JP2000001489A - 新規の３，４，７，８，９，１０―ヘキサヒドロ―６，１０―ジオキソ―６Ｈ―ピリダジノ［１，２―ａ］［１，２］ジアゼピン―１―カルボン酸誘導体、それらの製造方法及び薬剤の製造におけるそれらの使用 - Google Patents
新規の３，４，７，８，９，１０―ヘキサヒドロ―６，１０―ジオキソ―６Ｈ―ピリダジノ［１，２―ａ］［１，２］ジアゼピン―１―カルボン酸誘導体、それらの製造方法及び薬剤の製造におけるそれらの使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬の製造に用いられる次式（III）の化合
物を製造するのに用いることができる新規の化合物を提
供すること。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は１８個までの炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルアルキル基を表わし、アミン官
能基は遊離であっても保護されていてもよい。） 【解決手段】 本発明の主題は、新規の化合物としての
次式（Ｉ）の化合物にある。 【化２】 （式中、Ｒは水素原子又は１８個までの炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルアルキル基を表わし、アミン官
能基は遊離であっても保護されていてもよい。）
物を製造するのに用いることができる新規の化合物を提
供すること。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は１８個までの炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルアルキル基を表わし、アミン官
能基は遊離であっても保護されていてもよい。） 【解決手段】 本発明の主題は、新規の化合物としての
次式（Ｉ）の化合物にある。 【化２】 （式中、Ｒは水素原子又は１８個までの炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルアルキル基を表わし、アミン官
能基は遊離であっても保護されていてもよい。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、３，４，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボン酸の誘導体、それらの製造方法及び治療学上活
性な化合物の製造におけるそれらの使用に関する。
９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−
ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］ジアゼピン−１−
カルボン酸の誘導体、それらの製造方法及び治療学上活
性な化合物の製造におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、治療
学上活性な化合物の製造に用いることができる新規の化
合物を提供することにある。
学上活性な化合物の製造に用いることができる新規の化
合物を提供することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の主題は、新規の
化合物としての次式（Ｉ）の化合物にある：
化合物としての次式（Ｉ）の化合物にある：
【化１１】 （式中、Ｒは水素原子又は１８個までの炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルアルキル基を表わし、アミン官
能基は遊離であっても保護されていてもよい）。
るアルキル若しくはアルアルキル基を表わし、アミン官
能基は遊離であっても保護されていてもよい）。
【０００４】
【発明の実施の形態】Ｒは、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル若しく
はｔ−ブチル基、又はベンジル若しくはナフチル基を表
わす。アミン官能基が保護されている場合、その保護
は、アミンの保護のための標準的な方法に従って実施す
ることができ、本発明の主題は特に、次式（ＩＡ）に相
当する、式（Ｉ）においてアミン官能基が保護された化
合物にある：
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル若しく
はｔ−ブチル基、又はベンジル若しくはナフチル基を表
わす。アミン官能基が保護されている場合、その保護
は、アミンの保護のための標準的な方法に従って実施す
ることができ、本発明の主題は特に、次式（ＩＡ）に相
当する、式（Ｉ）においてアミン官能基が保護された化
合物にある：
【化１２】 ｛式中、Ｒは前記の意味を有し、Ｒ1及びＲ2は、（１）
Ｒ1が次の基：
Ｒ1が次の基：
【化１３】 （ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは１８個までの炭
素原子を有するアルキル若しくはアリール基又は１個若
しくは２個以上のヘテロ原子を含有する単環若しくは多
環式基を表わし、Ｘは水素原子、８個までの炭素原子を
有するアルキル基又は１４個までの炭素原子を有するア
リール基を表わす）の内の一つを表わし且つＲ2が水素
原子を表わすか、又は（２）Ｒ1とＲ2とが一緒になって
１個若しくは２個以上のヘテロ原子を含有する単環若し
くは多環式基を形成するか、のいずれかである｝。
素原子を有するアルキル若しくはアリール基又は１個若
しくは２個以上のヘテロ原子を含有する単環若しくは多
環式基を表わし、Ｘは水素原子、８個までの炭素原子を
有するアルキル基又は１４個までの炭素原子を有するア
リール基を表わす）の内の一つを表わし且つＲ2が水素
原子を表わすか、又は（２）Ｒ1とＲ2とが一緒になって
１個若しくは２個以上のヘテロ原子を含有する単環若し
くは多環式基を形成するか、のいずれかである｝。
【０００５】アミンを保護するために、環状化合物、例
えば次式：
えば次式：
【化１４】 の基又は次式：
【化１５】 の基を用いることができる。
【０００６】本発明のより特定的な主題は、式（ＩＡ）
においてＲ1とＲ2とが一緒になって１個又は２個以上の
ヘテロ原子を含有する多環式基を形成する化合物にあ
る。
においてＲ1とＲ2とが一緒になって１個又は２個以上の
ヘテロ原子を含有する多環式基を形成する化合物にあ
る。
【０００７】本発明の好ましい化合物の中では、次式
（ＩＡ1）：
（ＩＡ1）：
【化１６】 （式中、Ｒは８個までの炭素原子を有するアルキル基を
表わす）の化合物を挙げることができる。
表わす）の化合物を挙げることができる。
【０００８】本発明の全く特定的な主題は、式（Ｉ
Ａ1）においてＲが１，１−ジメチルエチル基を表わす
化合物にある。
Ａ1）においてＲが１，１−ジメチルエチル基を表わす
化合物にある。
【０００９】本発明の特に特定的な主題は、下記の実験
の部に調製方法を与えた式（ＩＡ1）の化合物にある。
の部に調製方法を与えた式（ＩＡ1）の化合物にある。
【００１０】本発明の主題はまた、次式（II）：
【化１７】 （式中、Ｒは前記の意味を有し、アミン官能基は保護さ
れているものとする）において６員環部分がラセミ形の
化合物に脱水素剤を作用させて式（Ｉ）の対応する化合
物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方
法にもある。
れているものとする）において６員環部分がラセミ形の
化合物に脱水素剤を作用させて式（Ｉ）の対応する化合
物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方
法にもある。
【００１１】本発明のより特定的な主題は、式（II）の
化合物が次式（IIＡ）：
化合物が次式（IIＡ）：
【化１８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲは前記の意味を有する）に相当
するものであることを特徴とする、前記方法にある。
するものであることを特徴とする、前記方法にある。
【００１２】本発明の主題はまた、強塩基、硫黄若しく
はセレン誘導体、次いで酸化剤を用いて、脱水素を実施
することを特徴とする、製造方法にもある。
はセレン誘導体、次いで酸化剤を用いて、脱水素を実施
することを特徴とする、製造方法にもある。
【００１３】本発明の方法の出発物質として用いられる
式（II）において６員環部分がラセミ形（ＳＲ＋ＳＳ）
の化合物は新規の化合物であり、従って本発明の主題の
一つである。これらは、下記の実験の部に示したように
して調製することができる。
式（II）において６員環部分がラセミ形（ＳＲ＋ＳＳ）
の化合物は新規の化合物であり、従って本発明の主題の
一つである。これらは、下記の実験の部に示したように
して調製することができる。
【００１４】例１において出発物質として用いられるラ
セミ化合物は、調製例１に示したようにして調製するこ
とができる。この調製は、次のように図式化することが
できる。
セミ化合物は、調製例１に示したようにして調製するこ
とができる。この調製は、次のように図式化することが
できる。
【化１９】
【化２０】
【化２１】
【００１５】この調製において用いられる出発物質は、
「J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1」(１９７９年) 第６
巻第１４５１〜１４５４頁又は「J. Chem. Soc. Chem.
Comm.」(１９７７年) 第６３５〜６３６頁に記載され又
はそれらに示されたようにして調製することができる。
「J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1」(１９７９年) 第６
巻第１４５１〜１４５４頁又は「J. Chem. Soc. Chem.
Comm.」(１９７７年) 第６３５〜６３６頁に記載され又
はそれらに示されたようにして調製することができる。
【００１６】本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物に
還元剤を作用させて次式（III）：
還元剤を作用させて次式（III）：
【化２２】 （式中、Ｒは前記の意味を有し、アミンは遊離であって
も保護されていてもよい）の化合物を得ることを特徴と
する、前記の式（Ｉ）の化合物の使用にもある。
も保護されていてもよい）の化合物を得ることを特徴と
する、前記の式（Ｉ）の化合物の使用にもある。
【００１７】本発明の特定的な主題は、次式（III
Ａ）：
Ａ）：
【化２３】 （式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は前記の意味を有する）の化合
物を製造するための式（ＩＡ）の化合物の使用にある。
物を製造するための式（ＩＡ）の化合物の使用にある。
【００１８】還元反応は、例えばラネーニッケル、炭素
上に担持させたパラジウム、タルク存在下の二酸化パラ
ジウム、アルミニウム存在下のロジウム又は炭素上に担
持させたルテニウムの存在下で水素を用いて実施するこ
とができる。本発明のより一層特定的な主題は、還元剤
がラネーニッケルの存在下の水素であることを特徴とす
る、前記使用にある。
上に担持させたパラジウム、タルク存在下の二酸化パラ
ジウム、アルミニウム存在下のロジウム又は炭素上に担
持させたルテニウムの存在下で水素を用いて実施するこ
とができる。本発明のより一層特定的な主題は、還元剤
がラネーニッケルの存在下の水素であることを特徴とす
る、前記使用にある。
【００１９】溶媒としては、酢酸、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ジメトキシエタン、ブタノ
ン、ＤＭＦ又はアセトニトリルを用いることができる。
ール、イソプロパノール、ジメトキシエタン、ブタノ
ン、ＤＭＦ又はアセトニトリルを用いることができる。
【００２０】式（IIIＡ）の化合物は、有用な薬理学的
性質を有する化合物を製造するのに用いることができる
化合物である。
性質を有する化合物を製造するのに用いることができる
化合物である。
【００２１】実験の部において調製した式（IIIＡ）の
化合物は既知の物質であり、その製造及び薬理学的性質
を有する化合物の製造におけるその使用は、例えばヨー
ロッパ特許公開第９４０９５号又は「J. Chem. Soc. Pe
rkin Trans. 1」(１９８６年) 第１０１１頁〜に記載さ
れている。
化合物は既知の物質であり、その製造及び薬理学的性質
を有する化合物の製造におけるその使用は、例えばヨー
ロッパ特許公開第９４０９５号又は「J. Chem. Soc. Pe
rkin Trans. 1」(１９８６年) 第１０１１頁〜に記載さ
れている。
【００２２】式（III）のその他の化合物は、前記特許
及び刊行物に記載されたものと同じ物質を製造するため
に同様の態様で用いることができる。
及び刊行物に記載されたものと同じ物質を製造するため
に同様の態様で用いることができる。
【００２３】ＳＲの形又はＳＲ＋ＳＳ混合物の形の式
（II）及び（IIＡ）の化合物、特に実験の部に調製方法
を与えた化合物は、それら自体本発明の主題である。
（II）及び（IIＡ）の化合物、特に実験の部に調製方法
を与えた化合物は、それら自体本発明の主題である。
【００２４】本発明の主題はまた、前記の式（III）又
は（IIIＡ）の化合物 （但し、 ・式（III）においてＲが水素原子又はｔ−ブチル基で
ある化合物 及び ・式（IIIＡ）においてＲが水素原子又はