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JP2000249709A - 冠血管インターベンション施行後の再狭窄の予測方法 - Google Patents

冠血管インターベンション施行後の再狭窄の予測方法

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Publication number
JP2000249709A
JP2000249709A JP11051216A JP5121699A JP2000249709A JP 2000249709 A JP2000249709 A JP 2000249709A JP 11051216 A JP11051216 A JP 11051216A JP 5121699 A JP5121699 A JP 5121699A JP 2000249709 A JP2000249709 A JP 2000249709A
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JP
Japan
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restenosis
coronary
ptca
pgds
concentration
Prior art date
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Application number
JP11051216A
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English (en)
Inventor
Kosuke Seiki
興介 清木
Koji Oda
浩司 織田
Hiroshi Nakajima
中島　　浩
Nobuyuki Sato
信行 佐藤
Yoshihiro Urade
良博 裏出
Yoshio Uehara
譽志夫 上原
Akio Inoue
晃男 井上
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Osaka Bioscience Institute
Japan Science and Technology Agency
Maruha Nichiro Corp
Original Assignee
Maruha Corp
Osaka Bioscience Institute
Japan Science and Technology Corp
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Publication date
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Priority to AU26933/00A priority patent/AU2693300A/en
Priority to US09/914,319 priority patent/US6790635B1/en
Priority to PCT/JP2000/001109 priority patent/WO2000050898A1/ja
Priority to EP00905354A priority patent/EP1158298A4/en
Publication of JP2000249709A publication Critical patent/JP2000249709A/ja
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/25—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving enzymes not classifiable in groups C12Q1/26 - C12Q1/66
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/573—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for enzymes or isoenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 体液試料中ヒトリポカリン型プロスタグラン
ジンD合成酵素（以下L-PGDSとする）の測定による冠血
管インターベンション施行後の再狭窄の予測方法を提供
する。 【解決手段】 体液試料中L-PGDS濃度を測定し、その変
化を指標とすることによる、冠血管インターベンション
施行後の再狭窄の予測方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、体液試料中のヒト
リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素（以下L-PGD
Sとする）濃度を測定することによる冠血管インターベ
ンション施行後の再狭窄の予測方法に関し、更に詳しく
は、冠血管インターベンション施行後の再狭窄を体液試
料中のL-PGDS濃度の変化を指標として予測する方法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術】狭心症などの冠血管に狭窄をきたす虚血
性心疾患の治療には、薬物療法、冠動脈バイパス術や冠
血管インターベンションがある。薬物療法は狭心症に対
する基本的な治療法で、心筋の虚血状態を改善すること
を目的として使用される。その作用機序は２つに分けら
れ、１つは、冠動脈を拡張し心筋への血流を改善するも
ので（亜硝酸など）、もう１つは心拍数・血圧を低下さ
せ、心筋の酸素消費量を低減することにより発作を防止
するものである（β遮断剤など）。一方、冠動脈バイパ
ス術は狭窄部位に対して、新たに大動脈と冠動脈の狭窄
部末梢とを結ぶ血管を新設し、冠動脈の血行を再建する
方法である。
【０００３】また、冠血管インターベンションは血管内
カテーテルを大腿部動脈から挿入し、狭窄部位にまで進
行させ、局所における物理的な処置により血流を確保さ
せる方法である。冠血管インターベンションでは様々な
デバイスが用いられる。経皮経管的冠動脈形成術（以下
PTCAと略す）は、血管内にバルーンカテーテルを挿入
し、狭窄部位においてこれを膨脹させることによって、
狭窄部位を拡張し、正常な血流を回復させる方法であ
る。また冠動脈内ステント術は、金属製の金網状の管を
カテーテルにより狭窄部位に植え込み、冠動脈の内腔を
支えることによって正常な血流を確保する方法である。
【０００４】上記のように、冠血管インターベンション
は開胸といった外科手術を伴わないため、1977年Gruent
igがPTCAに成功して以来、欧米はもとよりわが国でも急
速に普及した。初期はその適用が限局的な1枝病変を有
する安定狭心症のみであったが、その後、1枝病変から
多枝病変、完全閉塞病変にまで適用され、今日では虚血
性心疾患に対して確立された治療法の一つとなってい
る。しかしながら、PTCAは術後早期に発生する急性及び
亜急性血栓性閉塞と、3〜4か月以内に30〜40%の確率で
おこる再狭窄の発生という重大なウイークポイントを有
していた（Nobuyoshi, M. et al. (1988) Am. Coll.Car
diol. 12: 616−623）。この内、早期に発生する急性及
び亜急性血栓性閉塞に関しては、デバイスに冠動脈内ス
テントを用い、加えてアスピリン、チクロピジンの併
用、という処方が既に標準的な予防方法として確立して
いる（Lincoff,A. M. et al.(1993)J.Am.Coll.Cardiol.
