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JP2000212069A - 有効物質の放出が調節された鎮痛薬 - Google Patents

有効物質の放出が調節された鎮痛薬

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Publication number
JP2000212069A
JP2000212069A JP2000006880A JP2000006880A JP2000212069A JP 2000212069 A JP2000212069 A JP 2000212069A JP 2000006880 A JP2000006880 A JP 2000006880A JP 2000006880 A JP2000006880 A JP 2000006880A JP 2000212069 A JP2000212069 A JP 2000212069A
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JP
Japan
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microtablets
analgesic
formulation
release
cellulose
Prior art date
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Withdrawn
Application number
JP2000006880A
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English (en)
Inventor
Johannes Bartholomaeus
ヨハネス・バルトロモイス
Juergen Betzing
ユルゲン・ベッツイング
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 有効物質の放出が調節された鎮痛薬 【解決手段】 本発明は、直径＜３ｍｍの微小錠剤から
の少なくとも１種の鎮痛薬の放出が調節された、経口投
与調合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、鎮痛有効物質が調
節されて放出される医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来から、有効物質放出の調節が保証さ
れた痛覚麻痺性鎮痛剤の多くの製剤が知られている。
【０００３】したがって特にヨーロッパ特許公開（ＥＰ
−Ａ）第０６４７４４８号公報には遅延された有効物質
放出を伴う鎮痛に有効な調合物がすでに開示されてい
る。この調合物は一日薬用量として、徐放形で存在する
多数のオピオイド含有基剤(substrate)(直径０．１〜３
ｍｍ）から成る。これに適する基剤は、長球体、微小
球、ペレット又は顆粒の形で存在することができる。こ
の種類の基剤を製造するために、一般に費用のかかる製
剤化法、たとえばペレット用層状処理又は長球体用押出
- 、長球化処理が必要である。
【０００４】更に、多くの治療に使用する場合、鎮痛薬
を含有する薬剤は個々に投薬されることが必要である。
これは滴剤の形で経口投与される液状投薬形であること
も可能であるが、上記薬剤の製造に際して通常の扱いや
すい製剤化法、たとえば昔からの錠剤化に立ち帰ること
ができる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は、少なくとも１種の鎮痛薬の放出が調節された、下
記経口投与調合物を提供することにある。この調合物は
たとえば貯蔵容器から個々に正確に、滴剤の放出と同等
の投薬量を可能にするか又は一定の有効物質量を容易に
かつ正確に調節できる基剤の数に分配することができ、
そしてこの調合物は慣用の、費用のあまりかからない製
剤化法に従って製造することができるものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、この課
題は直径＜３ｍｍの微小錠剤からの少なくとも１種の鎮
痛薬の放出が調節された経口投与調合物の調製によって
解決される。
【０００７】この微小錠剤は好ましくは直径１〜３ｍ
