JP2000178200A - 悪液質予防剤、又は治療剤 - Google Patents
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Landscapes
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】OCIF又はその変異体が悪液質の治療、又は予防
効果を有することを見出した。 【解決手段】OCIF又はその変異体を有効成分とする悪液
質の予防、又は治療剤を提供する。
効果を有することを見出した。 【解決手段】OCIF又はその変異体を有効成分とする悪液
質の予防、又は治療剤を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、破骨細胞形成抑制
因子(Osteoclastogenesis Inhibitory Factor:以下、
「OCIF」という。)を有効成分とする悪液質予防剤、又
は治療剤に関する。
因子(Osteoclastogenesis Inhibitory Factor:以下、
「OCIF」という。)を有効成分とする悪液質予防剤、又
は治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】悪液質は、悪性腫瘍、結核、糖尿病、血
液疾患、内分泌疾患、感染症及び後天性免疫不全症候群
等の慢性病において発症する、進行性の体重減少、貧
血、浮腫、食欲不振などを主症状とする全身性の疾患で
ある（J. Parenteral and EnteralNutrition, vol.12,
286-298, (1988): American Journal of Medicine, vo
l.85, 289-291, (1988)参照）。特に悪性腫瘍の患者が
悪液質を発症した場合において、抗腫瘍剤を投与し続け
抗腫瘍効果が現れたとしても、むしろ抗腫瘍剤による骨
髄毒性などの副作用が加わり、通常は悪液質の改善は認
められない（J. Clinical Oncology, vol.12, 213-225,
(1994)参照）。また、特に悪性腫瘍患者において悪液
質が進行すると、その患者の体力が著しく減退するた
め、一般的に毒性が強いとされている抗腫瘍剤による治
療を続行することができなくなり、悪性腫瘍の治療に支
障をきたすこととなる（J. ClinicalOncology, vol.12,
213-225, (1994)参照）。さらに、悪液質の症状を改善
するために栄養補給を行うことが多いが、このような処
置によりかえって悪性腫瘍の増大をもたらし、患者の生
存期間を短縮する場合があった（J. Clinical Oncolog
y, vol.12, 213-225, (1994)参照）。以上より、悪液質
の症状を改善する薬剤の開発が望まれている。一方、OC
IFは配列番号１のアミノ酸番号1乃至380に記載されるア
ミノ酸配列から成り、破骨細胞の分化／又は成熟を抑制
する活性を有する蛋白質として見出されており、骨粗鬆
症等の骨量減少症や、変形性関節症又は多発性骨髄腫等
の骨代謝異常症の予防又は治療薬として有用であること
が知られている（WO96/26217号）。しかしながら、該蛋
白質が悪液質の予防、治療効果を有することは知られて
いない。
液疾患、内分泌疾患、感染症及び後天性免疫不全症候群
等の慢性病において発症する、進行性の体重減少、貧
血、浮腫、食欲不振などを主症状とする全身性の疾患で
ある（J. Parenteral and EnteralNutrition, vol.12,
286-298, (1988): American Journal of Medicine, vo
l.85, 289-291, (1988)参照）。特に悪性腫瘍の患者が
悪液質を発症した場合において、抗腫瘍剤を投与し続け
抗腫瘍効果が現れたとしても、むしろ抗腫瘍剤による骨
髄毒性などの副作用が加わり、通常は悪液質の改善は認
められない（J. Clinical Oncology, vol.12, 213-225,
(1994)参照）。また、特に悪性腫瘍患者において悪液
質が進行すると、その患者の体力が著しく減退するた
め、一般的に毒性が強いとされている抗腫瘍剤による治
療を続行することができなくなり、悪性腫瘍の治療に支
障をきたすこととなる（J. ClinicalOncology, vol.12,
213-225, (1994)参照）。さらに、悪液質の症状を改善
するために栄養補給を行うことが多いが、このような処
置によりかえって悪性腫瘍の増大をもたらし、患者の生
存期間を短縮する場合があった（J. Clinical Oncolog
y, vol.12, 213-225, (1994)参照）。以上より、悪液質
の症状を改善する薬剤の開発が望まれている。一方、OC
IFは配列番号１のアミノ酸番号1乃至380に記載されるア
ミノ酸配列から成り、破骨細胞の分化／又は成熟を抑制
する活性を有する蛋白質として見出されており、骨粗鬆
症等の骨量減少症や、変形性関節症又は多発性骨髄腫等
の骨代謝異常症の予防又は治療薬として有用であること
が知られている（WO96/26217号）。しかしながら、該蛋
白質が悪液質の予防、治療効果を有することは知られて
いない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、OCIF又
はその変異体が悪液質に対し優れた予防又は治療効果を
有することを見出し、本発明を完成した。
はその変異体が悪液質に対し優れた予防又は治療効果を
有することを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、（１）配列表
の配列番号１のアミノ酸番号1乃至380に示されるアミノ
酸配列を含むことから成る破骨細胞形成抑制因子（OCI
F）又はその変異体を有効成分とする悪液質の予防剤又
は治療剤、（２） 配列表の配列番号１のアミノ酸番号1
乃至380に示されるアミノ酸配列を含むことから成る破
骨細胞形成抑制因子（OCIF）を有効成分とする悪液質の
予防剤又は治療剤、に関する。本発明において、「変異
体」とは、OCIFの有するアミノ酸配列のうち一つ又は複
数のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入された蛋白質
でOCIF活性（破骨細胞形成抑制活性）を有する蛋白質を
いう。OCIF蛋白質自体は、WO96/26217号に記載された方
法により製造することができる。一般に真核生物の遺伝
子は、インターフェロン遺伝子などで知られているよう
に多型現象（polymorphism）を示すと考えられ（例え
ば、Nishi, T. et al. (1985) J. Biochem. 97, 153-15
9 を参照）、この多型現象によって、1個又は複数のア
ミノ酸が置換される場合もあれば、ヌクレオチド配列の
置換はあってもアミノ酸は全く変わらない場合もある。
配列番号１のアミノ酸番号1乃至380に示されるアミノ酸
配列から成るOCIF蛋白質のアミノ酸配列の中の一つ又は
複数の部位において、一つ若しくは複数のアミノ酸残基
が置換、欠失、付加又は挿入されている蛋白質でもOCIF
活性を有することが多い。本発明においてはこれらの蛋
白質をOCIFの変異体と呼ぶ。すなわち、それら天然に存
在するか、あるいは人工合成された蛋白質が、OCIF活性
を有する限り、それらの蛋白質はすべて本発明において
使用され得る。このような変異体の具体例としては、WO
96/26217号に記載されたものを例示できる。このような
蛋白質をコードするDNAは、上記のOCIF活性を有する蛋
白質の情報に基づいて、例えばホスファイト・トリエス
テル法（Nature, 310, 105-111, (1984)参照）などの常
法に従い、核酸の化学合成により製造することができ
る。なお、所望アミノ酸に対するコドンは、その選択も
任意でよく、例えば利用する宿主のコドン使用頻度を考
慮して常法に従い決定できる（Nucleic Acid Res. 9,14
3-174, (1981)参照）。さらにこれらヌクレオチド配列
のコドンの一部改変は、常法に従い、所望の改変をコー
ドする合成ヌクレオチドからなるプライマーを利用し
た、部位特異的変異導入法（site specific mutagenesi
s/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 5662-5666, (198
4)参照）などにより行うことができる。また、任意の一
つ若しくは複数のアミノ酸残基を欠失させた変異体を作
製するためには、エキソヌクレアーゼ Ba131 等を用い
てDNAを末端から削る方法（「続生化学実験講座１・遺
伝子研究法II」335-354頁参照）、カセット変異法
（「新生化学実験講座２・核酸III組換えDNA技術」242-
251頁参照）などに従うことができる。なお、所望のア
ミノ酸に対するコドンはそれ自体公知であり、その選択
も任意でよく、例えば利用する宿主のコドン使用頻度を
考慮して常法に従い決定できる。OCIF活性の測定はWO96
/26217号に記載された方法により行うことができる。本
発明において、「悪液質」とは、悪性腫瘍、結核、糖尿
病、血液疾患、内分泌疾患、感染症及び後天性免疫不全