21: 866-875）。
【０００５】一方、再狭窄の問題に解決の糸口を示した
のも、冠動脈内ステントの開発であった。本デバイスに
よるインターベンション後の再狭窄率は、バルーンによ
るPTCAに比べ20〜30%に低減された。その後各種ステン
トの出現により再狭窄率は著しく減少したものの、再狭
窄を完全に防止するには至っていない（Fishman, D.L.
et al. (1994) N. Engl. J. Med. 331: 496-501; Serru
ys, P. W. et al.(1994)N. Engl. J. Med. 331: 489-50
1）。そこで、このようなデバイスの改良とともに、薬
剤投与による予防も試みられている。
【０００６】再狭窄は新生内膜の増生とともに、冠血管
インターベンションにより生じた内膜の傷害に対して血
小板が集積し、血小板由来増殖因子等が産生されること
が引き金になることから、抗血小板剤の効果が期待され
た。しかしながら、アスピリン、ジピリダモール、チク
ロピジンのいずれも再狭窄率を低下させることはできな
かった。また血小板由来増殖因子の拮抗剤であるトラピ
ジールも効果はなく、抗凝固剤であるヘパリン、ワーフ
ァリンも予防効果は認められなかった。また、冠血管攣
縮性狭心症では再狭窄率が高いことが報告されており、
再狭窄と冠血管攣縮の因果関係から、カルシウム拮抗剤
の効果も予想されたが、ジルチアゼム、ニフェジピンの
いずれも有効ではなかった（「動脈硬化」（メディカル
葵出版社）p122）。
【０００７】この様な状況の中、最近再狭窄に対しその
効果が認められつつある薬剤も出現してきた。ケロイド
治療薬として処方されていた抗アレルギー剤であるトラ
ニラストや抗血小板剤のシロスタゾールでPTCA後の成績
が良好との報告がなされており、基礎的研究が現在進行
中である（石綿(1996)興和医報Vol.39, No.３：27-33;
Tamal H. et al.(1994)Circulation 90:I-652; 勝木ら
(1998)Medicina 35:659-661）。いずれもまだ大規模な
臨床試験が行われていないが、これら薬剤を含め、将来
的に効果的な薬剤の出現が確実視されている。従って、
再狭窄を早期に予測できれば、薬剤の工夫により効果的
な予防策を採ることが可能となるため、冠血管インター
ベンション施行後の再狭窄の早期予測方法が以前から嘱
望されていたが、冠血管インターベンション施行後の再
狭窄は無症候性に出現することが多いため、早期予測は
容易ではない。
【０００８】最近再狭窄に関与する様々な因子が研究さ
れ、そのメカニズムとの関係が検討されている。血中ア
ンギオテンシン変換酵素濃度はステント留置後の内膜増
殖量と相関することから、再狭窄を予測する指標として
の可能性が示唆されている（Ohishi(1995)Hypertension
26: 561）。また、PTCA後の再狭窄の発現には収縮性リ
モデリングが関与しているとの仮説のもと、強力な血管
収縮作用を有する血管作動物質であるエンドセリン（以
下ETとする）についての検討も行われている。土肥ら
は、PTCA前・後・3ヶ月後の冠動脈におけるET濃度の測
定により、有意狭窄の認められた群は有意狭窄を認めら
れなかった群と比較して変化の度合いが大きいことを明
かとし、冠循環で増加したETが、PTCA後の冠動脈再狭窄
のメカニズムに重要な役割を果たしていることを示唆す
る臨床データを報告した（Journalof Cardiology vol.3
2 Supplement I：P391）。血小板由来増殖因子もPTCA傷
害後の修復過程の関与から、再狭窄の予測因子としての
可能性が示唆されている（羽尾ら(1993)Journal of Cli
nical and Experimental Medicine 167 No6 pp512）。
成子らは再狭窄病変部位におけるナトリウム利尿ペプチ
ド系の発現についての検討を行い、再狭窄新生内膜にC
型ナトリウム利尿ペプチド、ナトリウム利尿ペプチドA
受容体、ナトリウム利尿ペプチド・クリアランス受容体
