JP2000281570A

JP2000281570A - 経皮投与用貼付剤

Info

Publication number: JP2000281570A
Application number: JP11088545A
Authority: JP
Inventors: Hisashi Shoji; 寿東海林; Yasushige Kawahara; 康慈川原; Toshiki Tomitani; 俊樹富谷
Original assignee: Nichiban Co Ltd
Current assignee: Nichiban Co Ltd
Priority date: 1999-03-30
Filing date: 1999-03-30
Publication date: 2000-10-10

Abstract

(57)【要約】【課題】ケトプロフェン類の皮膚透過性が
高い経皮投与用貼付剤を提供すること。【解決手段】ケトプロフェン類と、中鎖脂肪酸
トリグリセリドおよび／またはチモール類とを含有する
薬剤層を支持体上に有することを特徴とする経皮投与用
貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、経皮投与用貼付
剤に関し、さらに詳しくは、抗炎症作用および鎮痛作用
を有するケトプロフェンを効果的に患部に投与すること
ができる経皮投与用貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ケトプロフェンは、優れた抗炎症作用お
よび鎮痛作用を有する非ステロイド性抗炎症剤であり、
経口剤、注射剤および坐薬の剤型で慢性関節リウマチ、
変形性関節症、腰痛症、外傷並びに手術後などの鎮痛お
よび消炎に用いられる。

【０００３】しかし、これらの剤型による投与では、胃
腸、腎、肝障害等の副作用があり、連続投与をするには
問題がある。

【０００４】このため、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、
湿布剤および貼付剤が開発され、主に整形外科領域の各
種疾患に使用されているが、一般に半固形製剤である軟
膏剤、ゲル剤、クリーム剤では定量的な薬物の投与は困
難であり、また、水分を比較的多く含む湿布剤では患部
が冷却されるという欠点がある。また、ケトプロフェン
を含有したテープ剤が開発されたが、各疾患の臨床試験
成績は、中程度改善率が６３〜７５％であり、満足でき
るものとはいえない。

【０００５】そこで、高い皮膚透過性を有するケトプロ
フェン貼付剤の開発が望まれていた。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】この発明は、上記課題
を解決するためになされたものである。すなわち、この
発明は、ケトプロフェンの皮膚透過性が高い経皮投与用
貼付剤を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】前記課題を解決するため
に、この発明の経皮投与用貼付剤は、ケトプロフェン
と、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび／またはチモール
とを含有する薬剤層を支持体上に有する。

【０００８】

【発明の実施の形態】この発明の経皮投与用貼付剤は、
薬剤層を支持体上に有してなる。前記薬剤層は、少なく
とも薬効成分と、皮膚透過促進剤とを含有する。

【０００９】前記薬効成分としては、ケトプロフェン類
が含有される。ケトプロフェン類としては、ケトプロフ
ェン（化学名、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
オン酸）、ケトプロフェンの誘導体、およびこれらの塩
等が含まれる。ケトプロフェンの誘導体としては、ケト
プロフェンのカルボキシル基に炭素数が１〜１２である
アルコールがエステル結合した低級アルコールエステル
誘導体、たとえばケトプロフェンメチルエステル、ケト
プロフェンエチルエステル、ケトプロフェンプロピルエ
ステル等、ケトプロフェンおよび前記低級アルコールエ
ステル誘導体のハロゲン化物、たとえば塩化ケトプロフ
ェン、ヨウ化ケトプロフェン等を挙げることができる。
これらケトプロフェン及びケトプロフェンの低級アルコ
ールエステル誘導体の塩としては、それらのナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、及びマグネシウム
塩等のアルカリ土類金属塩を挙げることができる。

【００１０】ケトプロフェン類の配合量としては特に制
限はなく、どのような配合量であってもその配合量に応
じた効果が得られるが、貼付剤とした際の物性、効率等
を考慮すると、薬剤層の全体量１００重量％に対し０．
１〜１０重量％であることが好ましく、さらに好ましく
は０．５〜５重量％である。

