JP2000169494A - L-Glonofuranose derivative and method for producing the same - Google Patents
L-Glonofuranose derivative and method for producing the sameInfo
- Publication number
- JP2000169494A JP2000169494A JP34519898A JP34519898A JP2000169494A JP 2000169494 A JP2000169494 A JP 2000169494A JP 34519898 A JP34519898 A JP 34519898A JP 34519898 A JP34519898 A JP 34519898A JP 2000169494 A JP2000169494 A JP 2000169494A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- derivative
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 46
- -1 ketone compound Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- SXZYCXMUPBBULW-SKNVOMKLSA-N L-gulono-1,4-lactone Chemical class OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O SXZYCXMUPBBULW-SKNVOMKLSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 1
- 150000003364 shikimic acids Chemical class 0.000 abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GMUUFRLTJCPBIQ-ZBBCDJQLSA-N O=C1C(O)=C(O)[C@H](O1)[C@@H](O)CO.C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O)CO)O1)=O Chemical compound O=C1C(O)=C(O)[C@H](O1)[C@@H](O)CO.C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O)CO)O1)=O GMUUFRLTJCPBIQ-ZBBCDJQLSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012327 Ruthenium complex Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- HUNISAHOCCASGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OC)OC HUNISAHOCCASGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N kebuzone Chemical compound O=C1C(CCC(=O)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 LGYTZKPVOAIUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000194 kebuzone Drugs 0.000 description 1
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC CTSAXXHOGZNKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C(C)C ISRXMEYARGEVIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 1
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- NFEGNISFSSLEGU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-diethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC(=O)OC(C)(C)C NFEGNISFSSLEGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 シキミ酸誘導体を製造するための中間体
（Ｐ）を従来より簡便に且つ効率よく、しかも経済的に
製造することのできる新規中間体（Ａ）及びその製造方
法の提供。
【解決手段】 下記一般式（Ａ）
（式中、Ｒ1 〜Ｒ4 は、それぞれ独立して、水素原子、
炭素数１〜２０のアルキル基又は炭素数６〜２０のアリ
ール基を表す。但し、Ｒ1 とＲ2及びＲ3 とＲ4 は、そ
れぞれ互いに結合して−（ＣＨ2 ）n −（ｎは２〜７の
整数を示す）で表される環を形成してもよい。また、Ｒ
5 は、シリル基、置換されていてもよい炭素数１〜２０
のアルキル基、置換されていてもよい炭素数７〜１２の
アルキルキル基又は
（Ｒ6 は、水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル基を
示す）で表されるアシル基を表す。但し、Ｒ1 〜Ｒ5 が
同時にメチル基であることはない）で表されるＬ−グロ
ノフラノース誘導体。PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new intermediate (A) which can easily, efficiently and economically produce an intermediate (P) for producing a shikimic acid derivative. And a method for producing the same. SOLUTION: The following general formula (A) (Wherein, R 1 to R 4 are each independently a hydrogen atom,
Represents an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms. However, R 1 and R 2 and R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring represented by — (CH 2 ) n — (n represents an integer of 2 to 7). Also, R
5 is a silyl group, optionally having 1 to 20 carbon atoms
An alkyl group, an optionally substituted alkylalkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms). However, R 1 to R 5 are not simultaneously a methyl group).
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なＬ−グロノ
フラノース誘導体及びその製造方法に関する。本発明の
Ｌ−グロノフラノース誘導体は新規なキラルシントンで
あり、医・農薬中間体の合成原料として期待され、例え
ば、Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらによって開発さ
れた抗インフルエンザ薬（ＧＳ４１０４）合成（Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，６８１（１９９７）
及びＷＯ９６／２６９３３号公報）における重要な中間
体である、下記一般式（Ｐ）TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel L-glonofuranose derivative and a method for producing the same. The L-glonofuranose derivative of the present invention is a novel chiral synthon, which is expected as a raw material for synthesizing medical and agricultural chemical intermediates. Anti-influenza drug (GS4104) synthesis developed by Bischofberger et al.
m. Chem. Soc. , 119 , 681 (1997).
And WO 96/26933), an important intermediate in the following general formula (P)
【０００２】[0002]
【化５】 Embedded image
【０００３】（式中、Ｒ1 は、アルキル基、シクロアル
キル基及び芳香環から選ばれた炭素数１〜１２の基を表
し、Ｒ2 は、水素原子又はメシル基を表す。また、Ｒ3
及びＲ 4 は、それぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜
２０のアルキル基又は炭素数６〜２０のアリール基を表
す。但し、Ｒ3 とＲ4 は、互いに結合して−（ＣＨ2 ）
n −（ｎは２〜７の整数を示す）で表される環を形成し
てもよい）で表されるシキミ酸誘導体を製造するための
中間体として有用である。(Where R1Is an alkyl group,
A group having 1 to 12 carbon atoms selected from a kill group and an aromatic ring;
Then RTwoRepresents a hydrogen atom or a mesyl group. Also, RThree
And R FourIs independently a hydrogen atom, a carbon number of 1 to
20 alkyl groups or aryl groups having 6 to 20 carbon atoms
You. Where RThreeAnd RFourAre bonded to each other by-(CHTwo)
nForming a ring represented by-(n represents an integer of 2 to 7)
To produce a shikimic acid derivative represented by
Useful as an intermediate.
【０００４】[0004]
【従来の技術】ＧＳ４１０４製造に関しては、上記Ｎ．
Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらの合成法の他に、Ｊ．Ｒ
ｏｈｌｏｆｆらによって、キナ酸より出発する方法が提
案されている（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，４５４
５（１９９８））。この方法は反応工程に、アルコキシ
カルボニル基のα位水酸基の脱離を経て、α，β−不飽
和エステルに変換する必要があるが、二重結合部位出現
に際して位置選択性が低いこと及び原料キナ酸が高価で
ある等工業的製造方法としては十分ではない。このよう
な点からみると上記Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒら
により開発された前記一般式（Ｐ）のシキミ酸誘導体を
鍵中間体とするＧＳ４１０４合成法は優れた方法である
と言える。しかしながら、この方法における問題点は鍵
中間体となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済的に製
造できるかにかかっていた。化合物（Ｐ）は、下式
（Ｉ）で示されたシキミ酸より数工程で合成可能なこと
が、Ｎ．Ｂｉｓｃｈｏｆｂｅｒｇｅｒらにより報告され
ている（ＷＯ９６／２６９３３号公報）。2. Description of the Related Art Regarding the production of GS4104, the above-mentioned N.D.
In addition to the synthesis method of Bischofberger et al. R
Ohloff et al. have proposed a method starting from quinic acid (J. Org. Chem., 63 , 454).
5 (1998)). In this method, it is necessary to convert to the α, β-unsaturated ester through elimination of the α-hydroxyl group of the alkoxycarbonyl group in the reaction step. It is not sufficient as an industrial production method due to the expensive acid. From such a point, the above N.V. The GS4104 synthesis method using the shikimic acid derivative represented by the general formula (P) as a key intermediate developed by Bischberger et al. Can be said to be an excellent method. However, a problem in this method depends on how economically the compound of the general formula (P), which is a key intermediate, can be produced. Compound (P) can be synthesized in several steps from shikimic acid represented by the following formula (I). Bischoberger et al. (WO 96/26933).
【０００５】[0005]
【化６】 Embedded image
【０００６】そして、式（Ｉ）の化合物の製造方法とし
ては、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３
５，５５０５（１９９４）にＤ−リボースから製造する
方法、Ｄ−マンノースより製造する方法（Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ．，５，９０５（１９８
４））、キナ酸から合成する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，６０２７（１９９８）、Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９５，７８２１（１９７
３））及びディールスアルダー反応を利用した製造方法
（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９８７（１９９６）、Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１５６０（１９６０））等が報告さ
れている。The method for producing the compound of the formula (I) is described, for example, in Tetrahedron Lett. , 3
5 , 5505 (1994), a method for producing from D-ribose and a method for producing from D-mannose (J. Che.
m. Soc. Perkin I. , 5 , 905 (198
4)), a method of synthesizing from quinic acid (Tetrahedr)
on Lett. , 39 , 6027 (1998);
Am. Chem. Soc. , 95, 7821 (197
3)) and a production method utilizing the Diels-Alder reaction (Chem. Lett., 987 (1996), J.C.
hem. Soc. , 1560 (1960)).
【０００７】[0007]
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、式
（Ｉ）の従来の製造方法は、高価な原料を使用する、位
置選択性及び立体選択性がなお不十分である、多工程の
低収率の反応である等の問題点があるため、式（Ｉ）を
原料とする化合物（Ｐ）の製造方法は工業的に満足でき
るものではない。本発明の目的は、鍵中間体である式
（Ｐ）の化合物を従来より簡便に且つ効率良く、しかも
経済的に製造することのできる新規中間体（Ａ）及びそ
の製造方法を提供することにある。However, the conventional production process of the formula (I) uses expensive raw materials, still has poor regioselectivity and stereoselectivity, and has a low yield of multiple steps. Due to problems such as reaction, the production method of compound (P) using formula (I) as a raw material is not industrially satisfactory. An object of the present invention is to provide a novel intermediate (A) and a method for producing the same, which can produce the compound of the formula (P), which is a key intermediate, more simply, efficiently and economically than before. is there.
【０００８】[0008]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる事
情に鑑み鋭意検討した結果、Ｌ−アスコルビン酸から得
られる新規Ｌ−グロノフラノース誘導体（Ａ）を出発原
料として、式（Ｐ）の化合物を高い総収量で、高い立体
選択性を以って従来法より簡便に且つ安価に製造できる
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。更にキラ
ルシントンとしての本質的な判断基準は、置換基の種
類、位置及び立体位置、更には各炭素における正確に配
列された絶対配置も関係する。本発明の化合物（Ａ）
は、反応点として利用可能でしかも、立体配置の整っ
た、保護された形式の四種の水酸基を有し、更に化合物
を構成する炭素原子において正確な絶対配置の配列（炭
素部位２位から５位がＳ，Ｓ，Ｒ，Ｓ）を有し、キラル
シントンとして、光学活性な各種医農薬中間体の出発物
質として有用である。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted intensive studies in view of the above-mentioned circumstances, and as a result, using a novel L-glonofuranose derivative (A) obtained from L-ascorbic acid as a starting material, formula (P) It has been found that the compound of the formula (1) can be produced more easily and inexpensively than the conventional method with a high total yield and high stereoselectivity, thereby completing the present invention. In addition, the essential criteria for a chiral synthon also relate to the type, position and stereochemistry of the substituents, as well as the exact ordered absolute configuration at each carbon. Compound (A) of the present invention
Has four types of hydroxyl groups in a protected form that can be used as reaction points and is well-sterilized, and has an exact absolute configuration at carbon atoms constituting the compound (5 to 5 carbon atoms). (S, S, R, S), and is useful as a chiral synthon as a starting material for various optically active intermediates of medical and agricultural chemicals.