の発現を認めた（Journal of Japan Atherosclerosis s
ociety vol.25 Supplement 1998:140）。
【０００９】しかしながら、ETを除き、いずれの物質に
関しても再狭窄のメカニズムとの関与を示唆するデータ
に過ぎず、冠血管インターベンション施行後早期に再狭
窄を予測するような臨床的知見は得られていない。ま
た、ETに関しても長期にわたる濃度変動を追跡せねばな
らないため、早期予測という観点では実用的ではないの
が現状である。さらに、装置を用いた再狭窄予測方法に
関してもいくつか検討がなされている。PTCA時の冠循環
動態の内、冠動脈閉塞時の側副血流量比〔（QC/QN）max
=冠動脈楔入圧/平均動脈圧〕即ち、PTCA時のバルーン拡
張による冠動脈閉塞時の側副血行をPTCA終了時に測定
し、その後の再狭窄との関係を検討した結果、（QC/Q
N）maxの程度と再狭窄は密接に関連することが報告され
ている（Journal of Cardiology vol.32 Supplement
I：P393）。
【００１０】また、菊池らは、冠血管インターベンショ
ン施行後の安静時12誘導心電図での冠血管インターベン
ション施行前、施行翌日、施行後近接期（5〜24日）、
慢性期（69〜204日）におけるQTd、QTcdの推移が再狭窄
を予測する指標になりうることを示した（Journal of C
ardiology vol.32 Supplement I：P394）。しかし、（Q
C/QN）maxは心臓カテーテル法を伴うため侵襲的である
こと、一方、QTd、QTcdの推移は判定までにかなりの期
間を要することから、早期の予測としては適切ではな
い。
【００１１】上記の通り、冠血管インターベンション施
行後の再狭窄を簡易的・非侵襲的に且つ早期に予測する
方法について種々検討されているものの、こうした課題
を克服した優れた予測方法は未だ報告されていない。一
方、本発明者等は、狭心症患者の大心静脈血および末梢
血中L-PGDS濃度が健常者のそれよりも有意に高いことか
ら、L-PGDSの濃度を指標として虚血性疾患の検出および
予知が可能であることを見出し、また、PTCA施行後の大
心静脈血中L-PGDS濃度が回復段階では健常者のレベルま
で低下することから、狭心症のPTCA施行後の予後管理、
すなわちPTCAによる狭窄の解除が良好であるかどうかの
判断が可能であることを見出した（wo98/49559号）。し
かしながら冠血管インターベンション施行後の再狭窄と
の関連性については未検討であった。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、冠血
管インターベンション施行後に発生しうる再狭窄を、簡
易的・非侵襲的に且つ早期に予測する方法であって、高
齢者、腎疾患患者など、冠血管造影が困難な患者にも負
担のない優れた方法を提供することである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために、L-PGDS濃度が再狭窄の予測因子と
なり得るかどうかについて鋭意検討した。具体的には、
冠血管インターベンション施行後の体液試料中のL-PGDS
濃度を追跡し、再狭窄との関係を検討した。その結果、
冠血管インターベンション施行後、または前後の体液試
料中のL-PGDS濃度の変化は、術後一旦低下し、以降48
時間後まで上昇、術後一旦低下し、以降48時間後まで
ほとんど変化しない、という2つのタイプに分かれ、こ
のタイプ分けによって後に再狭窄を起こす群と起こさな
い群が分類できることを見出した。すなわち、術後早期
に体液試料中のL-PGDS濃度の上昇が認められない症例で
は数カ月後に再狭窄が発生し、一方L-PGDS濃度の上昇が
認められた症例では再狭窄が発生しないことが明らかと
なった。従って、体液試料中のL-PGDS濃度の変化を追跡
することにより、冠血管インターベンション施行後の再
狭窄の予測を可能とするに至った。即ち本発明は、体液
試料中のL-PGDS濃度を冠血管インターベンション施行