ｍ、特に好ましくは１．５〜３ｍｍを有する。
【０００８】鎮痛有効物質として、本発明の微小錠剤は
少なくとも１種のオピオイドを含有するのが好ましい。
オピオイドとしてヒドロモルホン、オキシコドン、モル
フイン、レボルフアノール、メタドン、ジヒドロコデイ
ン、コデイン、フエンタニル、ジヒドロモルフイン、ペ
チジン、ピリトラミド、ブプレノルフイン、チリジン、
トラマドール、これら夫々の塩又はこれらの混合物を使
用するのが好ましい。
【０００９】特に好ましくは鎮痛薬としてトラマドー
ル、トラマドール- 塩酸塩、モルフイン、モルフイン-
塩酸塩及び（又は）モルフイン- 硫酸塩を使用する。
【００１０】上記のオピオイド鎮痛薬と共に、オピオイ
ド鎮痛薬と場合により相乗作用を示す非オピオイド鎮痛
薬が本発明の調合物中に存在していてよい。これらの非
オピオイド鎮痛薬として、イブプロフエン、ケトプロフ
エン、フルルビプロフエン、パラセタモール、ナプロキ
セン、プロピフエナゾン、アセメタシン、アセチルサリ
チル酸、メタミゾール及び（又は）それら夫々の塩が挙
げられる。
【００１１】本発明により使用される微小錠剤は、鎮痛
薬の放出が調節されている点で優れている。
【００１２】鎮痛薬の放出が調節されているということ
は、遅延されずに持続的に放出されることを意味する。
オピオイド有効物質は持続的に放出されるのが好まし
い。
【００１３】この放出は、有効物質が徐放性マトリック
ス中に結合されていることで達成される。マトリックス
材料中に埋包することによって、有効物質の調節された
持続的放出が所望の時間にわたって達成される。その際
有効物質の放出は２４時間あたり２回、好ましくは１回
のみの服用で十分である様に調整されるのが好ましい。
【００１４】マトリックス材料として、当業者に公知で
ある薬学的に親水性相容な材料が適当である。親水性マ
トリックス材料としてポリマー、たとえばセルロースエ
ーテル、セルロースエステル又はアクリル樹脂を使用す
るのが好ましい。特に好ましくはマトリックス材料とし
てエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸及び（又は）そ
の誘導体、たとえばその塩、アミド又はエステルであ
る。
【００１５】しかしマトリックス材料は、疎水性材料、
たとえば疎水性ポリマー、ロウ、脂肪、油、長鎖脂肪
酸、脂肪アルコール又は対応するエステル又はそれらの
混合物から成ることもできる。疎水性材料としてＣ12-
Ｃ30- 脂肪酸及び（又は）Ｃ12- Ｃ30- 脂肪アルコール
及び（又は）ロウのモノ- 又はジ- グリセリドを使用す
るのが好ましい。
【００１６】徐放性マトリックス材料として上記親水性
及び疎水性材料の混合物を使用することもできる。
【００１７】更に、本発明による微小錠剤は、他の成分
として薬学的に慣用な助剤、たとえば増量剤、たとえば
乳糖、微晶質セルロース又はリン酸水素カルシウム、並
びに滑剤、滑沢剤及び流動調節剤、たとえば高分散性二
酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び又
はステアリン酸を含有する。
【００１８】薬学的に相容なマトリックス材料として少
なくとも１個のセルロースエーテル及び（又は）セルロ
ースエステル──その２％水溶液は粘度３０００〜１５
００００ｍＰａｓ、好ましくは１００００〜１５０００
０ｍＰａｓを有する──を、場合により水性媒体中で膨
潤しない増量剤、たとえばリン酸水素カルシウムと又は
不溶性の、水性媒体中で膨潤する増量剤、たとえば微晶
質セルロースと又は水性媒体中に可溶な増量剤、たとえ
ば乳糖と共に含有するのが特に好ましい。
【００１９】鎮痛薬、好ましくはオピオイド鎮痛薬の含
有量を、鎮痛薬の所望の放出時間及び放出すべき量に従
って調整する。有効物質含有量は混合物全体に対して１
０〜８５重量％、特に好ましくは２５〜７０重量％であ
るのが好ましい。当業者にはオピオイド- 又は非オピオ
イド- 鎮痛剤の作用に基づいてどの混合割合でこれを使
用すべきか、それによって有効物質の所望の放出が達成
されるのかは知られている。
【００２０】微小錠剤から成る本発明の調合物は、水性
媒体中で有効物質の通常の持続的放出を調節することが
できる少なくとも１種の剤皮で個々の錠剤がコーテイン
