JP2000038386A - 新規ナフチリジン誘導体またはその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なタキキニン受容体拮抗剤が望まれてい
る。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³は独立に、水素原子、低級アル
キル基等を、更にＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³が結合して環状基
を形成する。Ｘ及びＹはメチレン、エチレン基であり、
Ｚはフェニル基または置換フェニル基等を示す。Ａは水
素原子、低級アルキル基等を示す。Ｇはアシル基を示
す。具体的な一例として、２−［（−）−４−（Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジンが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、タキキニン（ｔａ
ｃｈｙｋｉｎｉｎｓ）受容体拮抗作用、特にニューロキ
ニンＡ受容体（ＮＫ−２受容体）拮抗作用を有する新規
なナフチリジン化合物、その塩、その水和物又はその溶
媒和物並びに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明化合物は、タキキニン受容体の関与していると考
えられる疾病、例えば喘息、気管支炎、頻尿、尿失禁、
大腸炎の予防薬または治療薬として有用である。

【０００２】

【従来の技術】タキキニンは、類似の構造をもつ一群の
ペプチドの総称であり、これらは神経系に広く存在する
神経ペプチドである。タキキニンは、臭覚、視覚、聴
覚、運動制御、胃の運動性、唾液分泌の調節に関わって
いる。さらに近年タキキニンが他の種々の生理作用、例
えば、気道平滑筋収縮、膀胱平滑筋収縮、腸管平滑筋収
縮、気道過敏性誘発、血管透過性亢進、咳誘発、発痛、
粘液過分泌、浮腫誘発、血管拡張、嘔吐誘発、利尿亢
進、不安症状の誘発、マクロファージの活性化、肥満細
胞の活性化などをも有することが明らかとなってきた。
従って、これらの作用がその病態に深く関与する疾患、
例えば、喘息、気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、頻
尿、尿失禁、大腸炎、糖尿病、中枢性疾患、種々の痛
み、アレルギー性疾患、関節リウマチ、変形関節症ある
いは広く炎症に対してタキキニン拮抗剤が有用な治療薬
となる可能性が示唆されている。哺乳類由来の代表的な
タキキニンには、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ及
びニューロキニンＢがある。また、ニューロキニンＡの
Ｎ−末端伸長型のサブタイプもある。

【０００３】少なくとも３種の受容体が、これら３種の
主要なタキキニンについて知られている。サブスタンス
Ｐ、ニューロキニンＡ及びニューロキニンＢに親和性を
有するそれらの相対的選択性に基づいてこれら受容体
は、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン
−２（ＮＫ−２）及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）
受容体として分類され、これら受容体を介してタキキニ
ンの多岐にわたる多くの生理作用が発現される。喘息の
気道狭窄にはＮＫ−２受容体が関与していることが知ら
れている［Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ｃ． ｅｔ ａｌ．，Ａ
ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６５，Ｌ５０７−Ｌ５１１
（１９９３）；Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｆ．，ｅｔ ａ
ｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７３，１２
９−１３５（１９９５）］。さらに、喘息の気道過敏症
にもＮＫ−２受容体が関与し、ＮＫ−２受容体拮抗薬は
それをほぼ完全に抑制する事が知られている［Ｂｉｏｃ
ｈｏｔ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．１１４，２５９−２６１（１９９５）］。また、
ＮＫ−２受容体拮抗薬は抗原チャレンジによる肺からの
ケミカルメディエーター遊離を抑制し［Ｃｉａｂａｔｔ
ｏｎｉ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．
Ｔｈｅｒ．３２８，３５７−３５８（１９９４）］、さ
らに喘息における気道浮腫をも抑制することも知られて
いる［Ｔｏｕｓｉｇｎａｎｔ Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｂ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０８，３８３−３８６
（１９９３）］。さらに臨床実験によりＮＫ−１及びＮ
Ｋ−２受容体拮抗薬が喘息患者のブラジキニン誘発気道
狭窄に対して保護的な役割を果たすことも示されている
［Ｉｃｈｉｎｏｓｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ
３４０，１２４８−１２５１（１９９２）］。

【０００４】このようにＮＫ−２受容体拮抗薬は喘息の
予防または治療薬として有用であることが知られてい
る。ＮＫ−２受容体拮抗薬及びＮＫ−１受容体拮抗薬は
さらに例えば、気管支炎などにおける鎮咳薬としても有
用であることが知られている［Ａｄｖｅｎｉｅｒ，Ｃ．
ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２５
０、１６９−１７１（１９９３）］；Ｙａｓｕｍｉｔｓ
ｕ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．，３００、２１５−２１９（１９９６）］。また、
ＮＫ−２受容体拮抗薬は頻尿、尿失禁の予防及び治療薬
としても有用と考えられている［Ｃｒｏｃｉ，Ｔ．ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４
６，３８３−３８５（１９９４）；Ｐａｌｅａ Ｓ．，
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２
７７，７００−７０５（１９９６）］。さらに大腸炎の
予防及び治療薬としても有望と考えられている［Ｍａｇ
ｇｉ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈ
ｅ Ｆｕｔｕｒｅ １８，１５５−１５８（１９９
３）］。またＮＫ−２受容体は種々の痛み［Ｓａｎｔｕ
ｃｃｉ Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ ２３７，１４３−１４６（１９９３）；Ｗｉ
ｅｓｅｎｆｅｌｄ−Ｈａｌｌｉｎ，Ｚ ｅｔ ａｌ．，
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２５１，９９−１０
２（１９９４）］や炎症［Ｌａｍ Ｆ．Ｙ．ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １１８，２１０
７，２１１４（１９９６）］に関与し、ＮＫ−２受容体
拮抗薬はそれらを抑制することが知られている。また、
不安などの中枢性疾患にもＮＫ−２受容体が関与するこ
とが知られている（Ｓ．Ｃ．Ｓｔｒａｔｔｏｎ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１２（ｓｕ
ｐｐｌｅｍｅｎｔ）４９ｐ（１９９３）。更にまた、Ｎ
Ｋ−１受容体拮抗剤がシスプラチン等の化学療法剤、モ
ルヒネ等の鎮痛剤、Ｘ線照射等種々の実験的に引き起こ
された嘔吐を著しく抑制することが報告されている［Ｂ
ｏｕｎｔｒａ， Ｃ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ．Ｊ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２４９，Ｒ３−Ｒ４（１９９
３），Ｔａｔｔｅｒａｌｌ，Ｆ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５０，Ｒ５−Ｒ６
（１９９３）］。

【０００５】従来から、前記各タイプのタキキニン受容
体に拮抗する化合物が報告されている。例えば特開平４
−２６１１５５号公報には、ニューロキニン受容体（特
にＮＫ−２受容体）拮抗作用を有する化合物が記載され
ている。更に、特開平５−１４０１０３号公報には、サ
ブスタンスＰ、ニューロキニンＡ又はニューロキニンＢ
受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。これ
らの化合物は窒素原子を含む単環を有しているが本発明
化合物は化学式（１）に示されるように、ナフチリジン
環を有している点で、これらの化合物とは、構造的に明
瞭に異なるものである。一方、ナフチリジン環を有する
各種化合物も知られている。例えば、特開昭５８−５７
３７９公報には，抗めまい作用を有するナフチリジン化
合物が記載されている。しかしながら、これらの化合物
がタキキニン受容体拮抗作用を有することは従来全く報
告されていなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
なナフチリジン化合物、これらを製造するための方法お
よびこれらを活性成分として含有する薬学的組成物を提
供することにある。特に、本発明の目的は、タキキニン
による病理学的な現象及びタキキニンによる疾患の予防
または治療に使用するためのナフチリジン化合物を提供
することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは一般式
（１）に示される新規なナフチリジン誘導体およびその
薬学的に許容し得る塩が、タキキニン拮抗作用を有する
ことを見いだし、本発明を完成した。すなわち、次の
（１）〜（１５）に関する。 （１）下記一般式（１）

【０００８】

【化７】

【０００９】［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ³ は独立に、
水素原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、
アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水
酸基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここでＲ
ａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シク
ロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示
す）、低級アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ
ａＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは独立
に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
ール基またはヘテロアリール基を示す）、低級アルキル
スルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルボキシル基、低級アシル基、カルバモイル基、ＣＯＮ
ＲａＲｂで示されるアミノカルボニル基（ＲａおよびＲ
ｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはヘテロアリール基を示す）、ＣＯ
Ｊで示されるアミノカルボニル基；Ｊは置換基を有して
いても良いピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ
基、ホモピペラジノ基まはたモルホリノ基を示す、低級
アルキルスルホニル基、ＮＲａＣＯＯＲｂで示されるア
ミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂは独立に水素原子、
低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基または
ヘテロアリール基を示す）、および、ヒドロキシル低級
アルキル基からなるグループから選択されるか、または
更にＲ¹ とＲ² 、もしくはＲ² とＲ³ は飽和または不飽
和の炭素−炭素結合を介して環状基を形成し（ここで窒
素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を
１〜３個含んでいても良い）、環状基上に低級アルキル
基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ
基、水酸基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここ
でＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、
シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基
を示す）、低級アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、
ＮＲａＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは
独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
アリール基またはヘテロアリール基を示す）、低級アル
キルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、低級アシル基、カルバモイル基、
ＣＯＮＲａＲｂで示されるアミノカルボニル基（ここで
ＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シ
クロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を
示す）、ＣＯＪで示されるアミノカルボニル基；Ｊは置
換基を有していても良いピロリジノ基、ピペリジノ基、
ピペラジノ基、ホモピペラジノ基まはたモルホリノ基を
示す、低級アルキルスルホニル基、オキソ基、ＮＲａＣ
ＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲ
ｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
基、アリール基またはヘテロアリール基を示す）、およ
びヒドロキシル低級アルキル基からなるグループから選
択される置換基を有していてもよい。

【００１０】ＸおよびＹは独立に、−（ＣＨ² ）ｎ−
（ｎは０〜３を示す）で表されるメチレン鎖を示す。Ｚ
は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シク
ロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、アリ
ールアルケニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリール
アルキル基またはヘテロアリールアルケニル基を示し、
それぞれの基は低級アルキル基、アリール基、ヘテロア
リール基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基、ハロ
ゲン原子およびトリフルオロメチル基からなるグループ
から選択される１個以上の置換基を有していても良い。
Ａは水素原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基
を示す。Ｇは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アリールアルキル基、あるいは−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ
Ｚ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ¹ ）（Ｚ）または−Ｃ（＝
Ｏ）Ｃ（Ｒ¹ ）（Ｒ2 ）（Ｚ）のアシル基を示す（Ｘ，
Ｚ，Ｒ¹ ，Ｒ² は前記に記載の通りの基を示す）。〕で
表わされる新規ナフチリジン誘導体またはその薬理学的
に許容される塩。