後、またはその前後に測定し、その値の変化を指標とす
ることを特徴とする冠血管インターベンション施行後の
再狭窄の予測方法である。
【００１４】以下本発明を詳細に説明する。冠血管イン
ターベンションとしては、経皮経管的冠動脈形成術（Pe
rcutaneousTransluminal Coronary Angioplasty: PTC
A）、方向性アテレクトミー冠動脈形成術（Directional
Coronary Atherectomy: DCA）、吸引型アテレクトミー
冠動脈形成術（Transluminal Extraction Catheter: TE
C）、回転型アテレクトミー冠動脈形成術（ローターブ
レター）、エキシマレーザー冠動脈形成術、冠動脈内ス
テント術など、いずれも再狭窄発生の可能性を有するも
のが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】本発明において、L-PGDSを測定する試料
は、被験者から採取した体液試料であり、具体的には、
血液、尿等が挙げられる。上記体液試料中のL-PGDS濃度
を測定する方法としては、L-PGDS濃度を正確に反映する
測定法であれば特に限定はされず、免疫学的測定方法、
酵素活性測定法が挙げられる。しかしながら、実際の臨
床現場において、簡便かつ多量の試料を同時に測定する
必要性の観点から、L-PGDSに特異的なモノクローナル抗
体またはポリクローナル抗体を用いたEIA、ELISA、RI
A、FIA等の免疫学的測定方法によるのが好適である。
【００１６】上記の免疫学的測定方法のうち、特に、L-
PGDS特異的モノクローナル抗体を使用したサンドイッチ
ELISA法が好ましい。該モノクローナル抗体としては、
具体的には、ハイブリドーマ細胞株1B7（FERM BP-570
9）、7F5（FERM BP-5711）、6F5（FERM BP-5710）、9A6
（FERM BP-5712）、10A3（FERM BP-5713）より産生され
る抗体が挙げられる。サンドイッチELISA法による測定
に際しては、既に本発明者らにより確立されている、上
記モノクローナル抗体を含むL-PGDS検出キットを利用す
ればよい（wo97/16461号参照）。本発明においては、上
記手段で測定されたL-PGDS濃度測定値を指標として冠血
管インターベンション施行後の再狭窄の予測をすること
ができる。
【００１７】冠血管インターベンション施行後の再狭窄
を予測するには、上記手段で測定した被験者の体液試料
中のL-PGDS濃度測定値の冠血管インターベンション施行
後、または冠血管インターベンション施行前後の経時変
化を追跡する。具体的には、冠血管インターベンション
施行後のL-PGDS濃度が早期、すなわち48時間までにほと
んど上昇しないものを陽性と判定することによって行う
ことができる。ここで、ほとんど上昇しないとは、冠血
管インターベンション施行後の２ポイント、または施行
前後の２ポイント、すなわち、例えば施行直前と施行後
48時間後の２ポイントにおける体液試料中のL-PGDS濃度
の比率が一定の比率を超えないことを言う。濃度変化を
みる方法として、インターベンション直前と24時間後、
直後と24時間後、直後と48時間後、24時間後と48時間後
の濃度比較または濃度変化パターンなどによっても判定
が可能であり、経時での濃度変化がわかる方法であれば
良く、特に限定されない。
【００１８】
【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明の範囲はこれら実施例に何等限定される
ものではない。 ［実施例 1］PTCA施行後の冠血管血中L-PGDSの経時的測
定-1 狭心症左前下降枝一枝病変例でPTCA前後に経時的（PTCA
前、PTCA直後、PTCA24時間後、PTCA48時間後の４ポイン
ト）に冠血管より採取した血液について、L-PGDS濃度を
2抗体サンドイッチELISA法により測定した。
【００１９】(1) 標準曲線の作成 L-PGDSと結合可能な抗L-PGDSモノクローナル抗体（クロ
