JP2000212088A

JP2000212088A - 難溶性抗ウイルス剤の水溶液

Info

Publication number: JP2000212088A
Application number: JP11018778A
Authority: JP
Inventors: Junya Teramae; 順也寺前; Junji Hasatani; 順二波佐谷; Yoko Ogawa; 洋子小川; Hirotaka Yamaguchi; 裕隆山口
Original assignee: KOBAYASHI KAKO KK
Current assignee: KOBAYASHI KAKO KK
Priority date: 1999-01-27
Filing date: 1999-01-27
Publication date: 2000-08-02

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】従来技術の難点を解消し、特に中性付近の水
溶液の状態で、長期に亘って結晶析出の起ることがな
い、点眼剤、点鼻薬等の外用液剤又は内用液剤としても
用いることができる、安定な難溶性抗ウイルス剤の水溶
液を提供する。【解決手段】本発明の難溶性抗ウイルス剤水溶液の構
成は、９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グア
ニン又はその塩類の水溶液であって、ニコチン酸アミ
ド、Ｌ−アルギニン及び塩化マグネシウムよりなる群よ
り選ばれた１種類或いは２種類以上の溶解補助剤を含有
することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、安定性に優れた難
溶性抗ウイルス剤の水溶液に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン（以下、アシクロビルという）は、プリン
骨格を有する抗ウイルス剤であり、ヘルペス群ウイルス
に強い抗ウイルス作用を有し、単純ヘルペスウイルス及
び水痘・帯状疱疹ウイルスに起因する感染症の治療剤と
して有効な薬物である。

【０００３】しかしながら、アシクロビルは、強酸及び
強アルカリには可溶であるが、水には溶けにくく、更に
短期間に結晶が析出してくるため長期保存も困難であ
り、このため、溶液としない眼軟膏剤は開発されている
ものの、特に中性付近におけるアシクロビルの安定な水
溶液の提供は困難とされていた。

【０００４】このような難点への対策として、薬効に影
響を及ぼさない範囲でアシクロビルの構造の一部を変え
た可溶性誘導体、例えばモノホスフェート体として液剤
（眼科用溶液、注射溶液）とする方法（特開昭５３−１
０８９９９号公報参照）や、最近では、溶解補助剤とし
てポリビニルピロリドンを用いた水溶液製剤（特開平８
−２６８８９２号公報参照）が提案されている。

【０００５】

【発明が解決しょうとする課題】しかしながら、アシク
ロビルの構造の一部を変えた可溶性誘導体として液剤と
する方法には、装置や設備等で多大の費用を必要とする
という難点があり、実用的ではない。

【０００６】又、溶解補助剤としてポリビニルピロリド
ンを用いた水溶液製剤には、本発明の発明者等の追試に
よれば、冷蔵庫内で保存しても約２週間でアシクロビル
の結晶が析出し、従って、冬季等の低温での保存には耐
えることができず、ポリビニルピロリドンの濃度を濃く
すれば、結晶の析出が遅延されるものの、この場合は粘
性が強くなって使用に支障が生じるという問題のあるこ
とが判明している。

【０００７】このような事情から、例えばヘルペス群ウ
イルス感染症に対して点眼剤、点鼻薬等として容易に使
用でき、且つ、低温で長期間に亘って安定に保存をする
ことができる、アシクロビルの中性付近における水溶液
の開発が望まれている。

【０００８】本発明は、上記のような従来技術の難点を
解消し、特に中性付近の水溶液の状態で、長期に亘って
結晶析出の起ることがない、点眼剤、点鼻薬等の外用液
剤又は内用液剤としても用いることができる、安定な難
溶性抗ウイルス剤の水溶液を提供することを目的として
なされた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に本発明が採用した難溶性抗ウイルス剤水溶液の構成
は、９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニ
ン又はその塩類の水溶液であって、ニコチン酸アミド、
Ｌ−アルギニン及び塩化マグネシウムよりなる群より選
ばれた１種類或いは２種類以上の溶解補助剤を含有する
ことを特徴とするものである。

【００１０】

【発明の実施の態様】以下、本発明について詳細に説明
する。

【００１１】本発明の難溶性抗ウイルス剤の水溶液にお
ける主成分は、上記の９−［（２−ヒドロキシエトキ
シ）メチル］グアニン、即ちアシクロビル、又は、その
塩類であり、この塩類としては、例えば、塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機
酸の塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属或いは
アルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。