【０００９】即ち、本発明の要旨は、 １ 下記一般式（Ａ）That is, the gist of the present invention is as follows: 1. The following general formula (A)
【００１０】[0010]
【化７】 Embedded image
【００１１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、そ
れぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル
基又は炭素数６〜２０のアリール基を表す。但し、Ｒ1
とＲ2及びＲ3 とＲ4 は、それぞれ互いに結合して−
（ＣＨ2 ）n −（ｎは２〜７の整数を示す）で表される
環を形成してもよい。また、Ｒ5 は、シリル基、アルコ
キシ基で置換されていてもよい炭素数１〜２０のアルキ
ル基、アルキル基、アルコキシ基又はニトロ基で置換さ
れていてもよい炭素数７〜１２のアルキルキル基又は(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms. R 1
And R 2 and R 3 and R 4 are each bonded to each other
A ring represented by (CH 2 ) n- (n represents an integer of 2 to 7) may be formed. R 5 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with a silyl group or an alkoxy group, an alkylalkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group or a nitro group. Or
【００１２】[0012]
【化８】 Embedded image
【００１３】（Ｒ6 は、水素原子又は炭素数１〜２０の
アルキル基を示す）で表されるアシル基を表す。但し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が同時にメチル基であ
ることはない）で表されるＬ−グロノフラノース誘導体 ２ （１）アスコルビン酸を水素化してＬ−グロノラク
トンを得、 （２）このＬ−グロノラクトンをケトン化合物及び酸触
媒の存在下にケタール化反応に付し、下記式（１）のＬ
−グロノラクトン誘導体を得、(R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms). However,
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are not methyl groups at the same time) (1) hydrogenating ascorbic acid to obtain L-gulonolactone; (2) This L-gulonolactone is subjected to a ketalization reaction in the presence of a ketone compound and an acid catalyst, to give L-formolone of the following formula (1).
-Obtaining a gronolactone derivative,
【００１４】[0014]
【化９】 Embedded image
【００１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式
（Ａ）と同義である） （３）次いで、式（１）の化合物を水素化して下記式
（２）のＬ−グロノフラノース誘導体を得、(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as in formula (A)). (3) Then, the compound of formula (1) is hydrogenated to give the following formula (2) Obtaining an L-glonofuranose derivative,
【００１６】[0016]
【化１０】 Embedded image
【００１７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式
（１）と同義である） （４）更に、式（２）の化合物をＲ5 Ｘ（Ｒ5 は式
（Ａ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す）及び塩
基で処理する、ことを特徴とする請求項１に記載のＬ−
グロノフラノース誘導体の製造方法、にある。(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as in formula (1)). (4) Further, the compound of formula (2) is represented by R 5 X (R 5 is The compound having the same meaning as in A), wherein X represents a halogen atom) and a base.
A method for producing a glonofuranose derivative.
【００１８】[0018]
【発明の実施の形態】（Ｌ−グロノフラノース誘導体
（Ａ））本発明のＬ−グロノフラノース誘導体は、式
（Ａ）で表される化合物である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION (L-Glonofuranose Derivative (A)) The L-glonofuranose derivative of the present invention is a compound represented by the formula (A).
【００１９】[0019]
【化１１】 Embedded image
【００２０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、そ
れぞれ独立して、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル
基又は炭素数６〜２０のアリール基を表す。但し、Ｒ1
とＲ2及びＲ3 とＲ4 は、それぞれ互いに結合して−
（ＣＨ2 ）n −（ｎは２〜７の整数を示す）で表される
環を形成してもよい。また、Ｒ5 は、シリル基、アルコ
キシ基、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換
されていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルキ
ル基、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、アルコキ
シ基、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基又はニト
ロ基で置換されていてもよい炭素数７〜１２のアルキル
キル基又は(Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms. R 1
And R 2 and R 3 and R 4 are each bonded to each other
A ring represented by (CH 2 ) n- (n represents an integer of 2 to 7) may be formed. R 5 is a silyl group, an alkoxy group, preferably an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Group, an alkoxy group, preferably an alkylalkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a nitro group, or
【００２１】[0021]
【化１２】 Embedded image
【００２２】（Ｒ6 は、水素原子又は炭素数１〜２０の
アルキル基を示す）で表されるアシル基を表す。但し、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が同時にメチル基であ
ることはない）で表されるＬ−グロノフラノース誘導
体。式（Ａ）において、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が、
炭素数１〜２０、好ましくは１〜６のアルキル基である
場合、アルキル基の具体例としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ヘキシル基、オクチル基、ドデシル基等が挙げられる。
これらの中、メチル基、エチル基、ブチル基が好まし
い。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が、炭素数６〜２０、好
ましくは６〜１０のアリール基である場合、アリール基
の具体例としては、例えばフェニル基、トリル基、キシ
リル基、メシチル基、ナフチル基等が挙げられる。これ
らの中、フェニル基が好ましい。(R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms). However,
R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are not simultaneously a methyl group). In the formula (A), R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are
When it is an alkyl group having 1 to 20, preferably 1 to 6 carbon atoms, specific examples of the alkyl group include a methyl group,
Ethyl group, propyl group, n-butyl group, t-butyl group,
Examples include a hexyl group, an octyl group, and a dodecyl group.
Of these, a methyl group, an ethyl group and a butyl group are preferred. When R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are an aryl group having 6 to 20, preferably 6 to 10 carbon atoms, specific examples of the aryl group include, for example, phenyl, tolyl, xylyl, mesityl And naphthyl groups. Of these, a phenyl group is preferred.
【００２３】Ｒ5 がシリル基である場合、その具体例と
しては、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げら
れる。これらの中、ｔ−ブチルジメチルシリル基が好ま
しい。Ｒ5 がアルコキシ基、好ましくは炭素数１〜４の
アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜２０の
アルキル基、好ましくは１〜６のアルキル基である場
合、その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、オクチル基、ドデシ
ル基、メトキシメチル基等が挙げられる。これらの中、
エチル基、ｔ−ブチル基が好ましい。Ｒ5 が炭素数７〜
１２の置換されていてもよいアルアルキル基、好ましく
は７〜９のアルアルキル基である場合、その具体例とし
ては、例えばベンジル基、４−メチルフェニルメチル
基、４−メトキシフェニルメチル基、４−ニトロフェニ
ルメチル基等が挙げられる。これらの中、ベンジル基が
好ましい。また、Ｒ5 がWhen R 5 is a silyl group, specific examples thereof include a t-butyldimethylsilyl group, a trimethylsilyl group and a t-butyldiphenylsilyl group. Of these, a t-butyldimethylsilyl group is preferred. When R 5 is an alkoxy group, preferably an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specific examples thereof include: Examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a t-butyl group, a hexyl group, an octyl group, a dodecyl group, and a methoxymethyl group. Of these,
An ethyl group and a t-butyl group are preferred. R 5 has 7 or more carbon atoms
When it is 12 optionally substituted aralkyl groups, preferably 7 to 9 aralkyl groups, specific examples thereof include, for example, a benzyl group, a 4-methylphenylmethyl group, a 4-methoxyphenylmethyl group, -Nitrophenylmethyl group and the like. Of these, a benzyl group is preferred. Also, R 5
【００２４】[0024]
【化１３】 Embedded image
【００２５】で表されるアシル基の場合、その具体例と
しては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チロイル等が挙げられる。これらの中、アセチル基が好
ましい。なお、式（Ａ）のフラン環の１位に結合したIn the case of the acyl group represented by the following, specific examples thereof include formyl, acetyl, propionyl, butyroyl and the like. Of these, an acetyl group is preferred. In addition, it attached to the 1-position of the furan ring of Formula (A).
【００２６】[0026]
【化１４】 Embedded image
【００２７】基は、立体的にはα位又はβ位を取り得る
ことを示す。そして、このようなＬ−グロノフラノース
誘導体の中、Ｒ1 及びＲ2 が、互いに異なり、水素原子
又はフェニル基であり、Ｒ3 及びＲ4 も互いに異なり、
水素原子又はフェニル基であり、且つＲ5 が炭素数７〜
１２のアルアルキル基であるもの、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及
びＲ4 がメチル基であり、且つＲ5 が炭素数７〜１２の
アルアルキル基であるもの、Ｒ1 とＲ2 及びＲ3 とＲ4
が、それぞれ互いに結合してペンタメチレン環を形成
し、且つＲ5 が炭素数７〜１２のアルアルキル基である
ものが好ましく、これらの中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ
4 がメチル基であり、且つＲ5 がベンジル基であるもの
が特に好ましい。The group indicates that it can sterically take the α-position or the β-position. And among such L-glonofuranose derivatives, R 1 and R 2 are different from each other and are a hydrogen atom or a phenyl group, and R 3 and R 4 are also different from each other;
A hydrogen atom or a phenyl group, and R 5 has 7 to 7 carbon atoms;
12 aralkyl groups, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl groups and R 5 is an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, R 1 , R 2 and R 3 and R 4
Are preferably bonded to each other to form a pentamethylene ring, and R 5 is an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, and among these, R 1 , R 2 , R 3 and R
Those in which 4 is a methyl group and R 5 is a benzyl group are particularly preferred.
【００２８】（Ｌ−グロノフラノース誘導体の合成法）
本発明の式（Ａ）のＬ−グロノフラノース誘導体の合成
法について合成経路（II）に従って説明する。(Synthesis of L-Glonofuranose Derivative)
The method for synthesizing the L-glonofuranose derivative of the formula (A) of the present invention will be described according to the synthetic route (II).
【００２９】[0029]
【化１５】 Embedded image
【００３０】上記ルートにおいて、Ｌ−グロノラクトン
誘導体（１）は、公知の方法に従ってビタミンＣとして
工業的製造方法が確立されている安価なＬ−アスコルビ
ン酸をパラジウム−炭素のようなパラジウム系触媒を用
いて水素化して先ずＬ−グロノラクトンとし、引き続き
ｐ−トルエンスルホン酸のような酸触媒の存在下にアセ
トンのような化合物とケタノール化反応させることによ
り製造することができる。In the above route, the L-gulonolactone derivative (1) is prepared by converting inexpensive L-ascorbic acid, which has been industrially produced as vitamin C according to a known method, using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon. To give L-gulonolactone, followed by a ketanol reaction with a compound such as acetone in the presence of an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid.
【００３１】Ｌ−グロノラクトン誘導体（１）に金属水
素化物を作用させて、１位ラクトン還元せしめヘミアセ
タールとしＬ−グロノフラノース誘導体（２）とする。
金属水素化物は、水素化アルミニウム化合物、水素化ホ
ウ素化合物が挙げられるが、より高い選択性を得るため
には水素化ホウ素化合物が好ましい。本発明で用いられ
る水素化ホウ素化合物として、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、
水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、水素化
ホウ素カリウム、水素化ホウ素ベリリウム、水素化ホウ
素バリウム等を用いることができるが、主として反応の
選択性及び経済的な見地から、水素化ホウ素ナトリウム
が好ましい。水素化ホウ素ナトリウムは、ホウ酸エステ
ルと水素化ナトリウムとで容易に製造可能であるが、市
販のものをそのまま使用しても差し支えない。また他の
水素化ホウ素化合物は、水素化ホウ素ナトリウムと対応
するハロゲン化物との反応、例えば水素化ホウ素カルシ
ウムは水素化ホウ素ナトリウムと塩化カルシウムとの反
応により得られる。これら水素化ホウ素化合物は、前も
って調製しておき還元反応を行う際に添加しても良い
が、反応容器内で調製し、そのまま使用しても良い。A metal hydride is allowed to act on the L-gulonolactone derivative (1) to reduce the lactone at the 1-position to give a hemiacetal, which is an L-glonofuranose derivative (2).
Examples of the metal hydride include an aluminum hydride compound and a borohydride compound, and a borohydride compound is preferable for obtaining higher selectivity. As the borohydride compound used in the present invention, sodium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride,
Zinc borohydride, magnesium borohydride, potassium borohydride, beryllium borohydride, barium borohydride, etc. can be used, but sodium borohydride is preferred mainly from the viewpoint of reaction selectivity and economical viewpoint. . Sodium borohydride can be easily produced from a borate ester and sodium hydride, but a commercially available product may be used as it is. Other borohydride compounds are obtained by reacting sodium borohydride with the corresponding halide, for example, calcium borohydride is obtained by reacting sodium borohydride with calcium chloride. These borohydride compounds may be prepared in advance and added when performing the reduction reaction, or may be prepared in a reaction vessel and used as it is.
【００３２】水素化ホウ素化合物の原料Ｌ−グロノラク
トン誘導体（１）に対する使用量は、（１）の１モルに
対して通常０．３〜６モルの範囲であり、好ましくは、
０．５〜３モルの範囲である。特に、０．５〜１モルの
範囲で用いることが、反応の選択性及び経済的見地から
見て好ましい。６モル以上用いると、同様な反応条件下
で還元を行っても、目的物である化合物（１）が更に還
元された鎖状のジオール体が主生成物となり好ましくな
い。本還元反応において、反応系にアルコールを存在せ
しめることにより好ましい結果が得られる。即ち、アル
コールと水素化ホウ素化合物の複合体が形成し、還元反
応がより速やかに進行するからである。使用するアルコ
ールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール等の脂肪族アルコール類、フェノール、ベンジル
アルコール等の芳香族アルコール類が挙げられる。これ
らの中、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール等の脂肪族アルコール類が好ましく、メタノール
が特に好ましい。メタノールを存在させることにより、
高い反応性、選択性が得られるからである。使用するア
ルコールは、原料１モルに対し、０．１〜５０モル、好
ましくは１〜３０モルの範囲である。反応速度向上とい
う点で０．１モルより小さいと、充分な効果は得られ
ず、また５０モルより大きくした場合さほど反応速度は
向上せず経済的ではないからである。これらアルコール
は、予め他の溶媒に混合して使用しても良いし、反応中
逐次、反応系に添加して使用することも可能である。反
応温度は−１０〜５０℃の範囲であり、−５〜３０℃が
好ましく、０〜１０℃の範囲がより好ましい。The amount of the borohydride compound used relative to the raw material L-gulonolactone derivative (1) is usually in the range of 0.3 to 6 mol per 1 mol of (1), preferably
It is in the range of 0.5 to 3 mol. Particularly, it is preferable to use it in the range of 0.5 to 1 mol from the viewpoint of selectivity of reaction and economical viewpoint. When it is used in an amount of 6 moles or more, even if the reduction is carried out under the same reaction conditions, the target compound (1) is further reduced to a chain diol form, which is not preferable. In the present reduction reaction, favorable results can be obtained by allowing an alcohol to be present in the reaction system. That is, a complex of the alcohol and the borohydride compound is formed, and the reduction reaction proceeds more rapidly. Examples of the alcohol used include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, and aromatic alcohols such as phenol and benzyl alcohol. Of these, aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol are preferred, and methanol is particularly preferred. By the presence of methanol,
This is because high reactivity and selectivity can be obtained. The alcohol used is in the range of 0.1 to 50 mol, preferably 1 to 30 mol, per 1 mol of the raw material. If the amount is less than 0.1 mol in terms of improving the reaction rate, a sufficient effect cannot be obtained, and if it is more than 50 mol, the reaction rate does not increase so much and it is not economical. These alcohols may be used by being mixed with another solvent in advance, or may be added to the reaction system sequentially during the reaction. The reaction temperature is in the range of -10 to 50C, preferably -5 to 30C, more preferably 0 to 10C.
【００３３】得られたＬ−グロフラノール誘導体（２）
を、上記Ｒ5 に対応するハロゲン化物と塩基で処理する
ことにより目的物（Ａ）が得られる。ハロゲン化物とし
てはホルミルハライド、アセチルハライド、プロピオニ
ルハライド、ブチロイルハライド、ｔ−ブチルメチルシ
リルハライド、トリメチルシリルハライド、ｔ−ブチル
ジフェニルシリルハライド、ベンジルハライド、４−メ
チルフェニルメチルハライド、４−メトキシフェニルメ
チルハライド、４−ニトロフェニルメチルハライド等が
例示できる。本発明により得られた、上記一般式（Ａ）
で表されるＬ−グロノフラノース誘導体は更に、優れた
抗インフルエンザ活性を示すＧＳ４１０４の重要な中間
体である、シキミ酸誘導体（Ｐ）に導くことが出来る。
以下合成経路III に従って説明する。The obtained L-glofuranol derivative (2)
Is treated with a halide corresponding to R 5 and a base to obtain the desired product (A). Examples of the halide include formyl halide, acetyl halide, propionyl halide, butyroyl halide, t-butylmethylsilyl halide, trimethylsilyl halide, t-butyldiphenylsilyl halide, benzyl halide, 4-methylphenylmethyl halide, and 4-methoxyphenylmethyl halide. , 4-nitrophenylmethyl halide and the like. The above general formula (A) obtained by the present invention
Can further lead to shikimic acid derivative (P), which is an important intermediate of GS4104 showing excellent anti-influenza activity.
This will be described below according to Synthesis Route III.
【００３４】[0034]
【化１６】 Embedded image
【００３５】なお、Ｍｓは、メタンスルホニル基を示
す。（Ａ）は分子中、Ｌ−グロノフラノール環の２、３
位及び５、６位水酸基に２つのアセタールないしケター
ルで保護された化合物である。本化合物（Ａ）をキラル
シントンとして更に有効に活用するためには、２、３位
あるいは５、６位に導入された保護基を選択的に除去し
て、反応部位として利用することである。本発明者らが
鋭意検討の結果、驚くべきことに反応性の類似した二つ
のアセタール若しくはケタールのうち、５、６位に導入
された保護基のみを脱離することが可能となった。即
ち、（Ａ）に酸触媒を作用させると、選択的に５、６位
の脱保護が起こる。酸触媒としてはプロトン酸やルイス
酸が挙げられるが、高選択性を維持するためにはプロト
ン酸が好ましい。プロトン酸としては、塩酸、硫酸、酢
酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等を用いること
ができるが、反応の選択性及び工業的な汎用性の見地か
ら、塩酸や酢酸が好ましい。Ms represents a methanesulfonyl group. (A) is a compound having an L-glonofuranol ring having two or three rings.
It is a compound protected at the 2-position and the 5- and 6-position hydroxyl groups with two acetal or ketal. In order to more effectively utilize the present compound (A) as a chiral synthon, the protecting group introduced at the 2-, 3- or 5- or 6-position is selectively removed and used as a reaction site. As a result of extensive studies by the present inventors, surprisingly, it has become possible to remove only the protecting groups introduced at the 5- and 6-positions from two acetals or ketals having similar reactivity. That is, when an acid catalyst is allowed to act on (A), deprotection at the 5th and 6th positions occurs selectively. Examples of the acid catalyst include a proton acid and a Lewis acid, but a proton acid is preferable in order to maintain high selectivity. As the protonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, tosylic acid, trifluoroacetic acid, formic acid and the like can be used, but hydrochloric acid and acetic acid are preferable from the viewpoint of reaction selectivity and industrial versatility.
【００３６】化合物（Ａ）に対する酸触媒の使用量を塩
酸の場合で例示すると、通常０．００５〜０．５モルの
範囲であり、特に０．０１〜０．１モルの範囲が好まし
い。また、酢酸の場合で例示すると、単独或いは混合物
で反応溶媒として用いることができ、通常基質１モルに
対し０．１〜５０モルの範囲であり、好ましくは１〜３
０モルの範囲である。本反応において用いる溶媒は、原
料（Ａ）及び添加する酸を溶解せしめ反応を阻害しない
ものであれば特に制限を受けず任意である。このような
溶媒は用いる基質（Ａ）の構造により一概に規定するこ
とは出来ないが、例えば水、アルコール、エーテル等が
挙げられる。アルコールとしては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール
類、フェノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコ
ール類が挙げられ、エーテルとしてはテトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル類、ジエチル
エーテル等の鎖状エーテル類が挙げられる。中でも水又
は水溶性の溶媒、即ち、脂肪族アルコール類、環状エー
テル類が好ましい。水、メタノール、エタノールが特に
好ましい。反応温度は１０〜８０℃の範囲であり、２０
〜５０℃が好ましく、高選択性を維持する為には２０〜
３０℃がより好ましい。When the amount of the acid catalyst to be used for compound (A) is exemplified by hydrochloric acid, it is usually in the range of 0.005 to 0.5 mol, particularly preferably 0.01 to 0.1 mol. In the case of acetic acid, for example, it can be used alone or as a mixture as a reaction solvent.
It is in the range of 0 mol. The solvent used in this reaction is not particularly limited and may be any as long as it dissolves the raw material (A) and the acid to be added and does not inhibit the reaction. Such a solvent cannot be specified unconditionally depending on the structure of the substrate (A) to be used, and examples thereof include water, alcohol, and ether. Examples of the alcohol include aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, aromatic alcohols such as phenol and benzyl alcohol, and ethers such as cyclic ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and diethyl ether. And the like chain ethers. Among them, water or a water-soluble solvent, that is, aliphatic alcohols and cyclic ethers are preferable. Water, methanol and ethanol are particularly preferred. The reaction temperature ranges from 10 to 80 ° C,
~ 50 ° C is preferable, and in order to maintain high selectivity, 20 ~
30 ° C. is more preferred.
【００３７】得られる化合物（３）は糖類のα−グリコ
ール開裂に用いられる一般的な条件を用い、アルデヒド
（４）に酸化できる。通常用いる酸化剤は過ヨウ素酸及
び過ヨウ素酸塩や四酢酸鉛であるが、取り扱い易さや経
済的な見地から過ヨウ素酸塩が好ましい。本発明で用い
られる過ヨウ素酸塩としては過ヨウ素酸ナトリウムや過
ヨウ素酸カリウムが挙げられるが、過ヨウ素酸カリウム
は中性又は弱酸性では反応溶媒に対する溶解度が低いこ
とから、過ヨウ素酸ナトリウムが好ましい。過ヨウ素酸
塩の使用量は基質１モルに対し１モル当量である。過ヨ
ウ素酸塩を過剰に加えると反応の選択性が数％減少する
こと及び経済的観点から見て好ましくない。反応溶媒
は、所望の過ヨウ素酸塩を溶解せしめ反応に影響を与え
ないものであれば任意であり特に制限を受けない。The resulting compound (3) can be oxidized to the aldehyde (4) using the general conditions used for α-glycol cleavage of saccharides. Usually used oxidizing agents are periodic acid, periodate and lead tetraacetate, but periodate is preferred from the viewpoint of easy handling and economical viewpoint. Examples of the periodate used in the present invention include sodium periodate and potassium periodate.However, potassium periodate has a low solubility in a reaction solvent at neutral or weak acidity. preferable. The amount of periodate used is 1 molar equivalent per 1 mol of substrate. Addition of excessive periodate is not preferable from the viewpoint of reducing the selectivity of the reaction by several percent and from an economic viewpoint. The reaction solvent is not particularly limited as long as it dissolves the desired periodate and does not affect the reaction.
