JP2000290181A

JP2000290181A - 脳疾患治療薬脳内移行増強剤

Info

Publication number: JP2000290181A
Application number: JP11094550A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Fukazawa; 信幸深澤; Masayuki Kono; 雅之河野; Yoshimitsu Kimura; 喜光木村; Hideo Fukui; 英雄福井; Takashi Tsuruo; 鶴尾　　隆
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1999-04-01
Filing date: 1999-04-01
Publication date: 2000-10-17

Abstract

(57)【要約】【課題】各種疾患の薬物治療において、現在問題となっ
ている脳疾患治療薬の脳内移行制限に対し強い移行増強
作用を有し、臨床上新しい効果的な治療法となる化合物
とその薬物組成物を提供する。【解決手段】下記一般式（１）（化１）で示されるキノ
リン誘導体またはその生物学的に許容される塩を用いる
ことを特徴とする脳疾患治療薬脳内移行増強剤。【効果】本発明で示したキノリン誘導体は脳毛細血管内
皮細胞に発現するＰ−糖蛋白質等による脳疾患治療薬の
能動的排出を抑制する。従って、キノリン誘導体を脳疾
患治療薬と併用することにより、臨床上大きな問題とな
っている脳疾患治療薬の脳内移行を増強し、その治療効
果増強および副作用の低減が期待できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、臨床上非常に問題
となっている脳疾患治療薬の脳内移行制限に対し、移行
増強作用を有するキノリン誘導体およびそれらの薬物組
成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】血液中に存在する薬物は、他の末梢組織
に比べ脳組織内へは極めて到達しにくいことは古くから
知られている。この現象は組織学的には、脳毛細血管内
皮細胞、およびその周辺組織の特徴的な構造に基づいて
おり血液脳関門（B.B.B.)と称される。大半の薬物の血
液脳関門透過性は、薬物の脂溶性、分子量により規定さ
れ、脂溶性が高いほどまた分子量が小さいほど透過性が
高いことが明らかにされ、脳疾患治療薬等の作用発現に
も大きく影響を及ぼす。脳組織の大部分を占める神経細
胞の栄養素として必要とされるグルコース、中性・塩基
性アミノ酸等については、独立した輸送系により選択的
に脳内にとりこまれるが、他の物質は脳毛細血管内皮細
胞内を単純拡散することにより透過する。しかし、ビン
クリスチン等いくつかの抗癌剤は脂溶性、分子量からの
予想以上に著しく血液脳関門透過性が小さく、これらの
薬物の脳への移行を特異的に阻止している機構の存在が
推定されていた。

【０００３】最近になって、脳毛細血管内皮細胞管腔側
膜に多剤耐性遺伝子の一つであるＭＤＲ−１、あるいは
それによってコードされるＰ−糖蛋白質の発現が確認さ
れ、この薬物排出ポンプが血液脳関門として機能してい
ることがわかってきた（Cardon-Cardoら：Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 86, 695 (1989)、Sugawaraら：Jpn.J.
Cancer. Res., 81, 727 (1990))。1994年Schinkelら
は、脳におけるＰ−糖蛋白質mdr1aをノックアウトした
マウスにおいて静脈内投与後のvinblastineおよびiverm
ectinの脳移行が、正常マウスのそれぞれ約30倍および8
0倍以上に増大することを報告している（Cell, 77, 491
(1994)）。ところで、Ｐ−糖蛋白質はＡＴＰ依存性の
ポンプ作用を有し、細胞内の種々の薬物を細胞外へ排出
することが知られている。Ｐ−糖蛋白質は、癌における
多剤耐性と呼ばれる現象、すなわち、ある抗癌剤に対
し、耐性を獲得すると他の構造的に異なる抗癌剤に対し
ても同時に耐性となる多剤耐性と呼ばれる現象の原因蛋
白質として知られている。この耐性を解除させるため、
多くの研究がなされているが、中でもベラパミルに代表
されるカルシウム拮抗剤と呼ばれる一群の薬物がこのＰ
糖蛋白質の働きを阻害し、耐性克服作用を示すこともよ
く知られている（BIOmedica, 6, No.5 (1991)）。鶴尾
らは、マウス脳毛細血管内皮細胞株 MBEC4を透過フィル
ター式培養カップに単層培養し、[３H]ビンクリスチン
の能動的排出を検出し、ベラパミル併用により排出が抑
制されたことを報告している（J. Biol. Chem., 267, 2
0383 (1992))。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、現在
問題となっている脳疾患治療薬の脳内移行制限に対し強
い移行増強作用を有する化合物とその薬物組成物を見い
だすことであり、臨床上新しい効果的な治療法を提供す
るものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、Ｐ−糖蛋白質阻害剤の中でも脳疾患
治療薬の脳内移行増強作用が強く、安全性の高い臨床適
応可能な化合物を鋭意検討した結果、ある種のキノリン
誘導体が非常に強い脳疾患治療薬の脳内移行増強作用を
有することを見いだし本発明を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、 [１]下記一般式（１）（化６）

