JP2000001541A - アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 化合物ないしは薬剤の抗原性の低減および安
定化のみならず、体内滞留時間の延長などの目的をもっ
て、リン脂質を修飾するために使用され、しかも修飾さ
れたリン脂質を用いた脂肪乳剤、リポソームの毒性が少
なく、さらに副生物の生成が少ないアミノ基含有ポリオ
キシアルキレン化合物を提供すること。 【解決手段】式（１）で示されるアミノ基含有ポリオキ
シアルキレン化合物 【化１】（ただし、Ｒ¹は水素原子、炭素数１〜２４の
炭化水素基または炭素数１〜２４のアシル基、Ｒ²は炭
素数３〜４の炭化水素基、Ｒ³は炭素数１〜１０の炭化
水素基、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ｎ
はオキシエチレン基の平均付加モル数で１〜１０００、
ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル
数、ｎ／（ｎ＋ｍ）は０．８以上、オキシエチレン基と
炭素数３〜４のオキシアルキレン基の付加状態はブロッ
ク状またはランダム状でもよい。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はグリセリンのα、β
位にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にアミノ基を
有するポリオキシアルキレン化合物に関する。さらに詳
しくは、ポリペプチド、生理活性蛋白質、酵素などへの
ポリオキシアルキレン修飾や脂肪乳剤、リポソームなど
の薬物送達システム（以下ドラッグデリバリーシステム
という。）におけるポリオキシアルキレン基の修飾など
主として医薬用途に用いられる末端アミノ基を有するポ
リオキシアルキレン化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまでポリオキシアルキレングリコー
ルの末端水酸基をアミノ基に置換した化合物は潤滑油
（特公昭５４−７４５８５４号公報）あるいは合成樹脂
添加剤（特開昭５７−３６１１５号公報）が記載されて
おり、幅広く利用されている。また、近年になり、ポリ
オキシアルキレン化合物がドラッグデリバリーシステム
の重要な担体として注目を集めるようになり、ポリオキ
シアルキレン化合物にアミノ基やカルボキシル基を導入
した化合物についても研究が盛んに行われるようになっ
ている。なかでも、２本のポリオキシアルキレン鎖を持
つ化合物は特開平３−７２４６９号公報に示されている
トリアジン環を介した２，４−ビス（Ｏ−メトキシポリ
エチレングリコール）−６−クロロ−Ｓ−トリアジン
（以下「活性化ＰＥＧ２」という）が知られている。ま
た、ポリオキシアルキレン基の側鎖に多数のアミノ基を
持つポリオキシアルキレン化合物も知られている。（特
開平８−４８７６４号公報）

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】特に、ポリオキシアル
キレン化合物で修飾したリン脂質を用いた脂肪乳剤、リ
ポソームにおいては抗原性（免疫反応性）の低減、内包
した薬剤の安定性のみならず、体内滞留時間の延長効果
が得られるとされている。ところが、これら従来のアミ
ノ基含有ポリオキシアルキレン化合物は、例えば一本鎖
の末端アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物の場
合、これを用いて対象物質を修飾すると、一本鎖である
が故にポリオキシアルキレンの持つ体内滞留時間の延長
効果が十分に発揮できないケースが多々ある。また、前
述した活性化ＰＥＧ２はトリアジン環を持つため、医薬
品として体内に投与した場合、毒性が生じる可能性があ
る。さらに、ポリオキシアルキレン骨格の側鎖に多数の
アミノ基を持つものは、反応点がたくさんあるため、修
飾反応を制御するのが難しく、単一の化合物を得ること
が困難である。

【０００４】本発明の目的は、化合物ないしは薬剤の抗
原性の低減および安定化のみならず、体内滞留時間の延
長などの目的をもって、リン脂質を修飾するために使用
され、しかも修飾されたリン脂質を用いた脂肪乳剤、リ
ポソームの毒性が少なく、さらに副生物の生成が少ない
アミノ基含有ポリオキシアルキレン化合物を提供するこ
とである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、グリセリンのα、
β位にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にアミノ基
を有するポリオキシアルキレン化合物が、上記した目的
を達成できることを見出し、本発明に到達した。すなわ
ち、本発明は式（１）で示されるアミノ基を含有するポ
リオキシアルキレン化合物である。