【００１１】（２）Ｒ¹ 、Ｒ² 、又はＲ³ が独立に、水
素原子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ハロ
ゲン原子、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒ
ａおよびＲｂは前記に記載の通り）、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ＮＲａ
ＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは
前記に記載の通り）、またはヒドロキシル低級アルキル
基を示すか、または更にＲ¹ とＲ² 、もしくはＲ² とＲ
³ が飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して環状基
（ここで窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘ
テロ原子を１〜３個含んでいても良い）を形成し（但
し、環状基を形成しない場合、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³の少く
とも一つは低級アルキル基を示す）、Ｘは−（ＣＨ2 ）
２−で示されるメチレン鎖であり、Ｙは−ＣＨ2 −で示
されるメチレン鎖であり、Ｚはフェニル基、チエニル
基、イミダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、
ピリダジニル基、ビフェニル基もしくはナフチル基を示
し、低級アルキル基及びハロゲン原子から選択される
１、２または３個の置換基を有していても良い、で表さ
れる前記１項記載の化合物またはその薬理学的に許容さ
れる塩。

【００１２】（３）Ｒ¹ 、Ｒ² 、又はＲ³ が独立に、水
素原子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ハロ
ゲン原子、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒ
ａおよびＲｂは前記に記載の通り）、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ＮＲａ
ＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは
前記に記載の通り）、またはヒドロキシル低級アルキル
基を示すか、または更にＲ¹ とＲ² 、もしくはＲ² とＲ
³ が結合したＣ2 〜Ｃ5 のアルキレン基、またはＣ2 〜
Ｃ5 のアルケニレン基を形成する（但し、環を形成しな
い場合、Ｒ¹ 、Ｒ ² 、Ｒ³ の少くとも一つは低級アルキ
ル基を示す）、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子か
ら選択される１、２または３個の置換基を有していても
良く、Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基また
はＣ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイ
ル基を示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択
される１、２または３個の置換基を有していても良い、
で表される前記１項記載の化合物またはその薬理学的に
許容される塩。

【００１３】（４）Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ³ が独立に、水
素原子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ＮＲ
ａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは
前記に記載の通り）、低級アルコキシカルボニル基、カ
ルバモイル基またはＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ
保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）を示す
か、または更にＲ¹ とＲ² 、もしくはＲ² とＲ³ が結合
したＣ2 〜Ｃ5 のアルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のア
ルケニレン基を形成する（但し、環を形成しない場合、
Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ の少くとも１つは低級アルキル基を示
す）、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子から選択さ
れる１、２または３個の置換基を有していても良く、Ａ
は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1 〜
Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイル基を示
し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択される
１、２または３個の置換基を有していても良い、で表さ
れる１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される
塩。

【００１４】（５）Ｒ¹ 、Ｒ² 、又はＲ³ が独立に、水
素原子、低級アルキル基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるア
ミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）また
はＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒａおよ
びＲｂは前記に記載の通り）を示すか、または更にＲ¹
とＲ² 、もしくはＲ² とＲ³ が結合したＣ2 〜Ｃ5 のア
ルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニレン基を形成
する（但し、環を形成しない場合、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ の
少くとも一つは低級アルキル基を示す）、Ｚはフェニル
基を表し、ハロゲン原子から選択される１、２または３
個の置換基を有していても良く、Ａは水素原子、Ｃ1 〜
Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 の低級アルコキ
シ基を示し、Ｇはベンゾイル基を示し、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基から選択される１、２または３個の置
換基を有していても良い、で表される１項記載の化合物
またはその薬理学的に許容される塩。

【００１５】（６）Ｒ¹ とＲ² が結合したＣ2 〜Ｃ5 の
アルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニレン基を形
成し、Ｒ³ が水素原子、低級アルキル基、アリール基，
低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミル保護体（Ｒａおよ
びＲｂは前記に記載の通り）またはＮＲａＣＯＯＲｂで
示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の
通り）を示し、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子か
ら選択される１、２または３個の置換基を有していてい
ても良く、Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基
またはＣ1〜Ｃ4の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾ
イル基を示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選
択される１、２または３個の置換基を有していても良
い、で表される１項記載の化合物またはその薬理学的に
許容される塩。

【００１６】（７）以下の化合物から選択される１項記
載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。２ー[
（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド、ある
いはその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−メトキシカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン酸、あるいは
その薬理学的に許容される塩。１０−アミノ−２−
［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０
−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
理学的に許容される塩。

【００１７】２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あ
るいはその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４
−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，
４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容される
塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２−
［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−
（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０
−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。

【００１８】２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
あるいはその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−
４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−アセチ
ルアミノ−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいは
その薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ
−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジ
フルオロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−１
０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
理学的に許容される塩。

【００１９】（８）以下の化合物が選択される１項記載
の化合物またはその薬理学的に許容される塩。２−
［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミ
ド、あるいはその薬理学的に許容される塩。２−
［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−
メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン
酸メチルエステル、あるいはその薬理学的に許容される
塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン酸、あるいは
その薬理学的に許容される塩。１０−アミノ−２−
［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。

【００２０】２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］−１０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
あるいはその薬理学的に許容される塩。２−［（−）−
４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−アセチ
ルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−メトキシカルボ
ニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカル
ボニル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学
的に許容される塩。

【００２１】２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ
−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）
ブチル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはそ
の薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１０−ベンゾイルアミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容される
塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４，６，
７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学
的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。 （９）下記一般式（２）

【００２２】

【化８】

【００２３】（Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に記載の通
り）で表される５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６
−ナフチリジンおよび下記一般式（３）

【００２４】

【化９】

【００２５】（Ｘ、Ｙ、Ｚ，ＡおよびＧは前記に記載の
通り）のアルデヒドを用い、還元的アルキル化によって
得られる、前記１〜８項のいずれかに記載の化合物を製
造する方法。 （９）下記一般式（２）

【００２６】

【化１０】

【００２７】（Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に記載の通
り）で表される化合物を下記一般式（４）

【００２８】

【化１１】

【００２９】（Ｘ、Ｙ、Ｚ，ＡおよびＧは前記に記載の
通りである。Ｑはハロゲン原子、またはＲ４ＳＯ２Ｏ−
基であり、Ｒ４は低級アルキル基、アリール基、トリフ
ルオロメチル基等を示す）で表される化合物によってＮ
−アルキル化することにより得られる、前記１〜８項の
いずれかに記載の化合物を製造する方法。 （８）前記１〜８項いずれかに記載の化合物またはその
薬理学的に許容される塩、および薬剤学的に許容される
希釈剤またはキャリアーを含む医薬。 （９）下記一般式（５）

【００３０】

【化１２】

【００３１】（Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に記載の通り
である。ただし、２−クロロ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル、５，６，７，８−テトラヒドロ−９−メチル
−チエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン、６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５−フェニル−ピリド［２，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン−１０−アミン、１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミ
ン、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−１，
６−ナフチリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５
−メチル−ピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジ
ン、

【００３２】１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メ
チル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、２，３，
５，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−メチル−チエノ
［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，２，３，
４−テトラヒドロ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、５，
６，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，６−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル、１，
２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、２，３，４，
６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、８−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
−１０−アミン、

【００３３】５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニト
ロ−１，６−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−９−フェニル−チアゾロ［４，５−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３−
ジメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフ
チリジン−１０−アミン、１，２，３，４，６，７，
８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メチルピ
リド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，２，
３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−メチル−１，６−ナフチリジ
ン、は除く）で表される化合物。一般式（２）の化合物
は一般式（１）で表される本発明化合物を製造するため
の中間体として有用である。

【００３４】（１３）前記１〜８項のいずれかに記載の
化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分とす
るタキキニン受容体拮抗剤。 （１４）前記１〜８項のいずれかに記載の化合物または
その薬理学上許容される塩を有効成分とするＮＫ−２受
容体拮抗剤。 （１５）前記１〜８項のいずれかに記載の化合物または
その薬理学上許容される塩を有効成分とする気管支炎、
頻尿、尿失禁、大腸炎の予防または治療剤。 （１６）前記１〜８項のいずれかに記載の化合物または
その薬理学上許容される塩を有効成分とする喘息の予防
または治療剤。

【００３５】本発明化合物は優れたタキキニン拮抗作用
を有しており、哺乳動物、例えばマウス、ラット、ハム
スター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒ
ト等のタキキニン介在性疾患として、呼吸器疾患、例え
ば喘息、気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支収
縮、喀痰、咳、泌尿器疾患、例えば頻尿及び尿失禁、膀
胱炎、前立腺炎、中枢神経系の疾患、例えば、不安、不
眠症、鬱病、躁欝病、癇癪、パーキンソン病、心身症、
精神症及び分裂症、神経変性性疾患、例えば、ＡＩＤＳ
における痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツ
ハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、脱髄
性疾患、例えば、筋萎縮性側策硬化症や他の神経障害、
例えば、糖尿病性、ＡＩＤＳ、化学療法などによる神経
障害やその他の末梢神経障害、及び神経痛、消化器疾
患、例えば、内蔵を調節する神経の異常による疾患、過
敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、Ｘ線照射、
化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃
腸閉塞、胃腸運動低下、内蔵痛、偏頭痛、頭蓋内圧増
加、頭蓋内圧減少又は、各種薬物投与に伴う副作用によ
り誘発される嘔吐等の嘔吐、膠原病、強皮症、肝蛭感染
による好酸球増多症、循環器疾患、例えば、狭心症、高
血圧、心不全、血栓症、偏頭痛及びレイノー病、痛み侵
害受容、例えば癌およびアンギナ、急性および慢性炎症
に関連した痛み、神経痛、偏頭痛の痛みなどの疼痛、ア
レルギー性疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アトピー性
皮膚炎、蕁麻疹、その他の湿疹様皮膚炎、接触性皮膚
炎、過敏性疾患、例えば植物に対する過敏性疾患、眼科
疾患、例えば、結膜炎、春期カタル、種々の炎症性眼疾
患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳
等、炎症性疾患、例えば、大腸炎、乾せん、結合組織
炎、関節リウマチ、変形関節症、腎炎、肝炎、骨粗しょ
う症、耽溺症、例えば、アルコール依存症、ストレスに
よる体性疾患、反射性交感神経ジストロフィー、例え
ば、肩・手症候群、気分変調、望ましくない免疫反応、
例えば、移植片の拒絶、及び免疫増強、或いは免疫抑制
に関連した疾患、例えば全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化
症の治療又は予防する薬剤として有用である。さらにタ
キキニン拮抗作用が望まれるいかなる場合においても本
発明化合物は有用である。

【００３６】

【発明の実施の形態】本発明において、低級アルキル基
とは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、
例えばメチル基、エチル基，ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基，ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基等を挙げることができる。これらのうち、好ま
しい基としてはメチル基、エチル基を挙げることができ
る。シクロアルキル基とは炭素数３〜８の飽和環状基を
表し、好ましい基としてはシクロペンチル基、シクロヘ
キシル基を挙げることができる。本発明において低級ア
ルコキシ基とは炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐鎖のア
ルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げること
ができる。これらのうち、好ましい基としてはメトキシ
基、エトキシ基を挙げることができる。