ーン：7F5）を50mM炭酸緩衝液（pH 9.6）に4.4μg/mlに
なるように希釈し、96ウエルマイクロタイタープレート
に300μl/ウエルずつ加えて、4℃で一晩放置し固相化し
た。このプレートをリン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4、以
下PBS）で3回洗浄した後、0.2%カゼインを含むPBS（pH
7.4、以下ブロッキング液）を300μl/ウエル加えて30℃
で90分インキュベートし、ブロッキングを行った。
【００２０】次いで、ブロッキング後のプレートを0.05
%Tween20を含むPBS（以下T-PBS）で3回洗浄した後、100
μlの標準L-PGDS溶液（脳脊髄液より純化したL-PGDSを
ブロッキング液で段階希釈することにより調製）を各ウ
エルに加え、30℃で90分間インキュベートした。反応
後、T-PBSで3回洗浄し、ブロッキング液で0.5μg/mlに
なるように希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識化
抗PGDSモノクローナル抗体（クローン：1B7）100μlを
各ウエルに加え、30℃で90分間インキュベートした。T-
PBSで3回洗浄した後、発色液（ABTS solution：ベーリ
ンガーマンハイム社製）100μlを各ウエルに加え、30℃
で30分間インキュベートした後、停止液（1.5%シュウ
酸）を100μlずつウエルに加え、プレートミキサーで撹
拌して反応を停止させた。市販のプレートリーダー（型
番 Sk601、生化学工業社製）により405nmと490nmにおけ
る吸光度の差（A405nm-A490nm）を測定し、標準曲線を
作成した。
【００２１】上記サンドイッチELISA法に用いたモノク
ローナル抗体（クローン：1B7、7F5）は、マウス腹腔内
にプリスタン1.0mlを注射し、その後2週間目にそれぞれ
の抗体産生細胞株を1×108個マウスの腹腔内に移植し、
2週間後に腹水を採取し、得られた腹水をプロテインAア
フィニティーカラムクロマトグラフィー操作にかけるこ
とにより得た（3〜10mg/ml）。尚、上記モノクローナル
抗体を産生する細胞株はそれぞれ上記モノクローナル抗
体名に一致し、それぞれの細胞株は、工業技術院生命工
学工業技術研究所（日本国茨城県つくば市東1丁目1番3
号）に、1B7についてはFERM BP-5709（原寄託日平成7年
9月21日）、7F5についてはFERM BP-5711（原寄託日平成
8年6月6日）として寄託されている。
【００２２】（2）体液試料中のL-PGDS濃度の測定 採取した血液をブロッキング液で適宜希釈して、上記の
サンドイッチELISA法に従ってL-PGDS濃度の測定を行っ
た。一方、被験者24例を再狭窄を起こした症例群（n=1
0）と再狭窄を起こさなかった症例群（n=14）とに分類
した。なお、再狭窄の判定はPTCA施行後3ヶ月後のCAM-1
000（PSP Corp社製）を用いたquantitative coronary a
ngiography（QCA）により行い、50%狭窄率以上を有意狭
窄を有する群とした。各群における血中L-PGDS濃度の経
時変化をみると、2群間で異なった変動パターンを示す
ことが明らかとなった（図 1）。即ち、再狭窄が認めら
れなかった群は、PTCA施行直後には一旦低下するが、そ
の後24時間、48時間と経時的に血中L-PGDSの濃度が増加
する傾向を見せた。対して、再狭窄が認められた群で
は、PTCA施行直後には一旦低下し、その後ほとんど増加
する傾向はなく、2群の間で明らかに統計的有意差が認
められた。
【００２３】また、24例全てについて、PTCA48時間後の
血中L-PGDS濃度（A)とPTCA前の血中L-PGDS濃度（B)の比
率(A/B)を求め、その値を上記判定基準により分類され
た2群について比較した。その結果、再狭窄の認められ
なかった群の比率（A/B)は1.22±0.31（平均値±標準偏
差、以下同じ）、再狭窄の認められた群の比率は1.01±
0.09で、両群間には統計的に有意差が認められた（P<0.