グされていることで、有効物質の放出を調節することも
できる。適当な徐放性剤皮は水不溶性ロウ又はポリマ
ー、たとえばアクリル樹脂、好ましくはポリ（メタ）ア
クリレート又は水不溶性セルロース、好ましくはエチル
セルロースを包含する。これらの材料は、従来技術、た
とえば Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang"Ueberzo
gene Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesel
lschaft mbHシュッツガルト、１９９８、第６９頁以下
参照から公知であり、これに関連することは本明細書中
に参考として開示する。
【００２１】水不溶性ポリマーと共に、場合により有効
物質の放出速度の調整のために、非徐放性、好ましくは
水溶性ポリマー、たとえばポリビニルピロリドン又は水
溶性セルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチル
セルロース又はヒドロキシプロピルセルロース及び（又
は）公知の可塑剤を３０重量％までの量で併用すること
ができる。
【００２２】徐放性剤皮と共に、本発明による微小錠剤
は他の剤皮を有することもできる。したがって有効物質
を含有する剤皮──これから調合物の経口投与後にすぐ
に有効物質が放出される──を施すことができる。この
様な多層微小錠剤は、投与後、鎮痛のために鎮痛薬の最
初の薬用量を極めて迅速に放出させることができる。こ
の際鎮痛薬の水準を引き続きの有効物質の持続的放出に
よって維持することができる。
【００２３】更に、微小錠剤は、徐放性剤皮と共にｐＨ
に依存して溶ける剤皮も有することができる。したがっ
てたとえば調合物の微小錠剤の一定の数は胃域で溶解さ
れずに通過し、腸域で初めて効果を示すことができる。
【００２４】本発明の調合物の他の好ましい実施態様
は、徐放され、場合により他の剤皮を有する微小錠剤
が、すでに有効物質をマトリックス中に含有し、このマ
トリックスは有効物質の調節された徐放性を保証するか
又はマトリックス徐放される微小錠剤は全く徐放性剤皮
を有しないが少なくとも１種の上記剤皮──これは最初
の薬用量及び（又は）ｐＨに依存して放出される──を
有することにある。
【００２５】微小錠剤の製造は、公知方法、たとえばヨ
ーロッパ特許公開（ＥＰ−Ａ）第０，１６６，３１５号
公報に記載されている様に行われる。これに関連するこ
とは、本発明書中に参考として開示する。
【００２６】微小錠剤の製造は、錠剤のすべての成分
を、好ましくは０．６ｍｍ篩によって篩別し、次いで均
一に混合することによって行われるのが好ましい。この
混合物を顆粒に変えることができる。この際次いで篩別
工程を顆粒化の後に行うのが好ましい。顆粒化の場合、
圧縮の前に滑剤及び（又は）滑沢剤を混合するのが好ま
しい。均一な混合物を打錠機、好ましくは回転打錠機で
圧縮して直径１〜３ｍｍ、好ましくは１．５〜３ｍｍの
錠剤とする。この方法は好ましくはマトリックス徐放性
を有する微小錠剤の製造でも行われる。この際疎水性
の、＜１００0Cで融解しうるマトリックス材料に対して
は溶融顆粒化が好ましい製造法である。これに関する適
当な方法は当業者に公知である。
【００２７】本発明の調合物が剤皮を有する微小錠剤を
含有する場合、これに常法に従って、たとえばコーテイ
ンク、溶液、分散液又は懸濁液の噴霧によって、熔融法
によって又は粉末塗布によって施すことができる。
【００２８】その上経口投与される本発明の調合物は、
鎮痛薬の所望の薬用量を少ない費用で数えられる投薬単
位数に分配することができるという重要な利点を有す
る。それによって経口投与される調合物を、患者の個々
の要求に対応して次の様に調合することができる。すな
わちたとえば微小錠剤の所望の数を、投薬単位、好まし
くは供給器(Spender) によって微小錠剤ストックから個
々に達成すべき鎮痛薬の放出時間及び放出すべき量に対
応して取り出す。
【００２９】したがって本発明のもう１つの対象は、個
々に投薬できる、経口投与調合物であり、その微小錠剤
の数は個々に所望される、鎮痛薬の放出時間及び放出す
べき量に対応して決定される。
【００３０】本発明のもう１つの対象は、また本発明の
経口投与調合物をカプセルの形で調製することである。
すなわちこのカプセル中に鎮痛薬調節された放出を有す
る微小錠剤が、鎮痛薬の個々に達成されねばならない放
出時間及び放出すべき量に対応して限定された数で存在
する。カプセル中の微小錠剤の数は、薬用量が一日に１
回又は２回投与するのに十分であるように選択されるの
が好ましい。また、この投薬形の場合もまた、鎮痛薬の
薬用量があまり費用をかけずに数えられる微小錠剤の数
に分配されているが、カプセル中の定められた薬用量に
よって患者にその数が投与されるのが有利である。
【００３１】更に、本発明の経口投与調合物はいわゆる
大きい錠剤、すなわち通常の大きさの錠剤の形でも存在
することができる。それは鎮痛薬の個々に達成すべき放
出時間及び放出すべき量に対応して一定の数の微小錠剤
を、錠剤に慣用の助剤及び添加物と共に圧縮して１つの
錠剤とすることができる。この場合もまた大きい錠剤を
構成する微小錠剤の数は、鎮痛薬の達成すべき放出時間
及び放出すべき量を一日に１回又は２回投与で十分であ
る様に選択するのが有利である。
【００３２】したがって本発明のもう１つの対象は、微
小錠剤から少なくとも１種の鎮痛薬の放出が調節された
経口投与調合物にもある。この際鎮痛薬の個々に達成す
べき放出時間及び放出すべき量に対応して一定の数の微
小錠剤を、慣用の助剤及び添加物と共に圧縮して１つの
錠剤とする。
【００３３】
〔例１〕
組成： 錠剤１個あたり 錠剤10個を有する カプセル１つあたり 微小錠剤 トラマドール HCl 10.0 mg 100 mg の成分 微晶質 セルロース 4.0 mg 40 mg ポビドン K30 0.8 mg 8 mg (登録商標) ステアリン酸 マグネシウム 0.2 mg 2 mg 全量 15 mg 150 mg トラマドール塩及び微晶質セルロースを、ポビドン(Pov
idon) Ｋ３０（登録商標）の水溶液で顆粒化し、乾燥
し、篩別し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、直径
３ｍｍ及び高さ約２ｍｍの錠剤に圧縮し、夫々１０個の
錠剤をカプセル中に詰める。
【００３４】放出様相は次の通りである：１５分後＞８
０％有効物質放出 〔例２〕 組成： 錠剤１個あたり 錠剤10個を有する カプセル１個あたり 微小錠剤 トラマドール HCl 10.0 mg 100 mg の成分 微晶質セルロース 4.0 mg 40 mg ポビドン K30 0.8 mg 8 mg ステアリン酸 マグネシウム 0.2 mg 2 mg 剤皮成分 エチルセルロース 0.8 mg 8 mg (Aquacoat(登録商標)) セバシン酸ジブチル 0.2 mg 2 mg 全量 16.0 mg 160 mg トラマドール塩及び微晶質セルロースを、ポビドンＫ３
０（ポリビニルピロリドン）水溶液で顆粒化し、乾燥
し、篩別し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、直径
３ｍｍの錠剤に圧縮し、水性エチルセルロース／セバシ
ン酸ジブチル分散液（量比４：１）を用いて回転層状
（Wirbelschicht)装置中で連続的な乾燥下にこの分散液
の噴霧によってコーティングする。夫々１０個の錠剤を
カプセル中に詰める。
【００３５】平均放出様相は次の通りである： 時間 本来の有効物質濃度に対する 有効物質放出率％ ３０分後 １％ ２４０分後 １８％ ４８０分後 ２９％ 〔例３〕次の組成を有する直径２ｍｍ及び高さ約２ｍｍ
の微小錠剤を例２と同様に製造し、コーテイングする。
夫々２０個の錠剤をカプセル中に詰める。
【００３６】 錠剤１個あたり 錠剤20個を有する カプセルあたり 微小錠剤 トラマドール HCl 5.0 mg 100 mg の成分 微晶質セルロース 2.0 mg 40 mg ポビドン K30 0.4 mg 8 mg ステアリン酸 マクネシウム 0.1 mg 2 mg 剤皮成分 エチルセルロース 0.4 mg 8 mg (Aquacoat(登録商標)) セバシン酸ジブチル 0.1 mg 2 mg 全量 8.0 mg 160 mg 〔例４〕マトリックス徐放を有する微小錠剤の製造に、
トラマドールＨＣｌ（５ｍｇ／錠剤）及びベヘン酸グル
セリル〔Compritol 880 ato(登録商標) 〕をメッシュの
大きさ０．６ｍｍの篩によって篩別する。次いで均一化
された混合物を、２ｍｍ打錠機(Stempel) で圧縮して、