【００１１】前記皮膚透過促進剤としては、中鎖脂肪酸
トリグリセリドおよび／またはチモール類が含有され
る。これらの化合物を薬剤層に配合することによって、
薬効成分であるケトプロフェン類の皮膚透過性は著しく
増大する。つまり、前記皮膚透過促進剤を薬剤層に配合
することによって、ケトプロフェン類は皮膚を効率的に
通過することが可能になり、ケトプロフェン類の所定量
が皮膚内部の患部に確実に到達し、抗炎症効果および鎮
痛効果を有効に発揮する。

【００１２】前記中鎖脂肪酸トリグリセリドとは、中程
度の炭素鎖長を有する脂肪酸から構成されるトリグリセ
リドをいい、具体的には、炭素数が６〜１２である脂肪
酸より選択される１〜３種からなるトリグリセリドをい
い、たとえば、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、
ぺラルゴン酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン
酸、ミリスチン酸、３−オクテン酸、３−ノネン酸、カ
プロレイン酸等より選択される１〜３種からなるトリグ
リセリドを挙げることができる。前記中鎖脂肪酸トリグ
リセリドとしては、特に、炭素数が８〜１０である脂肪
酸、例えばカプリル酸およびカプリン酸よりなる群から
選択される脂肪剤のトリグリセリドが好ましい。

【００１３】チモール類としては、チモール（化学名、
２−イソプロピルー５−メチルフェノール）およびチモ
ールの誘導体が含まれる。チモールの誘導体としては、
チモールの低級脂肪酸エステル化物、特に炭素数が１〜
１０の脂肪酸エステル化合物、例えば酢酸チモール、プ
ロピオン酸チモール、酪酸チモール等、及びチモールの
ハロゲン化物、たとえば、塩化チモール、臭化チモー
ル、ヨウ化チモール等を挙げることができる。

【００１４】中鎖脂肪酸トリグリセリドの配合量として
は、薬効成分との関係において適宜決定され、ケトプロ
フェンの前記配合量の場合には薬剤層の全体量１００重
量％に対し５〜７５重量％であることが好ましく、さら
に好ましくは１０〜５０重量％である。

【００１５】チモール類の配合量としては、薬効成分と
の関係において適宜決定され、ケトプロフェン類の前記
配合量の場合には、薬剤層の全体量１００％に対し、
０．１〜２０重量％であることが好ましく、さらに好ま
しくは１〜１０重量％である。

【００１６】前記薬剤層には、通常、貼付基剤が含有さ
れる。貼付基剤は、その中に前記薬効成分および前記皮
膚透過促進剤を含有した状態で、前記支持体上に塗工さ
れることにより支持体上に薬剤層を形成し、前記薬効成
分および前記皮膚透過促進剤を支持体上に保持すること
のできる物質である。貼付基剤としては、皮膚安全性、
薬効成分放出性、皮膚への付着性等を考慮して決定さ
れ、この発明の経皮投与用貼付剤においては、スチレン
−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−
ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチ
レン、ポリイソプレン、ポリクロロプレン、ポリブテ
ン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリシロキサン等
を挙げることができ、特に、スチレン−イソプレン−ス
チレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチ
レンブロック共重合体、ポリイソブチレンおよびポリイ
ソプレンよりなる群から選択される少なくとも一種の粘
着剤を好適例として挙げることができる。これらの群か
ら選択ｓあれる少なくとも一種の粘着剤は、ホットメル
ト又はカレンダー塗工で薬剤層を支持体上に形成するこ
とができるので、製造操作が簡単であるというメリット
がある。

【００１７】前記貼付基剤の配合量としては、薬剤層の
全体量１００％に対し、１０〜９０重量％であり、好ま
しくは２０〜６０重量％である。

【００１８】この発明の経皮投与用貼付剤における薬剤
層には、前記薬効成分、皮膚透過促進剤および貼付基剤
以外の成分であって、外用剤に用いられる公知の成分、
たとえば、粘着剤、粘着増強剤、保存剤、軟化剤、界面
活性剤、香料等が含有されていてもよい。