症候群等の慢性病において発症する、進行性の体重減
少、貧血、浮腫、食欲不振などを主症状とする全身性の
疾患をいう。
の配列番号１のアミノ酸番号1乃至380に示されるアミノ
酸配列を含むことから成る破骨細胞形成抑制因子（OCI
F）又はその変異体を有効成分とする悪液質の予防剤又
は治療剤、（２） 配列表の配列番号１のアミノ酸番号1
乃至380に示されるアミノ酸配列を含むことから成る破
骨細胞形成抑制因子（OCIF）を有効成分とする悪液質の
予防剤又は治療剤、に関する。本発明において、「変異
体」とは、OCIFの有するアミノ酸配列のうち一つ又は複
数のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入された蛋白質
でOCIF活性（破骨細胞形成抑制活性）を有する蛋白質を
いう。OCIF蛋白質自体は、WO96/26217号に記載された方
法により製造することができる。一般に真核生物の遺伝
子は、インターフェロン遺伝子などで知られているよう
に多型現象（polymorphism）を示すと考えられ（例え
ば、Nishi, T. et al. (1985) J. Biochem. 97, 153-15
9 を参照）、この多型現象によって、1個又は複数のア
ミノ酸が置換される場合もあれば、ヌクレオチド配列の
置換はあってもアミノ酸は全く変わらない場合もある。
配列番号１のアミノ酸番号1乃至380に示されるアミノ酸
配列から成るOCIF蛋白質のアミノ酸配列の中の一つ又は
複数の部位において、一つ若しくは複数のアミノ酸残基
が置換、欠失、付加又は挿入されている蛋白質でもOCIF
活性を有することが多い。本発明においてはこれらの蛋
白質をOCIFの変異体と呼ぶ。すなわち、それら天然に存
在するか、あるいは人工合成された蛋白質が、OCIF活性
を有する限り、それらの蛋白質はすべて本発明において
使用され得る。このような変異体の具体例としては、WO
96/26217号に記載されたものを例示できる。このような
蛋白質をコードするDNAは、上記のOCIF活性を有する蛋
白質の情報に基づいて、例えばホスファイト・トリエス
テル法（Nature, 310, 105-111, (1984)参照）などの常
法に従い、核酸の化学合成により製造することができ
る。なお、所望アミノ酸に対するコドンは、その選択も
任意でよく、例えば利用する宿主のコドン使用頻度を考
慮して常法に従い決定できる（Nucleic Acid Res. 9,14
3-174, (1981)参照）。さらにこれらヌクレオチド配列
のコドンの一部改変は、常法に従い、所望の改変をコー
ドする合成ヌクレオチドからなるプライマーを利用し
た、部位特異的変異導入法（site specific mutagenesi
s/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 5662-5666, (198
4)参照）などにより行うことができる。また、任意の一
つ若しくは複数のアミノ酸残基を欠失させた変異体を作
製するためには、エキソヌクレアーゼ Ba131 等を用い
てDNAを末端から削る方法（「続生化学実験講座１・遺
伝子研究法II」335-354頁参照）、カセット変異法
（「新生化学実験講座２・核酸III組換えDNA技術」242-
251頁参照）などに従うことができる。なお、所望のア
ミノ酸に対するコドンはそれ自体公知であり、その選択
も任意でよく、例えば利用する宿主のコドン使用頻度を
考慮して常法に従い決定できる。OCIF活性の測定はWO96
/26217号に記載された方法により行うことができる。本
発明において、「悪液質」とは、悪性腫瘍、結核、糖尿
病、血液疾患、内分泌疾患、感染症及び後天性免疫不全
症候群等の慢性病において発症する、進行性の体重減
少、貧血、浮腫、食欲不振などを主症状とする全身性の
疾患をいう。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の悪液質の予防剤又は治療
剤は、OCIF又はその変異体を有効成分とするものである
が、種々の形態で投与することができる。それらの投与
形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロ
ップ剤による経口投与、又は、注射剤、点滴剤、座薬な
どによる非経口投与を挙げることができる。その投与量
は、症状、年齢、体重などによって異なるが、通常、経
口投与では、成人に対して、一日約0.1ｍｇないし1000
ｍｇであり、これらを1回、または数回に分けて投与す
ることができる。また、非経口投与では1回0.1ｍｇない