【００１２】このアシクロビルについては、すでに説明
した通り、強酸及び強アルカリには可溶であるが、水に
は溶けにくく、更に短期間に結晶が析出してくるため長
期保存も困難であることが知られており、水に対する溶
解度は、４℃において０．０３ｇ／１００ｍｌ、２５℃
において０．１２ｇ／１００ｍｌである。

【００１３】一方、難溶性の薬物を可溶化するためには
種々の手段が用いられるが、化学構造を変えることな
く、他成分を添加することにより可溶化する目的で使用
する添加物を溶解補助剤といい、本発明の難溶性抗ウイ
ルス剤の水溶液も、この溶解補助剤によりアシクロビル
を可溶化するものである。

【００１４】本発明の発明者等は、溶解補助剤としての
使用が知られている化合物を含めた各種添加物を用い
て、長期に亘って結晶析出が起こらない安定なアシクロ
ビルの水溶液を開発するために鋭意研究を重ねたが、い
ずれの添加物を使用した水溶液も、４℃の保存条件にお
いて短期間に結晶が析出し、安定な水溶液を製すること
ができなかった。

【００１５】しかしながら、研究を続行したところ、以
外にもニコチン酸アミド、Ｌ−アルギニン又は塩化マグ
ネシウムを添加することにより、長期に亘って結晶析出
が起こらない安定なアシクロビルの水溶液を得ることが
でき、更に研究を続けた結果、本発明を完成させたもの
である。

【００１６】即ち、本発明で使用する溶解補助剤の第１
は、ニコチン酸アミドであり、この添加量としては、例
えば２％ｗ／ｖ以上という範囲を挙げることができる。

【００１７】又、本発明で使用する溶解補助剤の第２
は、Ｌ−アルギニンであり、この添加量としては、例え
ば５％ｗ／ｖ以上という範囲を挙げることができる。

【００１８】更に、本発明で使用する溶解補助剤の第３
は、塩化マグネシウムであり、この添加量としては、例
えば５％ｗ／ｖ以上という範囲を挙げることができる。

【００１９】更に又、本発明で使用する溶解補助剤とし
ては、上記ニコチン酸アミド、Ｌ−アルギニン及び塩化
マグネシウムから適宜に選ばれた２種類を使用しても、
ニコチン酸アミド、Ｌ−アルギニン及び塩化マグネシウ
ムの３種類を使用してもよく、２種類以上の溶解補助剤
を併用した場合は、単独で添加するよりもそれぞれの溶
解補助剤の使用量が少量ですみ、且つ、長期間に亘って
安定な水溶液が得られる傾向にある。

【００２０】尚、いずれの溶解補助剤或いはその組み合
わせについても、あまりに多量に添加すると抗ウイルス
剤としての薬理作用に悪影響を与えてしまうことも予想
されるので、その添加量の上限としては、薬理的に許容
される量、或いは、所望の濃度までアシクロビルが溶解
する量となる。

【００２１】本発明の難溶性抗ウイルス剤の水溶液を製
造するには、上記アシクロビル及び１乃至３種類の溶解
補助剤を使用し、一般的な液剤の製造方法に従えばよ
く、このようにして得られる本発明の難溶性抗ウイルス
剤の水溶液においては、アシクロビルを例えば０．２％
Ｗ／Ｖまで溶解させることができるが、低温（４℃）で
の長期間に亘る安定性を保つには、アシクロビルの濃度
を０．１％ｗ／ｖとすることがが好ましい

【００２２】尚、本発明の難溶性抗ウイルス剤の水溶液
に対し、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、
炭酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、ヨウ化カリウ
ム、ソルビン酸カリウム、リン酸ピリドキサール、塩酸
ピリドキシン等の第三物質を添加することによって、上
記１乃至３種類の溶解補助剤の効果に加え、更に安定性
を向上することができる。

【００２３】又、本発明の難溶性抗ウイルス剤の水溶液
には、その製剤上の必要性に応じ、上記エデト酸ナトリ
ウム等以外の安定化剤、緩衝剤、等張化剤、保存剤等を
添加することもできる。

【００２４】

【作用】本発明の難溶性抗ウイルス剤の水溶液におい
て、アシクロビルの結晶化がどのようにして防止される
のかは必ずしも明確ではないが、水溶液中での難溶性物
質（アシクロビル）と溶解補助剤との分子間に起こるあ
る特殊な相互作用が、これら異種分子間の親和性を増加
させてある種の結合を導き、ここに生成した複合体（Co
mplex）が可溶性であるために溶解度が増加し、同時に
これが安定化に寄与し、そのために本発明の難溶性抗ウ
イルス剤の水溶液は、結晶が析出しやすい低温において
も安定性に優れているものと推測される