【００１９】前記粘着剤としては、アクリロニトリル−
ブタジエンゴム、カルボキシル化ニトリルゴム、アクリ
ルエマルション等のアクリル系、クロロプレンゴム、天
然ゴム、スチレン−ブタジエンゴムラテックス等のゴム
系、ビニル−メチルシリコーンゴム、フェニル−メチル
シリコーンゴム等のシリコーン系粘着剤等が挙げられ
る。

【００２０】前記粘着増強剤としては、ロジンおよびロ
ジン誘導体系、テルペン系、スチレン系、石油系、キシ
レン系、フェノール系、クロマン・インデン系樹脂等が
挙げられる。

【００２１】保存剤としては、フェノール系、アミン
系、ベンズイミダゾ−ル系保存剤等が挙げられる。

【００２２】軟化剤としては、石油系軟化剤、液状ゴム
系軟化剤、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、バー
シック油、ラッカセイ油等の植物性オイル系軟化剤、プ
ロセスオイル、ラノリン、流動パラフィン等が挙げられ
る。

【００２３】界面活性剤としては、アルキルポリオキシ
エチレンエーテル、グリセリンエステル、グリセリンエ
ステルのポリオキシエチレンエーテル等の非イオン界面
活性剤、アルキルスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、アル
キルリン酸塩等のアニオン界面活性剤、脂肪酸アミン
塩、芳香族四級アンモニウム塩、ピリジニウム塩等のカ
チオン界面活性剤、ベタイン、アミノカルボン酸塩、イ
ミダゾリン誘導体等の両性界面活性剤、リン脂質、サポ
ニン等が挙げられる。

【００２４】香料としては、メントール、ユーカリ油、
ハッカ油等のテルペン類が挙げられる。

【００２５】前記支持体としては、フィルム、不織布、
織布、編布等が挙げられる。

【００２６】前記フィルムとしては、ポリエチレン、ポ
リプロピレン等のポリオレフィン系、ポリメチルメタア
クリレート、ポリエチレンメチルメタアクリレート等の
ポリアクリル系、ポリエチレンテレフタレート、ポリブ
チレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等の
ポリエステル系、セロハン、ポリビニルアルコール、エ
チレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニル、
ポリスチレン、ポリウレタン系、ポリアクリロニトリ
ル、フッ素系、スチレン−イソプレン−スチレン共重合
体、スチレン−ブタジエンゴム、エチレン−酢酸ビニル
共重合体、ナイロン、ポリアミド、ポリスルフォン等か
らなるものが挙げられる。

【００２７】不織布としては、レーヨン、ナイロン、ポ
リエチレンテレフタレート等のポリエステル系、ポリプ
ロピレン等のポリオレフィン系、ポリエステルエーテ
ル、ポリウレタン系、アクリル系、ポリビニルアルコー
ル、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレ
ン−エチレン−プロピレン−スチレン共重合体等からな
るものが挙げられる。

【００２８】織布および編布としては、コットン、レー
ヨン、アクリル系、ポリエステル系、ポリビニルアルコ
ール系等からなるものが挙げられる。

【００２９】この発明の経皮投与用貼付剤は、薬剤層
に、ケトプロフェン類と、中鎖脂肪酸トリグリセリドお
よび／またはチモール類とを含有させる以外は、公知の
方法と同様にして製造することができる。

【００３０】

【実施例】（実施例１〜３）表１に示した実施例１につ
いての配合処方に基づき、表１に示した原料を混合して
ケトプロフェン溶液を調製した。得られたケトプロフェ
ン溶液について、下記の皮膚透過性試験Ｉを行い、皮膚
透過性を評価した。なお、表１に示す中鎖脂肪酸トリグ
リセリドとは、カプリル酸及びカプリン酸とのエステル
であるトリグリセリドである。

【００３１】実施例２、実施例３についてもそれぞれ、
表１に示した実施例２、実施例３についての配合処方に
基づき、ケトプロフェン溶液を調製し、実施例１と同様
にして皮膚透過性を評価した。結果を表１に示す。

【００３２】（皮膚透過性試験Ｉ）ペントバルビタール
麻酔下、体重１５０ｇの雄性へアレスラットの腹部を、
電気シェーバーを用いて除毛後、皮膚を摘出し、図１に
示す直径２０ｍｍの横形拡散セル１に前記皮膚（図１に
おいて皮膚２と表わす）を装着した。二重構造のセルに
３２℃の温水を循環させ、セル内部を３２℃に保ち、皮
膚の角質層側セル３には、ケトプロフェン溶液８ｍｌを
入れ、皮膚の真皮側セル４には２０％ポリエチレングリ
コール４００水溶液８ｍｌを入れた。この状態で、モー
ター５を起動させ、両溶液を攪拌子６にて攪拌しなが
ら、ケトプロフェン溶液側から２０％ポリエチレングリ
コール４００水溶液側へ、ケトプロフェンを移行させ
た。経時的に２０％ポリエチレングリコール４００水溶
液をサンプリング部位７から抜き取り、新たな２０％ポ
リエチレングリコール４００水溶液を皮膚の真皮側セル
４に入れた。この抜き取った試料にメタノールを加え、
攪拌後、遠心分離し、除蛋白した。この溶液に対して、
ＨＰＬＣにてケトプロフェンの定量を行った。単位面積
当たりの２４時間目の累積透過量を算出することによ
り、皮膚透過性を評価した。

【００３３】（比較例１〜３）比較例１〜３について
も、それぞれ表１に示した比較例１〜３についての配合
処方に基づき、ケトプロフェン溶液を調製し、実施例１
と同様にして皮膚透過性を評価した。結果を表１に示
す。

【００３４】

【表１】

【００３５】表１に示した結果から、中鎖脂肪酸トリグ
リセリドおよび／またはチモールを配合した溶液（実施
例１〜３）は、これらを配合しない溶液（比較例１）、
これらの代わりにパルミチン酸イソプロピルを１０％配
合した溶液（比較例２）、およびこれらの代わりにメン
トールを３％配合した溶液（比較例３）よりも高い皮膚
透過性を有することがわかった。

【００３６】（実施例４）表２に示した実施例４につい
ての配合処方に基づき、表２に示した原料を、固形分濃
度が４０％になるようにトルエン：へキサン溶液に溶解
して粘着剤溶液を調製した。この粘着剤溶液を、シリコ
ーン処理した厚さ７５μｍのポリエチレンテレフタレー
トフィルムのシリコーン処理面にアプリケーターを用い
て塗工し、その後１２０℃で３分間乾燥させて、厚さ１
５０μｍの粘着剤とし、さらに厚さ２５μｍのポリエチ
レンテレフタレートフィルムを貼り合わせることによ
り、ケトプロフェン貼付剤を作成した。なお、表２にお
ける中鎖脂肪酸トリグリセリドは前記実施例１で用いた
のと同様であり、脂環族飽和炭化水素樹脂は荒川化学工
業株式会社製の「アルコンＰ−１００」（商品名）であ
り、石油ナフサを高温で分解して得られる不飽和炭化水
素を重合してなる分子量１２００〜１４００の、淡黄色
を呈する熱可塑性樹脂に、水素を添加させて脂環構造に
した水素化樹脂である。

【００３７】得られたケトプロフェン貼付剤について、
以下の皮膚透過試験IIを行い、皮膚透過性を評価した。
結果を表２に示す。

【００３８】（皮膚透過試験II）ペントバルビタール麻
酔下、体重１５０ｇの雄性へアレスラットの腹部を、電
気シェーバーを用いて除毛後、皮膚を摘出し、図１に示
す直径２０ｍｍの横形拡散セル１に前記皮膚（図１にお
いて皮膚２と表わす）装着した。二重構造のセルに３２
℃の温水を循環させ、セル内部を３２℃に保ち、皮膚の
角質層側には、直径１５ｍｍに打ち抜いたケトプロフェ
ン貼付剤を貼付し、皮膚の真皮側セル４には２０％ポリ
エチレングリコール４００水溶液８ｍｌを入れた。ここ
で、皮膚の角質層側セル３には何も入れなかった。この
状態で、モーター５を起動させ、２０％ポリエチレング
リコール４００水溶液を攪拌子にて攪拌しながら、ケト
プロフェン貼付剤側から２０％ポリエチレングリコール
４００水溶液側へ、ケトプロフェンを移行させた。経時
的に２０％ポリエチレングリコール４００水溶液をサン
プリング部位７から抜き取り、新たな２０％ポリエチレ
ングリコール４００水溶液を皮膚の真皮側セル４に入れ
た。この抜き取った試料にメタノールを加え、攪拌後、
遠心分離し、除蛋白した。この溶液に対して、ＨＰＬＣ
にてケトプロフェンの定量を行った。単位面積当たりの
２４時間目の累積透過量を算出することにより、皮膚透
過性を評価した。

【００３９】（比較例４、５）比較例４、５についても
それぞれ、表２に示した比較例４，５についての配合処
方に基づき、実施例４と同様にしてケトプロフェン貼付
剤を作成した。得られたケトプロフェン貼付剤につい
て、実施例４と同様にして皮膚透過性を評価した。結果
を表２に示す。

【００４０】

【表２】

【００４１】表２に示した結果から、中鎖脂肪酸トリグ
リセリドおよびチモールを配合した貼付剤（実施例４）
は、これらの代わりに流動パラフィンを３０％配合した
貼付剤（比較例４）、およびこれらの代わりにパルミチ
ン酸イソプロピルを１０％配合した貼付剤（比較例５）
よりも高い皮膚透過性を有することがわかった。

【００４２】

【発明の効果】この発明においては、経皮投与用貼付剤
の薬剤層に、薬効成分であるケトプロフェン類と共に皮
膚透過促進剤として中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび／
またはチモール類を配合することによって、ケトプロフ
ェン類の皮膚透過性を大幅に向上させることができる。

【００４３】これによって、高い経皮吸収性を有するケ
トプロフェン経皮投与用貼付剤を提供することが可能で
ある。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、皮膚透過試験に用いた横形拡散セルの
説明図である。

【符号の説明】

１・・・横形拡散セル、２・・・皮膚、３・・・皮膚の
角質層側セル、４・・・皮膚の真皮側セル、５・・・モ
ーター、６・・・攪拌子、７・・・サンプリング部位。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 (72)発明者富谷俊樹東京都文京区関口２丁目３番３号ニチバン株式会社内Ｆターム(参考） 4C076 AA72 AA74 BB31 CC04 CC18 DD34 DD37 DD45 DD46 EE03 EE04 EE48 EE51 FF34 FF68 4C206 AA01 AA02 DB22 MA02 MA03 MA05 MA29 MA52 MA83 NA06 NA10 ZA08 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ケトプロフェン類と、中鎖脂肪酸トリグ
リセリドおよび／またはチモール類とを含有する薬剤層
を支持体上に有することを特徴とする経皮投与用貼付
剤。
【請求項２】ケトプロフェン類と、中鎖脂肪酸トリグ
リセリドおよび／またはチモール類と、スチレン−イソ
プレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジ
エン−スチレン共重合体、ポリイソブチレンおよびポリ
イソプレンよりなる群から選択される少なくとも一種と
を含有する薬剤層を支持体上に有することを特徴とする
経皮投与用貼付剤。