し1000ｍｇを皮下注射、筋肉注射または静脈注射によっ
て投与することができる。
剤は、OCIF又はその変異体を有効成分とするものである
が、種々の形態で投与することができる。それらの投与
形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロ
ップ剤による経口投与、又は、注射剤、点滴剤、座薬な
どによる非経口投与を挙げることができる。その投与量
は、症状、年齢、体重などによって異なるが、通常、経
口投与では、成人に対して、一日約0.1ｍｇないし1000
ｍｇであり、これらを1回、または数回に分けて投与す
ることができる。また、非経口投与では1回0.1ｍｇない
し1000ｍｇを皮下注射、筋肉注射または静脈注射によっ
て投与することができる。
【０００６】
【実施例】以下、実施例及び製剤例により本発明をさら
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 実施例１．OCIFの抗悪液質効果 1群10匹のBalb/c マウス（雌性、７週齢）の皮下に、約
２mm角のマウス結腸癌Colon26細胞（1984年財団法人癌
研究会より購入：詳細は、Cancer Chemotherapy Report
s Part2 Vol.5, No.1, (1975)を参照）を移植した。WO
96/26217号記載の方法により製造した遺伝子組換え型OC
IF（配列番号１のアミノ酸番号1乃至380で示される蛋白
質）３mg/kg、１０mg/kg体重を、１日２回、腫瘍細胞移
植７日後より連日静脈内投与した。OCIFは、0.01％Twee
n80含有PBS（Phosphate Buffered Saline ： 10mMりん
酸ナトリウム、0.15M塩化ナトリウム、（pH7.0））に溶
解したものを使用した。抗悪液質効果は、以下の式によ
り算定される体重回復率を指標とした。 体重変化（Δ）＝癌移植後１２日目の体重（ｇ）−癌移
植後７日目の体重、 として OCIF投与担癌マウスの体重変化＝（ΔA）、 OCIF非投与担癌マウスの体重変化＝（ΔB）＊、 OCIF非投与正常マウスの体重変化＝（ΔC）＊、 とした場合、 体重回復率（％）＝（ΔA−ΔB）／（ΔC−ΔB）× １
００ ＊OCIF非投与マウスには上記0.01％Tween80含有PBSのみ
を投与した。OCIFを3mg/kg投与した担癌マウスは31％の
体重回復率、10 mg/kg投与した担癌マウスは50％の体重
回復率を示した。実施例２．OCIFの延命活性 実施例１記載の方法に従い、1群10匹のBalb/c マウス
（雌性、７週齢）の皮下に、約２mm角のマウス結腸癌Co
lon26細胞を移植した。実施例1と同様の方法で製造した
OCIF（配列番号１）30mg/kg体重を、１日２回、腫瘍細胞
移植７日後より連日腹腔内投与した。延命活性は、次式
に従い、延命率（％）により評価した。 延命率（％）＝（Ａ／Ｂ−１）× １００ A：OCIF投与担癌マウス群生存日数の中央値 B：OCIF非投与担癌マウス群生存日数の中央値＊ ＊OCIF非投与マウスには上記0.01％Tween80含有PBSのみ
を投与した。OCIFを投与したマウスは100％の延命率を
示した。製剤例１．本発明のOCIF又はその変異体を有効
成分とする悪液質予防剤、又は治療剤は、水又はそれ以
外の薬理学的に許容し得る溶液に溶解した無菌性溶液又
は懸濁液のアンプルとして使用に供され、また無菌粉末
製剤（OCIF又はその変異体の溶液を凍結乾燥するのが望
ましい。）をアンプルに充填しておき、用時に薬理学的
に許容し得る溶液に希釈してもよい。
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。 実施例１．OCIFの抗悪液質効果 1群10匹のBalb/c マウス（雌性、７週齢）の皮下に、約
２mm角のマウス結腸癌Colon26細胞（1984年財団法人癌
研究会より購入：詳細は、Cancer Chemotherapy Report
s Part2 Vol.5, No.1, (1975)を参照）を移植した。WO
96/26217号記載の方法により製造した遺伝子組換え型OC
IF（配列番号１のアミノ酸番号1乃至380で示される蛋白
質）３mg/kg、１０mg/kg体重を、１日２回、腫瘍細胞移
植７日後より連日静脈内投与した。OCIFは、0.01％Twee
n80含有PBS（Phosphate Buffered Saline ： 10mMりん
酸ナトリウム、0.15M塩化ナトリウム、（pH7.0））に溶
解したものを使用した。抗悪液質効果は、以下の式によ