対応する微小錠剤とする。これらは次の放出様相を示
す：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 直径＜３ｍｍの微小錠剤からの少なくと
    も１種の鎮痛薬の放出が調節されている、経口投与調合
    物。
  2. 【請求項２】 微小錠剤が直径１〜３ｍｍ、好ましくは
    １．５〜３ｍｍを有する、請求項１記載の調合物。
  3. 【請求項３】 鎮痛薬が少なくとも１種のオピオイドで
    ある、請求項１又は２記載の調合物。
  4. 【請求項４】 オピオイドとしてヒドロモルホン、オキ
    シコドン、モルフイン、レボルフアノール、メタドン、
    ジヒドロコデイン、フエンタニル、コデイン、ジヒドロ
    モルフイン、ペチジン、ピリトラミド、ブプレノルフイ
    ン、チリジン、トラマドール、これら夫々の塩又はこれ
    らの混合物を使用する請求項３記載の調合物。
  5. 【請求項５】 オピオイドとしてトラマドール、トラマ
    ドール- 塩酸塩、モルフイン、モルフイン- 塩酸塩及び
    （又は）モルフイン- 硫酸塩を使用する、請求項４記載
    の調合物。
  6. 【請求項６】 微小錠剤が鎮痛薬を徐放性マトリックス
    中に均一に分配されて有する、請求項１ないし５のいず
    れかに記載の調合物。
  7. 【請求項７】 マトリックスが少なくとも１種のポリマ
    ー、ロウ、脂肪、油、脂肪酸、脂肪アルコール又は対応
    するエステルを有する、請求項６記載の調合物。
  8. 【請求項８】 ポリマーとしてセルロースエーテル、セ
    ルロースエステル及び（又は）アクリル樹脂を使用す
    る、請求項７記載の調合物。
  9. 【請求項９】 マトリックス材料として、エチルセルロ
    ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
    シプロピルセルロ−ス、ヒドロキシメチルセルロース、
    Ｃ12- Ｃ30脂肪酸及び（又は）Ｃ12- Ｃ30脂肪アルコー
    ルのモノ- 及び（又は）ジグリセリドを使用する、請求
    項６ないし８のいずれかに記載の調合物。
  10. 【請求項１０】 微小錠剤が少なくとも１種の剤皮を有
    する、請求項１ないし５のいずれかに記載の調合物。
  11. 【請求項１１】 剤皮が持続的に放出される、請求項１
    ０記載の調合物。
  12. 【請求項１２】 剤皮が水不溶性ポリマー又はロウを主
    体とする、請求項１０又は１１記載の調合物。
  13. 【請求項１３】 ポリマーとして、アクリル樹脂又はセ
    ルロース誘導体、好ましくはアルキルセルロースを使用
    する、請求項１２記載の調合物。
  14. 【請求項１４】 エチルセルロース及び（又は）ポリ
    （メタ）アクリレートを剤皮材料として使用する、請求
    項１３記載の調合物。
  15. 【請求項１５】 微小錠剤がカプセル中に存在する、請
    求項１ないし１４のいずれかに記載の調合物。
  16. 【請求項１６】 カプセル中に夫々微小錠剤の限られた
    数を鎮痛薬の個々に達成すべき放出時間及び放出すべき
    量に対応して含有する、請求項１５記載の調合物。
  17. 【請求項１７】 カプセル中の微小錠剤の数が１日１回
    又は２回投与するのに十分である、請求項１６記載の調
    合物。
  18. 【請求項１８】 微小錠剤が投薬単位、好ましくは供給
    器によって鎮痛薬の個々に達成すべき放出時間及び放出
    すべき量に対応して数えられる数で微小錠剤ストックか
    ら取り出される、請求項１ないし１４のいずれかに記載
    の調合物。
  19. 【請求項１９】 一定の数の微小錠剤を、鎮痛薬の個々
    に達成すべき放出時間及び放出すべき量に対応して慣用
    の助剤及び添加物と共に圧縮して１つの錠剤とする、請
    求項１ないし１４のいずれかに記載の調合物。
  20. 【請求項２０】 鎮痛薬が３０分以内に７５％より多く
    放出される、請求項１ないし５のいずれかに記載の調合
    物。
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