【００３７】本発明おいて、ハロゲン原子はフッ素原
子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。本発
明においてアリール基とは、炭素数６〜１４のアリール
基であり、例えばフェニル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基等を挙げることが
できる。これらのうち、好ましい基としてはフェニル
基、ナフチル基を挙げることができる。本発明において
ヘテロアリール基とは、好ましくはヘテロ原子として窒
素原子、酸素原子および／または硫黄原子１〜５個（好
ましくは１〜２個）を含む不飽和の５〜７員環である。
具体的には、チエニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピ
リジミニル、ピリダジニル等が挙げられる。低級アシル
基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル
基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基な
どの炭素数１〜６の低級アシル基を挙げることができ
る。 アルケニル基としては、エチニル基、プロペニル
基、ブチニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などの炭
素数２〜６のアルケニル基を挙げることができる。Ｃ₂
〜Ｃ₅のアルキレン基としては、エチレン基、プロピレ
ン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基などを
挙げることができる。Ｃ₂〜Ｃ₅のアルケニレン基として
は、エチニレン基、プロペニレン基、ブチニレン基、ペ
ンテニレン基、ヘキセニレン基などを挙げることができ
る。

【００３８】一般式（１）で表される化合物は不斉炭素
を有すことにより単一の光学活性体、あるいはラセミ体
として存在する。そのような化合物は光学活性体、また
はラセミ体で単離され得る。本発明が、ＮＫ−２拮抗作
用を有する、あらゆるラセミ体、光学活性体叉は、それ
らの混合物を包含することが理解されるべきである。本
発明における複素環式化合物の薬学的に許容し得る塩と
しては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、乳酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸と
の塩等が挙げられる。これらの塩は常法に従い、製造す
ることができる。

【００３９】一般式（１）で表される化合物としては、
例えば以下のような化合物が挙げられる。 （１）２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンまたはその塩。 （２）２−｛２−［Ｎ−（２−ナフトイル）アミノエチ
ル］｝−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンまたはその
塩。 （３）２−｛２−｛Ｎ−［４−（２−フェニル）キノリ
ンカルボニル］｝アミノエチル｝−１，２，３，４，
６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジンまたはその塩。 （４）２−｛３−［Ｎ−（１−ナフトイル）アミノプロ
ピル］｝−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンまたはその
塩。 （５）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド、ある
いはその薬理学的に許容される塩。

【００４０】（６）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ブチル］−１０−メトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
リジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。 （７）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン酸、あるいは
その薬理学的に許容される塩。 （８）１０−アミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベ
ンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理
学的に許容される塩。 （９）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬理学的に許容される塩。 （１０）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるい
はその薬理学的に許容される塩。

【００４１】（１１）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１０−フェニル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
あるいはその薬理学的に許容される塩。 （１２）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン、あるいはその薬理学的に許容される塩。 （１３）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。 （１４）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
理学的に許容される塩。 （１５）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
ル］−１０−ベンゾイルアミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬理学的に許容される塩。

【００４２】（１６）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，
３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
される塩。 （１７）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブ
チル］−１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはそ
の薬理学的に許容される塩。 （１８）２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メ
チル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブ
チル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、ある
いはその薬理学的に許容される塩。

【００４３】次に本発明化合物の製造方法について説明
する。それぞれの化学式において、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｇは前記と同じ意味を表す。一般式
（１）で表されるナフチリジン誘導体は、一般式（２）
で表される化合物および一般式（３）で表される適切な
アルデヒドを用いて、還元的アミノ化反応を行うことに
よって製造することができる。

【００４４】この還元的アミノ化反応は、チタニウム
（ＩＶ）イソプロポキシド、チタニウム（ＩＶ）クロリ
ド、ボロントリフルオリドジエチルエーテル錯体等のル
イス酸、酢酸、塩酸等の酸、あるいはモレキュラーシー
ブス等の脱水剤の存在下、または非存在下でシアノ水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元
剤を用いて低級アルコール類例えばメタノール、エタノ
ール、エーテル類例えばテトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン等の溶媒中で−２０℃から加熱還流下に行うこと
ができる。また、酢酸、塩酸などの存在下、または非存
在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニ
ッケルなど）をもちいて、アルコール（例えば、メタノ
ール、エタノールなど）酢酸エチル、酢酸などの溶媒
中、水素雰囲気下で０℃から１００℃下で反応を行うこ
とができる。

【００４５】また、別の方法として一般式（２）で表さ
れる化合物の環窒素原子を一般式（４）で表される化合
物によってＮ−アルキル化反応することによっても一般
式（１）で表されるの化合物を得ることができる。一般
式（４）の式中、ＱはＮ−アルキル化反応の際に一般に
用いられる脱離可能な基、例えばハロゲン原子またはＲ
４ＳＯ２Ｏ−基（Ｒ４は低級アルキル基、アリール基ま
たはアラルキル基など）等である。このＮ−アルキル化
反応は炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下
あるいは非存在下でジメチルホルムアミドや２−ブタノ
ン等の溶媒中、あるいは無溶媒にて行うことができる。
また、このＮ−アルキル化反応は０℃から加熱還流下に
行うことができる。

【００４６】一般式（２）で表される化合物は、中間体
として有用な化合物である。このうちの一部は公知化合
物であり、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル塩酸塩、５，６，７，８−テトラヒドロ−９−メチル
−チエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸
塩、１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−フェニル−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸塩、６，
７，８，９−テトラヒドロ−５−フェニル−ピリド
［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸塩、８−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−
ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テ
トラヒドロ−３−メチル−１，６−ナフチリジン、６，
７，８，９−テトラヒドロ−５−メチル−ピリド［２，
３−ｂ］［１，６］ナフチリジン、８−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−１，６−ナフチリジン、

【００４７】１，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メ
チル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸塩、
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−９−メチル−
チエノ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸
塩、１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ−Ｎ
−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０
−アミン、５，６，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−フェニル
−ピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン、

【００４８】１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチ
ル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミ
ン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリ
ジン塩酸塩、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−１，６−
ナフチリジン２塩酸塩、８−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−
１０−アミン、

【００４９】５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニト
ロ−１，６−ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−９−フェニル−チアゾロ［４，５−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−クロロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
フチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３−
ジメチル−４−フェニル−チエノ［２，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン、８−フルオロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフ
チリジン−１０−アミン、

【００５０】１，２，３，４，６，７，８，９−オクタ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、６，
７，８，９−テトラヒドロ−５−メチルピリド［２，３
−ｂ］［１，６］ナフチリジン２塩酸塩、１，２，３，
４−テトラヒドロ−８−メトキシ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−メチル−１，６−ナフチリジン、１，
２，３，４−テトラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンは公知化合物である。

【００５１】また新規化合物は一般式（２）で表される
化合物から公知化合物を除いたものであり、一般式
（５）で表される。公知化合物は例えば、特開昭５８−
０５７３７９、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅ
ｍ．，３３，１８０７（１９９６）、特開平３−２１６
６、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７０８（１９６４）、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８９９（１９６６）、Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１２９５（１９８９）に記
載の方法によって製造できる。また一般式（５）で表さ
れる新規化合物はそれぞれそれ自体公知の以下の方法
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、
（ｇ）、（ｈ）、または（ｉ）で調製することができ
る。 製法（ａ）

【００５２】

【化１３】

【００５３】Ｒ１ａは水素原子，ハロゲン原子またはニ
トロ基を表す。Ｒ１２はアミノ保護基（例えば、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アセ
チル基、ホルミル基、ベンジル基など）を表す。すなわ
ち、一般式（６）で表される化合物とＮ−保護ピペリド
ンとをジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、酢酸アン
モニウムなどを加え、油浴上１００−１３０℃で反応さ
せると一般式（７）で表される化合物を得ることができ
る。 製法（ｂ）

【００５４】

【化１４】

【００５５】Ｒ１２は前記に記載の通り。すなわち、ア
ントラニロニトリルとＮ−保護ピペリドンとを無溶媒も
しくは、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトア
ミドなどの溶媒中で、塩化亜鉛などを加え、９０℃から
加熱還流下で反応させると一般式（８）で表される化合
物を得ることができる。 製法（ｃ）

【００５６】

【化１５】

【００５７】Ｒ１ｂは低級アルキル基またはアリール基
を表す。Ｒ１２は前記に記載の通り。すなわち、一般式
（９）で表される化合物とＮ−保護ピペリドンとを無溶
媒もしくはアルコール（例えば、メタノール、エタノー
ルなど）、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で硫酸、
酢酸、塩酸などの酸、または水酸化カリウム、水酸化ナ
トリウムなどの塩基、または酢酸アンモニウム、ピペリ
ジン酢酸塩などの塩、または無水塩化アルミニウム、四
塩化チタンなどのルイス酸を加え、油浴上１３０〜１６
０℃で反応させると一般式（１０）で表される化合物を
得ることができる。 製法（ｄ）

【００５８】

【化１６】

【００５９】Ｒ１２は前記に記載の通り。すなわち、ア
ントラニル酸とＮ−保護ピペリドンにオキシ塩化リンを
加え、加熱還流下反応させると一般式（１１）で表され
る化合物を得ることができる。 製法（ｅ）

【００６０】

【化１７】

【００６１】Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄは水素原子、低級アルキル
基を表す。Ｒ１２は前記に記載の通り。すなわち、一般
式（１２）で表される化合物とＮ−保護ピペリドンとを
無溶媒もしくはアルコール（例えば、メタノール、エタ
ノールなど）、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で硫
酸、酢酸、塩酸などの酸、または水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムなどの塩基、または酢酸アンモニウム、ピ
ペリジン酢酸塩などの塩、または無水塩化アルミニウ
ム、四塩化チタンなどのルイス酸を加え、油浴上１３０
〜１６０℃で反応させると一般式（１３）で表される化
合物を得ることができる。 製法（ｆ）

【００６２】

【化１８】

【００６３】Ｒ１ｅは低級アルキル基を表す。Ｒ１２は
前記に記載の通り。すなわち、一般式（１４）で表され
る化合物と低級ハロゲノアルキル基をアルコール（例え
ばメタノール、エタノールなど）、アセトン、ジメチル
ホルムアミドなどの溶媒中で炭酸カリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの塩基触媒下、または硫
酸、塩酸などの酸触媒下、室温から加熱還流下で反応さ
せると一般式（１５）で表される化合物を得ることがで
きる。一般式（１５）で表される化合物を還元すること
によって、一般式（１６）で表される化合物を得ること
ができる。例えば、還元剤としては、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素カルシウムまたは水素化リチウムア
ルミニウムなどを、水、または有機溶媒中、例えば、ア
ルコール（メタノール、エタノールなど）、エーテル類
（テトラヒドロフラン、ジメチルエーテル、ジオキサン
など）、トルエンなどを用い、−７８℃から加熱還流下
で反応を行うことができる。 製法（ｇ）

【００６４】

【化１９】

【００６５】Ｒ１ｅは前記に記載の通り。すなわち、一
般式（８）で表される化合物を酸ハロゲン化物、酸無水
物を反応させることにより、一般式（１７）で表される
化合物を得ることができる。酸ハロゲン化物としては、
塩化アセチル、臭化アセチル、酪酸クロライドなど、ま
た、酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢
酸などが挙げられ、−２０℃から加熱還流下で行うこと
ができる。塩基触媒存在下で反応を行うと良い結果が得
られる。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンな
どが挙げられる。反応溶媒としては無溶媒または水、有
機溶媒例えば、エーテル類（テトラヒドロフラン、ジメ
チルエーテル、ジオキサンなど）、ハロゲン系溶媒例え
ば、塩化メチレン、クロロホルムなどが用いられる。 製法（ｈ）

【００６６】

【化２０】

【００６７】Ｒ１ｆは水素原子、ＣＯＮＲａＲｂで表さ
れるアミノカルボニル基（Ｒａ、Ｒｂは前記に記載の通
り）、アミノ基、低級アルキル基、アリール基、ハロゲ
ン原子、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、ヒドロキシル低級アルキル基、ＮＲａＣＯＲｂで示
されるアミノ保護体（Ｒａ、Ｒｂは前記に記載の通り）
またはＮＲａＣＯＯＲｂで表されるアミノ保護体（Ｒ
ａ、Ｒｂは前記に記載の通り）を表す。Ｒ１２は前記に
記載の通り。すなわち、一般式（１８）で表される化合
物を酸またはアルカリ加水分解、接触還元などの常法の
脱保護を行うことにより一般式（１９）で表される化合
物を得ることができる。ここで脱保護は保護基がベンジ
ル基である場合には還元触媒（例えばパラジウム炭素、
パラジウムブラック、水酸化パラジウム炭素またはラネ
ーニッケルなど）を用いてメタノール、エタノール、
水、酢酸またはトリフルオロ酢酸などで水素雰囲気下で
室温ないし５０℃下で行うことができる。また、クロロ
ギ酸−（クロロエチル）を用いて、溶媒中（例えば、ジ
クロロメタン、テトラヒドロフランなど）０℃ないし加
熱還流下で反応させたのち、残渣をアルコール溶媒中
（例えば、メタノール、エタノールなど）加熱還流する
ことによっても脱保護を行うことができる。 製法（ｉ）

【００６８】

【化２１】

【００６９】Ｒ１ｆは前記に記載の通り。すなわち、一
般式（１９）で表される化合物を酸化白金などを用い
て、トリフルオロ酢酸などで水素雰囲気下で室温ないし
５０℃下で反応を行うことにより、一般式（２０）で表
される化合物を得ることができる。上記の各製法により
得た反応混合物から生成物を単離、精製するには常法に
よる溶媒抽出、濃縮、再結晶、クロマトグラフィーなど
が適宜用いられる。また本発明化合物の塩は、通常の造
塩反応に付すことにより容易に作ることができる。

【００７０】本発明化合物がタキキニン受容体拮抗剤と
して用いられる場合は、単独または賦形剤あるいは担体
と混合して懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、経口用液剤、
座剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟
膏剤、経粘膜液剤、経粘膜添付剤、スプレ−剤等の製剤
とし、経口的に、又は非経口的に投与される。賦形剤又
は担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが
選ばれ、その種類及び組成は投与経路や投与方法によっ
て決まる。例えば注射剤の場合、一般に食塩、グルコ−
ス、マンニト−ル等の糖類が望ましい。経口剤の場合、
でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネ
シウム等が望ましい。所望に応じて上記製剤中に助剤，
安定剤，湿潤剤，又は乳化剤，緩衝液及びその他の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。

【００７１】製剤中における本化合物の含量は製剤によ
り種々異なるが通常０．１〜１００重量％好ましくは１
〜９８重量％である。例えば注射剤の場合には、通常
０．１〜３０重量％、好ましくは１〜１０重量％の有効
成分を含むようにすることがよい。経口剤の場合には、
添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液
剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる。カプセル
剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に５〜１００重量％、好ま
しくは２５〜９８重量％の有効成分を含む。投与量は、
患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定
されるが、治療量は通常、非経口投与で０．００１〜１
００ｍｇ／ｋｇ／日であり、経口投与では０．０１〜５
００ｍｇ／ｋｇ／日，好ましくは０．１〜１００ｍｇ／
ｋｇ／日、これを１回で，あるいは２〜４回に分けて投
与する。以下に非限定的な実施例を記述して、本発明の
説明を行う。特に断りの無い場合次の操作法を用いた。

【００７２】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明する。また
本発明化合物（１）の製造に用いる原料化合物の中にも
新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例に
ついても実施例として説明する。尚、本発明化合物を製
造する過程で必要とされる化合物は本明細書記載の製法
と同様にして常法により製造することができる。

【００７３】実施例１ ２−アミノベンズアルデヒドの合成 亜二チオン酸ナトリウム（２３０ｇ，１．３２ｍｏｌ）
及び炭酸ナトリウム（１６８ｇ，１．５９ｍｏｌ）の水
溶液（１．２ｌ）に、氷冷下、２−ニトロベンズアルデ
ヒド（５０ｇ，０．３３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液（０．３３ｌ）を内温を１０℃以下に保ちながら２
時間かけて滴下した。３０分後、反応溶液に酢酸エチル
を加えて抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。有機溶媒を減圧濃縮し、黄色油状の目的化合物（２
６ｇ、６４％）を得た。

【００７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），６．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），
７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．８Ｈ
ｚ），９．８６（１Ｈ，ｓ）．

【００７５】実施例２ ２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 ２−アミノベンズアルデヒド（２６ｇ，０．２１ｍｏ
ｌ）及び１−ベンジル−４−ピペリドン（４０ｇ，０．
２１ｍｏｌ）の無水エタノール（４３０ｍ）溶液に、１
０％水酸化カリウム／エタノール溶液（１２０ｍｌ）を
１時間かけて滴下した。終夜撹拌した後、反応溶液を減
圧下で濃縮し、酢酸エチルを加えて抽出し、水洗後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶媒を減圧下で濃縮
した後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶
し、白色の目的化合物（３７ｇ、６３％）を得た。

【００７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７
５（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），７．２４−
７．７７（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．９４−８．０
３（１Ｈ，ｍ）．

【００７７】実施例３ １，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 ２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン（８．５ｇ，３１ｍｍｏ
ｌ）のトリフルオロ酢酸（１５５ｍｌ）溶液に酸化白金
（８５０ｍｇ）を加え、５０℃で２４時間、接触還元し
た。触媒を濾過により除き、濾液を減圧下で濃縮し、残
渣に６Ｎ水酸化ナトリウムを加えて塩基性にし、トルエ
ンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
有機溶媒を減圧下で濃縮した後、イソプロピルエーテル
より再結晶し、白色の目的化合物（５．３ｇ、９０％）
を得た。

【００７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．７１−１．９５（４Ｈ，ｍ），
２．０３（１Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｂｒｔ），
２．８７（４Ｈ，ｂｒｔ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｓ），６．９９（１
Ｈ，ｓ）．

【００７９】実施例４ １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］−ナフチリジンの合成 ２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（４．４ｇ，１６．０
４ｍｍｏｌ）をメタノール（８８ｍｌ）に溶解し、酢酸
（１．８４ｍｌ，３２．０８ｍｍｏｌ）、パラジウムカ
ーボン（４４０ｍｇ）を加え、５０℃で終夜、接触還元
を行った。触媒を濾別した後炭酸カリウムで中和し、濾
過して得られる有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝３０／１〜１０／１）で精製し、茶色固体の目的化合
物（１．１ｇ，３７．２％）を得た。

【００８０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈ
ｚ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２
２（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．５０（１Ｈ，ｍ），
７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，６．９，１６．
９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｄ，），７．７８（１
Ｈ，ｂｒｓ） ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→１８５［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【００８１】実施例５ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボキサミドの合成 イサチン（３．９９ｇ，２０ｍｍｏｌ）及び１−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−４−ピペリドン（２．９４ｇ，
２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
ｍｌ）に溶解し、酢酸アンモニウム（４．６３ｇ，６０
ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を
減圧濃縮した後アセトン（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）
を加え、生じるスラリーを濾過して得られる固体を酢酸
エチル／ヘキサンで懸濁精製し、淡茶白色の目的化合物
（３．３４ｇ，５０％）を得た。

【００８２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．４７（９Ｈ，ｓ），３．２２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．２６
（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５１−７．６１（１Ｈ，ｍ），
７．６６−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９７
（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ３２８→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【００８３】実施例６ １，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］−ナフチリジン−１０−カルボキサミド ２塩酸塩
の合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボキサミド（１４６ｍｇ，０．４４２ｍｍｏ
ｌ）をジオキサン（１ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で４Ｎ−
塩化水素／ジオキサン（２．２ｍｌ，８．８３ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し淡茶
色固体の目的化合物（１４６ｍｇ，ｑｕａｎｔ）を得
た。

【００８４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ ＯＤ），３．６２−３．８８（４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．８７−８．０
１（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．２６（３Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ２２８→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【００８５】実施例７ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボン酸の合成 イサチン（１４．７１ｇ，１００ｍｍｏｌ）及び１−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドン（１９．９
３ｇ，１００ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に
溶解し、ＫＯＨ（１２．３４ｍｇ）のエタノール溶液
（５０ｍｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。溶媒
を減圧濃縮した後酢酸で中和し、生じる不溶物をメタノ
ールで懸濁精製し、淡茶白色の目的化合物（９．５ｇ，
２９％）を得た。

【００８６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＤＭＳＯ−ｄ６），１．４１（９Ｈ，ｓ），３．１
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．５
６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．８０（１
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），
７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ３２９→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【００８７】実施例８ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−メトキシカル
ボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボン酸（５００ｍｇ，１．５２３ｍｍｏｌ）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、
炭酸カリウム（３１５．１ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、
及びヨウ化メチル（０．１３ｍｌ，２．０６ｍｍｏｌ）
を加え室温で終夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
１／１）で精製し茶色油状の目的化合物（４８７ｍｇ，
９３．４％）を得た。

【００８８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．２４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．８０
（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．
６７−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．８７（１
Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．

【００８９】実施例９ １０−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン ２塩酸
塩の合成 実施例６と同様にして標記化合物を得た。

【００９０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ），３．７０−３．８７（４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），４．２１（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，
ｓ），７．９２−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１２−
８．３２（３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）．

【００９１】実施例１０ １０−アミノ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジンの合成 １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ピペリドン
（１．６９ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１．５
０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）と２−アミノベンゾニトリル
（１．０ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を混ぜ、９０℃で１時
間反応させた。室温まで冷却すると固体になるので、ト
ルエンを加えて砕き、濾過する。この固体をクロロホル
ムに懸濁させ、濃アンモニア水を加えて撹拌する。クロ
ロホルム溶液をとり、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮
し、目的化合物を得た（０．５４ｇ，１．８ｍｍｏｌ，
２１％）。

【００９２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃） １．５３ （９Ｈ），３．１０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），３．８０ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），
４．５３ （２Ｈ，ｓ，），４．７０ （２Ｈ，ｂｒ．
ｓ．） ７．３５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．６８
（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３００［Ｍ＋Ｈ］+ ５９９［２Ｍ＋Ｈ］+

【００９３】実施例１１ １０−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジン ３塩酸塩の合成 １０−アミノ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン（０．５３８ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をジ
オキサン（３ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で４Ｎ−塩化水素
/ ジオキサン（９ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。
反応液を濃縮し、目的化合物を得た（０．５８５ｇ，ｑ
ｕａｎｔ．）。

【００９４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ，ＣＤ₃） ３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８
（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｓ），７．６６−７．
７６（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（１Ｈ，ｍ），
７．９３−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４５
（１Ｈ，ｍ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２００［Ｍ＋Ｈ］+ .