り算定される体重回復率を指標とした。 体重変化（Δ）＝癌移植後１２日目の体重（ｇ）−癌移
植後７日目の体重、 として OCIF投与担癌マウスの体重変化＝（ΔA）、 OCIF非投与担癌マウスの体重変化＝（ΔB）＊、 OCIF非投与正常マウスの体重変化＝（ΔC）＊、 とした場合、 体重回復率（％）＝（ΔA−ΔB）／（ΔC−ΔB）× １
００ ＊OCIF非投与マウスには上記0.01％Tween80含有PBSのみ
を投与した。OCIFを3mg/kg投与した担癌マウスは31％の
体重回復率、10 mg/kg投与した担癌マウスは50％の体重
回復率を示した。実施例２．OCIFの延命活性 実施例１記載の方法に従い、1群10匹のBalb/c マウス
（雌性、７週齢）の皮下に、約２mm角のマウス結腸癌Co
lon26細胞を移植した。実施例1と同様の方法で製造した
OCIF（配列番号１）30mg/kg体重を、１日２回、腫瘍細胞
移植７日後より連日腹腔内投与した。延命活性は、次式
に従い、延命率（％）により評価した。 延命率（％）＝（Ａ／Ｂ−１）× １００ A：OCIF投与担癌マウス群生存日数の中央値 B：OCIF非投与担癌マウス群生存日数の中央値＊ ＊OCIF非投与マウスには上記0.01％Tween80含有PBSのみ
を投与した。OCIFを投与したマウスは100％の延命率を
示した。製剤例１．本発明のOCIF又はその変異体を有効
成分とする悪液質予防剤、又は治療剤は、水又はそれ以
外の薬理学的に許容し得る溶液に溶解した無菌性溶液又
は懸濁液のアンプルとして使用に供され、また無菌粉末
製剤（OCIF又はその変異体の溶液を凍結乾燥するのが望
ましい。）をアンプルに充填しておき、用時に薬理学的
に許容し得る溶液に希釈してもよい。
【０００７】
【発明の効果】本発明のOCIF又はその変異体を有効成分
とする悪液質予防剤、又は治療剤は、優れた抗悪液質活
性を有する。
とする悪液質予防剤、又は治療剤は、優れた抗悪液質活
性を有する。
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Sankyo Company Limited Snow Brand Milk Products Co., Ltd. <120> Agent for treating or preventing Cachexia <130> 99121KK <140> <141> <150> JP HEI10-287738 <151> 1998-10-09 <160> 1 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 401 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> mat peptide <222> (1)..(380) <400> 1 Met Asn Asn Leu Leu Cys Cys Ala Leu Val Phe Leu Asp Ile Ser Ile -20 -15 -10 Lys Trp Thr Thr Gln Glu Thr Phe Pro Pro Lys Tyr Leu His Tyr Asp -5 -1 1 5 10 Glu Glu Thr Ser His Gln Leu Leu Cys Asp Lys Cys Pro Pro Gly Thr 15 20 25 Tyr Leu Lys Gln His Cys Thr Ala Lys Trp Lys Thr Val Cys Ala Pro 30 35 40 Cys Pro Asp His Tyr Tyr Thr Asp Ser Trp His Thr Ser Asp Glu Cys 45 50 55 Leu Tyr Cys Ser Pro Val Cys Lys Glu Leu Gln Tyr Val Lys Gln Glu 60 65 70 75 Cys Asn Arg Thr His Asn Arg Val Cys Glu Cys Lys Glu Gly Arg Tyr 80 85 90 Leu Glu Ile Glu Phe Cys Leu Lys His Arg Ser Cys Pro Pro Gly Phe 95 100 105 Gly Val Val Gln Ala Gly Thr Pro Glu Arg Asn Thr Val Cys Lys Arg 110 115 120 Cys Pro Asp Gly Phe Phe Ser Asn Glu Thr Ser Ser Lys Ala Pro Cys 125 130 135 Arg Lys His Thr Asn Cys Ser Val Phe Gly Leu Leu Leu Thr Gln Lys 140 145 150 155 Gly Asn Ala Thr His Asp Asn Ile Cys Ser Gly Asn Ser Glu Ser Thr 160 165 170 Gln Lys Cys Gly Ile Asp Val Thr Leu Cys Glu Glu Ala Phe Phe Arg 175 180 185 Phe Ala Val Pro Thr Lys Phe Thr Pro Asn Trp Leu Ser Val Leu Val 190 195 200 Asp Asn Leu Pro Gly Thr Lys Val Asn Ala Glu Ser Val Glu Arg Ile 205 210 215 Lys Arg Gln His Ser Ser Gln Glu Gln Thr Phe Gln Leu Leu Lys Leu 220 225 230 235 Trp Lys His Gln Asn Lys Asp Gln Asp Ile Val Lys Lys Ile Ile Gln 240 245 250 Asp Ile Asp Leu Cys Glu Asn Ser Val Gln Arg His Ile Gly His Ala 255 260 265 Asn Leu Thr Phe Glu Gln Leu Arg Ser Leu Met Glu Ser Leu Pro Gly 270 275 280 Lys Lys Val Gly Ala Glu Asp Ile Glu Lys Thr Ile Lys Ala Cys Lys 285 290 295 Pro Ser Asp Gln Ile Leu Lys Leu Leu Ser Leu Trp Arg Ile Lys Asn 300 305 310 315 Gly Asp Gln Asp Thr Leu Lys Gly Leu Met His Ala Leu Lys His Ser 320 325 330 Lys Thr Tyr His Phe Pro Lys Thr Val Thr Gln Ser Leu Lys Lys Thr 335 340 345 Ile Arg Phe Leu His Ser Phe Thr Met Tyr Lys Leu Tyr Gln Lys Leu 350 355 360 Phe Leu Glu Met Ile Gly Asn Gln Val Gln Ser Val Lys Ile Ser Cys 365 370 375 Leu 380
Claims (2)
- 【請求項１】配列表の配列番号１のアミノ酸番号1乃至3
80に示されるアミノ酸配列を含むことから成る破骨細胞
形成抑制因子又はその変異体を有効成分とする悪液質の
予防剤又は治療剤。 - 【請求項２】配列表の配列番号１のアミノ酸番号1乃至3
80に示されるアミノ酸配列を含むことから成る破骨細胞
形成抑制因子を有効成分とする悪液質の予防剤又は治療
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11287465A JP2000178200A (ja) | 1998-10-09 | 1999-10-08 | 悪液質予防剤、又は治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28773898 | 1998-10-09 | ||
| JP10-287738 | 1998-10-09 | ||
| JP11287465A JP2000178200A (ja) | 1998-10-09 | 1999-10-08 | 悪液質予防剤、又は治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000178200A true JP2000178200A (ja) | 2000-06-27 |
Family
ID=26556741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11287465A Pending JP2000178200A (ja) | 1998-10-09 | 1999-10-08 | 悪液質予防剤、又は治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000178200A (ja) |
-
1999
- 1999-10-08 JP JP11287465A patent/JP2000178200A/ja active Pending
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