【０００６】

【化２】

【０００７】（ただし、Ｒ¹は水素原子、炭素数１〜２
４の炭化水素基または炭素数１〜２４のアシル基、Ｒ²
は炭素数３〜４の炭化水素基、Ｒ³は炭素数１〜１０の
炭化水素基、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基、ｎはオキシエチレン基の平均付加モル数で１〜１０
００、ｍは炭素数３〜４のオキシアルキレン基の平均付
加モル数、ｎ／（ｎ＋ｍ）は０．８以上、オキシエチレ
ン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基の付加状態は
ブロック状またはランダム状でもよい。）

【０００８】

【発明の実施の形態】式（１）においてＲ¹で示される
炭素数１〜２４の炭化水素基としては、脂肪族炭化水素
基として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、第三ブチル基、ペン
チル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘプチル
基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、イソノニル
基、デシル基、ドデシル基、イソトリデシル基、テトラ
デシル基、ヘキサデシル基、イソセチル基、オクタデシ
ル基、イソステアリル基、オクチルドデシル基、ドコシ
ル基、デシルテトラデシル基などの直鎖または分岐状の
アルキル基；芳香族炭化水素基として、ブチルフェニル
基、ジブチルフェニル基、オクチルフェニル基、ジノニ
ルフェニル基、α−メチルベンジルフェニル基などのア
リール基、ベンジル基などのアラルキル基およびクレジ
ル基が挙げられる。

【０００９】また、炭素数１〜２４のアシル基として
は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、カプリル
酸、２−エチルヘキサン酸、イソノナン酸、カプリン
酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパ
ルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、アラキ
ン酸、ベヘン酸、パルミトレイン酸、安息香酸、ヒドロ
キシ安息香酸、桂皮酸、没食子酸などに由来するアシル
基が挙げられる。これらのなかでも、Ｒ¹としては、水
素原子および炭素数１〜４の直鎖のアルキル基が好まし
い。なお、式（１）中にはＲ¹が２つ存在するが、これ
らは同一または異なっていてもよい。

【００１０】Ｒ²で示される炭素数３〜４の炭化水素基
としては、重合性不飽和基をもつ炭化水素基に由来する
基、好ましくはアリル基、メタリル基など二重結合をも
つ炭化水素基に由来するトリメチレン基、イソブチレン
基などの直鎖または分岐状のアルキレン基などが挙げら
れる。

【００１１】Ｒ³で示される炭素数１〜１０の炭化水素
基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、
トリメチレン基などの直鎖または分岐状のアルキレン
基、フェニレン基、ベンジル基などの２価の芳香族炭化
水素基が挙げられる。なかでも、メチレン基およびエチ
レン基が好ましい。

【００１２】ＡＯで示される炭素数３〜４のオキシアル
キレン基のアルキレン部位は、直鎖または分岐状のいず
れでもよく、このようなオキシアルキレン基として、た
とえば、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、
オキシブチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げ
られる。

【００１３】ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数
で１〜１０００であり、ｍは炭素数３〜４のオキシアル
キレン基の平均付加モル数であって、ｎ／（ｎ＋ｍ）は
０．８以上、好ましくは０．９以上、より好ましくは
１．０である。ｎ／（ｎ＋ｍ）が１．０未満の場合、オ
キシエチレン基と炭素数３〜４のオキシアルキレン基の
付加状態はブロック状でもランダム状でもよい。

【００１４】式（１）で表される本発明のアミノ基含有
ポリオキシアルキレン化合物は、例えば、以下のように
して製造することができる。まず式（２）

【００１５】

【化３】

【００１６】（式中、Ｒ²'は重合性不飽和基をもつ炭化
水素基、好ましくはアリル基あるいはメタリル基などの
炭素数３〜４の二重結合含有炭化水素基を示す。）で表
される化合物に、エチレンオキシド単独あるいはエチレ
ンオキシドおよび炭素数３〜４のアルキレンオキシドを
付加させる。この際、化合物（２）にエチレンオキシド
を付加させた後、炭素数３〜４のアルキレンオキシドを
付加させてもよいし、エチレンオキシドと炭素数３〜４
のアルキレンオキシドを混合して一度に付加反応を行っ
てもよい。エチレンオキシドと炭素数３〜４のアルキレ
ンオキシドの付加モル数の比率は、全体のオキシアルキ
レン鎖の親水性を保つため、オキシエチレン基が８０％
以上になるようにする。

【００１７】具体的には、まず化合物（２）を反応釜に
仕込み、窒素置換を行い、１００〜１４０℃でアルキレ
ンオキシド（エチレンオキシド単独、あるいはエチレン
オキシドと炭素数３〜４のアルキレンオキシドとの混合
物）を圧入し、反応させる。反応終了後、減圧下で未反
応アルキレンオキシドを除去し、８０℃に冷却し、リン
酸、塩酸などの酸を加えて中和し、脱水およびろ過を行
い、式（３'）