005）。同様に、PTCA24時間後の血中L-PGDS濃度（C）と
PTCA前の血中L-PGDS濃度（B）との比率（C/B）は、再狭
窄の認められなかった群で1.06±0.12、再狭窄の認めら
れた群で1.00±0.10、PTCA48時間後の血中L-PGDS濃度
（A）とPTCA直後の血中L-PGDS濃度（D）との比率（A/
D）は、再狭窄の認められなかった群で1.42±0.28、再
狭窄の認められた群で1.04±0.13、PTCA24時間後の血中
L-PGDS濃度（C）とPTCA直後の血中L-PGDS濃度（D）との
比率（C/D）は、再狭窄の認められなかった群で1.26±
0.23、再狭窄の認められた群で1.02±0.12、PTCA48時間
後の血中L-PGDS濃度（A）とPTCA24時間後の血中L-PGDS
濃度（C）との比率（A/C）は、再狭窄の認められなかっ
た群で1.14±0.18、再狭窄の認められた群で1.02±0.09
で、いずれのポイントでの濃度比においても、２群間で
有意な差が認められた。
【００２４】［実施例 2］PTCA施行後の冠血管血中L-PG
DSの経時的測定-2 狭心症左前下降枝一枝病変例10例で、PTCA前後（PTCA
前、PTCA48時間後の２ポイント）に冠血管より採取した
血液について、L-PGDS濃度を2抗体サンドイッチELISA法
により測定した。次いで上記10症例を実施例１で示した
PTCA48時間後の血中L-PGDS濃度とPTCA前の血中L-PGDS濃
度の比率の値で分類し、比率が1.10（再狭窄の認められ
た群の平均＋標準偏差）を超えるものを血中濃度の上昇
が認められた群とし、それ以下は変動が認められなかっ
た群とした。結果を図2に示す。
【００２５】図２に示すように、PTCA前後で血中L-PGDS
濃度が上昇する例は6例（図中丸印）、上昇しない例は4
例（図中四角印）であった。各被験者に関して、実施例
1と同様の方法で術後３ヶ月後に再狭窄の判定を行った
ところ、L-PGDS濃度が上昇した6例のうち1例（16.7%）
が有意狭窄を有し（図中黒塗り）、また、L-PGDS濃度が
上昇しなかった4例の内3例（75%）が有意狭窄を有して
おり、両群の間では再狭窄の発生率に差が認められた。
【００２６】［実施例 3］PTCA施行後の末梢血中L-PGDS
の経時的測定-3 狭心症左前下降枝一枝病変例でPTCA前後に経時的（PTCA
前、PTCA直後、PTCA24時間後、PTCA48時間後の４ポイン
ト）に末梢より採取した血液について、L-PGDS濃度を2
抗体サンドイッチELISA法により測定した。一方、被験
者24例を実施例１と同様、再狭窄を起こした症例群（n=
10）と再狭窄を起こさなかった症例群（n=14）とに分類
した。再狭窄の判定は実施例１に記されている方法に準
じた。各群におけるL-PGDS濃度の経時変化をみると、２
群間で異なった変動パターンを示すことが明らかとなっ
た（図３）。即ち、再狭窄が認められなかった群は、PT
CA施行直後には一旦低下するが、その後24時間、48時間
と経時的に血中L-PGDSの濃度が増加する傾向を見せた。
対して、再狭窄が認められた群では、PTCA施行直後には
一旦低下し、その後ほとんど増加する傾向はなく、冠血
管血において認められた傾向と同様、2群の間で明らか
に統計的有意差が認められた。
【００２７】実施例１と同様に、24例全てについて、PT
CA48時間後の血中L-PGDS濃度（A)とPTCA前の血中L-PGDS
濃度（B)の比率(A/B)を求め、その値を上記判定基準に
より分類された2群について比較した。その結果、再狭
窄の認められなかった群の比率（A/B)は1.23±0.29、再
狭窄の認められた群の比率は1.03±0.14で、両群間には
統計的に有意差が認められた（P<0.005）。同様に、PTC
A24時間後の血中L-PGDS濃度（C）とPTCA前の血中L-PGDS
濃度（B）との比率（C/B）は、再狭窄の認められなかっ
た群で1.10±0.16、再狭窄の認められた群で1.02±0.1
5、PTCA48時間後の血中L-PGDS濃度（A）とPTCA直後の血
中L-PGDS濃度（D）との比率（A/D）は、再狭窄の認めら
れなかった群で1.32±0.35、再狭窄の認められた群で1.