【００２５】以下、実施例により本発明を更に詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２６】安定性試験としては、冷蔵庫内或いは冬期
の保存を想定した４℃、及び、日常温度における保存を
想定した２５℃において、１年間の試験を行った。又、
夏期の保存を想定した４０℃，６ヶ月間の保存試験も行
い、医薬品として要求される安定性を確認した。

【００２７】実施例１水溶液処方（１００ｍＬ）アシクロビル１００（ｍｇ）ニコチン酸アミド２０００（ｍｇ）エデト酸ナトリウム１００（ｍｇ）亜硫酸水素ナトリウム１００（ｍｇ）水酸化ナトリウム適量精製水適量 ────────────────────────── 計１００（ｍＬ）

【００２８】アシクロビル１００ｍｇを、約６０℃に加
温した精製水約５０ｍＬに溶解した。室温まで冷却した
後、ニコチン酸アミド２ｇを加えて溶解し、更に、エデ
ト酸ナトリウム１００ｍｇ及び亜硫酸水素ナトリウム１
００ｍｇを加えて溶解した。この液に、水酸化ナトリウ
ム水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを８．０に調節し、精
製水を加えて１００ｍＬとした。

【００２９】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した場合の各種安定性試験の結果を表１に示した。

【００３０】

【表１】

【００３１】作製した直後の水溶液は、無色澄明で、４
℃では７ヶ月を経過した時点で結晶析出が認められた
が、４℃及び４０℃で６ヶ月間、及び、２５℃で１年間
保存しても、いずれも性状の変化、分解物、含有量の低
下は認められず、後述する比較用水溶液と比して著しく
優れたものであった。

【００３２】実施例２水溶液処方（１００ｍＬ）アシクロビル１００（ｍｇ）Ｌ−アルギニン５０００（ｍｇ）エデト酸ナトリウム１００（ｍｇ）亜硫酸水素ナトリウム１００（ｍｇ）塩酸適量精製水適量 ────────────────────────── 計１００（ｍＬ）

【００３３】アシクロビル１００ｍｇを、約６０℃に加
温した精製水約５０ｍＬに溶解した。室温まで冷却した
後、Ｌ−アルギニン５ｇを加えて溶解し、更に、エデト
酸ナトリウム１００ｍｇ及び亜硫酸水素ナトリウム１０
０ｍｇを加えて溶解した。この液に、塩酸水溶液を少量
ずつ加えて、ｐＨを８．０に調節し、精製水を加えて１
００ｍＬとした。

【００３４】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した場合の各種安定性試験の結果を表２に示した。

【００３５】

【表２】

【００３６】作製した直後の水溶液は、無色澄明で、４
℃では７ヶ月を経過した時点で結晶析出が認められた
が、４℃及び４０℃で６ヶ月間、及び、２５℃で１年間
保存しても、いずれも性状の変化、分解物、含量低下は
認められず、後述する比較用水溶液と比して著しく優れ
たものであった。

【００３７】実施例３水溶液処方（１００ｍＬ）アシクロビル１００（ｍｇ）塩化マグネシウム１００００（ｍｇ）エデト酸ナトリウム１００（ｍｇ）亜硫酸水素ナトリウム１００（ｍｇ）水酸化ナトリウム適量精製水適量 ────────────────────────── 計１００（ｍＬ）

【００３８】アシクロビル１００ｍｇを、約６０℃に加
温した精製水約５０ｍＬに溶解した。室温まで冷却した
後、塩化マグネシウム１０ｇを加えて溶解し、更に、エ
デト酸ナトリウム１００ｍｇ及び亜硫酸水素ナトリウム
１００ｍｇを加えて溶解した。この液に、水酸化ナトリ
ウム水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを８．０に調節し、
精製水を加えて１００ｍＬとした。

【００３９】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した場合の各種安定性試験の結果を表３に示した。

【００４０】

【表３】

【００４１】作製した直後の水溶液は、無色澄明で、４
０℃で６ヶ月間、４℃及び２５℃で１年間保存しても、
いずれも性状の変化、分解物、含量低下は認められず、
後述する比較用水溶液と比して著しく優れたものであっ
た。