【０００７】

【化６】

【０００８】[ 式中、Ａは窒素原子、または炭素原子を
表し、Ｂは直接の結合、Ｃ＝Ｏまたは−（ＣＨ₂）ｍ−
（ｍは０〜３の整数を表す。）を表し、Ｅは、式（２）
（化７）（式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₂は互いに独立して、水素
原子またはフェニル基を表す。）または式（３）（化
８){式中Ｄは−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは０〜３の整数を表
す。）、−ＣＨ＝ＣＨ−または、式（４）（化８）

【０００９】

【化７】

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中、Ｒ₄、Ｒ₅は互いに独立して、水素
原子またはハロゲン原子を表す。）を表す。｝を表す]
で示されるキノリン誘導体またはその生物学的に許容さ
れる塩を用いることを特徴とする脳疾患治療薬脳内移行
増強剤であり、 [２] キノリン誘導体が下記式（５）（化９）である請
求項１に記載の脳疾患治療薬脳内移行増強剤であり、

【００１２】

【化９】

【００１３】[３] キノリン誘導体またはその生物学的
に許容される塩が下記式（６）（化１０）である請求項
１に記載の脳疾患治療薬脳内移行増強剤であり、

【００１４】

【化１０】

【００１５】[４] 脳疾患治療薬が脳腫瘍治療薬、ＨＩ
Ｖ治療薬、中枢神経作用薬、脳循環器薬、抗炎症剤等の
群より選ばれる一種以上の薬剤である請求項１記載の脳
疾患治療薬脳内移行増強剤である。

【００１６】

【発明の実施の形態】以下に本発明をさらに詳しく説明
する。

【００１７】本発明に関わるキノリン誘導体は一般式
（１）で表され、深澤、鈴木等により特開平3-101662号
公報、特開平6-17６8号公報、J.Med.Chem.vol.40 p.204
7 (1997)等に開示された化合物であり、Ｐ−糖蛋白の働
きを抑制することで耐性癌の耐性克服作用を示すことが
知られている。しかし、脳疾患治療薬の脳内移行増強作
用については何も記載されてなく、B.B.B.の作用を打ち
消し、脳に作用する有用な薬物の脳内移行性を高め、故
にその効果を増強させたり副作用を低減させるという有
用性については、本発明者等の鋭意検討により初めて実
証され、開示されたものである。これら化合物は概ね先
に示した作用を有しているが、中でも請求項２、３に示
したMS-209およびMS-073と呼ばれる化合物が特に強い作
用を示す。

【００１８】本発明において、ハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、
生物学的に許容される塩としては特に限定はされない
が、塩酸、硫酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、フ
マル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸による塩が挙げ
られる。また、本発明に係る化合物は不斉炭素を有し、
光学異性体が存在するが、当然これら異性体すべてを本
発明は包含する。

