JP2000119195A

JP2000119195A - 吸収促進剤及び該吸収促進剤を有してなる経皮吸収製剤

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Publication number: JP2000119195A
Application number: JP10291851A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiro Ikeura; 康弘池浦; Masayoshi Maki; 正義槙
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1998-10-14
Filing date: 1998-10-14
Publication date: 2000-04-25
Anticipated expiration: 2018-10-14
Also published as: AU6122999A; EP1121941A1; JP4399044B2; DE69931799D1; EP1121941A4; EP1121941B1; US7153522B1; DE69931799T2; WO2000021566A1

Abstract

(57)【要約】【課題】経皮吸収促進剤及びそれを含有する経皮吸収
製剤を提供する。【解決手段】本発明はヘキシレングリコール及びｌ−
メントールからなる経皮吸収促進剤、より詳細には女性
ホルモン又はその誘導体の経皮吸収促進剤に関する。ま
た、本発明は、基剤成分がスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体及び／又はポリイソブチレン、軟
化剤、粘着付与剤を含有してなり、薬効成分としてホル
モン剤、特に卵胞ホルモン及び／又は黄体ホルモンを含
有し、経皮吸収促進剤として、ヘキシレングリコール及
びｌ−メントールを含有してなる皮吸収製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は経皮薬物治療の分野
に関するものであり、吸収促進剤としてヘキシレングリ
コール及びｌ−メントールを含有させた経皮吸収製剤に
関する。より詳細には基剤成分にスチレン−イソプレン
−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤、吸
収促進剤としてヘキシレングリコール及びｌ−メントー
ルを使用することにより薬物の皮膚透過性を良好にした
経皮吸収製剤であって、予定量の薬剤を正確かつ確実に
患者に適用することのできることを特徴とする経皮吸収
製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】卵胞ホルモンに含まれるエストラジオー
ルは、女性の生殖可能な時期に卵巣より分泌されるもの
である。従って、閉経前後の女性は主としてエストラジ
オールの欠乏を来たし、更年期障害や月経異常等の症状
が生じる。現在これらの症状を改善する目的で経口剤投
与等による治療法が行われているものの、胃腸等の消化
管や肝臓等により迅速に代謝され不活化されるため、充
分な薬効発現を期待するためには高用量のエストラジオ
ールを服用しなければならない。また高用量のため副作
用等の発現性が高まる恐れがある。

【０００３】そこで、経皮投与でエストラジオールの代
謝を少なくし血中に到達させ治療に供しようとする試み
がなされている。一方、他のホルモンである黄体ホルモ
ンを経皮より吸収させエストラジオール投与における副
作用を抑える検討もなされている。特開平４−３４２５
３２号公報にはエストラジオールと黄体ホルモンを薬効
成分とし、粘着剤として２−エチルヘキシルアクリレー
トとＮ−ビニル−２−ピロリドンからなるアクリル系粘
着剤を主成分とする経皮吸収製剤が提案されている。し
かし、アクリル系粘着剤は薬物放出性が低く、皮膚に対
する刺激も強く長期連続投与に耐え難いものである。

【０００４】また、特公平６−５１６２３号公報にはヒ
ドロキシプロピルセルロースとエタノールからなるゲル
に、薬効成分であるエストラジオールと酢酸ノルエチス
テロンを溶解させ、これをリザーバー型とし、浸透性調
節膜で薬効成分の放出を制御する方法が提案されてい
る。しかし、エタノールは皮膚刺激性が強く貼付部位に
高い頻度で発赤が生じる等の副作用等に問題があった。
一方国際公開ＷＯ９１／１７７５２号公報、特開平５−
１４８１４５号公報にはクロタミトンを溶解剤として使
用したスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合
体からなる経皮吸収貼付剤が提案されている。しかし溶
解剤にクロタミトンを用いるとスチレン−イソプレン−
スチレンブロック共重合体自身がクロタミトンに溶解さ
れ期待した凝集力が得られないなど安定性に問題があっ
た。