【００９５】実施例１２ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ヒドロキシメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボン酸メチルエステル（１．１４ｇ，３．０
５ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下
水素化ホウ素ナトリウム（１３８．４ｍｇ，３．６６ｍ
ｍｏｌ）を加え、引き続き塩化カルシウム（３３８．５
ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液
を加え、室温で４時間、６０℃で３時間撹拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１
／１）で精製し黄色油状の目的化合物（４４２ｍｇ，４
６％）を得た。

【００９６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．１３
（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．
６３−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．０５（１
Ｈ，ｍ），８．１４−８．２２（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ３１５→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【００９７】実施例１３ １０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン ２ベンゼ
ンスルホン酸塩の合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−ヒドロキシメ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン（２０２ｍｇ，０．６４３ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（１．３ｍｌ）に溶解し、ベンゼ
ンスルホン酸１水和物（２２６．３ｍｇ，１．２８５ｍ
ｍｏｌ）を加え７０℃で３時間加熱還流した。室温まで
冷却後、反応液を減圧濃縮し茶色の目的化合物（３６
１．２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。

【００９８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ ＯＤ），３．５８−３．８５（４Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，
ｓ），７．２４−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６４−
７．８０（４Ｈ，ｍ），７．９０−８．０１（１Ｈ，
ｍ），８．０９−８．１６（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），
８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ２１５→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【００９９】実施例１４ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−アセチルアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジンの合成 ピリジン（１．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）に１０−アミ
ノ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジ
ン（０．７７ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この
混合物に無水酢酸（０．５３ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を
加え、７．５時間還流した。次いで、水を加えクロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下溶媒を溜去した。得られた残渣をシリ
カクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（０．５
ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，５７％）を得た。

【０１００】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃） １．４９（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．１
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），７．４
３−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７１（１
Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３４２［Ｍ＋Ｈ］+ . ６８３．６［２Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１０１】実施例１５ １０−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン ２塩酸塩の
合成 １０−メチルカルボニルアミノ−２−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（０．５ｇ，１．４７
ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．５ｍＬ）、メタノール
（１ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で４Ｎ−塩化水素/ ジオキ
サン（７．３５ｍＬ）を加え室温で１．５時間撹拌し
た。反応液を濃縮し、目的化合物を得た（０．３６９
ｇ，ｑｕａｎｔ．）。

【０１０２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ） ２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．８７（４Ｈ，
ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），７．９３−８．０３（１
Ｈ，ｍ），８．１７−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．４５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２４２［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１０３】実施例１６ ２−ベンジル−１０−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合
成 酢酸（１０ｍＬ）に１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
４−ピペリドン（１．９３ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、２
−アミノベンゾフェノン（２．０１ｇ，１０．２ｍｍｏ
ｌ）を懸濁し、硫酸（０．１ｍＬ）を加え、１２０℃で
１時間反応させた。反応液を冷アンモニア水にそそぎ、
析出した結晶を水で洗浄しエタノールから再結晶するこ
とにより目的化合物（２．６０ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）
を得た。

【０１０４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃） ２．８４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６ （２Ｈ，
ｓ），３．６０ （２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３７
（１０Ｈ，ｍ）７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．
５７−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３５１［Ｍ＋Ｈ］+

【０１０５】実施例１７ １０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ベンジル−１０−フェニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン
（１．２５ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（９ｍＬ）溶
液にパラジウムブラック（１２５ｍｇ）を加え、水素雰
囲気下で９時間撹拌した。触媒を濾過により除き、濾液
を減圧下で濃縮し、残渣に１Ｎ水酸下ナトリウムを加え
て塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した
後ジエチルエーテルで洗うことにより目的化合物（０．
４５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ，４９％）を得た。

【０１０６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃ ） ３．２０−３．３６ （４Ｈ，ｍ），３．８６ （２
Ｈ，ｓ），７．２１−７．２８ （３Ｈ，ｍ），７．３
３−７．３８ （２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６８
（１Ｈ，ｍ） ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２６１［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１０７】実施例１８ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−メトキシカル
ボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン−
１０−カルボキサミド（０．５ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）
をナトリウム（０．０７８ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）、メ
タノール（３１ｍＬ）溶液に加え、臭素（０．２４５
ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を２５℃をこえないように滴下
した。滴下終了後、昇温し、３０分間還流した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１）で精製する事により目的化合物（０．４６ｇ，１．
２８ｍｍｏｌ，８４％）を得た。

【０１０８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃） １．４９（９Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．８
５−７．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．４８−７．５
８（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（１Ｈ，ｍ），
７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３５８［Ｍ＋Ｈ］+ . ７１５［２Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１０９】実施例１９ １０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン
２塩酸塩の合成 実施例６と同様に目的化合物を得た。

【０１１０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ） ３．６８−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，
ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．９０−８．０１（１
Ｈ，ｍ），８．１５−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３７
−８．４５（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２５８［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１１１】実施例２０ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−１０−Ｎ−メチルメ
トキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 水素化ナトリウム（０．０３８ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）
をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に懸濁させ、２−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−１０−メトキシカルボニル
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］−ナフチリジン（０．２２５ｇ，０．６３ｍ
ｍｏｌ）を加える。３０分間撹拌後、ヨウ化メチル
（０．１４３ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エ
チル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧の濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル−メタノール＝１０：１０：１）で精製する事に
より目的化合物（０．１６４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，７
０％）を得た。

【０１１２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃） １．５０（９Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
０Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，
ｓ），３．６５−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．４６−
４．９０（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．４９−７．６
０（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７９（２Ｈ，ｍ），
８．０２−８．１０（１Ｈ，ｍ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→３５８［Ｍ＋Ｈ］+ . ７１５［２Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１１３】実施例２１ Ｎ−メチル−１０−メトキシカルボニルアミノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−
ナフチリジン ２塩酸塩の合成 実施例６と同様に目的化合物を得た。

【０１１４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ ＯＤ） ３．３５−３．５２（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．９６
（７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．４５−４．７８（２
Ｈ，ｍ），７．９０−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０５
−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．４５（１Ｈ，
ｍ） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→２７２［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１１５】実施例２２ ２−ベンジル−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 アントラニル酸（９．６ｇ，７０ｍｍｏｌ）、１−ベン
ジル−４−ピペリドン（１３．２ｇ，７０ｍｍｏｌ）を
オキシ塩化燐（６５．２ｍｌ，７００ｍｍｏｌ）に懸濁
させ、４時間加熱還流した。過剰のオキシ塩化燐を蒸留
により溜去し、濃縮残渣を氷冷下２８％アンモニア水に
注意深く加え、クロロホルムで抽出し、水で洗浄した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮して得
られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル／メタノール＝３０／１０／１）で
精製し淡黄白色の目的化合物（１３ｇ，６０％）を得
た。

【０１１６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈ
ｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８
２（２Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｓ），７．２７−
７．４６（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．６１（１Ｈ，
ｍ），７．６４−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９６−
８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１２−８．２０（１Ｈ，
ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ３０９，３１１→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１１７】実施例２３ １０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］−ナフチリジンの合成 ２−ベンジル−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（１．
５４ｇ，５ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、氷冷下
１−クロロエチルクロロホルメート（０．８１ｍｌ，
７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応
液を濃縮して得られる残渣にメタノール（２０ｍｌ）を
加え８０℃で１時間加熱還流した。反応液を濃縮し、１
Ｎ−水酸化カリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後有機層を減圧濃縮して
得られる残渣をジエチルエーテル／ヘキサンで懸濁精製
して淡黄白色の目的化合物（６５６．４ｍｇ，６０％）
を得た。

【０１１８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），３．０８−３．１８（２Ｈ，ｍ），
３．２３−３．３３（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，
ｓ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６３−
７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０２（１Ｈ，
ｍ），８．１１−８．１８（１Ｈ，ｍ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ２１９，２２１→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１１９】実施例２４ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 （−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−
３−（３，４−ジクロロフェニル）ブタナール（６７５
ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）溶液に
２−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン（５４５ｍｇ，２．９ｍ
ｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した後、シアノ水素化ほう
素ナトリウム（３８３ｍｇ，６．１ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を加え、終夜撹拌した。１
Ｎ水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、蒸留
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。有機溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノ
ール＝１００：１→３０：１）で精製し、目的化合物
（２０４ｍｇ，２０％）を得た。

【０１２０】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃3 ），１．４−４．２（２２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），６．７−７．５（９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５２２，５２４→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１２１】実施例２５ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩の合成 フマル酸（４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール
（０．５ｍｌ）に溶解し、２−［（−）−４−（Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，
９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン（２０４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（１
ｍｌ）溶液を加えた。１時間後、反応溶液を減圧下濃縮
し、クロロホルム−ジエチルエーテルより再結晶し、目
的化合物（８７ｍｇ，３５％）を得た。

【０１２２】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．７−４．２（２２Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ），６．６８（２Ｈ，ｓ），６．９−７．７（８
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５２２，５２４，５２６→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１２３】実施例２６ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メチルカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 １０−メチルカルボニルアミノ−１，２，３，４−ベン
ゾ［ｂ］［１，６］−ナフチリジン（０．２８１ｇ，
１．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ），
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に（−）−４−
（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
−ジクロロフェニル）ブチルベンゼンスルホネート
（０．５７ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン
（０．１３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間
撹拌後、７０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、
酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧の濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）で
精製する事により目的化合物（０．３９３ｇ，０．６８
３ｍｍｏｌ，５９％）を得た。

【０１２４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ3 ） １．２０−４．１０（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７０−７．９０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．９９
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．），８．１２（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ．）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５７５，５７７ ［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１２５】実施例２７ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メチルカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル
酸塩の合成 フマル酸（０．０６７ｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）をエタ
ノール（１ｍＬ）に溶解し、２−［（−）−４−（Ｎ−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）ブチル］−１０−メチルカルボニルアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
［１，６］ナフチリジン（０．３３０ｇ，０．５７４ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に加えた。１時間
後、反応溶液を減圧下濃縮し、目的化合物（０．２６７
ｇ）を得た。

【０１２６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3 ＯＤ） ２．０２−４．０６（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７２（２Ｈ，ｓ），６．９２−７．２３（２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），７．２８−７．８２（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），７．８７−８．０５（２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５７５，５７７ ［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１２７】実施例２８ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボキサミドの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。

【０１２８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．２１−４．１０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．２７−７．５８（１１Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５６１，５６３→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１２９】実施例２９ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボキサミド フマル酸塩
の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１３０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ），１．２８−４．１８（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７１（２Ｈ，ｓ），６．７１−８．
０２（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５６１，５６３→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１３１】実施例３０ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。

【０１３２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．６０−４．０１（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．７２−８．
０８（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５７６，５７８→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１３３】実施例３１ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸
塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１３４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ ＯＤ），１．６０−４．２０（１９Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．８５−８．
０５（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５７６，５７８→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１３５】実施例３２ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボン酸の合成 ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボン酸メチルエステル
（１６６．６ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）をメタノール
（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下１Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液を加え、室温で２時間、７０℃で３時間撹拌した。
室温まで放冷した後、２Ｍ−蓚酸水溶液を加え、塩化メ
チレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後有機層
を減圧濃縮し、黄色固体の目的化合物（９７ｍｇ，５
８．４％）を得た。

【０１３６】ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５６２，５６４→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１３７】実施例３３ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，
６］ナフチリジン−１０−カルボン酸 フマル酸塩の合
成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１３８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ），１．８０−４．６０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７５（２Ｈ，ｓ），６．７０−８．
１０（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５６２，５６４，５６６→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１３９】実施例３４ １０−アミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。

【０１４０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃） １．２５−４．１０（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），４．
５８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．０８−７．５０（９
Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．５０−７．０９（２Ｈ，
ｍ），７．８６−８．０４（１Ｈ，ｍ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５３３，５３５ ［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１４１】実施例３５ １０−アミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１４２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ） １．７０−３．８９（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７１（２Ｈ，ｓ），６．９１−７．２０（２Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ），７．３５−７．８０（８Ｈ，ｃｏｍｐｌｅ
ｘ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３４（１
Ｈ，ｂｒ．ｄ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５３３，５３５ ［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１４３】実施例３６ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６同様にして標記化合物を得た。

【０１４４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．２５−４．２８（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７１−７．
７５（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）．７．９９（１Ｈ，ｂ
ｒｄ）８．１７（１Ｈ，ｂｒｄ）． ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４８，５５０，５５２→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１４５】実施例３７ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩
の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１４６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ），１．７０−５．１２（１９Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．
９０（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）．７．９５（１Ｈ，ｂ
ｒｄ），８．２７（１Ｈ，ｂｒｄ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５４８，５５０→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１４７】実施例３８ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成実施例２６と同様
にして標記化合物を得た。

【０１４８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃） １．５９−３．９５（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
６０−７．６９（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０３
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５９４，５９６ ［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１４９】実施例３９ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１５０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ） １．５０−３．８５（１６Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７１（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．７８（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５９４，５９６［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１５１】実施例４０ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様に標記化合物を得た。

【０１５２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃） １．１８−３．８３（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７２−７．７３（１０Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．８６
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．），８．００（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５９１，５９３ ［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１５３】実施例４１ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−メトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマ
ル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１５４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ） ０．８４−４．１７（１９Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７２（２Ｈ，ｓ），６．９３−８．０８（１２Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→５９１，５９３［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１５５】実施例４２ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。

【０１５６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃） １．６５−３．９０（２２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），７．
０５−７．６７（１１Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），８．０４
（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．）， ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→６０５，６０７ ［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１５７】実施例４３ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニル）アミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，
６］ナフチリジンフマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１５８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ、ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ） ０．８２−３．８８（２２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
７４（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．８６（１１Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ．） ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ→６０５，６０７［Ｍ＋Ｈ］+ .

【０１５９】実施例４４ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−
［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。

【０１６０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．６０−４．１０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７２−７．５０（８Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）．７．５５−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６５−
７．８０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４
Ｈｚ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５５２，５５４，５５６→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１６１】実施例４５ ２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１
０−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ−
［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１６２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ），１．５０−４．１２（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７３（２Ｈ，ｓ），６．８０−８．
３５（１２Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５５２，５５４，５５６→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１６３】実施例４６ １０−ベンゾイルアミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。

【０１６４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃），１．４０−４．１０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．６８−８．６０（１８Ｈ，ｃｏｍｐ
ｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ６３７，６３９→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１６５】実施例４７ １０−ベンゾイルアミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロ
ロフェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジン フマル酸塩
の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１６６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ₃ＯＤ），１．５０−４．１０（１６Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７１（２Ｈ，ｓ），６．８０−８．
１８（１７Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ６３７，６３９→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１６７】実施例４８ １０−アセチルアミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ンの合成 実施例２６と同様にして標記化合物を得た。

【０１６８】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤＣｌ₃ ），１．６０−４．１５（２７Ｈ，ｃｏ
ｍｐｌｅｘ），６．７０−７．５０（９Ｈ，ｃｏｍｐｌ
ｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５７９，５８１→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１６９】実施例４９ １０−アセチルアミノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベン
ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）ブチル］−１，２，３，４，６，７，８，９
−オクタヒドロ−ベンゾ−［ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン フマル酸塩の合成 実施例２７と同様にして標記化合物を得た。

【０１７０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚＦＴ，ＴＭ
Ｓ，ＣＤ3 ＯＤ），１．６５−２．００（４Ｈ，ｍ），
２．０２−４．００（２３Ｈ，ｃｏｍｐｌｅｘ），６．
６７（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．６０（８Ｈ，ｃｏｍ
ｐｌｅｘ）． ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ−ＮＢＡ） ｍ／ｚ ５７９，５８１→［Ｍ＋Ｈ］+ ．

【０１７１】実施例５０ 製剤例（注射剤） 本化合物３０重量部、食塩１８重量部（グルコース１０
０重量部）に精製水を加え全量を２０００重量部として
これを溶解後、ミリポアフィルタ−ＧＳタイプ（登録商
標）を用いて除菌ろ過した。このろ液２ｇをバイアル瓶
に分注、打栓、巻締し、３０ｍｇの本化合物を含む注射
剤を得た。

【０１７２】実施例５１ 製剤例（錠剤） 本化合物を１０重量部、馬れいしょでんぷん３０重量
部、結晶乳糖１５０重量部、結晶セルロース１０８重量
部及びステアリン酸マグネシウム２重量部をＶ型混合機
で混合し、１錠６０ｍｇで打錠し、１ 錠あたり２ｍｇ
の本化合物を含有する錠剤とした。

【０１７３】以下に試験例を挙げて、本化合物の生理活
性について具体的に説明する。 試験例１ ＮＫ−２受容体結合試験 フィッシャー系雄性ラットより摘出した十二指腸をサッ
カロース（１００ｍｇ／ｍｌ）とエチレンジアミン四酢
酸（１ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）中でホモジナイズし、得られたホモジネートを
４８，０００ｇ及び４℃で２０分間遠沈した。得られた
ペレットを１０容量のＫＣｌ（３００ｍＭ）及びエチレ
ンジアミン四酢酸（１０ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩
酸緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した後、得られた膜
標品を１０容量の５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）に懸濁して、用時まで−８０℃で保存した。膜標品
（２０ｍｇ／ｍｌ）をウシ血清アルブミン（１０ｍｇ／
ｍｌ）、バシトラシン（４０μｇ／ｍｌ）、ロイペプシ
ン（４μｇ／ｍｌ）、キモスタチン（５０μｇ／ｍ
ｌ）、アンチパイン（１ｘ１０-4Ｍ）およびＭｎＣｌ2
（１ｍＭ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）中にて、薬物もしくはその溶媒共存下で放射性リガ
ンドである125 Ｉ−ニューロキニンＡ（１ｘ１０-9Ｍ）
と室温で９０分間インキュベートした。反応液をポリエ
チレンイミン（０．１％）で前処理したＧＥ／Ｂフィル
ターを用いて吸引濾過し、さらに、ＭｎＣｌ2 （１ｍ
Ｍ）を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）３
ｍｌで洗浄した後、フィルター中の放射活性をガンマー
カウンターにより測定した。なお、Ｎｌｅ10ニューロキ
ニンＡ（４−１０）（３ｘ１０-6Ｍ）存在下における放
射活性を非特異的結合とし、薬物による特異的結合の抑
制率を溶媒の場合をコントロールとして求め、直線回帰
により薬物の５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求めた。結果
を表１に示した。

【０１７４】

【表１】 薬物の放射性ニューロキニンＡの結合に対す
るＩＣ50 化合物 ＩＣ50（Ｍ） 実施例２５の化合物 ５．６ ｘ １０-8 実施例２９の化合物 ５．９ ｘ １０-8 実施例３１の化合物 ９．６ ｘ １０-8 実施例３３の化合物 ９．４ ｘ １０-8 実施例３７の化合物 ９．０ ｘ １０-8 実施例２７化合物 １．８ ｘ １０-8 実施例３９の化合物 ７．０ ｘ １０-8 実施例４１の化合物 ３．０ ｘ １０-8 実施例４３の化合物 ６．６ ｘ １０-8

【０１７５】表１から明らかなように本発明による化合
物は、ニューロキニンＡのＮＫ−２受容体への結合を極
めて低い濃度で抑制し、ＮＫ−２受容体への内因性刺激
物質結合の強力な抑制作用を有することが判明した。

【０１７６】試験例 ２ ＮＫ−２受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲及び脱血により
致死させ、気管を摘出した。その気管の切片５個を連結
した標本を作製し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 の混合ガス
を通気させた３７℃のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ
液を含む内容積１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力
０．５ｇ重で懸垂した。なお、内因性のプロスタグラン
ディンの関与を除くためにインドメタシン（５×１０-6
Ｍ）を含むｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用い
た。メサコリンにより各々の標本の最大収縮を確認後、
薬物もしくはその溶媒を加え１１０分間インキュベート
し、ニューロキニンＡ（１×１０-9Ｍ）を作用させた。
なお、ニューロキニンＡの分解を抑制するためにフォス
フォラミドン（１×１０-5Ｍ）を、ＮＫ−１受容体の関
与を除くために（±）ＣＰ−９６３４５（３×１０-7
Ｍ）を、各々ニューロキニンＡ添加３０分及び２０分前
に添加した。ニューロキニンＡによる収縮は、各々の標
本の最大収縮に対する割合として換算後、溶媒を加えた
標本の収縮高をコントロールとして薬物による抑制率を
求めた。結果を表２に示した。

【０１７７】

【表２】 表２ 薬物によるニューロキニンＡによる収縮の抑制 化合物 濃度（Ｍ） 抑制率（％） 実施例２５の化合物 ５×１０-9 ８９．１

【０１７８】表２から明らかなように本発明による化合
物は、極めて低い濃度で強いニューロキニンＡによる収
縮の抑制作用を示し、本化合物が極めて強力なＮＫ−２
受容体拮抗作用を有することが判明した。

【０１７９】試験例 ３ ＮＫ−１受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲及び脱血により
致死させ、回腸を摘出した。長さ約３ｃｍの標本を作製
し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 の混合ガスを通気させた３
７℃のｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含む内容積
１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力０．５ｇ重で懸垂
した。なお、内因性のアセチルコリン及びプロスタグラ
ンディンの関与を除くために、アトロピン（１×１０-6
Ｍ）及びインドメタシン（５×１０-6Ｍ）を含むｋｒｅ
ｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用いた。ＮＫ１受容体の
特異的刺激薬であるメチルサブスタンスＰ（１×１０-9
Ｍ）を４０分間隔で繰り返し作用させた。メチルサブス
タンスＰによる収縮高が一定した後、種々の濃度の薬物
を加え３５分間インキュベートし、再度メチルサブスタ
ンスＰを作用させた。薬物を加える直前の収縮高をコン
トロールし、薬物による抑制率を求め、直線回帰により
薬物の５０％抑制濃度（ＩＣ50）を求めた。

【０１８０】

【表３】 表３ 薬物のメチルサブスタンスＰによる収縮に対するＩＣ50 化合物 ＩＣ50（Ｍ） 実施例２５の化合物 ４．７×１０-7

【０１８１】表３から明らかなように本発明による化合
物は、ＮＫ−２受容体拮抗作用に併せてＮＫ−１受容体
拮抗作用も有することが判明した。

【０１８２】試験例 ４ ＮＫ−３受容体拮抗作用 ハートレー系雄性モルモットを頭部打撲及び脱血により
致死させ、回腸を摘出した。長さ約３ｃｍの標本を作製
し、９５％Ｏ2 ＋５％ＣＯ2 の混合ガスを通気させた３
７Ｃのｋｒｅｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を含む内容積
１５ｍｌのｍａｇｕｎｕｓ槽内に張力０．５ｇ重で懸垂
した。なお、内因性のアセチルコリン及びプロスタグラ
ンディンの関与を除くために、アトロピン（１×１０-6
Ｍ）及びインドメタシン（５×１０-6Ｍ）を含むｋｒｅ
ｂｓ−ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ液を用いた。ＮＫ３受容体の
特異的刺激薬であるセンクタイド（１×１０-9Ｍ）を５
０分間隔で繰り返し作用させた。センクタイドによる収
縮高が一定した後、種々の濃度の薬物を加え３５分間イ
ンキュベートし、再度センクタイドを作用させた。薬物
を加える直前の収縮高をコントロールとし、薬物による
抑制率を求め、直線回帰により薬物の５０％抑制濃度
（ＩＣ50）を求めた。結果を表４に示した。

【０１８３】

【表４】

【０１８４】表４から明らかなように本発明による化合
物は、ＮＫ−３受容体拮抗作用も有することが判明し
た。

【０１８５】試験例 ５ 気道狭窄抑制作用 無処置ハートレー系雄性モルモット及び１４〜２１日前
にオブアルブミン３００ｍｇ／ｋｇの皮下投与により能
動感作したハートレー系雄性モルモットを用いた。ペン
トバルビタールでモルモットを麻酔し気管内にチューブ
を挿管して、人工呼吸器により１０ｍｌ／ｋｇ、６０回
／分で陽圧呼吸させた。気管内チューブの側圧を気道狭
窄の指標として測定した。サクシニルコリン投与により
自発呼吸は抑制した。無処置モルモットにはＮＫ２受容
体特異的刺激薬であるＮｌｅ10ニューロキニンＡ（４−
１０）２ｎｍｏｌ／ｋｇを１０分間隔で繰り返し静脈内
に注射した。生じる気道狭窄反応が安定した後、薬物を
静脈内投与もしくは経口投与した。静脈内投与３分後、
経口投与もしくは十二指腸内投与５０分後に再度Ｎｌｅ
10ニューロキニンＡ（４−１０）を静脈内に注射した。
薬物投与前の気道狭窄をコントロールとし、薬物による
抑制率を求めた。能動感作したモルモットにはフォスフ
ォラミドン４．６μｍｏｌ／ｋｇ静脈内投与１５分後、
抗原オブアルブミン溶液２ｍｇ／ｍｌの超音波ネブライ
ザーにより発生させたエアゾルを２分間吸入させて気道
狭搾を惹起させた。薬物もしくはその溶媒は抗原吸入５
０分前に経口投与した。溶媒投与群の抗原吸入より８分
後、気道狭搾をコントロールとして、薬物投与群の抑制
率を求めた。結果を表５に示した。

【０１８６】

【表５】 表５ 薬物のＮＫ−２受容体刺激および抗原吸入による気道狭窄の抑制率 化合物 投与用量 投与方法 抑制率（％） （μｍｏｌ／ｋｇ） ＮＫ−２受容体刺激 抗原吸入 実施例２５の化合物 １ 静脈内投与 ９４．２ 実施例２９の化合物 ０．６ 静脈内投与 １００．０ 実施例３１の化合物 １ 静脈内投与 １００．０ 実施例３３の化合物 １ 静脈内投与 ５７．５ 実施例３７の化合物 １ 静脈内投与 ９７．５ 実施例２７の化合物 ０．５ 静脈内投与 １００．０ 実施例３９の化合物 ０．５ 静脈内投与 ７０．０ 実施例４１の化合物 ０．５ 静脈内投与 ９７．０ 実施例４３の化合物 ０．５ 静脈内投与 ８６．２ 実施例２５の化合物 ８ 経口投与 ６７．２ 実施例２９の化合物 ８ 経口投与 ４３．５ 実施例３１の化合物 ８ 経口投与 ５３．５ 実施例２７の化合物 ８ 経口投与 ８１．５ 実施例４１の化合物 ５ 十二指腸内投与 ６２．０ 実施例２５の化合物 １０ 経口投与 ５４．１

【０１８７】表５から明らかなように本発明化合物は極
めて低用量で気道狭搾の抑制を示し、強力な抗喘息作用
を有することが判明した。

【０１８８】試験例６ マウスにおける毒性作用

【０１８９】

【表６】 表６ 薬物静脈内投与による毒性 化合物 投与用量（μｍｏｌ／ｋｇ） 毒性 実施例２５の化合物 ２２ 無し ６５ 無し 実施例２７の化合物 ６５ 無し

【０１９０】表６から明らかなように本発明による化合
物は、高用量の投与によっても毒性を示さず、極めて副
作用が少ない化合物であることが判明した。上記の通り
本発明化合物は優れたタキキニン受容体拮抗作用を有
し、かつ安全性の点からも十分満足されるものである。
また、本発明化合物は上記の作用の他に、薬効発現の上
で速効性が高いものであり、かつ臓器（例えば気管支）
の高次構造も変性せずに安全性に優れていることも確認
した。

【０１９１】

【発明の効果】本発明によれば、タキキニンが関与する
諸症状、呼吸器疾患など全てのタキキニン依存性の疾患
の予防または治療するための新規なナフチリジン誘導体
が提供される。また、本発明によればこれら新規なナフ
チリジン誘導体を製造するための方法が提供される。さ
らに、本発明によれば前記症状及び疾患に有効な本発明
の新規なナフチリジン誘導体を含む哺乳動物の医薬が提
供される。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB09 CC01 CC09 DD02 EE02 HH09 JJ01 KK02 KK03 KK08 LL02 LL03 LL05 LL07 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 ZA01 ZA61 ZA81 ZB21 ZC42