【００３８】本反応で用いることのできる溶媒を例示す
ると、水及びメタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール等の脂肪族アルコール類が挙げられ、水及び
メタノールが特に好ましい。これらは単独でも、混合し
て用いても良いし、必要に応じて反応中に反応系に逐次
添加して用いても良い。また、アルコールを溶媒として
用いた場合、濃度によっては生成したアルデヒドと反応
しアセタールが副生する場合がある。これら副反応を防
ぐために、液性を中性に保つ目的でリン酸塩やホウ酸塩
の緩衝液を加えても良い。この場合液性はｐＨ＝６〜８
に保つことが好ましく、反応温度は０〜４０℃の範囲で
あり、好ましくは２０〜３０℃である。０℃以下にする
と反応時間が長くなり、４０℃以上にすると副反応を促
進するからである。反応時間は温度や液性に依存し一概
に規定できないが、２５℃、ｐＨ＝６〜８の条件下で
は、１〜４時間程度である。Examples of solvents that can be used in this reaction include water and methanol, ethanol, propanol,
Examples include aliphatic alcohols such as butanol, and water and methanol are particularly preferred. These may be used alone or as a mixture, or may be used by being sequentially added to the reaction system during the reaction as needed. In addition, when alcohol is used as a solvent, it may react with the generated aldehyde depending on the concentration to produce by-product acetal. In order to prevent these side reactions, a buffer solution of phosphate or borate may be added for the purpose of keeping the solution neutral. In this case, the liquid property is pH = 6-8
, And the reaction temperature is in the range of 0 to 40 ° C, preferably 20 to 30 ° C. If the temperature is lower than 0 ° C., the reaction time becomes longer, and if the temperature is higher than 40 ° C., a side reaction is promoted. The reaction time depends on the temperature and liquid properties and cannot be specified unconditionally, but is about 1 to 4 hours under the conditions of 25 ° C. and pH = 6 to 8.
【００３９】得られたアルデヒド（４）はホスホノ酢酸
エステルとの公知の縮合反応によりオレフィン（５）を
生成する。本縮合反応に用いられる触媒としては以下の
ものが例示出来る。四塩化チタン／塩基、クロロトリア
ルコキシチタン／塩基、ピペリジン等である。クロロト
リアルコキシチタンは繁雑な前処理を必要とし、ピペリ
ジンは高温で長時間反応する必要があり、実用上四塩化
チタン／塩基の系が好ましい。四塩化チタンと共に用い
る塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ジイソプロピルメチルアミン、イミダゾール、ピリ
ジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン等の有機塩基が挙げられるが、ピリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリンが好ましい。これら有機塩基の使用量は基
質１モルに対し２〜５モルの範囲であり、好ましくは３
〜４モルの範囲である。四塩化チタンの使用量は基質１
モルに対し１〜２．５モルの範囲であるが、好ましくは
１．２〜２モルの範囲である。The obtained aldehyde (4) produces an olefin (5) by a known condensation reaction with a phosphonoacetic ester. Examples of the catalyst used in the present condensation reaction include the following. Titanium tetrachloride / base, chlorotrialkoxy titanium / base, piperidine and the like. Chlorotrialkoxytitanium requires a complicated pretreatment, and piperidine needs to react at a high temperature for a long time. For practical use, a system of titanium tetrachloride / base is preferred. Examples of the base used together with titanium tetrachloride include organic bases such as triethylamine, trimethylamine, diisopropylmethylamine, imidazole, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, and N-methylmorpholine, and pyridine and N-methylmorpholine are preferable. The amount of these organic bases used is in the range of 2 to 5 moles, preferably 3 moles, per mole of the substrate.
４4 mol. The amount of titanium tetrachloride used is substrate 1.
It is in the range of 1 to 2.5 mol, preferably 1.2 to 2 mol, per mol.
【００４０】使用する溶媒は、原料を溶解し縮合反応を
妨げないものであれば何れでも良く、その具体例として
は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。これら溶媒は予
め脱水等の前処理をすることなくそのまま使用すること
が可能である。用いる溶媒としてはテトラヒドロフラン
が特に好ましい。四塩化チタンのテトラヒドロフラン錯
体が系内で形成し、本錯体が反応を促進するからであ
る。反応温度は−２０〜４０℃の範囲であるが、好まし
くは０〜２５℃である。ホスホノ酢酸エステルとして
は、ホスホノ酢酸トリエチル、ホスホノ酢酸トリメチ
ル、ホスホノ酢酸エチルジメチル、ホスホノ酢酸メチル
ジエチル、ホスホノ酢酸ｔ−ブチルジエチル等が挙げら
れる。これらのうち、ホスホノ酢酸トリエチルが最も広
く利用されており、工業用に入手可能であるため実用性
が高い。The solvent used may be any solvent as long as it dissolves the raw materials and does not hinder the condensation reaction. Specific examples thereof include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, and benzene, toluene and xylene. And aromatic hydrocarbons. These solvents can be used as they are without pretreatment such as dehydration. Tetrahydrofuran is particularly preferred as the solvent used. This is because a tetrahydrofuran complex of titanium tetrachloride is formed in the system, and the present complex promotes the reaction. The reaction temperature is in the range of -20 to 40C, preferably 0 to 25C. Examples of the phosphonoacetate include triethyl phosphonoacetate, trimethyl phosphonoacetate, ethyldimethyl phosphonoacetate, methyldiethyl phosphonoacetate, and t-butyldiethyl phosphonoacetate. Of these, triethyl phosphonoacetate is most widely used and is highly practical because it is commercially available.
【００４１】得られたオレフィン（５）の還元及び保護
基Ｒ5 の脱離反応を行い化合物（６）とする。本反応で
オレフィンの還元は以下の方法によって行う。即ち、還
元触媒或いは試剤としては、アルカリ金属、アルカリ土
類金属、亜鉛、アルミニウム、イリジウム、クロム、ス
ズ、鉄、チタン、銅等の金属やその塩類、ロジウム錯
体、ルテニウム錯体、白金錯体等の均一系接触水素添加
用触媒、パラジウム系、白金系、ロジウム系、ルテニウ
ム系、ニッケル系、クロム系等を用いた不均一系接触水
素添加触媒が挙げられる。或いは電解還元で還元しても
良い。しかしながら、工業的な見地から、不均一系接触
水素添加用触媒は多くの場合再生可能であることから、
好ましくはパラジウム系、白金系、ロジウム系、ルテニ
ウム系、ニッケル系、クロム系等を用いた不均一系接触
水素添加触媒であり、パラジウム系触媒がより好まし
い。Ｒ5 が特にアルアルキル基である場合は、オレフィ
ンの水添条件下で脱Ｒ5 が起こる。触媒の使用量は基質
１重量部に対し、０．１〜１０重量部の範囲であるが、
反応性と経済的な見地より１〜３重量部の範囲がより好
ましい。The obtained olefin (5) is reduced and the protecting group R 5 is eliminated to give a compound (6). In this reaction, the olefin is reduced by the following method. That is, as a reduction catalyst or a reagent, a uniform metal such as an alkali metal, an alkaline earth metal, zinc, aluminum, iridium, chromium, tin, iron, titanium, copper, or a salt thereof, a rhodium complex, a ruthenium complex, and a platinum complex. A non-uniform catalytic hydrogenation catalyst using a palladium-based, platinum-based, rhodium-based, ruthenium-based, nickel-based, or chromium-based catalyst is exemplified. Alternatively, it may be reduced by electrolytic reduction. However, from an industrial point of view, heterogeneous catalytic hydrogenation catalysts are often renewable,
Preferable is a heterogeneous catalytic hydrogenation catalyst using a palladium-based, platinum-based, rhodium-based, ruthenium-based, nickel-based, chromium-based or the like, and a palladium-based catalyst is more preferred. When R 5 is particularly an aralkyl group, de-R 5 occurs under hydrogenation conditions of the olefin. The amount of the catalyst used is in the range of 0.1 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the substrate.
The range of 1 to 3 parts by weight is more preferable from the viewpoint of reactivity and economy.
【００４２】溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール類、酢
酸等が挙げられるが、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール等の脂肪族アルコール類が好まし
い。この反応に用いる圧力条件は常圧〜３ｋｇ／ｃｍ2
の範囲が挙げられるが、副反応の抑制のためには常圧が
より好ましい。反応温度としては、常温〜５０℃の範囲
が挙げられるが、やはり選択性の観点から好ましくは常
温である。またＲ5 がアルアルキル基以外の置換基の場
合、公知の方法で容易に脱離可能である。As the solvent, methanol, ethanol,
Examples thereof include aliphatic alcohols such as propanol and butanol, and acetic acid, and aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol are preferable. The pressure conditions used for this reaction are from normal pressure to 3 kg / cm 2.
However, normal pressure is more preferable for suppressing side reactions. The reaction temperature may be in the range of room temperature to 50 ° C., but is preferably room temperature from the viewpoint of selectivity. When R 5 is a substituent other than an aralkyl group, it can be easily eliminated by a known method.
【００４３】得られた（６）は、塩基で処理すると燐に
隣接した炭素から水素が引き抜かれ、ホスホナートカル
ボアニオンを与える。このカルボアニオンはカルボニル
化合物と反応してアルケンを与える。即ち、アルケンは
合成に有用な反応の一つであるＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎ
ｅｒ反応が起こる。化合物（６）は環状ヘミアセタール
構造であるが、これは鎖状アルデヒド構造と等価体であ
る。よって、化合物（６）から生じたカルボアニオンは
アルデヒドと反応し、分子内Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅ
ｒ反応が起こり、五員環フラノースより六員環構造が容
易に導かれ、シキミ酸誘導体（Ｐ−１）が得られる。本
発明で使用する塩基としては水素化ナトリウム、ナトリ
ウムアミド、金属アルコキシド等が挙げられるが、均一
系の反応場が得られることから、金属アルコキシドが好
ましい。金属アルコキシドとしては、ナトリウムエトキ
シドやナトリウムメトキシド等のナトリウムアルコキシ
ド類、カリウムエトキシドやカリウムｔ−ブトキシド等
のカリウムアルコキシド類等が挙げられるが、汎用性の
見地からナトリウムアルコキシド類が特に好ましい。こ
れらナトリウムアルコキシドは金属ナトリウムと対応す
るアルコールを作用させて自製して用いても良いし、市
販品をそのまま用いても良い。本発明で用いるナトリウ
ムアルコキシドの使用量は、基質１モルに対し１〜５モ
ルの範囲が好ましく、１〜２モルの範囲がより好まし
い。The resulting (6), upon treatment with a base, abstracts hydrogen from the carbon adjacent to the phosphorus to give the phosphonate carbanion. This carbanion reacts with the carbonyl compound to give an alkene. That is, alkenes are Wittig-Horn, one of the useful reactions for synthesis.
An er reaction occurs. Compound (6) has a cyclic hemiacetal structure, which is equivalent to a chain aldehyde structure. Therefore, the carbanion generated from the compound (6) reacts with the aldehyde, and the intramolecular Wittig-Horne
The r-reaction occurs, and a six-membered ring structure is easily derived from the five-membered furanose, and a shikimic acid derivative (P-1) is obtained. Examples of the base used in the present invention include sodium hydride, sodium amide, and metal alkoxide, but metal alkoxide is preferable because a homogeneous reaction field can be obtained. Examples of the metal alkoxide include sodium alkoxides such as sodium ethoxide and sodium methoxide, and potassium alkoxides such as potassium ethoxide and potassium t-butoxide. Of these, sodium alkoxides are particularly preferable from the viewpoint of versatility. These sodium alkoxides may be prepared by using metal sodium and an alcohol corresponding to the sodium alkoxide, or a commercially available product may be used as it is. The amount of the sodium alkoxide used in the present invention is preferably in the range of 1 to 5 mol, more preferably in the range of 1 to 2 mol, per 1 mol of the substrate.
【００４４】溶媒としては、メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール等の脂肪族アルコール類、フ
ェノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコール
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル等の鎖状エーテル類、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン等の環状エーテル類、Ｎ，Ｎ′−ジメチ
ルスルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド等の
含窒素極性溶媒類等が挙げられる。本発明においてはメ
タノール、エタノール、プロパノール等の脂肪族アルコ
ールが好ましく、エタノールがより好ましい。反応温度
は−２０〜８０℃の範囲であるが、好ましくは２０〜４
０℃の範囲である。As the solvent, methanol, ethanol,
Aliphatic alcohols such as propanol and butanol; aromatic alcohols such as phenol and benzyl alcohol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; chain ethers such as diethyl ether and ethylene glycol dimethyl ether; tetrahydrofuran; ,
Cyclic ethers such as 4-dioxane; nitrogen-containing polar solvents such as N, N'-dimethylsulfoxide and N, N'-dimethylformamide; In the present invention, aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, and propanol are preferred, and ethanol is more preferred. The reaction temperature is in the range of −20 to 80 ° C., preferably 20 to 4 ° C.
It is in the range of 0 ° C.
【００４５】シキミ酸誘導体（Ｐ−１）は、メタンスル
ホン酸ハライドと塩基存在下で反応させるとシキミ酸誘
導体（Ｐ−２）が得られる。（Ｐ−１）は油状である
が、水酸基をメシル化することにより結晶となるため、
精製が容易となる。本発明で用いる塩基としては、ピリ
ジン、トリエチルアミン等が挙げられ、ジクロロメタン
溶媒中、０〜２０℃の温度範囲が好まれる。この手法に
より得られた（Ｐ−２）は晶析精製が可能であるため、
前段反応で得られる油状の化合物は特に精製を行わずに
用いても本精製工程にて副生物等を除去でき、工業化に
適している。The shikimic acid derivative (P-1) is reacted with methanesulfonic acid halide in the presence of a base to obtain the shikimic acid derivative (P-2). (P-1) is oily, but becomes a crystal by mesylation of a hydroxyl group.
Purification becomes easy. Examples of the base used in the present invention include pyridine, triethylamine and the like, and a temperature range of 0 to 20 ° C. in a dichloromethane solvent is preferred. Since (P-2) obtained by this method can be purified by crystallization,
The oily compound obtained in the first-stage reaction can remove by-products and the like in the present purification step even when used without purification, and is suitable for industrialization.
【００４６】[0046]
【実施例】以下、本発明について実施例を挙げて説明す
るが、本発明は、その要旨を越えない限りこれらの実施
例に限定されるものではない。 参考例１ Ｌ−グロノ−１，４−ラクトンの合成 Ｌ−アスコルビン酸１．４ｇを水１０ｍｌに溶解し、Ｐ
ｄ／Ｃ（１０％）１．３ｇと共に、マグネチックスター
ラーを入れた３０ｍｌのオートクレーブ内に仕込む。反
応容器内を窒素置換した後、容器内圧力が８ｋｇ／ｃｍ
2 になるまで水素を充填した。内圧が５ｋｇ／ｃｍ2 以
上を保つように水素を逐次追加しながら、９０℃で３時
間攪拌した。反応液は放冷の後、濾過を行い、濾液を減
圧濃縮して目的物を無色の水飴状液体として０．９４ｇ
得た（転化率７４％、選択率≧９５％）。EXAMPLES The present invention will be described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples unless it exceeds the gist. Reference Example 1 Synthesis of L-gulono-1,4-lactone L-ascorbic acid (1.4 g) was dissolved in water (10 ml).
Charge in a 30 ml autoclave with a magnetic stirrer along with 1.3 g of d / C (10%). After the inside of the reaction vessel was replaced with nitrogen, the pressure in the vessel was 8 kg / cm.
Filled with hydrogen until 2 . The mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours while sequentially adding hydrogen so that the internal pressure was maintained at 5 kg / cm 2 or more. The reaction solution was allowed to cool, then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 0.94 g of the desired product as a colorless syrupy liquid.
(Conversion 74%, selectivity ≧ 95%).
【００４７】参考例２ ２，３；５，６−Ｏ−ジイソプ
ロピリデン−Ｌ−グロノ−１，４−ラクトンの合成 Ｌ−グロノ−１，４−ラクトン５０．０ｇをアセトン４
００ｍｌに溶解し、２，２−ジメトキシプロパン１００
ｍｌとｐ−トルエンスルホン酸１．０ｇを加え、室温で
３日間攪拌した。減圧濃縮した後、蒸留残渣にジクロロ
メタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を各４００ｍｌ
加え抽出を行った。有機層は水洗を三回繰り返し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮を行った。蒸留残
渣は酢酸エチルで晶析を行い、目的化合物を白色針状結
晶として４１．６ｇ（収率５７％）回収した。Reference Example 2 Synthesis of 2,3; 5,6-O-diisopropylidene-L-gulono-1,4-lactone 50.0 g of L-gulono-1,4-lactone was added to acetone 4
Dissolved in 100 ml of 2,2-dimethoxypropane 100
ml and 1.0 g of p-toluenesulfonic acid were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After concentration under reduced pressure, dichloromethane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the distillation residue in an amount of 400 ml each.
In addition, extraction was performed. The organic layer was washed three times with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The distillation residue was crystallized from ethyl acetate to recover 41.6 g (57% yield) of the target compound as white needle crystals.
【００４８】実施例１ ２，３；５，６−Ｏ−ジイソプ
ロピリデン−β−Ｌ−グロノフラノースの合成 ２，３；５，６−Ｏ−ジイソプロピリデン−Ｌ−グロノ
−１，４−ラクトン６０．３ｇをメタノール１６００ｍ
ｌに溶解し、氷冷下、攪拌しながら、水素化ホウ素ナト
リウム６．２ｇを少量ずつ、１．５時間かけて添加し
た。添加終了後、更に氷冷下で１時間攪拌の後、酢酸を
加えて中和した。減圧濃縮した後、蒸留残渣にジクロロ
メタンと水を各４００ｍｌ加え抽出を行った。有機層は
水洗を三回繰り返し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた
後、減圧濃縮を行い、白色結晶を４６．２ｇ（収率７１
％）得た。その他ジオール体が約７％副生していた。Example 1 Synthesis of 2,3; 5,6-O-diisopropylidene-β-L-gulofuranose 2,3; 5,6-O-diisopropylidene-L-gulono-1,4 60.3 g of lactone in 1600 m of methanol
and 6.2 g of sodium borohydride was added little by little over 1.5 hours while stirring under ice cooling. After completion of the addition, the mixture was further stirred for 1 hour under ice cooling, and then neutralized by adding acetic acid. After concentration under reduced pressure, dichloromethane and water (400 ml each) were added to the distillation residue for extraction. The organic layer was washed three times with water, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to obtain 46.2 g of white crystals (yield 71).
%)Obtained. In addition, about 7% of a diol was by-produced.
【００４９】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１．２８，１．３８（６Ｈ，２ｓ，ＣＭ
ｅ2 ），１．４５（６Ｈ，ｓ，ＣＭｅ2 ），３．１５
（１Ｈ，ｄ，ＯＨ），３．７３（１Ｈ，ｔ，６ａ−
Ｈ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ），４．２２（１
Ｈ，ｔ，６ｂ−Ｈ），４．３７（１Ｈ，ｑ，５−Ｈ），
４．６４（１Ｈ，ｄ，２−Ｈ），４．７０（１Ｈ，ｄ，
３−Ｈ），５．４７（１Ｈ，ｓ，１−Ｈ） 13 Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１１３．
１，１１０．０（ＣＭｅ 2 ），１０１．６（１−Ｃ），
８５．９，８２．５，８０．１（２，３，４−Ｃ），７
５．７（５−Ｃ），６６．２（６−Ｃ），２６．９，２
６．２，２５．６，２４．０（ＣＭｅ2 ）[0049]1H-NMR (300 MHz, CDC
lThree) Δ 1.28, 1.38 (6H, 2s, CM
eTwo), 1.45 (6H, s, CMe)Two), 3.15
(1H, d, OH), 3.73 (1H, t, 6a-
H), 4.13 (1H, dd, 4-H), 4.22 (1
H, t, 6b-H), 4.37 (1H, q, 5-H),
4.64 (1H, d, 2-H), 4.70 (1H, d,
3-H), 5.47 (1H, s, 1-H) 13 C-NMR (300 MHz, CDClThree) Δ113.
1,110.0 (CMe Two), 101.6 (1-C),
85.9, 82.5, 80.1 (2, 3, 4-C), 7
5.7 (5-C), 66.2 (6-C), 26.9, 2
6.2, 25.6, 24.0 (CMeTwo)
【００５０】実施例２ ベンジル２，３；５，６−Ｏ−
ジイソプロピリデン−β−Ｌ−グロノフラノシドの合成 ２，３；５，６−Ｏ−ジイソプロピリデン−β−Ｌ−グ
ロノフラノース４６．２ｇをＮ，Ｎ′−ジメチルホルム
アミド１００ｍｌに溶解した。窒素気流下、室温で攪拌
しながら、予め準備した水素化ナトリウム４．７７ｇ、
塩化ベンジル４１．９ｇ、及びＮ，Ｎ′−ジメチルホル
ムアミド８５ｍｌの懸濁液を少量ずつ、４時間かけて添
加した。次いでナトリウムメトキサイド（２８％メタノ
ール溶液）２１０ｍｌをゆっくり加え、１時間還流加熱
を行った。反応液は放冷の後、ジエチルエーテルと水を
各２００ｍｌ加え、分液を行い、有機層は水洗、分液操
作を三回行った。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた後、減圧濃縮を行い、蒸留残渣はメタノールで晶析
を行い。目的化合物を白色針状結晶として４１．８ｇ
（収率７２％）得た。Example 2 Benzyl 2,3; 5,6-O-
Synthesis of diisopropylidene- [beta] -L-gulofuranoside 2,3; 4,6.2 g of 5,6-O-diisopropylidene- [beta] -L-glanofuranose was dissolved in 100 ml of N, N'-dimethylformamide. While stirring at room temperature under a nitrogen stream, 4.77 g of sodium hydride prepared in advance,
A suspension of 41.9 g of benzyl chloride and 85 ml of N, N'-dimethylformamide was added in small portions over 4 hours. Next, 210 ml of sodium methoxide (28% methanol solution) was slowly added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After the reaction solution was allowed to cool, diethyl ether and water (200 ml each) were added, liquid separation was performed, and the organic layer was washed with water and separated three times. The organic layer was dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the distillation residue was crystallized from methanol. 41.8 g of the target compound as white needle crystals
(72% yield).
【００５１】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１．２５，１．４０，１．４３，１．４５（１
２Ｈ，４ｓ，ＣＭｅ2 ），３．７１（１Ｈ，ｔ，６ａ−
Ｈ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ），４．２０（１
Ｈ，ｔ，６ｂ−Ｈ），４．４０（１Ｈ，ｑ，５−Ｈ），
４．５１（１Ｈ，ｄ，２−Ｈ），４．６５（２Ｈ，ｓ，
ＰｈＣＨ2 ），４．７４（１Ｈ，ｄ，３−Ｈ），５．１
６（１Ｈ，ｓ，１−Ｈ），７．３１（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１３７．
６，１２８．７，１２８．２，１２８．０（Ｐｈ），１
１３．１，１１０．０（ＣＭｅ2 ），１０５．９（１−
Ｃ），８５．４，８２．４，８０．１（２，３，４−
Ｃ），７５．８（５−Ｃ），６９．３（ＰｈＣＨ2 ），
６６．３（６−Ｃ），２７．１，２６．２，２５．６，
２５．０（ＣＭｅ2 ） 1 H-NMR (300 MHz, CDC
l 3 ) δ1.25, 1.40, 1.43, 1.45 (1
2H, 4s, CMe 2), 3.71 (1H, t, 6a-
H), 3.99 (1H, dd, 4-H), 4.20 (1
H, t, 6b-H), 4.40 (1H, q, 5-H),
4.51 (1H, d, 2-H), 4.65 (2H, s,
PhCH 2), 4.74 (1H, d, 3-H), 5.1
6 (1H, s, 1-H), 7.31 (5H, m, Ph) 13 C-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ137.
6, 128.7, 128.2, 128.0 (Ph), 1
13.1, 110.0 (CMe 2 ), 105.9 (1-
C), 85.4, 82.4, 80.1 (2,3,4-
C), 75.8 (5-C ), 69.3 (PhCH 2),
66.3 (6-C), 27.1, 26.2, 25.6,
25.0 (CMe 2 )
【００５２】実施例３ ベンジル２，３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−β−Ｌ−グロノフラノシドの合成 ベンジル２，３；５，６−Ｏ−ジイソプロピリデン−β
−Ｌ−グロノフラノシド４７．９ｇをメタノール５９０
ｍｌに溶解し、濃塩酸４．５ｍｌを加え、室温で５時間
攪拌した。アンモニア水で中和した後、減圧濃縮を行っ
た。蒸留残渣にジクロロメタン５００ｍｌと硫酸ナトリ
ウム１２ｇを加え、攪拌した後、不溶物を濾別し、濾液
を減圧濃縮した。蒸留残渣は酢酸エチル／ヘキサン（１
／１）で晶析を行い、目的化合物を白色結晶として３
２．７ｇ（収率７７％）得た。Example 3 Synthesis of benzyl 2,3-O-isopropylidene-β-L-gulofuranoside Benzyl 2,3; 5,6-O-diisopropylidene-β
47.9 g of L-glonofuranoside in methanol 590
The mixture was dissolved in 0.1 ml, and concentrated hydrochloric acid (4.5 ml) was added, followed by stirring at room temperature for 5 hours. After neutralization with aqueous ammonia, the mixture was concentrated under reduced pressure. After adding 500 ml of dichloromethane and 12 g of sodium sulfate to the distillation residue and stirring, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The distillation residue was ethyl acetate / hexane (1
/ 1), and the target compound was converted into white crystals in 3%.
2.7 g (77% yield) were obtained.
【００５３】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１．２９，１．４６（６Ｈ，２ｓ，ＣＭ
ｅ2 ），２．２３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，６−ＯＨ），３．
０１（１Ｈ，ｂｒｓ，５−ＯＨ），３．７２（２Ｈ，
ｄ，６−Ｈ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ），４．
１１（１Ｈ，ｑ，５−Ｈ），４．５１（１Ｈ，ｄ，２−
Ｈ），４．６５（１Ｈ，ｄ，３−Ｈ），４．６７，４．
７８（２Ｈ，２ｄ，ＰｈＣＨ），５．１５（１Ｈ，ｄ
ｄ，１−Ｈ），７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１３７．
６，１２８．７，１２８．３，１２８．１（Ｐｈ），１
１３．０（ＣＭｅ2 ），１０５．５（１−Ｃ），８５．
６，８０．５，７９．５（２，３，４−Ｃ），７０．９
（５−Ｃ），６９．５（ＰｈＣＨ2 ），６３．８（６−
Ｃ），２６．１，２４．６（ＣＭｅ2 ） 1 H-NMR (300 MHz, CDC
l 3 ) δ 1.29, 1.46 (6H, 2s, CM
e 2 ), 2.23 (1H, brs, 6-OH);
01 (1H, brs, 5-OH), 3.72 (2H,
d, 6-H), 4.00 (1H, dd, 4-H), 4.
11 (1H, q, 5-H), 4.51 (1H, d, 2-
H), 4.65 (1H, d, 3-H), 4.67, 4.
78 (2H, 2d, PhCH), 5.15 (1H, d
d, 1-H), 7.32 (5H, m, Ph) 13 C-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ137.
6, 128.7, 128.3, 128.1 (Ph), 1
13.0 (CMe 2 ), 105.5 (1-C), 85.
6,80.5,79.5 (2,3,4-C), 70.9
(5-C), 69.5 ( PhCH 2), 63.8 (6-
C), 26.1, 24.6 (CMe 2 )
【００５４】実施例４ ベンジル２，３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−リキソペンタフラノシドの合成 ベンジル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｌ−グロ
ノフラノシド５ｇをメタノール１００ｍｌとリン酸塩緩
衝液（ｐＨ＝７．６）７０ｍｌに溶解し、過ヨウ素酸ナ
トリウム３．５ｇの０．５Ｍ水溶液を加え、室温で２．
５時間攪拌した。減圧濃縮により溶媒を留去し、蒸留残
渣にジクロロメタン２００ｍｌと硫酸ナトリウム１０ｇ
を加え、室温で激しく攪拌した。不溶物は濾別し、濾液
を減圧濃縮して目的化合物を無色の水飴状液体として
４．５ｇ（収率９２％）得た。Example 4 Synthesis of benzyl 2,3-O-isopropylidene-α-D-lyxopentafuranoside 5 g of benzyl 2,3-O-isopropylidene-β-L-gulofuranoside was dissolved in 100 ml of methanol and phosphate. It was dissolved in 70 ml of a buffer solution (pH = 7.6), and a 0.5 M aqueous solution of 3.5 g of sodium periodate was added thereto.
Stir for 5 hours. The solvent was distilled off by concentration under reduced pressure, and 200 ml of dichloromethane and 10 g of sodium sulfate were added to the distillation residue.
Was added and stirred vigorously at room temperature. The insolubles were separated by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4.5 g (yield 92%) of the target compound as a colorless syrupy liquid.
【００５５】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）アルデヒド型δ１．２７，１．４２（６Ｈ，２
ｓ，ＣＭｅ2 ），４．４３，４．５２（２Ｈ，２ｄ，
２，３−Ｈ），４．６９（２Ｈ，ｍ，ＰｈＣＨ2 ），
５．０８（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ），５．２７（１Ｈ，
ｓ，１−Ｈ），７．３２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），９．６７
（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）；水和物型（生成物のうち約２０
ｍｏｌ％がアルデヒドの水和体として存在）δ１．３
１，１．５０（６Ｈ，２ｓ，ＣＭｅ2 ）13 Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）アルデヒド
型δ１９７．９（−ＣＨＯ），１３７．０，１２８．
７，１２８．３，１２８．２（−Ｐｈ），１１３．７
（ＣＭｅ2 ），１０６．１（１−Ｃ），８４．８，８
４．３，８１．１（２，３，４−Ｃ），６９．５（Ｐｈ
ＣＨ2 ），２６．０，２４．７（ＣＭｅ2 ）：水和物型
δ１１３．１（ＣＭｅ2 ），９７．６（Ｃ−５，Ｃ（Ｏ
Ｈ）2 ），２６．２，２４．８（ＣＭｅ2 ） 1 H-NMR (300 MHz, CDC
l 3 ) Aldehyde type δ 1.27, 1.42 (6H, 2
s, CMe 2 ), 4.43, 4.52 (2H, 2d,
2,3-H), 4.69 (2H , m, PhCH 2),
5.08 (1H, dd, 4-H), 5.27 (1H,
s, 1-H), 7.32 (5H, m, Ph), 9.67.
(1H, s, CHO); hydrate form (about 20% of the product)
mol% is present as a hydrate of the aldehyde) δ1.3
1, 1.50 (6H, 2s, CMe 2 ) 13 C-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) aldehyde type δ197.9 (—CHO), 137.0, 128.
7, 128.3, 128.2 (-Ph), 113.7
(CMe 2 ), 106.1 (1-C), 84.8,8
4.3, 81.1 (2, 3, 4-C), 69.5 (Ph
CH 2 ), 26.0, 24.7 (CMe 2 ): hydrate form δ113.1 (CMe 2 ), 97.6 (C-5, C (O
H) 2 ), 26.2, 24.8 (CMe 2 )
【００５６】実施例５ エチル（ベンジル５，６−ジデ
オキシ−６−ジエトキシホスホロ−２，３−Ｏ−イソプ
ロピリデン−α−Ｄ−リキソヘプト−５−エノフラノ）
ウロネートの合成 ベンジル２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リキ
ソペンタフラノシド３０６ｍｇをテトラヒドロフラン８
ｍｌに溶解し、窒素気流下、攪拌しながら氷冷する。こ
こに四塩化チタンの１Ｍジクロロメタン溶液２．２ｍｌ
を１０分かけて滴下した。次いで、ホスホノ酢酸トリエ
チル２４７ｍｇを加え、反応液を−７８℃まで冷却し、
Ｎ−メチルモルホリン４４５ｍｇとテトラヒドロフラン
２ｍｌの混合液を５分かけて滴下した。滴下終了後、氷
浴を外し、窒素気流下、室温で１６時間攪拌した。水１
００ｍｌを加え反応を終了し、ジエチルエーテル１００
ｍｌで抽出を行い、有機層は飽和食塩水で二回、水で三
回各々洗浄を繰り返し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た後、減圧濃縮を行った。蒸留残渣はシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により分離精製
を行った。目的物はＥ体とＺ体の双方が生成し、Ｅ体は
黄色油状として２４０ｍｇ（収率４５％）、Ｚ体は黄色
油状として３５ｍｇ（収率７％）単離できた。Example 5 Ethyl (benzyl 5,6-dideoxy-6-diethoxyphosphoro-2,3-O-isopropylidene-α-D-lyxohept-5-enofurano)
Synthesis of uronate 306 mg of benzyl 2,3-O-isopropylidene-α-D-lyxopentafuranoside was added to tetrahydrofuran 8
Then, the mixture is cooled in ice with stirring under a nitrogen stream. 2.2 ml of a 1M dichloromethane solution of titanium tetrachloride
Was added dropwise over 10 minutes. Next, 247 mg of triethyl phosphonoacetate was added, and the reaction solution was cooled to −78 ° C.
A mixture of 445 mg of N-methylmorpholine and 2 ml of tetrahydrofuran was added dropwise over 5 minutes. After the addition, the ice bath was removed, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen stream. Water 1
The reaction was terminated by adding
The organic layer was washed twice with saturated saline and three times with water, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The distillation residue was separated and purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate). Both the E-form and the Z-form were produced as the desired product. 240 mg (yield 45%) of the E-form was isolated as a yellow oil, and 35 mg (7% -yield) of the Z-form was isolated as a yellow oil.
【００５７】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）Ｅ体δ１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅ 2 ），１．３
３（９Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ），１．４２（３Ｈ，
ｓ，ＣＭｅ2），４．０８−４．３３（７Ｈ，ｍ，ＰＯ
ＣＨ2 ，ＣＯ2 ＣＨ2 ，３−Ｈ），４．４６（１Ｈ，
ｄ，２−Ｈ），４．６６（２Ｈ，ｄｄ，ＰｈＣＨ2 ），
５．０２（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ），５．１４（１Ｈ，
ｓ，１−Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ＝ＣＨ），
７．３２（５Ｈ，ｍ，−Ｐｈ）；Ｚ体δ１．２１（３
Ｈ，ｓ，ＣＭｅ2 ），１．２７（９Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ），１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅ2 ），４．０３−
４．２７（７Ｈ，ｍ，ＰＯＣＨ2 ，ＣＯ2 ＣＨ2 ，３−
Ｈ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，２−Ｈ），４．６１（２
Ｈ，ｄｄ，ＰｈＣＨ2 ），４．９９（１Ｈ，ｍ，４−
Ｈ），５．０９（１Ｈ，ｓ，１−Ｈ），７．２７（５
Ｈ，ｍ，−Ｐｈ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｃ＝ＣＨ）[0057]1H-NMR (300 MHz, CDC
lThree) E-form δ1.25 (3H, s, CMe) Two), 1.3
3 (9H, m, OCHTwoCHThree), 1.42 (3H,
s, CMeTwo), 4.08-4.33 (7H, m, PO
CHTwo, COTwoCHTwo, 3-H), 4.46 (1H,
d, 2-H), 4.66 (2H, dd, PhCHTwo),
5.02 (1H, dd, 4-H), 5.14 (1H,
s, 1-H), 7.12 (1H, dd, C = CH),
7.32 (5H, m, -Ph); Z form δ1.21 (3
H, s, CMeTwo), 1.27 (9H, m, OCHTwoC
HThree), 1.38 (3H, s, CMe)Two), 4.03-
4.27 (7H, m, POCHTwo, COTwoCHTwo, 3-
H), 4.42 (1H, dd, 2-H), 4.61 (2
H, dd, PhCHTwo), 4.99 (1H, m, 4-
H), 5.09 (1H, s, 1-H), 7.27 (5
H, m, -Ph), 7.48 (1H, dd, C = CH)
【００５８】13Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）Ｅ体δ１６４．０（ＣＯ2 ），１５５．５，１５
５．４（Ｃ＝ＣＨ），１３７．３，１２８．６，１２
８．２，１２７．９（−Ｐｈ），１２６．８，１２４．
４（Ｃ＝ＣＰＯ（ＯＥｔ）2 ），１１２．８（ＣＭ
ｅ2 ），１０５．５（１−Ｃ），８５．１，８２．１
（２，３−Ｃ），７９．１，７８．８（４−Ｃ），６
９．１（ＰｈＣＨ2 ），６３．０，６２．９（ＰＯＣＨ
2 ），６１．８（ＣＯ2 ＣＨ2 ），２６．２，２４．９
（ＣＭｅ 2 ），１６．５，１６．４（ＰＯＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ），１４．３（ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ 3 ）；Ｚ体δ１６
４．７（ＣＯ2 ），１５８．５，１５８．４（Ｃ＝Ｃ
Ｈ），１３７．３，１２８．６，１２８．１，１２７．
９（−Ｐｈ），１２６．３，１２３．９（Ｃ＝ＣＰＯ
（ＯＥｔ）2 ），１１２．７（ＣＭｅ2 ），１０５．６
（１−Ｃ），８５．３，８２．８（２，３−Ｃ），７
８．１（４−Ｃ），６８．９（ＰｈＣＨ2 ），６２．
９，６２．８（ＰＯＣＨ2 ），６１．７（ＣＯ2 Ｃ
Ｈ2 ），２６．２，２４．８（ＣＭｅ2 ），１６．５，
１６．４（ＰＯＣＨ2 ＣＨ3 ），１４．２（ＣＯ2 ＣＨ
2 ＣＨ3 ）[0058]13C-NMR (300 MHz, CDC
lThree) E-form δ 164.0 (COTwo), 155.5, 15
5.4 (C = CH), 137.3, 128.6, 12
8.2, 127.9 (-Ph), 126.8, 124.
4 (C = CPO (OEt)Two), 112.8 (CM
eTwo), 105.5 (1-C), 85.1, 82.1
(2,3-C), 79.1, 78.8 (4-C), 6
9.1 (PhCHTwo), 63.0, 62.9 (POCH
Two), 61.8 (COTwoCHTwo), 26.2, 24.9.
(CMe Two), 16.5, 16.4 (POCHTwoC
HThree), 14.3 (COTwoCHTwoCH Three); Z-form δ16
4.7 (COTwo), 158.5, 158.4 (C = C
H), 137.3, 128.6, 128.1, 127.
9 (-Ph), 126.3, 123.9 (C = CPO
(OEt)Two), 112.7 (CMeTwo), 105.6
(1-C), 85.3, 82.8 (2, 3-C), 7
8.1 (4-C), 68.9 (PhCHTwo), 62.
9, 62.8 (POCHTwo), 61.7 (COTwoC
HTwo), 26.2, 24.8 (CMeTwo), 16.5,
16.4 (POCHTwoCHThree), 14.2 (COTwoCH
TwoCHThree)
【００５９】実施例６ エチル（５，６−ジデオキシ−
６−ジエトキシホスホロ−２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−α−Ｄ−リキソヘプトフラノ）ウロネートの合成 エチル（ベンジル５，６−ジデオキシ−６−ジエトキシ
ホスホロ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リ
キソヘプト−５−エノフラノ）ウロネート（Ｅ体）２，
３ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０
％）０．４ｇを加えて攪拌する。反応容器内を窒素置換
した後、常圧で水素を充填した。室温で１０時間攪拌し
た後、濾過を行い、減圧濃縮により目的物を無色の水飴
状液体として１．６ｇ（収率８２％）を得た。Example 6 Ethyl (5,6-dideoxy-
Synthesis of 6-diethoxyphosphoro-2,3-O-isopropylidene-α-D-lyxoheptofurano) uronate Ethyl (benzyl 5,6-dideoxy-6-diethoxyphosphoro-2,3-O- Isopropylidene-α-D-lyxohept-5-enofurano) uronate (E-form) 2,
3 g was dissolved in 100 ml of ethanol, and Pd / C (10
%) And stirred. After the inside of the reaction vessel was replaced with nitrogen, hydrogen was charged at normal pressure. After stirring at room temperature for 10 hours, the mixture was filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 1.6 g (yield: 82%) of the target substance as a colorless syrupy liquid.
【００６０】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅ2 ），１．３３
（９Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ），１．４６（３Ｈ，ｓ，
ＣＭｅ2 ），２．３２（２Ｈ，ｍ，５−Ｈ），３．２６
（１Ｈ，ｍ，６−Ｈ），４．１７（７Ｈ，ｍ，ＰＯＣＨ
2 ，ＣＯ2 ＣＨ2 ，３−Ｈ），４．６０（１Ｈ，ｄ，２
−Ｈ），４．６７（１Ｈ，ｄ，４−Ｈ），５．３３（１
Ｈ，ｓ，１−Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１６９．
３（ＣＯ2 ），１１２．７（ＣＭｅ2 ），１００．９，
１００．８（１−Ｃ），８６．２，８６．１，８０．
８，８０．２（２，３，４−Ｃ），６３．２，６３．０
（ＰＯＣＨ2 ），６１．８（ＣＯ2 ＣＨ2 ），４３．
６，４１．９（６−Ｃ），２６．５，２３．１（５−
Ｃ），２６．３，２５．２（ＣＭｅ2 ），１６．６，１
６．５（ＰＯＣＨ 2 ＣＨ3 ），１４．３（ＣＯ2 ＣＨ2
ＣＨ3 ）[0060]1H-NMR (300 MHz, CDC
lThree) Δ1.25 (3H, s, CMe)Two), 1.33
(9H, m, OCHTwoCHThree), 1.46 (3H, s,
CMeTwo), 2.32 (2H, m, 5-H), 3.26.
(1H, m, 6-H), 4.17 (7H, m, POCH
Two, COTwoCHTwo, 3-H), 4.60 (1H, d, 2
-H), 4.67 (1H, d, 4-H), 5.33 (1
H, s, 1-H)13 C-NMR (300 MHz, CDClThree) Δ169.
3 (COTwo), 112.7 (CMeTwo), 100.9,
100.8 (1-C), 86.2, 86.1, 80.
8,80.2 (2,3,4-C), 63.2, 63.0
(POCHTwo), 61.8 (COTwoCHTwo), 43.
6,41.9 (6-C), 26.5, 23.1 (5-
C), 26.3, 25.2 (CMeTwo), 16.6, 1
6.5 (POCH TwoCHThree), 14.3 (COTwoCHTwo
CHThree)
【００６１】実施例７ エチル３，４−Ｏ−イソプロピ
リデンシキメートの合成 エチル（５，６−ジデオキシ−６−ジエトキシホスホロ
−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−リキソヘプ
トフラノ）ウロネート１．６ｇをエタノール１００ｍｌ
に溶解し、窒素気流下、攪拌しながら氷冷する。ここに
エタノール５０ｍｌに溶解したナトリウムエトキシド
０．８ｇを５分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷しな
がら、窒素気流下、２時間攪拌した。１Ｎの塩酸で反応
液を中和した後、減圧濃縮を行い、蒸留残渣はジクロロ
メタンと食塩水各２００ｍｌを加え抽出を行った。有機
層は水で三回洗浄を繰り返し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させた後、減圧濃縮を行った。蒸留残渣は分取薄層ク
ロマトグラフィー（酢酸エチル）により分離精製を行っ
た。目的物を無色油状として０．４ｇ（収率３８％）単
離した。Example 7 Synthesis of ethyl 3,4-O-isopropylideneshikimate Ethyl (5,6-dideoxy-6-diethoxyphosphoro-2,3-O-isopropylidene-α-D-lyxohept 1.6 g of furano) uronate in 100 ml of ethanol
And cooled with ice under a nitrogen stream while stirring. To this, 0.8 g of sodium ethoxide dissolved in 50 ml of ethanol was added dropwise over 5 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 2 hours in a nitrogen stream while cooling with ice. After neutralizing the reaction solution with 1N hydrochloric acid, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the distillation residue was extracted with dichloromethane and brine (200 ml each). The organic layer was washed three times with water, dried over magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The distillation residue was separated and purified by preparative thin-layer chromatography (ethyl acetate). The desired product was isolated as a colorless oil (0.4 g, yield 38%).
【００６２】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１．３１（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ），１．
４２，１．４６（６Ｈ，２ｓ，ＣＭｅ2 ），２．２４
（２Ｈ，ｄｄ，６−Ｈ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｏ
Ｈ），３．９０（１Ｈ，ｍ，５−Ｈ），４．１０（１
Ｈ，ｔ，４−Ｈ），４．２３（１Ｈ，ｑ，ＯＣＨ2 ＣＨ
3 ），４．７６（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ），６．９４（１
Ｈ，ｓ，２−Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１６６．
３（ＣＯ2 ），１３３．８（２−Ｃ），１３１．３（１
−Ｃ），１０９．９（ＣＭｅ2 ），７８．３（３−
Ｃ），７２．５（４−Ｃ），６９．１（５−Ｃ），６
１．３（ＣＯ2 ＣＨ2 ），２９．６，２８．２（ＣＭｅ
2 ），２５．９（６−Ｃ），１４．４（ＣＯ2 ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ） 1 H-NMR (300 MHz, CDC
l 3 ) δ 1.31 (3H, t, OCH 2 CH 3 ), 1.
42, 1.46 (6H, 2s, CMe 2 ), 2.24
(2H, dd, 6-H), 2.82 (1H, dd, O
H), 3.90 (1H, m, 5-H), 4.10 (1
H, t, 4-H) , 4.23 (1H, q, OCH 2 CH
3 ), 4.76 (1H, m, 3-H), 6.94 (1
H, s, 2-H) 13 C-NMR (300MHz, CDCl 3) δ166.
3 (CO 2 ), 133.8 (2-C), 131.3 (1
-C), 109.9 (CMe 2 ), 78.3 (3-
C), 72.5 (4-C), 69.1 (5-C), 6
1.3 (CO 2 CH 2 ), 29.6, 28.2 (CMe
2 ), 25.9 (6-C), 14.4 (CO 2 CH 2 C)
H 3 )
【００６３】実施例８ エチル３，４−Ｏ−イソプロピ
リデン−５−Ｏ−メタンスルホニルシキメートの合成 エチル３，４−Ｏ−イソプロピリデンシキメート３３２
ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、窒素気流下、氷
冷する。ここに攪拌しながらトリエチルアミン２２６ｍ
ｇを加え、更にメタンスルホニルクロライド１８６ｍｇ
を１分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷しながら、窒
素気流下、１．５時間攪拌した。氷水を加え反応停止
後、分液し、有機層は０．５Ｎの塩酸、５％の炭酸水素
ナトリウム水溶液各５ｍｌで各々洗浄を行った。硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた後、減圧濃縮を行い、目的物を
黄白色結晶として３１２ｍｇ（収率７１％）得た。Example 8 Synthesis of ethyl 3,4-O-isopropylidene-5-O-methanesulfonylshikimate Ethyl 3,4-O-isopropylideneshikimate 332
mg was dissolved in 5 ml of dichloromethane and cooled with ice under a stream of nitrogen. 226m of triethylamine with stirring
g, and 186 mg of methanesulfonyl chloride is further added.
