よ
り好ましくは１キログラムあたり約５．５〜約６．５マ
イクログラムのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂ（週
に一回投与される）、そして最も好ましくは１キログラ
ムあたり約６．０マイクログラムのＰＥＧ化インターフ
ェロンα−２ｂ（週に一回投与される）である。

【００５６】投与されるＰＥＧ化インターフェロンα
が、ＰＥＧ化インターフェロンα−２ａである場合、投
与される治療的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα−
２ａは、約５０マイクログラム〜約５００マイクログラ
ム（ＱＷ：週に一回）、好ましくは約２００マイクログ
ラム〜約２５０マイクログラムＱＷの範囲内である。

【００５７】本明細書で使用される用語「ＰＥＧ化イン
ターフェロンα」は、ポリエチレングリコール修飾した
インターフェロンαの結合体、好ましくはインターフェ
ロンα−２ａおよび２ｂを意味する。好ましいポリエチ
レングリコールインターフェロンα−２ｂ結合体は、Ｐ
ＥＧ₁₂₀₀₀−インターフェロンα２ｂである。本明細書
で使用される句「１２，０００分子量ポリエチレングリ
コール結合インターフェロンα」および「ＰＥＧ₁₂₀₀₀
−ＩＦＮα」は、国際出願第ＷＯ ９５／１３０９０号
の方法に従って調製されるような結合体、ならびにイン
ターフェロンα−２ａもしくは−２ｂアミノ基と１２０
００の平均分子量を有するポリエチレングリコールとの
間にウレタン結合を含む結合体を意味する。

【００５８】好ましいＰＥＧ₁₂₀₀₀−インターフェロン
α−２ｂは、ＰＥＧポリマーをＩＦＮα−２ｂ分子中の
リジン残基のεアミノ基に結合させることにより調製さ
れる。単一のＰＥＧ₁₂₀₀₀分子は、ウレタン結合を介し
てＩＦＮα−２ｂ分子上のフリーのアミノ基に結合され
る。この結合体は、結合したＰＥＧ₁₂₀₀₀の分子量によ
り特徴付けられる。ＰＥＧ₁₂₀₀₀−ＩＦＮα−２ｂ結合
体は、注射用の凍結乾燥粉末として処方される。ＩＦＮ
αのＰＥＧとの結合の目的は、その血漿半減期を有意に
延長することによりタンパク質の送達を改善すること、
およびそれによりＩＦＮαの長引いた活性を提供するこ
とである。

【００５９】本明細書中に使用される用語「インターフ
ェロンα」は、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、
そして免疫応答を調節する、高度に相同な種特異的タン
パク質のファミリーを意味する。代表的な適切なインタ
ーフェロンαには、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｐｏｒａｔ
ｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎ．Ｊ．から入手可能
なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロンのような組換え体
インターフェロンα−２ｂ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ
Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲ
ｏｆｅｒｏｎインターフェロンのような組換え体インタ
ーフェロンα−２ａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅ
ｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎ
ｃ．，Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，ＣＴ．から入手可能なＢ
ｅｒｏｆｏｒα２インターフェロンのような組換え体イ
ンターフェロンα−２Ｃ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ，Ｊａｐａ
ｎから入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎまたはＧｌａｘｏ
−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｇｒｅ
ａｔ Ｂｒｉｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏ
ｎ インターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）のような天然
αインターフェロンの精製ブレンドであるインターフェ
ロンα−ｎ１、あるいは米国特許第４，８９７，４７１
号および同第４，６９５，６２３号（特にその実施例
７、８または９）に記載されるようなコンセンサスαイ
ンターフェロンならびにＡｍｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
ｂｕｒｙ Ｐａｒｋ，ＣＡから入手可能な特定の産物、
またはＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより
作製され、そしてＡｌｆｅｒｏｎ Ｔｒａｄｅｎａｍｅ
のもとにＰｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃｏ．Ｎ
ｏｒｗａｌｋ，ＣＴ．から入手可能な天然αインターフ
ェロンの混合物であるインターフェロンα−ｎ３が含ま
れるがこれらに限定されない。インターフェロンα−２
ａまたはα−２ｂの使用が好ましい。全てのインターフ
ェロンの中でとりわけ、インターフェロンα−２ｂは、
慢性Ｃ型肝炎感染を処置するための世界中で最も広い認
証を有するので、最も好ましい。インターフェロンα−
２ｂの製造は、米国特許第４，５３０，９０１号に記載
されている。

【００６０】他のインターフェロンα結合体は、インタ
ーフェロンαを水溶性ポリマーにカップリングすること
により調製し得る。このようなポリマー非限定的なリス
トには、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレ
ン化ポリオール、それらのコポリマー、およびそれらの
ブロックコポリマーのような他のポリアルキレンオキシ
ドホモポリマーが含まれる。ポリアルキレンオキシドベ
ースのポリマーに代わるものとして、デキストラン、ポ
リビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリビニル
アルコール、および炭水化物ベースのポリマーなどのよ
うな事実上非抗原性の物質が使用され得る。このような
インターフェロンαポリマー結合体は、米国特許第４，
７６６，１０６号、米国特許第４，９１７，８８８号、
欧州特許出願第０，２３６，９８７号、欧州特許出願第
０，５１０，３５６号、同第０，５９３，８６８号およ
び同第０，８０９，９９６号（ＰＥＧ化インターフェロ
ンα−２ａ）および国際公開第ＷＯ ９５／１３０９０
号に記載される。

【００６１】非経口投与に適切なＰＥＧ化インターフェ
ロンαの薬学的組成物は、適当な緩衝液（例えば、Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ、酢酸塩、または第二リン酸ナトリウム／
第一リン酸ナトリウムのようなリン酸塩の緩衝液）、な
らびに注射用の滅菌水中の薬学的に受容可能な賦形剤
（例えば、ショ糖）、キャリア（例えば、ヒト血清アル
ブミン）、張性薬物（例えば、ＮａＣｌ）、保存剤（例
えば、チメロサール、クレゾール、またはフェニルアル
コール（もしくは、ベンジルアルコール））、および界
面活性剤（例えば、ｔｗｅｅｎまたはポリソルベート）
を用いて処方され得る。ＰＥＧ化インターフェロンα
は、２〜８℃での冷蔵下で凍結乾燥粉末として貯蔵され
得る。再構成した水溶液は、２〜８℃の間で保存した場
合に安定であり、そして再構成の２４時間内に使用され
る。例えば、米国特許第４，４９２，５３７号；同第
５，７６２，９２３号および同第５，７６６，５８２号
を参照のこと。この再構成した水溶液はまた、インスリ
ンのような薬物の送達に有用なシリンジような予備充填
した多用量シリンジ中に保存され得る。代表的な適切な
シリンジには、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋから入手可能
なＮＯＶＯＬＥＴ Ｎｏｖｏ Ｐｅｎのようなペン型の
シリンジに取りつける予備充填したバイアル、ならびに
使用者が容易に自分で注射できるようにする予備充填し
たペン型のシリンジを備えるシステムが含まれる。他の
シリンジシステムには、希釈剤および凍結乾燥したＰＥ
Ｇ化インターフェロンα粉末を含むガラスカートリッジ
を、別個の区画に備えるペン型シリンジが含まれる。

【００６２】ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）は、多能性幹
細胞の腫瘍性増殖であるクローンの骨髄増殖性障害であ
る。ＣＭＬにおいて、この白血病細胞は、分化するいく
らかの能力を保持する。それ故、ＣＭＬが診断される時
には、ＣＭＬ中の白血球数は、１０，０００から＞２０
０，０００細胞／ｍｍ³までの範囲であり得、９０％の
細胞が顆粒球系のものである。ヘマトクリット、ヘモグ
ロビン、および血小板数は、通常正常であるが、この血
小板数および好塩基球の数は増加し得る。ＣＭＬは、特
定の細胞遺伝学的異常、フィラデルフィア染色体（Ｐｈ
¹）、第２２染色体および第９染色体が関与する相互転
座と関連付けられた最初のガンである。ｃ−ａｂｌガン
遺伝子を含む第９染色体の長いアームのセグメントは、
ブレークポイントクラスター領域（ｂｃｒ）と呼ばれる
特定のセグメント内の第２２染色体上のｑ１１位置に転
座される。これは、ＲＴ−ＰＣＲ（逆転写ポリメラーゼ
連鎖反応）により検出され得る随伴する異常メッセンジ
ャーＲＮＡ内の第２２染色体上の新規の遺伝子、ｂｃｒ
／ａｂｌ、ならびに異常なタンパク質産物をもたらす。
ｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子再配列は、ＣＭＬの発生の基底に
ある主要な病原性機構である。

【００６３】本明細書中で使用される用語「細胞遺伝学
的応答」は、骨髄中のフィラデルフィア染色体−陽性細
胞（「Ｐｈ¹＋細胞」）の減少または排除を意味する。
完全な細胞遺伝学的応答は、Ｐｈ¹＋細胞が存在しない
ことを意味する；主要な細胞遺伝学的応答は、約１〜約
３４％のこのような細胞、すなわち＜約３５％Ｐｈ¹＋
細胞が存在することを意味する。主要でない応答は、約
３５〜約９０％のこのような細胞を意味し、そして処置
不全は約９１〜約１００％のこのような細胞、すなわち
＞約９０％Ｐｈ¹＋細胞を意味する。臨床医は、ＣＭＬ
治療の１年後に、主要な細胞遺伝学的応答、すなわち骨
髄中＜約３５％のＰｈ¹＋細胞が達成されれば、長期生
存が予測されることを示唆している。

【００６４】本明細書中で使用される用語「慢性骨髄性
白血病すなわちＣＭＬを有する患者」は、ＣＭＬを有す
る任意の患者を意味し、そして未処置の患者、ならびに
処置を経験した患者、ならびにＣＭＬの慢性期にある患
者を含む。

【００６５】本明細書中で使用される用語「未処置の患
者」は、任意の化学療法薬物（例えば、ブスルファン
（「ＢＵ」）、ヒドロキシ尿素（「ＨＵ」）、Ｈｏｍｏ
ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ（「ＨＨＴ」）、シタラビ
ン（「Ａｒａ−Ｃ」）、イダルビシン（「Ｉ」）、エト
ポシド（「Ｅ」）を含むがこれらに限定されない）、ま
たは化学療法薬物の組合せ（例えば、Ｉ＋Ａｒａ−Ｃ＋
Ｅすなわち「ＩＣＥ」）、ならびに任意のインターフェ
ロン（インターフェロンαまたはＰＥＧ化インターフェ
ロンαを含むがこれらに限定されない）を用いた処置を
一度も受けたことがないＣＭＬを有する患者（新たに診
断されたＣＭＬ患者を含む）を意味する。

【００６６】本明細書中で使用される用語「処置経験患
者」は、何らかの形態の化学療法薬物治療（化学療法薬
物（例えば、ブスルファン（「ＢＵ」）、ヒドロキシ尿
素（「ＨＵ」）、Ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ
（「ＨＨＴ」）、シタラビン（「Ａｒａ−Ｃ」）、イダ
ルビシン（「Ｉ」）、エトポシド（「Ｅ」））または化
学療法薬物の組合せ（例えば、「ＩＣＥ」））をすでに
開始した患者を意味する。

【００６７】本明細書中で使用される用語「血液学的応
答」は、ＷＢＣおよび血小板における改善を意味する。

【００６８】完全な血液学的応答は、１マイクロリット
ルあたり１０，０００未満のＷＢＣ、および１マイクロ
リットルあたり４５０，０００未満の血小板数、ならび
に末梢血液における正常の示差を意味し、ならびに触知
可能な脾臓がないことを意味する。

【００６９】部分的な血液学的応答は、１マイクロリッ
トルあたり約２０，０００未満のＷＢＣ、またはＷＢＣ
ベースラインの少なくとも約５０％減少（処置前に測定
した）を意味する。

【００７０】本発明の好ましい実施態様において、ヒド
ロキシ尿素は、ＰＥＧ化インターフェロンαの開始前、
そして好ましくはＰＥＧ化インターフェロンαの開始前
約２週間から約３ヶ月までに、ＣＭＬ患者に投与され
る。

【００７１】ＰＥＧ化インターフェロンα処方は、経口
で投与した場合には効果的でないので、ＰＥＧ化インタ
ーフェロンαを投与する好ましい方法は、非経口的方法
であり、好ましくは、皮下、ＩＶ、またはＩＭ注射によ
る。当然に、両方の医薬の他の型（例えば、鼻スプレ
ー、経皮的、坐剤、徐放投薬形態、および肺吸入によ
る）の投与は、それらが利用可能となる場合には意図さ
れる。投与の任意の形態は、活性成分を破壊せずに適切
な投薬が送達される限り、使用可能である。

【００７２】以下の臨床研究設計は、本発明の方法に従
って、黒色腫患者を処置するために使用され得る。この
臨床研究設計プロトコルの多くの改変は、熟練した臨床
医に明らかであり、以下の研究設計は、本明細書に添付
の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を制限
するようには解釈されるべきでない。

【００７３】

【実施例】（臨床研究設計）本発明のＣＭＬ処置方法の
好ましい実施態様において、ＣＭＬを新たに診断された
被験体は、ＷＢＣ数を制御するために最大約３ヶ月まで
ヒドロキシ尿素を投与され得る。ＷＢＣ５０，０００μ
ｌを示す被験体については、ヒドロキシ尿素を用いた処
置は必要ではない。「診断の日」は、その被験体が細胞
遺伝試験（ＲＴ−ＰＣＲを使用して任意の適格な実験室
で行われる）により、Ｐｈ¹＋であると確認された日で
あると考えられる。本研究への無作為化は、最初の診断
の３ヶ月以内に、およびＷＢＣ５０，０００μｌ後に行
われるべきである。ＷＢＣ５０，０００μｌを達成しな
いか、またはヒドロキシ尿素での前処置後に進行性巨脾
腫を有する被験体は、研究薬物を受けるために無作為化
されない。ヒドロキシ尿素治療の約３ヶ月後まで、進行
性巨脾腫を伴わずにＷＢＣ５０，０００μｌを達成する
被験体は、以下のような２つの処置群ＡおよびＢの１つ
に無作為化される：被験体は、ＰＥＧ化インターフェロ
ンα２ｂ、すなわちＰＥＧ₁₂₀₀₀−インターフェロンα
２ｂを、１キログラムあたり６．０マイクログラムの用
量で、皮下注射により週に一回受けるか（Ｂ群）、また
はインターフェロンα２ｂを１日につき体表面積の１平
方メートルあたり５百万国際単位（「５ＭＩＵ／ｍ²／
日」）の用量で受ける（Ａ群）。

【００７４】Ａ群：ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（イン
ターフェロンα−２ｂ、組換え体）５ＭＩＵ／ｍ²をＳ
Ｃ注射により毎日 Ｂ群：ＰＥＧイントロン（ＰＥＧ₁₂₀₀₀−インターフェ
ロンα２ｂ組換え体）６．０μｇ／ｋｇをＳＣ注射によ
り毎週。

【００７５】（研究の持続および来診スケジュール）本
研究の持続期間は、治療応答を達成することに基づき、
そして各被験体について個々に決定される。

【００７６】ＰＥＧ ＩｎｔｒｏｎまたはＩＮＴＲＯＮ
（登録商標）Ａのいずれかを用いた処置は、疾患の進行
の証拠、受容不可能な毒性、または治療を中止するとい
う被験体の要求が無い限り、最低でも６ヶ月間継続され
る。血液学的応答は、３、６、９および１２ヶ月で評価
され、そして細胞遺伝学的応答は、研究処置の最初の１
年間、６ヶ月目および１２ヶ月目で評価される。３ヶ月
目に完全な血液学的応答を達成する被験体は、同様に３
ヶ月目に評価された細胞遺伝学的応答を有するはずであ
る。集団薬物速度論は、本研究を通した種々の時点で行
われる。さらに、生活の質および全体的な生存データ
が、収集される。６ヶ月までに完全な血液学的応答を達
成する被験体は、さらに６ヶ月間処置を続けられる。

【００７７】処置の６ヶ月の終わりに、この被験体の血
液学的応答は、この被験体は完全な血液学的応答を達成
したかどうかを決定するために評価される。完全な血液
学的応答を達成している被験体は、処置を継続し得る。

【００７８】完全な血液学的応答についての判定基準： ・ＷＢＣ＜１０，０００／μｌ ・血小板＜４５０，０００／μｌ ・末梢血（ＰＢ）における正常の示差 ・触知可能な脾臓がないこと。

【００７９】処置の６ヶ月後に完全な血液学的応答を達
成できない被験体は、処置不全と考えられる。この群に
ついてのさらなる処置は、処置する医師の裁量で行われ
る。被験体は、このプロトコルでさらに６ヶ月間、その
指定された研究投薬を受けることを継続し得る。Ａｒａ
−Ｃの添加は、処置不全であると既に決定された被験体
について許容される。これらの被験体は、１２ヶ月の細
胞遺伝評価を含む計画された研究評価を継続する。

【００８０】・処置の１年後、少なくとも部分的な細胞
遺伝学的応答（９０％Ｐｈ¹＋）を達成した被験体は、
疾患進行まで研究処置を継続し得る。処置の１年後に主
要でない細胞遺伝学的応答を達成できない被験体は、処
置不全であると考えられ、そして研究処置は中止され
る。処置の２年後、主要な細胞遺伝学的応答（３５％Ｐ
ｈ¹＋細胞）を達成した被験体は、疾患進行まで研究処
置を継続し得る。主要な細胞遺伝学的応答を達成しなか
った被験体は、本研究を中止する。全ての被験体は、い
つ研究から外れるかにかかわらず、生存を追跡される。

【００８１】処置の１２ヶ月後、主要でない細胞遺伝学
的応答（すなわち、９０％Ｐｈ¹＋細胞）を有する被験
体は、さらなる１２ヶ月間処置を継続する権利がある。
処置の２年後、部分的なまたは完全な細胞遺伝学的応答
（すなわち、＜３５％Ｐｈ¹＋細胞）を有する被験体
は、疾患進行まで処置を継続し得る。

【００８２】本発明の改良したＣＭＬ治療の目的は、処
置の６〜１２ヶ月後に少なくとも部分的な細胞遺伝学的
応答（＜９０％Ｐｈ¹＋細胞）を達成すること、および
好ましくは、処置の１２〜２４ヶ月後に部分的なまたは
完全な細胞遺伝学的応答（＜３５％Ｐｈ¹＋細胞）を達
成することである。

【００８３】以下の臨床プロトコルは、本発明のＣＭＬ
治療を投与するために使用され得る：本研究母集団は、
新たに診断されたＣＭＬを有する男性および女性の未処
置である患者を含み、そして彼らが以下に記載する包含
および排除の判定基準を満たす場合には含められる： （被験体包含判定基準） ａ）被験体は、研究に登録する前３ヶ月以内に診断され
た慢性期ＣＭＬを有さなくてはならない。診断の日は、
中央実験室により行われた細胞遺伝試験によって確認さ
れたフィラデルフィア染色体（Ｐｈ¹＋）の存在が最初
に記録された日である。 ｂ）被験体は、中央実験室により行われた細胞遺伝試験
により確認されたＰｈ¹＋細胞について陽性である慢性
期ＣＭＬを有さなくてはならない。 ｃ）被験体は、以下の血液学判定基準を満たすか、また
は超えなくてはならない： ・血小板数≧５０，０００／μｌ ・ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ ・ＷＢＣ数≧２，０００／μｌであるが、≦５０，００
０／μｌ ｄ）被験体は、研究処置の開始前１４日以内に得た以下
のパラメーターにより定義されるような適切な肝機能お
よび腎機能を有さなくてはならない： ・ＳＧＯＴおよびＳＧＰＴ＜実験室通常値の上限（ＵＬ
Ｎ）の２倍 ・血漿ビリルビン＜ＵＬＮの２倍 ・血漿クレアチニン＜２．０ｍｇ／ｄＬ ｅ）被験体は、いかなる以前の主な外科手術からも完全
に回復していなければならず、そして少なくとも手術後
４週間は経過していなければならない。 ｆ）被験体は、１８〜７０歳の間の年齢でなければなら
ない。 ｇ）被験体は、０〜２のＥＣＯＧパーフォーマンスステ
ータス（Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ）を有
さねばならない。 ｈ）被験体は、研究に登録する前に書面による随意のイ
ンフォームドコンセントにサインし、本研究に進んで参
加し、そして進んで全てのフォローアップ評価を完了し
なければならない。

【００８４】（被験体排除判定基準） ａ）以下の判定基準により定義される、加速期ＣＭＬま
たは骨芽期ＣＭＬを有する患者。

【００８５】加速期ＣＭＬの判定基準（以下のいずれ
か）： 末梢血骨髄芽球１５％ 末梢血好塩基球２０％ 末梢血骨髄芽球および前骨髄球３０％ 治療に関連しない血小板＜１００，０００／μｌ 芽球ＣＭＬに関する判定基準： 末梢血または骨髄における３０％骨髄芽球 ｂ）翌１２ヶ月以内に、同種異系の、同系の、または自
己の骨髄移植（ＢＭＴ）の候補であり、これを受けるよ
う計画されている被験体。 ｃ）以前にヒドロキシ尿素を除く、ＣＭＬの治療を受け
たことがある被験体。 ｄ）重篤な心臓血管疾患、すなわち慢性の治療を必要と
する不整脈、うっ血性心不全（ＮＹＨＡクラスＩＩＩま
たはＩＶ）、症候性の虚血性心臓疾患を有する被験体。 ｅ）入院を必要とする神経心理学的障害の病歴を有する
被験体。 ｆ）治療に応答性でない甲状機能障害を有する被験体。 ｇ）管理されていない糖尿病を有する被験体。 ｈ）ＨＩＶに関してセロポジティブの病歴を有する被験
体。 ｉ）活性肝炎を含む、活性および／または管理されてい
ない感染を有する被験体。 ｊ）慢性の全身性コルチコステロイドを必要とする医学
的状態を有する被験体。 ｋ）インサイチュで外科的に治癒された非黒色腫皮膚ガ
ンまたはの子宮頸ガン以外の、最近の５年以内で以前に
悪性疾患の病歴を有する被験体。 ｌ）本研究に登録する前３０日以内に、任意の実験治療
を受けたことがある被験体。 ｍ）アルコールまたは薬物を積極的に乱用していること
が解っている被験体。 ｎ）妊娠している被験体、授乳している被験体、または
生殖能力があり、かつ避妊の有効な手段を実施していな
い被験体。

【００８６】（被験体中止判定基準）その健康または福
祉が本研究の継続により脅かされ得るいかなる被験体の
処置をも中止することはその研究者の権利でありかつ義
務である。

【００８７】被験体は、以下のいずれかの理由により、
本研究の完了前に中止され得る： ａ）加速期または骨芽期のＣＭＬの発症を経験する。 ｂ）ヒドロキシ尿素を用いる処置にもかかわらず、ＩＮ
ＴＲＯＮ（登録商標）ＡまたはＰＥＧ Ｉｎｔｒｏｎの
いずれかを用いる処置の３ヶ月後、ＷＢＣが１００，０
００／μｌを越えて上昇する。ヒドロキシ尿素を用いた
処置は、研究開始後３ヶ月で禁止される。 ｃ）主任研究員により決定されるとおり、臨床的に有意
な有害な事象を有する。 ｄ）６および１２ヶ月で所望の治療応答を達成しない。 ｅ）本研究から撤退したいと要求する。 ｆ）研究評価／来診に関する要件に従わない。 ｇ）研究評価／来診を妨げる状況が発生する。 ｈ）研究者の見解で、本研究から撤退するのが被験体に
とって最善の利益であるような他の状態が発症する。 ｉ）重篤なうつ病または入院を必要とする任意の他の精
神医学障害を顕出する。 ｊ）血管性水腫、気管支収縮、またはアナフィラキシー
により顕性となる本研究の薬物に対する重篤なアレルギ
ー反応を経験する。 ｋ）用量減少にもかかわらず、再発型の毒性を経験す
る。 ｌ）禁止投薬を用いた処置を受ける。

【００８８】（一次および二次終点の分析）一次の効力
終点は、１２ヶ月目の細胞遺伝学的応答である。一次分
析は、層について調整したＣｏｃｈｒａｎ Ｍａｎｔｅ
ｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ試験を使用しての、処置群の、１
２ヶ月目に主要な細胞遺伝学的応答を有する被験体の割
合に対する比較である。オッズ比、およびオッズ比につ
いての９５％信頼区間が要約される。この分析は、処置
する意図に基づいて行われる。この一次分析は、細胞遺
伝学的応答に基づき、ここで、応答者は処置不全でな
く、そして１２ヶ月目に主要な細胞遺伝学的応答（＜３
５％Ｐｈ¹＋細胞）を有している被験体である。この分
析において、６ヶ月目に処置不全であった被験体は、細
胞遺伝非応答者であると考えられる。細胞遺伝学的応答
の二次分析において、被験体は、彼らが処置不全であっ
たか否かにかかわらず、１２ヶ月目の彼らの細胞遺伝学
的応答に従って分析される。

【００８９】本研究の二次終点は、６ヶ月目の細胞遺伝
学的応答、３、６、および１２ヶ月目の血液学的応答、
および全体的な生存である。６ヶ月目の細胞遺伝学的応
答および３、６、および１２ヶ月目の血液学的応答は、
Ｃｏｃｈｒａｎ Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ試験
を使用して分析される。全体的な生存は、ｌｏｇ−順位
統計値を使用して分析される。生存曲線のＫａｐｌａｎ
−Ｍｅｉｅｒ推定値が提供される。ハザード比、および
ハザード比についての９５％信頼区間は、Ｃｏｘの比例
ハザードモデルを使用して得られる。

【００９０】少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答を達
成するために、ＣＭＬを有する未処置の患者ならびに処
置経験患者を処置するための方法であって、単独療法と
して、または治療的有効量のＡｒａ−Ｃを伴って、治療
的有効量のＰＥＧ化インターフェロンα（例えば、ＰＥ
Ｇ化インターフェロンα−２ｂ）を投与する工程を包含
する方法を開示する。

【００９１】

【発明の効果】本発明により、ＣＭＬを有する患者を処
置するための改良した治療に対する必要性が満たされ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596129215 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ. Ｓ．Ａ (72)発明者 エスザー ヘレン ローズ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウエストフィールド， ベルビ デレ アベニュー 755

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 慢性骨髄性白血病を有する患者を処置す
   るための方法であって、治療的有効用量のＰＥＧ化イン
   ターフェロンαを、少なくとも部分的な細胞遺伝学的応
   答をもたらすに充分な期間、このような患者に投与する
   工程を包含する、方法。
2. 【請求項２】 前記ＰＥＧ化インターフェロンが、ＰＥ
   Ｇ化インターフェロンα−２ａまたはＰＥＧ化インター
   フェロンα−２ｂである、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記患者が、未処置の患者である、請求
   項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記未処置の患者が、新たに診断された
   慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者である、請求項
   ３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記患者が処置経験患者である、請求項
   １に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記処置経験患者が、インターフェロン
   αに不耐性であるか、またはインターフェロンαに抵抗
   性である、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記期間が少なくとも約６ヶ月である、
   請求項１に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記細胞遺伝学的応答が、完全な細胞遺
   伝学的応答である、請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患者
   を処置する方法であって、有効量のＰＥＧ化インターフ
   ェロンαを、週に一回、少なくとも部分的な細胞遺伝学
   的応答をもたらすに充分な期間、該患者に投与する工程
   を包含する、方法。
10. 【請求項１０】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、
    ＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂであり、かつ前記有
    効量が週に一回投与される約４．５マイクログラム／ｋ
    ｇ〜約６．５マイクログラム／ｋｇの範囲内である、請
    求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記ＰＥＧ化インターフェロンαが、
    ＰＥＧ化α−２ａであり、かつ前記有効量が、週に一回
    投与される約２００マイクログラム〜２５０マイクログ
    ラムの範囲内である、請求項９に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記期間が少なくとも６ヶ月である、
    請求項９に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記細胞遺伝学的応答が完全な細胞遺
    伝学的応答である、請求項９に記載の方法。
14. 【請求項１４】 有効量のシタラビンを投与する工程を
    さら包含する、請求項９に記載の方法。
15. 【請求項１５】 慢性期の慢性骨髄性白血病を有する患
    者を処置する方法であって、このような患者に、約４．
    ５マイクログラム／ｋｇ〜約９．０マイクログラム／ｋ
    ｇのＰＥＧ化インターフェロンα−２ｂを、週に一回、
    少なくとも部分的な細胞遺伝学的応答をもたらすに充分
    な期間投与する工程を包含する、方法。
16. 【請求項１６】 前記期間が少なくとも６ヶ月である、
    請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 前記期間が少なくとも１２ヶ月であ
    る、請求項１５に記載の方法。
18. 【請求項１８】 約４．５マイクログラム／ｋｇ〜約
    ６．５マイクログラム／ｋｇのＰＥＧ化インターフェロ
    ンα−２ｂが、週に一回投与される、請求項１５に記載
    の方法。
19. 【請求項１９】 完全な細胞遺伝学的応答がもたらされ
    る、請求項１５に記載の方法。
20. 【請求項２０】 有効量のシタラビンを投与する工程を
    さらに包含する、請求項１５に記載の方法。