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１） 【化１】 ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ³ は独立に、水素原子、低
   級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アリール基、
   ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ
   基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ＮＲａＣＯ
   Ｒｂで示されるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂは
   独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
   アリール基またはヘテロアリール基を示す）、低級アシ
   ルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲａＲｂで示され
   るアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低
   級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘ
   テロアリール基を示す）、低級アルキルスルホニルアミ
   ノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、
   低級アシル基、カルバモイル基、ＣＯＮＲａＲｂで示さ
   れるアミノカルボニル基（ここでＲａおよびＲｂは独立
   に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
   ール基またはヘテロアリール基を示す）、ＣＯＪで示さ
   れるアミノカルボニル基（Ｊは置換基を有していても良
   いピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、ホモピ
   ペラジノ基まはたモルホリノ基を示す）、低級アルキル
   スルホニル基、ＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護
   体（ここでＲａおよびＲｂは独立に水素原子、低級アル
   キル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロア
   リール基を示す）、および、ヒドロキシル低級アルキル
   基からなるグループから選択されるか、または更にＲ¹
   とＲ² 、もしくはＲ² とＲ ³ は飽和または不飽和の炭素
   −炭素結合を介して環状基を形成し（ここで窒素原子、
   酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個
   含んでいても良い）、環状基上に低級アルキル基、アリ
   ール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水酸
   基、アミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
   ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここでＲａお
   よびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シクロア
   ルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示
   す）、低級アシルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ
   ａＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは独立
   に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ
   ール基またはヘテロアリール基を示す）、低級アルキル
   スルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カ
   ルボキシル基、低級アシル基、カルバモイル基、ＣＯＮ
   ＲａＲｂで示されるアミノカルボニル基（ここでＲａお
   よびＲｂは独立に水素原子、低級アルキル基、シクロア
   ルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示
   す）、ＣＯＪで示されるアミノカルボニル基；Ｊは置換
   基を有していても良いピロリジノ基、ピペリジノ基、ピ
   ペラジノ基、ホモピペラジノ基まはたモルホリノ基を示
   す、低級アルキルスルホニル基、オキソ基、ＮＲａＣＯ
   ＯＲｂで示されるアミノ保護体（ここでＲａおよびＲｂ
   は独立に水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル
   基、アリール基またはヘテロアリール基を示す）、およ
   びヒドロキシル低級アルキル基からなるグループから選
   択される置換基を有していてもよい。ＸおよびＹは独立
   に、−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは０〜３を示す）で表される
   メチレン鎖を示す。Ｚは水素原子、低級アルキル基、低
   級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アリ
   ールアルキル基、アリールアルケニル基、ヘテロアリー
   ル基、ヘテロアリールアルキル基またはヘテロアリール
   アルケニル基を示し、それぞれの基は低級アルキル基、
   アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、水
   酸基、アミノ基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチ
   ル基からなるグループから選択される１個以上の置換基
   を有していても良い。Ａは水素原子、低級アルキル基ま
   たは低級アルコキシ基を示す。Ｇは水素原子、低級アル
   キル基、低級アルコキシ基、アリールアルキル基、ある
   いは−Ｃ（＝Ｏ）ＸＺ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ¹ ）
   （Ｚ）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ¹ ）（Ｒ² ）（Ｚ）の
   アシル基を示す（Ｘ，Ｚ，Ｒ¹ ，Ｒ² は前記に記載の通
   りの基を示す）。〕で表わされる新規ナフチリジン誘導
   体またはその薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹ 、Ｒ² 、又はＲ³ が独立に、水素原
   子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ハロゲン
   原子、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒａお
   よびＲｂは前記に記載の通り）、低級アルコキシカルボ
   ニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ＮＲａＣＯ
   ＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記
   に記載の通り）、またはヒドロキシル低級アルキル基を
   示すか、または更にＲ¹ とＲ² 、もしくはＲ² とＲ³ が
   飽和または不飽和の炭素−炭素結合を介して環状基（こ
   こで窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ
   原子を１〜３個含んでいても良い）を形成する（但し、
   環状基を形成しない場合、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³の少くとも一
   つは低級アルキル基を示す）、Ｘは−（ＣＨ2 ）2 −で
   示されるメチレン鎖であり、Ｙは−ＣＨ2 −で示される
   メチレン鎖であり、Ｚはフェニル基、チエニル基、イミ
   ダゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジ
   ニル基、ビフェニル基もしくはナフチル基を示し、低級
   アルキル基及びハロゲン原子から選択される１、２また
   は３個の置換基を有していても良い、で表される請求項
   １記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹ 、Ｒ² 、又はＲ³ が独立に、水素原
   子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ハロゲン
   原子、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（Ｒａお
   よびＲｂは前記に記載の通り）、低級アルコキシカルボ
   ニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、ＮＲａＣＯ
   ＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記
   に記載の通り）、またはヒドロキシル低級アルキル基を
   示すか、または更にＲ¹とＲ² 、もしくはＲ² とＲ³ が
   結合したＣ2 〜Ｃ5 のアルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5
   のアルケニレン基を形成する（但し、環を形成しない場
   合、Ｒ ¹，Ｒ²，Ｒ³の少くとも一つは低級アルキル基を
   示す）、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子から選択
   される１、２または３個の置換基を有していても良く、
   Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1
   〜Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイル基を
   示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択される
   １、２または３個の置換基を有していても良い、で表さ
   れる請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容さ
   れる塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ³ が独立に、水素原
   子、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、ＮＲａＣ
   ＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記
   に記載の通り）、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
   モイル基またはＮＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護
   体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）を示すか、ま
   たは更にＲ¹ とＲ² 、もしくはＲ² とＲ³ が結合したＣ
   2 〜Ｃ5 のアルキレン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニ
   レン基を形成する（但し、環を形成しない場合、Ｒ¹ 、
   Ｒ² 、Ｒ³ の少くとも１つは低級アルキル基を示す）、
   Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子から選択される
   １、２または３個の置換基を有していても良く、Ａは水
   素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4
   の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイル基を示し、
   ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択される１、２
   または３個の置換基を有していても良い、で表される請
   求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される
   塩。
5. 【請求項５】Ｒ¹ 、Ｒ² 、又はＲ³ が独立に、水素原
   子、低級アルキル基、ＮＲａＣＯＲｂで示されるアミノ
   保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）またはＮ
   ＲａＣＯＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲ
   ｂは前記に記載の通り）を示すか、または更にＲ¹ とＲ
   ² 、もしくはＲ² とＲ³ が結合したＣ2 〜Ｃ5 のアルキ
   レン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニレン基を形成する
   （但し、環を形成しない場合、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ の少く
   とも一つは低級アルキル基を示す）、Ｚはフェニル基を
   表し、ハロゲン原子から選択される１、２または３個の
   置換基を有していても良く、Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4
   の低級アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 の低級アルコキシ基
   を示し、Ｇはベンゾイル基を示し、ハロゲン原子、低級
   アルコキシ基から選択される１、２または３個の置換基
   を有していても良い、で表される請求項１記載の化合物
   またはその薬理学的に許容される塩。
6. 【請求項６】Ｒ¹ とＲ² が結合したＣ2 〜Ｃ5 のアルキ
   レン基、またはＣ2 〜Ｃ5 のアルケニレン基を形成し、
   Ｒ³ が水素原子、低級アルキル基、アリール基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、ヒドロキシ低級アルキル基、Ｎ
   ＲａＣＯＲｂで示されるアミノ保護体（ＲａおよびＲｂ
   は前記に記載の通り）またはＮＲａＣＯＯＲｂで示され
   るアミノ保護体（ＲａおよびＲｂは前記に記載の通り）
   を示し、Ｚはフェニル基を表し、ハロゲン原子から選択
   される１、２または３個の置換基を有していても良く、
   Ａは水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の低級アルキル基またはＣ1
   〜Ｃ4 の低級アルコキシ基を示し、Ｇはベンゾイル基を
   示し、ハロゲン原子、低級アルコキシ基から選択される
   １，２または３個の置換基を有していても良い、で表さ
   れる請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容さ
   れる塩。
7. 【請求項７】以下の化合物から選択される請求項１記載
   の化合物またはその薬理学的に許容される塩。２−
   ［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
   −３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
   ２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬剤学的
   に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル
   −Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミ
   ド、あるいはその薬剤学的に許容される塩。２−
   ［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
   −３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−
   メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
   理学的に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベン
   ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
   フェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン
   酸、あるいはその薬理学的に許容される塩。１０−アミ
   ノ−２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
   ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
   ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
   される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
   メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
   チル］−１０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あ
   るいはその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４
   −（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，
   ４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−アセチルアミ
   ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
   される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
   メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
   チル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはそ
   の薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−
   ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
   ロロフェニル）ブチル］−１０−メトキシカルボニルア
   ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
   される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
   メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
   チル］−１０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニ
   ル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
   に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル
   −Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）ブチル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるい
   はその薬理学的に許容される塩。２−［（±）−４−
   （Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
   −ジクロロフェニル）ブチル］−１０−ベンゾイルアミ
   ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
   される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
   メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
   チル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４，６，
   ７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
   フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
   −［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
   ノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−
   １，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
   ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学
   的に許容される塩。２−［（±）−４−（Ｎ−ベンゾイ
   ル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフ
   ェニル）ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
   リジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。
8. 【請求項８】以下の化合物から選択される請求項１記載
   の化合物またはその薬理学的に許容される塩。２−
   ［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
   −３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１，
   ２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
   に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
   −Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボキサミ
   ド、あるいはその薬理学的に許容される塩。２−
   ［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ
   −３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−
   メトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬
   理学的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベン
   ゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロ
   フェニル）ブチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−
   ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−カルボン
   酸、あるいはその薬理学的に許容される塩。１０−アミ
   ノ−２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチ
   ル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブチ
   ル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
   される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
   メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
   チル］−１０−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あ
   るいはその薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４
   −（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，
   ４−ジクロロフェニル）ブチル］−１０−アセチルアミ
   ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
   される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
   メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
   チル］−１０−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
   ロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはそ
   の薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−
   ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジク
   ロロフェニル）ブチル］−１０−メトキシカルボニルア
   ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
   される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
   メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
   チル］−１０−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニ
   ル）アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
   ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的
   に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル
   −Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニ
   ル）ブチル］−１０−クロロ−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるい
   はその薬理学的に許容される塩。２−［（−）−４−
   （Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４
   −ジクロロフェニル）ブチル］−１０−ベンゾイルアミ
   ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］
   ［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学的に許容
   される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−
   メチル）アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）ブ
   チル］−１０−アセチルアミノ−１，２，３，４，６，
   ７，８，９−オクタヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナ
   フチリジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。２
   −［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミ
   ノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ブチル］−
   １，２，３，４，６，７，８，９−オクタヒドロ−ベン
   ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、あるいはその薬理学
   的に許容される塩。２−［（−）−４−（Ｎ−ベンゾイ
   ル−Ｎ−メチル）アミノ−３−（３，４−ジフルオロフ
   ェニル）ブチル］−１０−アセチルアミノ−１，２，
   ３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
   リジン、あるいはその薬理学的に許容される塩。
9. 【請求項９】下記一般式（２） 【化２】 （Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に記載の通り）で表される
   ５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
   および下記一般式（３） 【化３】 （Ｘ、Ｙ、Ｚ，ＡおよびＧは前記に記載の通り）のアル
   デヒドを用い、還元的アルキル化によって得られる、請
   求項１〜８のいずれかに記載の化合物を製造する方法。
10. 【請求項１０】下記一般式（２） 【化４】 （Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に記載の通り）で表される
    化合物を下記一般式（４） 【化５】 （Ｘ、Ｙ、Ｚ，ＡおよびＧは前記に記載の通りである。
    Ｑはハロゲン原子、またはＲ４ＳＯ２Ｏ−基であり、Ｒ
    ４は低級アルキル基、アリール基、トリフルオロメチル
    基を示す）で表される化合物によってＮ−アルキル化す
    ることにより、得られる請求項１〜８のいずれかに記載
    の化合物を製造する方法。
11. 【請求項１１】請求項１〜８いずれか記載の化合物また
    はその薬理学的に許容される塩、および薬剤学的に許容
    される希釈剤またはキャリアーを含む医薬。
12. 【請求項１２】下記一般式（５） 【化６】 （Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記に記載の通りである。ただ
    し、２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
    ６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−９−メチル−チエノ
    ［３，２−ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，２，３，
    ４−テトラヒドロ−１０−フェニル−ベンゾ［ｂ］
    ［１，６］ナフチリジン、６，７，８，９−テトラヒド
    ロ−５−フェニル−ピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナ
    フチリジン、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン
    −１０−アミン、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベン
    ゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−１，６−ナフ
    チリジン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−メチル
    −ピリド［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン、８−
    フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ
    ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン、
    １，２，３，４−テトラヒドロ−１０−メチル−ベンゾ
    ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、２，３，５，６，７，
    ８−ヘキサヒドロ−９−メチル−チエノ［３，２−ｂ］
    ［１，６］ナフチリジン、１，２，３，４−テトラヒド
    ロ−８−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，
    ６］ナフチリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−
    ３−カルボン酸エチルエステル、１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチ
    リジン−１０−アミン、２，３，４，６，７，８−ヘキ
    サヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，６］ナフチ
    リジン、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１０−アミン、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ニトロ−１，６−
    ナフチリジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−９−フ
    ェニル−チアゾロ［４，５−ｂ］［１，６］ナフチリジ
    ン、８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１０
    −フェニル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、
    ５，６，７，８−テトラヒドロ−２，３−ジメチル−４
    −フェニル−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリ
    ジン、８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
    Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン−１
    ０−アミン、１，２，３，４，６，７，８，９−オクタ
    ヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフチリジン、６，
    ７，８，９−テトラヒドロ−５−メチルピリド［２，３
    −ｂ］［１，６］ナフチリジン、１，２，３，４−テト
    ラヒドロ−８−メトキシ−ベンゾ［ｂ］［１，６］ナフ
    チリジン−１０−アミン、５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−２−メチル−１，６−ナフチリジン、は除く）で表
    される化合物。
13. 【請求項１３】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするタキ
    キニン受容体拮抗剤。
14. 【請求項１４】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    またはその薬理学上許容される塩を有効成分とするＮＫ
    −２受容体拮抗剤。
15. 【請求項１５】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする気管
    支炎、頻尿、尿失禁、大腸炎の予防または治療剤。
16. 【請求項１６】請求項１〜８のいずれかに記載の化合物
    またはその薬理学上許容される塩を有効成分とする喘息
    の予防または治療剤。