Was added dropwise over 1 minute. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1.5 hours under a nitrogen stream while cooling with ice. After stopping the reaction by adding ice water, the layers were separated and the organic layer was washed with 0.5N hydrochloric acid and 5 ml of a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 312 mg (yield: 71%) of the target product as yellowish white crystals.
【００６４】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ１．３１（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ），１．
４２，１．５０（６Ｈ，２ｓ，ＣＭｅ2 ），２．５０
（１Ｈ，ｄｄ，６−Ｈ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，６′
−Ｈ），３．１３（３Ｈ，ｓ，ＳＯ2Ｍｅ），４．２４
（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ2 ＣＨ3 ），４．２８（１Ｈ，ｍ，
４−Ｈ），４．７９（２Ｈ，ｍ，３−Ｈ，５−Ｈ），
６．９６（１Ｈ，ｍ，２−Ｈ）13 Ｃ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ１６５．
４（ＣＯ2 ），１３３．５（２−Ｃ），１３０．３（１
−Ｃ），１１０．６（ＣＭｅ2 ），７９．３（３−
Ｃ），７５．２（５−Ｃ），７２．５（４−Ｃ），６
１．５（ＣＯ2 ＣＨ2 ），３８．８（ＳＯ2 Ｍｅ），２
８．７，２７．９（ＣＭｅ2 ），２５．８（６−Ｃ），
１４．３（ＣＯ2 ＣＨ2 ＣＨ3 ） 1 H-NMR (300 MHz, CDC
l 3 ) δ 1.31 (3H, t, OCH 2 CH 3 ), 1.
42, 1.50 (6H, 2s, CMe 2 ), 2.50
(1H, dd, 6 '), 3.01 (1H, dd, 6').
-H), 3.13 (3H, s , SO 2 Me), 4.24
(2H, q, OCH 2 CH 3 ), 4.28 (1H, m,
4-H), 4.79 (2H, m, 3-H, 5-H),
6.96 (1H, m, 2- H) 13 C-NMR (300MHz, CDCl 3) δ165.
4 (CO 2 ), 133.5 (2-C), 130.3 (1
-C), 110.6 (CMe 2 ), 79.3 (3-
C), 75.2 (5-C), 72.5 (4-C), 6
1.5 (CO 2 CH 2 ), 38.8 (SO 2 Me), 2
8.7, 27.9 (CMe 2 ), 25.8 (6-C),
14.3 (CO 2 CH 2 CH 3 )
【００６５】[0065]
【発明の効果】本発明のＬ−グロノフラノース誘導体
（Ａ）は新規な医農薬中間体原料として有用である。更
に、本発明のＬ−グロノフラノース誘導体（Ａ）を原料
として、有用な医薬等の中間体である、シキミ酸誘導体
を工業的に優位に製造できる。Industrial Applicability The L-glonofuranose derivative (A) of the present invention is useful as a novel raw material for pharmaceutical and agricultural chemicals. Furthermore, using the L-glonofuranose derivative (A) of the present invention as a raw material, a shikimic acid derivative, which is an intermediate of a useful drug or the like, can be produced industrially advantageously.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岩根 寛 茨城県稲敷郡阿見町中央八丁目３番１号 三菱化学株式会社筑波研究所内 Ｆターム(参考） 4C057 AA03 AA18 AA19 BB02 FF02 HH03 JJ03 JJ05 JJ20 4C071 AA01 BB01 CC13 EE04 FF15 GG01 HH05 HH08 JJ06 KK08 KK11 LL07 ────────────────────────────────────────────────── ─── Continued on the front page (72) Inventor Hiroshi Iwane 3-1-1, Chuo, Ami-cho, Inashiki-gun, Ibaraki Pref. Mitsubishi Chemical Corporation Tsukuba Research Laboratory F-term (reference) AA01 BB01 CC13 EE04 FF15 GG01 HH05 HH08 JJ06 KK08 KK11 LL07
Claims (4)
て、水素原子、炭素数１〜２０のアルキル基又は炭素数
６〜２０のアリール基を表す。但し、Ｒ1 とＲ2及びＲ
3 とＲ4 は、それぞれ互いに結合して−（ＣＨ2 ）n −
（ｎは２〜７の整数を示す）で表される環を形成しても
よい。また、Ｒ5 は、シリル基、アルコキシ基で置換さ
れていてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、アルキル
基、アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよい
炭素数７〜１２のアルキルキル基又は 【化２】 （Ｒ6 は、水素原子又は炭素数１〜２０のアルキル基を
示す）で表されるアシル基を表す。但し、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 が同時にメチル基であることはな
い）で表されるＬ−グロノフラノース誘導体。1. The following general formula (A): (Wherein, R 1, R 2, R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group having 6 to 20 carbon atoms having 1 to 20 carbon atoms. However, as R 1 R 2 and R
3 and R 4 are mutually bonded to form-(CH 2 ) n-
(N represents an integer of 2 to 7). R 5 is an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may be substituted with a silyl group or an alkoxy group, an alkylalkyl group having 7 to 12 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group or a nitro group. Or (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms). Where R 1 , R 2 ,
R 3 , R 4 and R 5 are not methyl groups at the same time).
子又はフェニル基を表し、Ｒ3 及びＲ4 も互いに異な
り、水素原子又はフェニル基を表すか、或いはＲ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 及びＲ4 は、メチル基を表すか、或いはＲ1 と
Ｒ2 及びＲ3 とＲ4 は、それぞれ互いに結合してペンタ
メチレン環を形成し、且つＲ5 が、炭素数７〜１２のア
ルアルキル基で表される請求項１に記載のＬ−グロノフ
ラノース誘導体。Wherein R 1 and R 2 are different from each other, represent a hydrogen atom or a phenyl group, R 3 and R 4 also different from each other, represent a hydrogen atom or a phenyl group, or R 1, R
2 , R 3 and R 4 represent a methyl group, or R 1 and R 2 and R 3 and R 4 are mutually bonded to form a pentamethylene ring, and R 5 has 7 to 7 carbon atoms. The L-glonofuranose derivative according to claim 1, which is represented by 12 aralkyl groups.
であり、且つＲ5 は、ベンジル基である請求項１に記載
のＬ−グロノフラノース誘導体。3. The L-glonofuranose derivative according to claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are a methyl group, and R 5 is a benzyl group.
グロノラクトンを得、 （２）このＬ−グロノラクトンをケトン化合物及び酸触
媒の存在下にケタノール化反応に付し、下記式（１）の
Ｌ−グロノラクトン誘導体を得、 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（Ａ）と同義
である） （３）次いで、式（１）の化合物を水素化して下記式
（２）のＬ−グロノフラノース誘導体を得、 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、式（１）と同義
である） （４）更に、式（２）の化合物をＲ5 Ｘ（Ｒ5 は式
（Ａ）と同義であり、Ｘはハロゲン原子を表す）及び塩
基で処理する、ことを特徴とする請求項１に記載のＬ−
グロノフラノース誘導体の製造方法。4. Hydrogenation of ascorbic acid to produce L-
(2) subjecting this L-gulonolactone to a ketanolization reaction in the presence of a ketone compound and an acid catalyst to obtain an L-gulonolactone derivative of the following formula (1): (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as in formula (A)). (3) Then, the compound of formula (1) is hydrogenated to obtain L-glo A nofuranose derivative was obtained. (Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as in formula (1)). (4) Further, the compound of formula (2) is represented by R 5 X (R 5 is represented by formula (A) The compound according to claim 1, wherein the compound is treated with a base and X has the same meaning and X represents a halogen atom).
A method for producing a glonofuranose derivative.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34519898A JP2000169494A (en) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | L-Glonofuranose derivative and method for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34519898A JP2000169494A (en) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | L-Glonofuranose derivative and method for producing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000169494A true JP2000169494A (en) | 2000-06-20 |
Family
ID=18374970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34519898A Pending JP2000169494A (en) | 1998-12-04 | 1998-12-04 | L-Glonofuranose derivative and method for producing the same |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000169494A (en) |
-
1998
- 1998-12-04 JP JP34519898A patent/JP2000169494A/en active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102107429B1 (en) | A method for synthesis of entecavir and intermediate compounds thereof | |
| EA010883B1 (en) | Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol | |
| US4111958A (en) | Ascorbic acid synthesis | |
| Mandai et al. | The palladium-catalyzed reactions of 2-alkynyl carbonates with terminal acetylenes. A new synthetic method for 1, 2-dien-4-ynes | |
| CA2574401C (en) | Method for the preparation of d-erythro-2,2-difluoro-2-deoxy-1-oxoribose derivative | |
| JP3042073B2 (en) | Nucleoside derivative and method for producing the same | |
| Gypser et al. | D-Erythronolactone as a C 4 building unit. Part 2.1 A short and efficient synthesis of both enantiomers of epi-muricatacin, a diastereoisomer of the native acetogenin from Annona muricata | |
| CA2708143C (en) | Intermediates in the synthesis of zearalenone macrolide analogs | |
| JP2000169494A (en) | L-Glonofuranose derivative and method for producing the same | |
| SU1277897A3 (en) | Method of producing 1,1-dioxo-6-brom(or-6,6-dibromine) penicillanoyloxymethyl ethers of 6-(2-azido-2-phenylacetamido)penicillanic acid | |
| JP2000169490A (en) | Optically active 4-butanolide derivative and method for producing the same | |
| WO2004007418A1 (en) | A process for the preparation of 2-acetoxymethyl-4 halo-but-1-yl acetates | |
| JPH11349583A (en) | Production of quinic acid derivative | |
| US6335458B1 (en) | Intermediate compounds in the synthesis of the A ring moiety of 2-substituted vitamin D derivatives | |
| Wróblewski et al. | Synthesis of diethyl (1R, 2R)-and (1S, 2R)-3-acetamido-1, 2-dihydroxypropylphosphonates | |
| JPH0584296B2 (en) | ||
| JP3823668B2 (en) | Sphingomyelin analogs and methods for their production | |
| JP4561635B2 (en) | Process for producing 4-alkoxycarbonyltetrahydropyran or tetrahydropyranyl-4-carboxylic acid | |
| JP2004217540A (en) | Method for producing gallic acid glycoside | |
| KR100565958B1 (en) | Method for preparing simvastatin | |
| US7595418B2 (en) | Protected 5,7-dihydroxy-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoic acid esters and 5,7-dihydroxy-2-alkyl-4,4-dimethyl-3-oxoheptanoci acid esters for the synthesizing of epothilone and epothilone derivatives and process for the production of these esters | |
| CN121449510A (en) | A method for preparing a hydrogenated lecithin acylserine intermediate | |
| JP2673478B2 (en) | Ceramide derivative, its production method and intermediate | |
| Suryawanshi | Studies towards total synthesis of pachastrissamine, cephalosporolide E/F and their analogs and some metal mediated reactions on sugar templates | |
| KR20030040858A (en) | Preparation of simvastatin |