【０００５】ヘキシレングリコール（一般名。化学名は
２−メチル−２，４−ペンタンジオール）は通常保湿
剤、溶剤、工業用クリーニング剤、水圧流体、皮革繊維
などの軟化剤及び柔軟剤、インキ用剤、写真用剤などに
用いられる。特開平７−１０９２２０号公報、特開平８
−５３３３８号公報にはヘキシレングリコールを抗菌剤
として使用した外用剤が提案されている。また、国際公
開ＷＯ９６／１９９７６号公報、特開平７−１３８１５
３号公報にはヘキシレングリコールを吸収促進剤として
使用した外用剤が提案されている。しかしヘキシレング
リコールはアクリル基剤との相溶性が高く十分な吸収促
進効果を得るためにはヘキシレングリコールを多量に配
合する必要があった。さらにヘキシレングリコールの多
量配合による付着性の低下及び製剤の基本的な物性に影
響をもたらすなどの問題があった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】以上の問題点に鑑み、
本発明者らは、１）薬効成分の高い皮膚透過性２）基剤物性の安定化を図った経皮吸収製剤または基剤を提供することを目的
とし、鋭意検討を続けた結果、本発明の完成に至ったも
のである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、ヘキシレングリ
コール（化学名は２−メチル−２，４−ペンタンジオー
ル）及びｌ−メントールの組み合わせが高い経皮吸収促
進作用を有することを見いだした。より詳細には、ヘキ
シレングリコール及びｌ−メントールが卵胞ホルモンや
黄体ホルモン、その誘導体などの女性ホルモン又はその
誘導体に対する優れた経皮吸収促進作用を有することを
見いだした。即ち、本発明はヘキシレングリコール及び
ｌ−メントールからなる経皮吸収促進剤、好ましくは女
性ホルモン又はその誘導体の経皮吸収促進剤に関する。

【０００８】また、本発明は経皮吸収用基剤成分、及
び、経皮吸収促進作用を有するに十分な量のヘキシレン
グリコール及びｌ−メントールを含有してなる経皮吸収
基剤に関する。経皮吸収用基剤成分としては、スチレン
−イソプレン−スチレンブロック共重合体及び／又はポ
リイソブチレン、軟化剤、粘着付与剤を含有するものが
好ましい。

【０００９】さらに詳細には、基剤成分としてスチレン
−イソプレン−スチレンブロック共重合体及び／又はポ
リイソブチレン、軟化剤、粘着付与剤、ヘキシレングリ
コール及びｌ−メントールを使用することにより良好な
凝集力、製剤物性の安定化さらに薬物の皮膚透過性を良
好にした経皮吸収製剤が得られることを見出し本発明に
至った。本発明は基剤成分としてスチレン−イソプレン
−スチレンブロック共重合体及び／又はポリイソブチレ
ン、軟化剤、粘着付与剤、ヘキシレングリコール及びｌ
−メントールを含有してなる経皮吸収貼付剤用基剤、及
び当該経皮吸収貼付剤用基剤と薬物を含有してなる経皮
吸収貼付剤に関する。

【００１０】

【発明の実施形態】本発明の経皮吸収製剤の有効成分と
なる薬物については生理的に活性な物質で経皮吸収性を
有する必要がある。または経皮吸収された後に生理活性
を示すようないわゆるプロドラッグであってもよい。ま
たは、薬学的に許容される無機または有機の付加塩を含
むものである。

【００１１】本発明の経皮吸収製剤の薬物としては好ま
しくは卵胞ホルモンや黄体ホルモンその誘導体などの女
性ホルモンが挙げられる。例えば活性成分としては、卵
胞ホルモンとして、エストラジオール、エストロン、エ
ストリオール、エキリン、エキレニンまたはそれらの誘
導体等が挙げられるが、好ましくは本発明の経皮吸収製
剤には主にエストラジオールが用いられる。また、黄体
ホルモンとしては、プロゲステロン、カプロン酸ヒドロ
キシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、
ジドロゲステロン、酢酸クロルマジノン、エチステロ
ン、ジメチステロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチ
ステロン、エナント酸ノルエチステロン、酢酸エチノジ
オール、酢酸メゲストロールまたはアリルエストレノー
ル等が挙げられるが、好ましくは本発明の経皮吸収製剤
には主にノルエチステロン、酢酸ノルエチステロンが用
いられる。

【００１２】その他に本発明の経皮吸収製剤に有効な薬
物としては例えば制吐剤（例：塩酸グラニセトロン、塩
酸アザセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラモセト
ロン等）、頻尿治療剤（例：塩酸オキシブチニン等）、
Ｃａ拮抗剤（例：ニフェジピン、ニゾルジピン、ニカル
ジピン、ニトレジピン等）、コルチコステロイド類（ヒ
ドロコルチゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸クロベ
タゾール等）、消炎鎮痛剤（例：インドメタシン、ケト
プロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ケト
ロラク等）、催眠鎮静剤（フェノバルビタール、トリア
ゾラム、ニトラゼパム、ロラゼパム等）、精神安定剤
（フルフェナジン、ジアゼパム、クロルプロマジン
等）、坑高血圧剤（クロニジン、塩酸クロニジン、ピン
ドロール、プロプラノロール、ニトレンジピン、メトプ
ロロール等）、降圧利尿剤（ハイドロサイアザイド
等）、坑生物質（ペニシリン、テトラサイクリン、エリ
スロマイシン、クロラムフェニコール等）、麻酔剤（リ
ドカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル
等）、抗菌性物質（塩酸ベンザルコニウム、クロトリマ
ゾール等）、ビタミン剤（ビタミンＡ等）、坑てんかん
剤（ニトラゼパム等）、冠血管拡張剤（ニトログリセリ
ン、硝酸イソソルビド等）、坑ヒスタミン剤（ジフェン
ヒドラミン、クロルフェニラミン等）、鎮咳剤（塩酸ツ
ロブテロール、サルブタモール、フマル酸ケトチフェ
ン、トラニラスト、塩酸イソプロテレノロール等）、坑
鬱剤（塩酸クロミプラミン、塩酸アミトリプチリン
等）、脳循環改善剤（メシル酸ジヒドロエルゴトキシ
ン、イフェンプロジル等）、抗腫瘍剤（５−フルオロウ
ラシル等）、筋弛緩剤（例：エペリゾン、ダントロレン
等）、鎮痛剤（例：フェンタニール、モルヒネ等）、ポ
リペプチド系のホルモン剤（ルーティイナイジングホル
モン−リリージングホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、サイロト
ロピンリリージングホルモン（ＴＲＨ）等）、末梢血管
拡張剤、免疫調節剤（例：ポリサッカライド類、オーラ
ノフィン、ロベンザリット等）、利胆剤（例：ウルソデ
スオキシコール酸等）、利尿剤（例：ヒドロフルメチア
ジド等）、糖尿病用剤（例：トルブタミド等）、痛風治
療剤（例：コルヒチン等）、抗パーキンソン剤（例：ア
マンタジン、レボドパ等）、抗めまい剤（例：ジフェニ
ドール、ベタヒスチン等）などの種類の薬物が使用で
き、配合目的によって異なるが治療に有効な量として通
常薬剤に対して0.1〜10重量%の配合量が好ましく用いら
れる。また、これらの薬物は相互作用による不都合が生
じない場合には必要に応じて2種類以上の併用も可能で
ある。

【００１３】本発明の経皮吸収基剤におけるスチレン−
イソプレン−スチレンブロック共重合体及び／又はポリ
イソブチレン、軟化剤、粘着付与剤、ヘキシレングリコ
ール及びｌ−メントールの組み合わせは、従来のアクリ
ル系単独基剤では得られない高い薬物の放出が可能とな
り、しかも高い皮膚透過性を得ることができる。また、
ヘキシレングリコールは基剤成分、特にスチレン−イソ
プレン−スチレンブロック共重合体及び／又はポリイソ
ブチレンを実質的に溶解しない、又は実質的な溶解がみ
られない範囲で使用することができ、ｌ−メントールに
ついても物性に影響を与えない範囲で使用することがで
きるので、良好な凝集力、安定性を得ることができる。

【００１４】これら必須成分の製剤全量に対する含有量
は以下の通りである。スチレン−イソプレン−スチレン
ブロック共重合体１０〜４０重量％、好ましくは１５〜
３０重量％、さらに好ましくは１７〜２３重量％、ポリ
イソブチレン２〜１０重量％、好ましくは２．５〜７重
量％、さらに好ましくは３〜５重量％、軟化剤１０〜６
０重量％、好ましくは１２〜５５重量％、さらに好まし
くは１５〜５０重量％、粘着付与剤２０〜６０重量％、
好ましくは２３〜５７重量％、さらに好ましくは２５〜
５０重量％でこの範囲の組み合わせが最も本発明の効果
を有する。

【００１５】スチレン−イソプレン−スチレンブロック
共重合体及び／又はポリイソブチレンが上記範囲より少
ないと凝集力が不十分となり、範囲より多いと製剤の柔
軟性が少なく付着性に問題が生じる。軟化剤が範囲より
少ないと製剤の柔軟性が少なく付着性に問題が生じ、範
囲より多いと柔軟性は大きくなるものの製剤凝集力に問
題が生じる。粘着付与剤はヘキシレングリコール及びｌ
−メントールとの相溶性を有する。粘着付与剤が少ない
とヘキシレングリコール及びｌ−メントールの十分な配
合ができずヘキシレングリコール及びｌ−メントールに
よる十分な吸収促進効果が得られない。

【００１６】本発明の成分であるヘキシレングリコール
は化粧品原料として保湿剤及び抗菌剤として使用される
ことが知られているが、本発明においては薬効成分の吸
収促進剤として十分な量を配合する必要があり、その配
合量は１〜１０重量％、好ましくは１．５〜８重量％、
より好ましくは２〜７重量％である。配合量が１重量％
以下では基剤物性の安定化及び吸収促進効果が不十分で
あり１０重量％以上ではヘキシレングリコールによるブ
リーディングが生じる。ヘキシレングリコールとともに
吸収促進剤として用いられるｌ−メントールは従来より
吸収促進効果が確認されているが、ヘキシレングリコー
ルとの組み合わせにより相乗的な効果が生じる。その配
合量は０．１〜７重量％、好ましくは０．５〜６重量
％、より好ましくは１〜５重量％である。配合量が０．
１重量％以下では吸収促進効果が不十分であり７重量％
以上では基剤成分の凝集力の低下が生じる。

【００１７】ヘキシレングリコール及びｌ−メントール
の配合比率としてはヘキシレングリコール：ｌ−メント
ールの割合が１：０．１以下では薬物の吸収促進効果が
少なく、ヘキシレングリコール：ｌ−メントールの配合
割合が１：７以上ではヘキシレングリコールのブリード
及び膏体の凝集力が低下する。本発明はヘキシレングリ
コール：ｌ−メントールの割合が１：０．１〜１：７で
効果が得られ、より好ましくは２：１〜７：５の範囲で
最も高い吸収促進効果が得られ物性面でも良好となる。

【００１８】本発明の経皮吸収貼付剤の剤型は硬膏剤が
好ましく、特に実質的に水を含まない無水の硬膏剤が好
ましい。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重
合体としては例えばシェル化学製のスチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体（商品名：カリフレック
スＴＲ−１１０７、カリフレックスＴＲ−１１１１）、
日本合成ゴム社製のスチレン−イソプレン−スチレンブ
ロック共重合体（商品名：ＪＳＲ５０００，ＪＳＲ５１
００）、日本ゼオン社製のスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体（商品名：クインタック３４２
１）等が挙げられる。ポリイソブチレンとしては例えば
エクソン化学製のポリイソブチレン（商品名：ビスタネ
ックス）、バスフ社製のポリイソブチレン（商品名：オ
パノール）等が挙げられる。

【００１９】軟化剤としては、流動パラフィン、ポリブ
テン、ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油、プロセス
オイル等の軟化剤が例示される。粘着付与剤としては脂
環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ−１００（商
品名））、ロジンエステル（例えばＫＥ−３１１、ＫＥ
−１００（商品名）、スーパーエステルＳ−１００（商
品名））、水素脂環族系炭化水素（例えばエスコレッツ
５３００（商品名））、テルペン系水素添加樹脂（例え
ばクリアロンＰ−１０５（商品名））、水添ロジンエス
テル（例えばフォーラル１０５（商品名））、二塩基酸
変性ロジンエステル（例えばペンタリン４７４１（商品
名））等の粘着付与剤が例示される。これら粘着付与剤
は必要に応じて２種類以上を混合して使用することもで
きる。

【００２０】次に本発明の支持体となるフィルムは、薬
剤の漏出・揮散・吸着の防止のためにいわゆるバリア性に
優れるなどの性質を有する必要がある。また、装置を皮
膚に貼付した際の適度な柔軟性があることが好ましい。
支持体の素材としては、上記の条件を備えていれば特に
限定はされないが、具体的にはアルミニウム、エチレン
ビニルアセテート共重合体またはそのケン化物、酢酸セ
ルロース、セルロース、ナイロン、ポリエステル、ポリ
エチレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリカーボネート、ポ
リビニルアルコール、ポリプロピレンなどが例としてあ
げられる。これらの素材は、フィルム状にするか、また
は必要に応じて紙・布状にしたものをフィルムと積層し
たり積層フィルム状に加工し、あるいは、アルミニウム
蒸着、セラミック蒸着などの処理を行い、バリア性等を
改良することができる。

【００２１】剥離ライナー層となるフィルムについては
装置の保存中においては薬剤層からの漏出揮散等を阻止
できることが必要であり、また、この剥離ライナー層は
装置の使用の際に剥離除去可能でなければならない。剥
離ライナーフィルムの素材は具体的にはアルミニウム、
セルロース、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピ
レン等が使用可能であり必要に応じてこれらのフィルム
を積層してもよい。また、その表面をシリコンあるいは
フルオロカーボン等で処理するかまたはライナー素材中
に周知の添加剤を配合するなどして剥離性を調整したり
バリア性を調整してもよい。剥離ライナーには剥離する
際のハンドリングが容易となるよう剥離のためのつまみ
部を設けることができる。

【００２２】さらに接着性・安全性・安定性の調製のため
に必要に応じて周知の添加剤を配合することができる。
具体的には、スミカゲルＳＰ−５２０（商品名）、アク
アキープ１０ＳＨ（商品名）、アラソーブ８００Ｆ（商
品名）、サンウェット１Ｍ−１０００ＭＰＳ（商品名）
等の吸水性高分子、酸化亜鉛、炭酸カルシウム、二酸化
チタン、シリカ類等の無機充填剤、溶解助剤としてエキ
セル（商品名）等のグリセリン脂肪酸エステル及びクロ
タミトン等、その他の吸収促進剤としてカルコール（商
品名）等の脂肪アルコール、保湿剤としてクエン酸トリ
エチル、ポリエチレングリコール、グリセリン等が適宜
適量含有される。

【００２３】次に本発明の経皮吸収製剤の製造方法につ
いて説明する。本発明の経皮吸収製剤は、例えば、薬効
成分、ヘキシレングリコール及びｌ−メントールを除く
すべての基剤成分を加熱溶解した後、薬効成分、ヘキシ
レングリコール及びｌ−メントールを加え均一に混合
し、必要に応じて、上記の支持体に展膏後ライナーで覆
い所望の形状に切断し製品となすかあるいは一旦剥離処
理の施されたフィルムに展膏後適当な支持体に圧着転写
し製品となすこともできる。また、すべての成分をヘキ
サン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させた
後、上記の支持体に展膏後、有機溶剤を除去しライナー
で覆い、所望の形状に切断し、製品となすか、あるいは
一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏後、有機溶剤
を除去し、適当な支持体に圧着転写し、製品となすこと
もできる。

【００２４】

【実施例】以下、実施例、試験例を挙げて本発明の経皮
吸収貼付剤をより詳細に説明するが、本発明がこれらの
例に限定されるものではない。なお、実施例、比較例、
参考例中の数値はすべて重量％である。

【００２５】実施例１スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１０流動パラフィン６０粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂２０商品名：アルコンＰ−１００）ポリイソブチレン７．３ヘキシレングリコール１ｌ−メントール０．１ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール０．１ノルエチステロン０．５この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、ノルエチステロン混合製
剤とした。

【００２６】実施例２スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体４０流動パラフィン１０粘着付与剤（ロジンエステル商品名：ＫＥ−３１１）１５ポリイソブチレン２ヘキシレングリコール１０ｌ−メントール７ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール５酢酸ノルエチステロン１０この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００２７】実施例３スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１９．５流動パラフィン１５粘着付与剤（水添ロジンエステル６０商品名：フォーラル１０５）ヘキシレングリコール１ｌ−メントール０．５ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００２８】実施例４スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０流動パラフィン３５．４粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン８．６ヘキシレングリコール２ｌ−メントール１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００２９】実施例５スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０流動パラフィン２８粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン１０ヘキシレングリコール７ｌ−メントール１ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００３０】実施例６スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０流動パラフィン３１粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン５ヘキシレングリコール７ｌ−メントール３ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００３１】実施例７スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２３流動パラフィン３１粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン４ヘキシレングリコール１ｌ−メントール７ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００３２】実施例８スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２３流動パラフィン１９．９粘着付与剤（水添ロジンエステル４０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン３ヘキシレングリコール１０ｌ−メントール０．１ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００３３】実施例９スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１７流動パラフィン４４粘着付与剤（水添ロジンエステル２５商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン４ヘキシレングリコール３ｌ−メントール３ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００３４】実施例１０スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０流動パラフィン３５粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン５ヘキシレングリコール２ｌ−メントール４ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００３５】実施例１１スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体１８流動パラフィン３０粘着付与剤（水添ロジンエステル３４商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン４ヘキシレングリコール６ｌ−メントール４ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００３６】実施例１２スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０流動パラフィン２６粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン１０ヘキシレングリコール７ｌ−メントール３ジブチルヒドロキシトルエン１ケトプロフェン３この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してケトプロフェン製剤とした。

【００３７】実施例１３スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０流動パラフィン２６粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン１０ヘキシレングリコール７ｌ−メントール３ジブチルヒドロキシトルエン１オキシブチニン３この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してオキシブチニン製剤とした。

【００３８】実施例１４スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０流動パラフィン２６粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン１０ヘキシレングリコール７ｌ−メントール３ジブチルヒドロキシトルエン１クエン酸フェンタニール３この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してクエン酸フェンタニール製剤とした。

【００３９】比較例１（ヘキシレングリコール未配合）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０流動パラフィン３１粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン５ｌ−メントール１０ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００４０】比較例２（ｌ−メントール未配合）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体２０流動パラフィン２６粘着付与剤（水添ロジンエステル３０商品名：フォーラル１０５）ポリイソブチレン５ヘキシレングリコール１５ジブチルヒドロキシトルエン１エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００４１】比較例３（アクリル系基剤）ＴＳ−６２０（日本カーバイド製）９４ｌ−メントール３エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００４２】比較例４（アクリル系基剤）ＴＳ−６２０（日本カーバイド製）９０ヘキシレングリコール７エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００４３】比較例５（アクリル系基剤）ＴＳ−６２０（日本カーバイド製）８７ヘキシレングリコール７ｌ−メントール３エストラジオール１酢酸ノルエチステロン２この処方で上記の製造方法に従い作製し、所望の大きさ
に切断してエストラジオール、酢酸ノルエチステロン混
合製剤とした。

【００４４】試験例試験例１．製剤物性実施例１、２、３、６、７、１２、１３、１４の試験片
と比較例１、２の試験片につき凝集力、指タック、ブリ
ードを膏体面に指を約１秒間押しあて引き離す動作を同
じ場所に５回繰り返しその時の膏体面の状態より評価し
た。その結果を表１に示す。

【００４５】

【表１】

【００４６】表１中の◎印は「非常に良好」であること
を示し、○印は「良好」であることを示し、△印は「や
や不良」であることを示し、×印は「不良」であること
を示す。実施例では凝集力、タック、ブリードいずれも
問題なかったが、比較例１では凝集力に問題が認めら
れ、比較例２ではブリードが認められ指タックの低下が
認められた。

【００４７】試験例２．皮膚刺激性試験実施例２、６、７、１２、１３、１４の試験片と比較例
１、３、４、５の試験片につき下記の手法により皮膚刺
激性試験を行った。１０人の被験者（健常人、男性）の
上腕部に試験片を貼り２４時間貼付した後、皮膚刺激性
を評価した。その結果を表２に示す。

【００４８】

【表２】

【００４９】比較例１、３、４、５では皮膚刺激の高い
結果となった。

【００５０】試験例３．皮膚透過試験実施例２、６、７、１１、比較例１、２、５の試験片に
つきＦｒａｎｚ型拡散セルを用いてヘアレスマウス（６
週齢、雌）背部皮膚透過試験（温度３７゜Ｃ）を行っ
た。試験開始後所定時間ごとにレセプター液を採取しそ
の直後にレセプター液を補充し採取レセプター液への薬
物の透過量を高速液体クロマトグラフ法により測定し
た。各試験片のサンプル数はそれぞれ３個づつとした。
エストラジオール（Ｅ_２）及び酢酸ノルエチステロン
（ＮＥＴＡ）の最大透過速度を表３に示す。

【００５１】

【表３】

【００５２】実施例のものは比較例の試験片に比べ良好
な薬物透過性を示した。

【００５３】

【発明の効果】このようにして得られた本発明の経皮吸
収製剤、好ましくは、経皮吸収貼付剤は、ヘキシレング
リコール及びｌ−メントールを配合することにより薬効
成分の皮膚透過性を効率よく高め、基剤の安定性、良好
な凝集力、低い皮膚刺激性、高い皮膚透過性という優れ
た効果を有する。本発明の経皮吸収貼付剤を患者皮膚へ
貼付した後においては治療に有効な量の薬剤が正確かつ
確実に皮膚より吸収される。また、本発明の経皮吸収製
剤は薬剤組成の自由度が高いので薬効成分の高い皮膚透
過性、基剤の安定性、治療上の有効性を好適に設計する
上でのメリットは大きい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA74 BB31 CC30 DD34 DD37 DD38 EE03 EE04 EE48 EE49 FF34 FF36 FF67 4C084 AA03 DB08 DB09 MA05 MA32 NA03 NA08 NA11 ZC062 ZC112 4C091 AA01 BB05 CC01 DD01 EE04 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA03 PA05 PA09 PB02 QQ01 SS01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヘキシレングリコール及びｌ−メントー
ルからなる吸収促進剤。
【請求項２】製剤全量に対しヘキシレングリコールが
１〜１０重量％、ｌ−メントールが０．１〜７重量％で
ある請求項１に記載の吸収促進剤。
【請求項３】ヘキシレングリコール：ｌ−メントール
の割合が１：０．１〜１：７である請求項１または２記
載の経皮吸収製剤用基剤。
【請求項４】基剤成分がスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体及び／又はポリイソブチレン、軟
化剤、粘着付与剤を必須成分とし、ヘキシレングリコー
ル及びｌ−メントールを吸収促進剤とした請求項１〜３
記載の経皮吸収製剤用基剤。
【請求項５】基剤成分がスチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体１０〜４０重量％、ポリイソブチ
レンが２〜１０重量％、軟化剤が１０〜６０重量％、粘
着付与剤が２０〜６０重量％を必須成分とし、これにヘ
キシレングリコール１〜１０重量％及びｌ−メントール
０．１〜７重量％からなる吸収促進剤を配合してなる請
求項２〜４記載の経皮吸収製剤用基剤。
【請求項６】有効成分として薬物を含有してなる請求
項４〜５記載の経皮吸収製剤。
【請求項７】薬物が卵胞ホルモン及び／または黄体ホ
ルモンである請求項４〜６記載の経皮吸収製剤。
【請求項８】卵胞ホルモンがエストラジオール及びそ
の誘導体であり、その配合量が０．１〜５重量％である
請求項７記載の経皮吸収製剤。
【請求項９】黄体ホルモンがノルエチステロン、酢酸
ノルエチステロン及びその誘導体であり、その配合量が
０．５〜１０重量％である請求項７記載の経皮吸収製
剤。