【００１８】

【化４】

【００１９】（式中の記号は前記と同様）で表される化
合物を得る。必要に応じて末端水酸基をアルキル化ある
はアシル化するなど、炭化水素基の導入を行って式
（３''）

【００２０】

【化５】

【００２１】（式中、Ｒ¹'は炭素数１〜２４の炭化水素
基または炭素数１〜２４のアシル基を示し、その他の記
号は前記と同様）で表される化合物となる。例えば、ア
ルキル化反応は、Ｒ¹で示される炭化水素基を有するア
ルキルハライド（ハロゲン化アルキル）、アルケニルハ
ライドなどのアルキル化剤を、化合物（３'）の水酸基
に対して１．１〜３．０倍モル加え、９０〜１２０℃で
２〜５時間反応を行い、水洗し、未反応物を除去し、中
和、脱水およびろ過を行う。

【００２２】アシル化の反応は、Ｒ¹で示されるアシル
基を有するハロゲン化アシルやカルボン酸無水物などの
アシル化剤を化合物（３'）の水酸基に対して１．１〜
２．０倍モル加え、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下、
１１０〜１４０℃で９時間、脱水縮合反応を行い、吸着
剤処理し、脱水およびろ過を行う。上記したハロゲン化
物やカルボン酸無水物中のＲ¹が芳香族炭化水素基であ
る化合物を用いた場合、芳香族炭化水素基が導入され
る。この場合の反応条件も上記したアルキル化およびア
シル化に準じる。このようにして得た式（４）

【００２３】

【化６】

【００２４】（式中の各記号は前記と同様）で表される
化合物に、式（５） ＨＳ−Ｒ³−ＮＨ₂・ＨＣｌ （５） （式中、Ｒ³は前記と同様）で表される化合物（４）中
のアリル基またはメタリル基に対して１．５〜１０倍モ
ル加え、例えばメタノール、エタノールなどのアルコー
ル中で３０〜４０℃で３〜７時間反応させ、アミノ基の
導入を行う。反応終了後、１ＮＮａＯＨ水溶液でｐＨを
９に調整した後、アルコールを留去し、反応混合物をク
ロロホルムやジクロロメタンなどの溶媒に溶解し、その
後水洗して未反応の化合物（５）を除去する。ついで溶
媒を留去したのちろ過を行い、式（１）の化合物を得
る。

【００２５】本発明のアミノ基含有ポリオキシアルキレ
ン化合物は、主にアドレアマイシン、シスプラチンなど
の抗癌剤を内包するドラッグデリバリーシステムの一種
である脂肪乳剤、リポソームの基材であるリン脂質への
化学修飾が考えられる。ポリオキシアルキレン基で修飾
されることにより、脂肪乳剤およびリポソーム自身の安
定性を高めるだけでなく、血中滞留時間の延長効果が期
待される。

【００２６】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
する。 製造例１ グリセリンモノアリルエーテル６６ｇ（０．５モル）と
水酸化カリウム１ｇを５リットル容オートクレーブに仕
込み、系内を窒素ガスに置換した後、１２０℃に昇温し
た。次いでエチレンオキシド２４４０ｇ（５５モル）を
圧入後、１３０±５℃で１時間反応を行った。次いで、
窒素ガスを通じながら減圧下（２００ｍｍＨｇ、０．５
時間）、未反応のエチレンオキシドを除去し８０℃まで
冷却した。その後、１０重量％塩酸水溶液でｐＨを７．
０に調整し、１００±５℃で１００ｍｍＨｇ、１時間脱
水を行った。次いで反応混合物を８０℃に冷却し、析出
した塩を濾別して化合物２３８０ｇを得た。得られた化
合物の水酸基価は２２．４（計算値は２３．０）、不飽
和度は０．１９（計算値は０．２）であった。なお、水
酸基価はＪＩＳ Ｋ−１５５７ ６．４（１９７０）の
方法に準じて、不飽和度はＪＩＳ Ｋ−１５５７ ６．
７（１９７０）の方法に準じて測定した。化合物の赤外
線吸収スペクトルを図１に示す。ゲルパーミエーション
クロマトグラフィー（以下ＧＰＣという。）の分析結果
を図２および表１に示す。ＧＰＣの分析条件は以下の通
りである。 ＧＰＣシステム：ＳＹＳＴＥＭ−１１（昭和電工株式会
社製） ＧＰＣカラム：ＳＨＯＤＥＸ ＫＦ−８０４Ｌ ×３ 展開液：ＴＨＦ 流速：１ｍｌ／ｍｉｎ サンプル濃度：０．１５ｗｔ％ カラムオーブン温度：４０℃

【００２７】

【表１】

【００２８】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果は以下の通
りである。¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝５．２ｐｐｍ （Ｃ＝ＣＨ₂ ） δ＝５．９ｐｐｍ （−ＣＨ＝） 出発原料、反応条件および分析値より、得られた化合物
は式（６）

【００２９】

【化７】

【００３０】で表される化合物（分子量：５００９）と
推定した。

【００３１】製造例２ グリセリンモノアリルエーテル６６ｇ（０．５モル）と
水酸化カリウム０．６ｇを５リットル容オートクレーブ
に仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、１００℃に昇
温した。次いでエチレンオキシド１３４０ｇ（３０モ
ル）、プロピレンオキシド１１０ｇ（２モル）を計量槽
に計り取り、均一になるまで混合した。１１０±５℃、
１０ｋｇ／ｃｍ²以下の条件で計量槽よりエチレンオキ
シドとプロピレンオキシド混合物を８時間かけて圧入し
た。圧入後、一時間反応を行い、次いで、窒素ガスを通
じながら２００ｍｍＨｇの減圧下、３０分間で未反応の
エチレンオキシドとプロピレンオキシドを除去した後、
８０℃まで冷却した。その後、１０重量％塩酸水溶液で
ｐＨを７．０に調整し、１００±５℃、１００ｍｍＨｇ
の条件で１時間脱水を行った。次に８０℃に冷却して、
析出した塩を濾別して化合物１４４０ｇを得た。

【００３２】得られた化合物の水酸基価は３６．４（計
算値は３６．２）、不飽和度は０．３０（計算値は０．
３２）であった。なお、水酸基価および不飽和度は、製
造例１と同様にして測定した。ＧＰＣの分析結果を図３
および表２に示す。ＧＰＣの分析条件は製造例１とし
た。

【００３３】

【表２】

【００３４】出発原料、反応条件および上記の分析値よ
り得られた化合物は式（７）

【００３５】

【化８】

【００３６】で表される化合物（分子量：３０８２）と
推定した。

【００３７】製造例３ 製造例２で得られた式（６）の化合物１０００ｇ（０．
３２モル）と水酸化カリウム１５０ｇを５リットル容オ
ートクレーブに仕込み、系内を窒素ガスに置換した後、
１００℃に昇温した。次いでメチルクロリド４３．５ｇ
（０．８４モル）を１００±５℃の条件下で仕込んだ。
４時間反応後、８０℃に冷却し、窒素ガスを通じながら
減圧下（２００ｍｍＨｇ以下）で０．５時間、未反応の
メチルクロリドを除去した。次いで５００ｇの水を系中
に加え撹拌を行った後、静置して分層を行い下層の過剰
のアルカリ分を取り除いた。その後、１０重量％塩酸水
溶液でｐＨを７．０に調整し、１００±５℃、１００ｍ
ｍＨｇの条件で１時間脱水を行った。次に８０℃に冷却
し、析出した塩を濾別して化合物９５５ｇを得た。得ら
れた化合物の水酸基価は０．０４（計算値は０）、不飽
和度は０．２９（計算値は０．３２）であった。なお、
水酸基価および不飽和度は製造例１と同様にして測定し
た。ＧＰＣの分析結果を図４および表３に示す。ＧＰＣ
の分析条件は製造例１と同じとした。

【００３８】

【表３】

【００３９】出発原料、反応条件および上記の分析値よ
り、得られた化合物は式（８）

【００４０】

【化９】

【００４１】で表される化合物（分子量：３１１０）と
推定した。

【００４２】実施例１ 四つ口フラスコに式（５）の化合物としてアミノエタン
チオール（ＨＳＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂・ＨＣｌ）４５．４ｇ
（０．４モル）を入れ、かき混ぜながら温度を３５±５
℃に保持した。次いで製造例１で合成した式（６）の化
合物５００ｇ（０．１モル）をメタノール５００ｇに溶
解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに５時間かけ
て滴下した。全量滴下終了後、さらに４０±５℃で５時
間保持して反応を続けた。反応後、１ＮＮａＯＨ水溶液
でｐＨを９に調整した。次に６０±１０℃、２００ｍｍ
Ｈｇ以下の減圧下でメタノールを留去したのち、反応混
合物をクロロホルム１０００ｇに再び溶解させた。次に
全量を分液ロートに移し、飽和食塩水１リットルで３回
水洗し、未反応のアミノエタンチオールを除去した。次
いで１１０±１０℃、窒素雰囲気下、５０ｍｍＨｇ以下
の減圧下でクロロホルムおよび水を留去し、析出した食
塩をろ過により除去し、化合物（分子量５０８６）４７
２ｇを得た。得られた化合物の一級アミン価は１１．３
（計算値は１１．０）、不飽和度０．０１（計算値は
０）であった。

【００４３】なお、一級アミン価は塩酸滴定により求め
た全アミン価の値より、サリチルアルデヒドとサンプル
を反応させた後、塩酸滴定より求めた二級アミン価と三
級アミン価の値を差し引いた値である。酸価の測定はＪ
ＩＳ Ｋ−１５５７，６．６（１９７０）の方法に準じ
て行った。不飽和度は製造例１と同様にして測定した。
赤外線吸収スペクトルを図５に示す。¹Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルの結果は以下の通りである。¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝１．８５ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂） δ＝２．７５ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ −Ｓ−
ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂） δ＝２．６５ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＨ₂） δ＝３．４０ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂ＣＨ₂ −ＮＨ₂） 出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた
化合物は式（９）

【００４４】

【化１０】

【００４５】の化合物（分子量：５０８６）と推定し
た。

【００４６】実施例２ 四つ口フラスコに式（５）の化合物としてアミノメタン
チオール（ＨＳＣＨ₂ＮＨ₂・ＨＣｌ）４０．０ｇ（０．
４モル）を入れ、かき混ぜながら温度を３５±５℃に保
持した。次いで製造例１で合成した式（６）の化合物５
００ｇ（０．１モル）をメタノール５００ｇに溶解さ
せ、滴下ロートにより四つ口フラスコに５時間かけて滴
下した。全量滴下終了後、さらに４０±５℃で５時間保
持して反応を続けた。反応後、１ＮＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈを９に調整した。次に６０±１０℃、２００ｍｍＨｇ
以下の減圧下でメタノールを留去したのち、反応混合物
をクロロホルム１０００ｇに再び溶解させた。次に全量
を分液ロートに移し、飽和食塩水１リットルで３回水洗
し、未反応のアミノエタンチオールを除去した。次いで
１１０±１０℃、窒素雰囲気下、５０ｍｍＨｇ以下の減
圧下でクロロホルムおよび水を留去し、析出した食塩を
ろ過により除去し、化合物（分子量５０７４）４７２ｇ
を得た。得られた化合物の一級アミン価は１１．４（計
算値は１１．０）、不飽和度０．０１（計算値は０）で
あった。なお、一級アミン価および不飽和度は実施例１
と同様にして測定した。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルの結果
は以下の通りである。¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝１．８５ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂−ＮＨ₂） δ＝２．７５ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ −Ｓ−
ＣＨ₂−ＮＨ₂） δ＝３．７４ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂ −ＮＨ₂） 出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた
化合物は式（１０）

【００４７】

【化１１】

【００４８】の化合物（分子量：５０７４）と推定し
た。

【００４９】実施例３ 四つ口フラスコに式（５）の化合物としてアミノエタン
チオール（ＨＳＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂・ＨＣｌ）７２．６ｇ
（０．６４モル）を入れ、かき混ぜながら温度を３５±
５℃に保持した。次いで製造例２で合成した式（７）の
化合物５００ｇ（０．１６モル）をメタノール５００ｇ
に溶解させ、滴下ロートにより四つ口フラスコに５時間
かけて滴下した。全量滴下終了後、さらに４０±５℃で
５時間保持して反応を続けた。反応後、１ＮＮａＯＨ水
溶液でｐＨを９に調整した。次に６０±１０℃、２００
ｍｍＨｇ以下の減圧下でメタノールを留去したのち、反
応混合物をクロロホルム１０００ｇに再び溶解させた。
次に全量を分液ロートに移し、飽和食塩水１リットルで
３回水洗し、未反応のアミノエタンチオールを除去し
た。次いで１１０±１０℃、窒素雰囲気下、５０ｍｍＨ
ｇ以下の減圧下でクロロホルムおよび水を留去し、析出
した食塩をろ過により除去し、化合物（分子量３１５
９）４７０ｇを得た。得られた化合物の一級アミン価は
１７．９（計算値は１７．８）、不飽和度０．０２（計
算値は０）であった。なお、一級アミン価および不飽和
度は実施例１と同様にして測定した。¹Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルの結果は以下の通りである。¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ／ＴＭＳ） δ＝１．８５ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂） δ＝２．７５ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ −Ｓ−
ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ₂） δ＝２．６５ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂ ＣＨ₂−ＮＨ₂） δ＝３．４０ｐｐｍ （−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−
ＣＨ₂ＣＨ₂ −ＮＨ₂） 出発原料、反応条件および上記の分析値より、得られた
化合物は式（１１）

【００５０】

【化１２】

【００５１】の化合物（分子量：３１５９）と推定し
た。

【００５２】試験例１ 油成分として、精製大豆油２００ｇ、薬物としてデキサ
メタゾンパルミテート（以下ＤＰＡＬという。）４ｇ、
実施例１で得られた式（９）の化合物でＰＥＧ修飾を行
った式（１２）で示されるジステアロイルホスファチジ
ルエタノールアミン（以下ＰＥＧ２−ＤＳＰＥとい
う。）５ｇ、および卵黄レシチン（以下ＹＰＬとい
う。）７ｇを混合して調整した脂肪乳剤を用い、この脂
肪乳剤をラット静脈内に投与し（２００ｍｇＴＧ／ｋｇ
体重）、血しょう中のＤＰＡＬレベルを液体クロマトグ
ラフィーにより測定した。その結果を図６に示す。

【００５３】

【化１３】

【００５４】比較試験例１ 試験例１で使用した化合物（１２）の代わりに一本鎖の
ポリエチレングリコールで修飾を行った式（１３）で示
されるジステアロイルホスファチジルエタノールアミン
（以下、ＰＥＧ１−ＤＳＰＥという。）５ｇを用いたこ
と以外は試験例１と同様に行った。その結果を図６に示
す。

【００５５】

【化１４】

【００５６】比較試験例２ 試験例１で調整された薬物含有脂肪乳剤とＰＥＧ２−Ｄ
ＳＰＥを用いず、卵黄レシチン（ＹＰＬ）１２ｇを用い
たこと以外は試験例１と同様に行った。その結果を図６
に示す。図６よりＤＰＡＬの血しょう中レベルは、ＰＥ
Ｇ２−ＤＳＰＥ＞ＰＥＧ１−ＤＳＰＥ＞ＹＰＬの順に高
い値を維持する結果が得られた。

【００５７】

【発明の効果】本発明の化合物はグリセリンのα、β位
にポリオキシアルキレン鎖を持ち、γ位にアミノ基を持
つ化合物であり、末端にアミノ基を有することにより、
ドラッグデリバリーシステムの一環を担う、脂肪乳剤お
よびリポソームの成分であるリン脂質と容易に反応する
ことができる。また、本発明の化合物はリン脂質に修飾
を行うことにより、内包したアドレアマイシン、シスプ
ラチンなど制癌剤の免疫原生の向上、安定化のみなら
ず、血中滞留時間の延長効果が発揮でき、毒性も少な
く、さらに副生物の生成が少ない。

【図面の簡単な説明】

【図１】製造例１で得た化合物の赤外吸収スペクトルを
示す。

【図２】製造例１で得た化合物のＧＰＣの微分積分分子
量分布曲線を示す。

【図３】製造例２で得た化合物のＧＰＣの微分積分分子
量分布曲線を示す。

【図４】製造例３で得た化合物のＧＰＣの微分積分分子
量分布曲線を示す。

【図５】実施例１で得た化合物の赤外吸収スペクトルを
示す。

【図６】試験例１、比較試験例１および２で得た血しょ
う中のＤＰＡＬレベルの評価結果を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１）で示されるアミノ基含有ポリオキ
   シアルキレン化合物。 【化１】 （ただし、Ｒ¹は水素原子、炭素数１〜２４の炭化水素
   基または炭素数１〜２４のアシル基、Ｒ²は炭素数３〜
   ４の炭化水素基、Ｒ³は炭素数１〜１０の炭化水素基、
   ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン基、ｎはオキシ
   エチレン基の平均付加モル数で１〜１０００、ｍは炭素
   数３〜４のオキシアルキレン基の平均付加モル数、ｎ／
   （ｎ＋ｍ）は０．８以上、オキシエチレン基と炭素数３
   〜４のオキシアルキレン基の付加状態はブロック状また
   はランダム状でもよい。）