JP2000229858A

JP2000229858A - トコフェロール誘導体を含有してなる抗炎症剤

Info

Publication number: JP2000229858A
Application number: JP3084999A
Authority: JP
Inventors: Kazumi Ogata; 一美緒方; Yukihiro Sakagami; 享宏阪上; Shinya Ogino; 真也荻野; Masahito Iemura; 雅仁家村
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-02-09
Filing date: 1999-02-09
Publication date: 2000-08-22

Abstract

(57)【要約】【目的】トコフェロール誘導体を含有してなる新規の
抗炎症剤を提供する。【構成】次の式(I) 【化１】〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一または異なって水素原子
またはメチル基を示し、Ｒ₃はＮ端が結合したα−アミ
ノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合したペプタイド
を示す。但し、チオール基を有するシステインまたはグ
ルタチオンにおいては、チオール基とのＳ結合を示
す。〕で表されるトコフェロール誘導体またはその薬理
学的に許容できる塩を含有してなる抗炎症剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、トコフェロール誘導体
を含有してなる抗炎症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＥ（α，β，γ，δ−トコフェ
ロール）は、抗酸化作用を有し、また、近年白内障に有
効であることが示唆されている。ビタミンＥ自体は水に
不溶性であるが、水溶性ビタミンＥ誘導体として、本発
明者の一人が発明したビタミンＥとビタミンＣ（アスコ
ルビン酸）とのリン酸ジエステル（特公平2-44478 号)
が知られ、その薬効について広範な研究が進められてい
る。また、本発明者らの発明に係るビタミンＥ，グリシ
ジルグルタチオン化合物などのトコフェロール誘導体が
知られ、その用途としては脳機能改善剤および抗白内障
剤が期待され、また化粧品の紫外線吸収成分、美肌成分
およびその他の化粧品材料の安定化成分としても有用で
あることが知られている（特開平8-34779 号) 。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下、本
発明者らは、上記特開平8-34779 号に記載されたトコフ
ェロール誘導体の薬効について、さらに鋭意研究を重ね
た結果、本発明に到達したものである。

【０００４】本発明は、トコフェロール誘導体を含有し
てなる有用な抗炎症剤を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
(1) 次の式(I)

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ₁およびＲ₂は同一または異な
って水素原子またはメチル基を示し、Ｒ₃はＮ端が結合
したα−アミノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合し
たペプタイドを示す。但し、チオール基を有するシステ
インまたはグルタチオンにおいては、チオール基との結
合を示す。〕で表されるトコフェロール誘導体またはそ
の薬理学的に許容できる塩（以下「本化合物」とい
う。）を含有してなる抗炎症剤、(2) Ｒ₃がシステイン
である上記(1) 記載の抗炎症剤、(3) Ｒ₃がタウリンで
ある上記(1) 記載の抗炎症剤、(4) Ｒ₃がγ−アミノ酪
酸である上記(1) 記載の抗炎症剤、(5) Ｒ₃がグルタチ
オンである上記(1) 記載の抗炎症剤、(6) Ｒ₃がアスパ
ラギン酸である上記(1) 記載の抗炎症剤、並びに(7) Ｒ
₃がグルタミン酸である上記(1) 記載の抗炎症剤に関す
る。

【０００８】式(I) 中のＲ₃のアミノ酸としては、α−
アミノ酸およびω−アミノ酸が挙げられ、Ｒ₃のペプタ
イドとしては、システイン構造を含有するペプタイドが
挙げられる。α−アミノ酸としては、グリシン、アラニ
ン、プロリン、システインやグルタミン酸などが例示さ
れる。ω−アミノ酸としては、β−アラニン、γ−アミ
ノ酪酸およびε−アミノカプロン酸などが挙げられ、そ
の特殊アミノ酸としては、アミノエチルスルホン酸（タ
ウリン）などが例示される。Ｒ₃のペプタイドとして
は、たとえば、グルタチオンなどが挙げられる。

【０００９】本発明の抗炎症剤に用いられる本化合物の
具体例としては、下記の化合物またはその薬理学的に許
容できる塩が挙げられる。 (1) １−（スルホエチルアミノ）−３−（α−トコフェ
リール−６−イロキシ）プロパン−２−オール〔式(I)
中、R₁=R₂=CH₃, R₃=NHCH₂CH₂SO₃Hの化合物〕 (2) １−（カルボキシプロピルアミノ）−３−（α−ト
コフェリール−６−イロキシ）プロパン−２−オール塩
酸塩〔式(I)中、R₁=R₂=CH₃, R₃=NHCH₂CH₂CH₂COOHの化合
物〕 (3) Ｓ−〔３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）
−２−ハイドロキシプロピル〕システイン〔式(I)中、R
₁=R₂=CH₃, R₃=S-CH₂CH(NH₂)COOHの化合物〕 (4) Ｓ−〔３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）
−２−ハイドロキシプロピル〕−γ−グルタミルシステ
ニルグリシン〔式(I)中、R₁=R₂=CH₃, R₃=NH₂CH(COOH)CH
₂CH₂CONHCH(CH₂S)COHNCH₂COOHの化合物〕 (5) Ｎ−〔３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）
−２−ハイドロキシプロピル〕アスパラギン酸〔式(I)
中、R₁=R₂=CH₃, R₃=NHCH(COOH)CH₂COOHの化合物〕 (6) Ｎ−〔３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）
−２−ハイドロキシプロピル〕グルタミン酸〔式(I)
中、R₁=R₂=CH₃, R₃=NHCH(COOH)CH₂CH₂COOHの化合物〕

【００１０】式(I) で表される本化合物は、上記の特開
平8-34779 号公報記載の方法またはこれに準じて適宜合
成することができる。

【００１１】本化合物は、遊離のものであっても、その
薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のた
め適宜に用いることができる。その塩としては、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩やカ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩
などが例示され、さらに、塩酸塩や硫酸塩などの無機塩
および酢酸塩などの有機塩が例示される。これら以外の
塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれの
ものであっても適宜使用することができる。

【００１２】本化合物は、上記のように、脳機能改善剤
または抗白内障剤として期待でき、また、保湿作用など
を有するので、化粧品材料としても有用であることが知
られている。しかしながら、本化合物が抗炎症剤として
有用であることは未だ知られていない。

【００１３】トコフェロール誘導体は、一般的に水溶性
のものは少ないが、式(I) 中のＲ₃がグルタミン酸、ア
スパラギン酸およびグルタチオンである本化合物のアル
カリ塩は水溶性が高いという利点がある。

【００１４】本発明の抗炎症剤の対象となる具体的疾患
としては、痔疾、慢性関節リウマチ、変形性リウマチ、
変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、痛風症発作、急
性中耳炎、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、葡萄膜炎、副鼻腔
炎などが挙げられる。

【００１５】本化合物は、上記のような炎症性疾患の予
防・治療のため、経口的にまたは非経口的に適宜に投与
される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒剤、
散剤、カプセル剤、軟膏剤や座剤などの固型製剤、また
は点眼剤、点耳剤、点鼻剤、注射剤、シロップ剤などの
液剤のいずれの形にも公知の方法により適宜調製するこ
とができる。これらの製剤には、通常用いられる賦形
剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、
緩衝剤、界面活性剤、保存剤、等張化剤、安定化剤やｐ
Ｈ調節剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。

【００１６】本発明の抗炎症剤には、目的と必要に応じ
て、１種または２種以上の本化合物を適宜組み合せて含
有させることもできる。

【００１７】本化合物を抗炎症剤として使用する場合の
用量は、使用する化合物の種類、対象とする疾患の種
類、患者の体重、年齢や適応症状および投与方法などに
よっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人1 日1回
約1mg〜約500mg、内服剤の場合は、成人1日数回、1回量
約10mg〜約1000mg程度投与するのがよい。点眼剤として
使用する場合には、濃度約0.01(w／v)%〜0.5(w／v)% 程
度のものを１回数滴、1日数回程度点眼するのがよい。
さらに、軟膏剤、ローションおよびゲル化剤の場合は、
製剤中に約1〜10(w/w)%含有させたものを1日数回塗布す
るのがよい。

【００１８】本発明の抗炎症剤には、本発明の目的に反
しない限り、その他の抗炎症剤または別種の薬効成分を
適宜含有させてもよい。

【００１９】

【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明する。

【００２０】［実施例１］アラキドン酸誘発の耳介浮腫
に対する本化合物の効果アラキドン酸誘発の耳介浮腫モデルに対する本化合物の
効果について検討した。

【００２１】試験物質 (1) Ｓ−〔３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）
−２−ハイドロキシプロピル〕−γ−グルタミルシステ
ニルグリシン(略称:EGGS)0.5%(メタノールに溶解)

【００２２】試験方法 SLC(株) より購入した5 週齢雄性ICRマウスを本試験に
供した。マウスの右側耳介内外にアラキドン酸アセトン
溶液(12.5mg/ml)を10μlずつ(合計20μl) 耳介全体に拡
がるように塗布し惹起を行った。惹起1 時間後にマウス
右側耳介の厚みをダイアルシックネスゲージを用いて測
定し、惹起前の厚みより浮腫率を算出した。試験物質
は、惹起30分前にマウス右側耳介内外に10μlずつ(合計
20μl)塗布した。

【００２３】その結果を表1 に示す。

【表１】

【００２４】表1 から明らかなように、本化合物のEGGS
の浮腫抑制率は60.1% で、対照群であるメタノール群に
対し、それぞれ有意に浮腫を抑制した。この結果より、
本化合物は抗炎症剤として有用であることが判った。

【００２５】［実施例２］マウスPMA 耳介炎症に対する
本化合物の効果マウスPMA 耳介炎症モデルに対する本化合物の効果につ
いて検討した。

【００２６】試験物質 (1) Ｓ−〔３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）
−２−ハイドロキシプロピル〕システイン(略称:EGCS)
0.5%(THFに溶解) (2) Ｓ−〔３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）
−２−ハイドロキシプロピル〕−γ−グルタミルシステ
ニルグリシン(略称:EGGS)0.5%(メタノールに溶解)

【００２７】試験方法 SLC(株) より購入した6週齢ddY系雄性マウスを本試験に
供した。マウスの右側耳介内外にphorbol 12-myristate
13-acetate(PMA)アセトン溶液溶液(100μg/ml)を10μl
ずつ(合計20μl)耳介全体に拡がるように塗布し惹起を
行った。惹起24時間後にマウス右側耳介の厚みをダイア
ルシックネスゲージを用いて測定し、惹起前の厚みより
浮腫率を算出した。試験物質は、惹起1 時間前にマウス
右側耳介内外に10μlずつ(合計20μl)塗布した。

【００２８】その結果を表2 に示す。

【表２】

【００２９】表2 から明らかなように、本化合物のEGCS
およびEGGSの浮腫抑制率は、47.8%、83.7%で、対照群で
あるTHF群およびメタノール群に対し、それぞれ有意に
浮腫を抑制した。この結果より、本化合物は抗炎症剤と
して有用であることが判った。

【００３０】［製剤実施例１］内服錠１−（スルホエチルアミノ）−３−（α−トコフェリール−６−イロキシ）プロパン−２−オール 50mg 乳糖 80mg デンプン 17mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成
型する。必要に応じて、糖衣を付してもよい。

【００３１】［製剤実施例２］点眼剤 EGGS 100mg ホウ酸 700mg ホウ砂 400mg 塩化ナトリウム 500mg ｐ−オキシ安息香酸メチル 26mg ｐ−オキシ安息香酸ブチル 14mg 滅菌精製水全量100ml 以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。

【００３２】［製剤実施例３］注射剤 EGGS 100mg 塩化ナトリウム 900mg １Ｎ−塩酸適量蒸留水全量100ml pH7.5 以上の成分を常法により混和して注射剤とする。

【００３３】［製剤実施例４］軟膏剤 EGCS 1000mg 親水軟膏全量100g 以上の成分を常法により混和して軟膏剤とする。

【００３４】

【発明の効果】本化合物のトコフェロール誘導体は、抗
炎症剤として有用である。トコフェロール誘導体は、一
般的に水溶性のものは少ないが、式(I) 中のＲ₃がグル
タミン酸、アスパラギン酸およびグルタチオンである本
化合物のアルカリ塩は水溶性が高いという利点がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C062 FF15 FF18 4C086 AA01 AA02 BA09 MA01 MA04 NA14 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式(I) 【化１】〔式中、Ｒ₁およびＲ₂ は同一または異なって水素原子
またはメチル基を示し、Ｒ₃はＮ端が結合したα−アミ
ノ酸、ω−アミノ酸またはＮ末端が結合したペプタイド
を示す。但し、チオール基を有するシステインまたはグ
ルタチオンにおいては、チオール基との結合を示す。〕
で表されるトコフェロール誘導体またはその薬理学的に
許容できる塩を含有してなる抗炎症剤。
【請求項２】Ｒ₃がシステインである請求項１記載の抗
炎症剤。
【請求項３】Ｒ₃がタウリンである請求項１記載の抗炎
症剤。
【請求項４】Ｒ₃がγ−アミノ酪酸である請求項１記載
の抗炎症剤。
【請求項５】Ｒ₃がグルタチオンである請求項１記載の
抗炎症剤。
【請求項６】Ｒ₃がアスパラギン酸である請求項１記載
の抗炎症剤。
【請求項７】Ｒ₃がグルタミン酸である請求項１記載の
抗炎症剤。