08±0.14、PTCA24時間後の血中L-PGDS濃度（C）とPTCA
直後の血中L-PGDS濃度（D）との比率（C/D）は、再狭窄
の認められなかった群で1.17±0.20、再狭窄の認められ
た群で1.07±0.16、PTCA48時間後の血中L-PGDS濃度
（A）とPTCA24時間後の血中L-PGDS濃度（C）との比率
（A/C）は、再狭窄の認められなかった群で1.11±0.1
3、再狭窄の認められた群で1.02±0.07で、いずれのポ
イントでの濃度比においても、２群間で有意な差が認め
られた。
【００２８】［実施例 4］PTCA施行後の末梢血中L-PGDS
の経時的測定-4 狭心症左前下降枝一枝病変例12例で、PTCA前後（PTCA
前、PTCA48時間後の２ポイント）に末梢より採取した血
液について、L-PGDS濃度を2抗体サンドイッチELISA法に
より測定した。次いで上記12症例を実施例３で示したPT
CA48時間後の血中L-PGDS濃度とPTCA前の血中L-PGDS濃度
の比率の値で分類し、比率が1.17（再狭窄の認められた
群の平均＋標準偏差）を超えるものを血中濃度の上昇が
認められた群とし、それ以下は変動が認められなかった
群とした。結果を図４に示す。
【００２９】図４に示すように、PTCA前後で血中L-PGDS
濃度が上昇する例は７例（図中丸印）、上昇しない例は
５例（図中四角印）であった。各被験者に関して、実施
例1と同様の方法で術後３ヶ月後に再狭窄の判定を行っ
たところ、L-PGDS濃度が上昇した７例のうち２例（28.6
%）が有意狭窄を有し（図中黒塗り）、また、L-PGDS濃
度が上昇しなかった５例の内４例（80%）が有意狭窄を
有しており、両群の間では再狭窄の発生率に差が認めら
れた。以上の結果から、冠血管インターベンション施行
後、または前後の血中L-PGDS濃度の変化の程度を検出す
ることにより、再狭窄を予測し得ることが明らかとなっ
た。
【００３０】
【発明の効果】冠血管インターベンション施行後に再狭
窄が発生した場合、これを治療するためには再度冠血管
インターベンションを行わねばならず、患者に対して経
済的、肉体的負担が大きい。本発明によれば、現在侵襲
的にしか診断できない再狭窄を、非侵襲的に、簡便に且
つ早期に予測することが可能となり、現在試みられてい
る薬剤による予防をより効果的に進めることが可能とな
る。また、高齢者、腎疾患患者など、冠血管造影が困難
な患者においても本発明を用いることにより、患者に対
する負担を軽減した再狭窄の予測が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、PTCA施行後の冠血管血中L-PGDS濃度の
変化を示すグラフである。
【図２】図２は、PTCA施行前後の冠血管血中L-PGDS濃度
の変動と再狭窄の関係を示すグラフである。
【図３】図３は、PTCA施行後の末梢血中L-PGDS濃度の変
化を示すグラフである。
【図４】図４は、PTCA施行前後の末梢血中L-PGDS濃度の
変動と再狭窄の関係を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 清木 興介 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 織田 浩司 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 中島 浩 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 佐藤 信行 茨城県つくば市和台16−２ マルハ株式会 社中央研究所内 (72)発明者 裏出 良博 京都府京都市中京区西洞院通蛸薬師下ル古 西町440 藤和シティーコーポ706 (72)発明者 上原 譽志夫 東京都江戸川区清新町１−１−６−1906 (72)発明者 井上 晃男 埼玉県浦和市常盤３−９−９−1106 Ｆターム(参考） 4B063 QA01 QA19 QQ03 QQ39 QR48 QR51 QX01

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 体液試料中のL-PGDS濃度を測定すること
    による冠血管インターベンション施行後の再狭窄の予測
    方法。
  2. 【請求項２】 冠血管インターベンション施行後の体液
    試料中のL-PGDS濃度の変化を指標とする請求項1に記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 冠血管インターベンション施行前後の体
    液試料中のL-PGDS濃度の変化を指標とする請求項1に記
    載の方法。
  4. 【請求項４】 体液試料中のL-PGDS濃度の測定法を免疫
    学的測定法に基づいて行う請求項1から３のいずれか1項
    に記載の方法。
  5. 【請求項５】 体液試料が血液または尿である請求項1
    から３のいずれか1項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 体液試料が冠血管から採取した血液また
    は末梢血である請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 冠血管インターベンションが経皮経管的
    冠動脈形成術（Percutaneous Transluminal Coronary
    Angioplasty: PTCA）、方向性アテレクトミー冠動脈形
    成術（Directional Coronary Atherectomy: DCA）、吸
    引型アテレクトミー冠動脈形成術（Transluminal Extra
    ction Catheter: TEC）、回転型アテレクトミー冠動脈
    形成術（ローターブレター）、エキシマレーザー冠動脈
    形成術、冠動脈内ステント術、である請求項1から3のい
    ずれか1項に記載の方法。
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