【００１９】本発明において、キノリン誘導体を臨床適
用する場合、それ単独で、または既存薬剤と併用または
混合して投与することが出来る。投与時期は、既存薬剤
が投与される前でも後でも、さらには同時投与でも有効
であり、使用薬物の特性や患者の様態等により規定され
る。投与方法としては、経口的に、または非経口的に投
与する事が可能である。併用する既存薬剤としては、脳
疾患治療薬であれば特に制限はないが、脳腫瘍治療薬、
ＨＩＶ治療薬、中枢神経作用薬（精神神経用剤、抗パー
キンソン剤、解熱鎮痛消炎剤、催眠・鎮静剤、抗痙攣
剤、中枢性筋弛緩剤、抗痴呆薬等）、脳循環改善薬、血
液凝固阻止剤、脳保護剤、ホルモン剤、抗生物質等が考
えられる。

【００２０】また、本発明化合物の投与量は投与対象患
者の症状、年齢、性別等により異なるが、成人１日あた
り１０から２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与
される。場合によっては、併用する薬物と混合して新し
い剤となし同時に投与することもできる。

【００２１】経口的に投与する場合は、錠剤、顆粒剤、
散剤、懸濁剤、カプセル剤、シロップ剤等の剤形が可能
である。例えば、錠剤とする場合には、吸着剤として結
晶性セルロース、軟質無水ケイ酸等を、賦形剤として
は、トウモロコシデンプン、乳糖、リン酸カルシウム、
結晶性セルロース等を、また必要に応じて結合剤、保湿
剤、滑沢剤等を用いることが出来る。

【００２２】非経口的に投与する場合は、静脈注射剤、
皮下注射剤、筋肉注射剤、座剤、経皮剤等の形態が可能
である。例えば、注射剤とする場合は、キノリン誘導体
を等張化、無菌化等を施した水溶液または綿実油、トウ
モロコシ油、オリーブ油等を用いた懸濁性水溶液、ある
いはＨＣＯ−６０等の界面活性剤を用いた乳濁液として
使用される。

【００２３】また、本発明化合物は急性毒性がラット、
イヌで経口的にＬＤ５０が１０００ｍｇ／ｋｇ以上と極
めて低毒性であり、経口吸収性も良好で、体内での薬物
作用時間も長く、安全で使用しやすく、臨床で有用性の
高い薬剤である。

【００２４】

【実施例】本発明の剤による脳疾患治療薬の脳内移行増
強作用を、脳毛細血管内皮細胞が保持している薬剤排出
効果を指標として検討した。以下、実施例により本発明
を更に詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるも
のではない。実施例１抗腫瘍薬として臨床で広く用いられているビンクリスチ
ン（以下VCRと略す）をモデル薬剤とした。鶴尾らの構
築したin vitro血液脳関門モデル系を用いて薬物排出阻
害作用を評価した。この系で用いるマウス脳毛細血管内
皮細胞株（MBEC4）は、Ｐ−糖蛋白質の発現が頂側膜に
特異的に確認されており、極性を保って単層細胞層を形
成するので、脳側（側底膜側）から血液側（頂側膜側）
への能動的薬物輸送の検出ができる。

【００２５】方法：上記の細胞株をD-MEM培地（10%牛胎
児血清、100μg/mlカナマイシンを含有）で培養した
後、透過フィルター式培養カップ内包６ウエルプレート
の各下室（側底膜側；脳側）に培地を2.6ml入れ、各上
室（頂側膜側；血液側）に2.5x10６cells/1.5mlとなる
ようにMBCE4を播種し、16時間ＣＯ₂インキュベーターで
培養した。血管内皮細胞の膜形成後、上室あるいは下室
に[３H]VCRを、逆側からは非標識VCRを最終濃度200nMに
なるようにそれぞれ添加し、本発明剤による阻害実験で
はｄｌ−５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチ
ル）ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキシプロピル]キノリ
ンのフマル酸塩、分子式Ｃ３０Ｈ３１Ｎ３Ｏ３・3/2
Ｃ４Ｈ４Ｏ４、分子量６５５.７（請求項2化合物、ＭＳ
−２０９）をDMSOに溶解したものを最終濃度3μMになる
ように上下室ともに同濃度併用添加し、対照実験ではDM
SOのみを同量併用添加し、ＣＯ₂インキュベーターで培
養した。また、上下室ともに同濃度併用添加し経時的に
非標識VCRを添加した側から各上室または下室の液量の1
/13を採取し、放射活性を測定した。上室と下室のバラ
ンスをとるために採取後すぐに同量の200nM非標識ＶＣ
Ｒを含む培地を補充した。

【００２６】結果：[図１]に示したように、対照実験で
は頂側膜側（血液側）→側底膜側（脳側）への輸送に対
して側底膜側（脳側）→頂側膜側（血液側）への輸送が
上回り、能動的薬物排出がみられるが、本発明剤による
阻害実験では明らかに能動的薬物排出が抑制された。す
なわち、各種薬物の脳内移行性増強作用を明らかに示し
た。

【００２７】

【発明の効果】以上の実施例より、本発明に係るキノリ
ン誘導体は脳毛細血管内皮細胞に発現するＰ−糖蛋白質
等による脳疾患治療薬の能動的排出を抑制することが明
らかになった。従って、本発明剤を脳疾患治療薬と併用
することにより、臨床上大きな問題となっている脳疾患
治療薬の脳内移行を増強し、脳疾患治療薬の治療効果増
強が期待できる。本発明剤は新たに臨床上有効な治療薬
や治療法を提供するものであり、非常に有益な発明であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】マウス脳毛細血管内皮細胞株（MBEC4）を用い
た、キノリン誘導体による[３H]VCR排出の抑制効果を示
す図である。縦軸はVCRの単層培養膜透過量を示し、横
軸はその時間経過である。(a)は対照実験、(b)はＭＳ−
２０９による阻害評価実験である。白丸は頂側膜側→側
底膜側への輸送を表し、黒丸は側底膜側→頂側膜側への
輸送を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 215/20 Ｃ０７Ｄ 215/20 (72)発明者福井英雄千葉県茂原市東郷1900番地の１三井製薬工業株式会社内 (72)発明者鶴尾隆東京都世田谷区宮坂３丁目36番地６号Ｆターム(参考） 4C031 DA05 4C084 AA24 NA05 NA13 NA14 ZA021 ZA022 ZA362 ZB112 ZB262 ZC552 ZC751 4C086 AA01 AA02 BC28 BC50 GA07 GA12 MA01 MA02 MA03 MA04 NA13 NA14 ZA02 ZC41 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）（化１）【化１】 [ 式中、Ａは窒素原子、または炭素原子を表し、Ｂは直
接の結合、Ｃ＝Ｏまたは−（ＣＨ₂）ｍ−（ｍは０〜３
の整数を表す。）を表し、Ｅは、式（２）（化２）（式
中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は互いに独立して、水素原子またはフ
ェニル基を表す。）または式（３）（化２）｛式中Ｄは
−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは０〜３の整数を表す。）、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、または、式（４）（化３）【化２】【化３】（式中、Ｒ₄、Ｒ₅は互いに独立して、水素原子またはハ
ロゲン原子を表す。）を表す。｝を表す]で示されるキ
ノリン誘導体またはその生物学的に許容される塩を用い
ることを特徴とする脳疾患治療薬脳内移行増強剤。
【請求項２】キノリン誘導体が下記式（５）(化４)であ
る請求項１に記載の脳疾患治療薬脳内移行増強剤。【化４】
【請求項３】キノリン誘導体が下記式（６）（化５）で
ある請求項１に記載の脳疾患治療薬脳内移行増強剤。【化５】
【請求項４】脳疾患治療薬が脳腫瘍治療薬、ＨＩＶ治療
薬、中枢神経作用薬、脳循環器薬、抗炎症剤等の群より
選ばれる一種以上の薬剤である請求項１記載の脳疾患治
療薬脳内移行増強剤。