【００４２】実施例４水溶液処方（１００ｍＬ）アシクロビル１００（ｍｇ）ニコチン酸アミド１０００（ｍｇ）塩化マグネシウム２０００（ｍｇ）エデト酸ナトリウム１００（ｍｇ）亜硫酸水素ナトリウム１００（ｍｇ）ホウ砂適量精製水適量 ────────────────────────── 計１００（ｍＬ）

【００４３】アシクロビル１００ｍｇを、約６０℃に加
温した精製水約５０ｍＬに溶解した。室温まで冷却した
後、ニコチン酸アミド１ｇ及び塩化マグネシウム２ｇを
加えて溶解し、更に、エデト酸ナトリウム１００ｍｇ及
び亜硫酸水素ナトリウム１００ｍｇを加えて溶解した。
この液に、ホウ砂水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを８．
０に調節し、精製水を加えて１００ｍＬとした。

【００４４】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した場合の各種安定性試験の結果を表４に示した。

【００４５】

【表４】

【００４６】作製した直後の水溶液は、無色澄明で、４
０℃で６ヶ月間、４℃及び２５℃で１年間保存しても、
いずれも性状の変化、分解物、含量低下は認められず、
後述する比較用水溶液と比して著しく優れたものであっ
た。

【００４７】実施例５水溶液処方（１００ｍＬ）アシクロビル１００（ｍｇ）ニコチン酸アミド２０００（ｍｇ）Ｌ−アルギニン５００（ｍｇ）エデト酸ナトリウム１００（ｍｇ）亜硫酸水素ナトリウム１００（ｍｇ）ホウ酸適量精製水適量 ────────────────────────── 計１００（ｍＬ）

【００４８】アシクロビル１００ｍｇを、約６０℃に加
温した精製水約５０ｍＬに溶解した。室温まで冷却した
後、ニコチン酸アミド２ｇ及びＬ−アルギニン５００ｍ
ｇを加えて溶解し、更に、エデト酸ナトリウム１００ｍ
ｇ及び亜硫酸水素ナトリウム１００ｍｇを加えて溶解し
た。この液に、ホウ酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを
８．０に調節し、精製水を加えて１００ｍＬとした。

【００４９】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した場合の各種安定性試験の結果を表５に示した。

【００５０】

【表５】

【００５１】作製した直後の水溶液は、無色澄明で、４
０℃で６ヶ月間、４℃及び２５℃で１年間保存しても、
いずれも性状の変化、分解物、含量低下は認められず、
後述する比較用水溶液と比して著しく優れたものであっ
た。

【００５２】実施例６水溶液処方（１００ｍＬ）アシクロビル１００（ｍｇ）Ｌ−アルギニン２０００（ｍｇ）塩化マグネシウム１０００（ｍｇ）リン酸ピリドキサール１００（ｍｇ）エデト酸ナトリウム１００（ｍｇ）亜硫酸水素ナトリウム１００（ｍｇ）ホウ酸適量精製水適量 ────────────────────────── 計１００（ｍＬ）

【００５３】アシクロビル１００ｍｇを、約６０℃に加
温した精製水約５０ｍＬに溶解した。室温まで冷却した
後、Ｌ−アルギニン２ｇ、塩化マグネシウム１ｇ及びリ
ン酸ピリドキサール１００ｍｇを加えて溶解し、更に、
エデト酸ナトリウム１００ｍｇ及び亜硫酸水素ナトリウ
ム１００ｍｇを加えて溶解した。この液に、ホウ酸水溶
液を少量ずつ加えて、ｐＨを８．０に調節し、精製水を
加えて１００ｍＬとした。

【００５４】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した場合の各種安定性試験の結果を表６に示した。

【００５５】

【表６】

【００５６】作製した直後の水溶液は、黄色澄明で、４
０℃で６ヶ月間、４℃及び２５℃で１年間保存しても、
いずれも性状の変化、分解物、含量低下は認められず、
後述する比較用水溶液と比して著しく優れたものであっ
た。

【００５７】実施例７水溶液処方（１００ｍＬ）アシクロビル１００（ｍｇ）ニコチン酸アミド１０００（ｍｇ）Ｌ−アルギニン１０００（ｍｇ）塩化マグネシウム１０００（ｍｇ）エデト酸ナトリウム１００（ｍｇ）亜硫酸水素ナトリウム１００（ｍｇ）ホウ酸適量精製水適量 ────────────────────────── 計１００（ｍＬ）

【００５８】アシクロビル１００ｍｇを、約６０℃に加
温した精製水約５０ｍＬに溶解した。室温まで冷却した
後、ニコチン酸アミド１ｇ、Ｌ−アルギニン１ｇ及び塩
化マグネシウム１ｇを加えて溶解し、更に、エデト酸ナ
トリウム１００ｍｇ及び亜硫酸水素ナトリウム１００ｍ
ｇを加えて溶解した。この液に、ホウ酸水溶液を少量ず
つ加えて、ｐＨを８．０に調節し、精製水を加えて１０
０ｍＬとした。

【００５９】作製直後のアシクロビル含量を１００％と
した場合の各種安定性試験の結果を表７に示した。

【００６０】

【表７】

【００６１】作製した直後の水溶液は、無色澄明で、４
０℃で６ヶ月間、４℃及び２５℃で１年間保存しても、
いずれも性状の変化、分解物、含量低下は認められず、
後述する比較用水溶液と比して著しく優れたものであっ
た。

【００６２】比較例１水溶液処方（１００ｍＬ）アシクロビル１００（ｍｇ）水酸化ナトリウム適量塩酸適量精製水適量 ────────────────────────── 計１００（ｍＬ）

【００６３】アシクロビル１００ｍｇを、約６０℃に加
温した精製水約５０ｍＬに溶解した。室温まで冷却した
後、水酸化ナトリウム水溶液及び塩酸水溶液を少量ずつ
加えて、ｐＨを８．０に調節し、精製水を加えて１００
ｍＬとした。

【００６４】作製した直後の水溶液は、無色澄明で、溶
解補助剤が添加されていないため、４℃では翌日、又、
２５℃では約１ヶ月で結晶の析出が認められ、製品とし
ての品質が保持できないものであった。

【００６５】比較例２乃至１１アシクロビル１００ｍｇ
を、約６０℃に加温した精製水約５０ｍＬに溶解した。
室温まで冷却した後、以下の表８に示す溶解補助剤それ
ぞれ５ｇ加えて溶解し、更に、水酸化ナトリウム水溶液
及び塩酸水溶液を少量ずつ加えて、ｐＨを８．０に調節
し、精製水を加えて１００ｍＬとした。

【００６６】作製した水溶液を４℃で保管したところ、
すべての溶液に関し、以下の表８に示す日数で結晶の析
出が認められ、製品としての品質が保持できないもので
あった。

【００６７】

【表８】

【００６８】上記実施例及び比較例の結果より、ニコチ
ン酸アミド、Ｌ−アルギニン、塩化マグネシウムの溶解
補助剤を用いた難溶性抗ウイルス剤、アシクロビルの水
溶液においては、一般的な保存条件下で長期間にわたっ
て安定に保存し得ることが確認でき、製品としての価値
が十分期待できるものであることがわかった。

【００６９】又、実施例４〜７に示したように、２種類
以上の溶解補助剤を組み合わせて使用することにより、
それぞれの溶解補助剤を単独で使用する場合よりも添加
量を低減させることができる。

【００７０】以上より、本発明は、比較用水溶液よりも
明らかにアシクロビルの結晶化を抑制することができ、
特に結晶が析出しやすい低温でも、長期間に亘って安定
な難溶性抗ウイルス剤の水溶液を提供するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/16 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｇ 47/22 47/22 Ｇ (72)発明者小川洋子福井県坂井郡金津町市姫二丁目26番17号小林化工株式会社内 (72)発明者山口裕隆福井県坂井郡金津町市姫二丁目26番17号小林化工株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB24 BB26 CC35 DD22E DD23 DD24 DD30 DD51 DD51E DD60E DD63 FF15 4C086 AA01 CB07 MA02 MA05 MA17 NA02 ZB33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン又はその塩類の水溶液であって、溶解補助
剤としてニコチン酸アミドを含有することを特徴とする
難溶性抗ウイルス剤の水溶液。
【請求項２】９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン又はその塩類の水溶液であって、溶解補助
剤としてＬ−アルギニンを含有することを特徴とする難
溶性抗ウイルス剤の水溶液。
【請求項３】９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン又はその塩類の水溶液であって、溶解補助
剤として塩化マグネシウムを含有することを特徴とする
難溶性抗ウイルス剤の水溶液。
【請求項４】９−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチ
ル］グアニン又はその塩類の水溶液であって、ニコチン
酸アミド、Ｌ−アルギニン及び塩化マグネシウムよりな
る群より選ばれた１種類乃至３種類の溶解補助剤を含有
することを特徴とする難溶性抗ウイルス剤の水溶液。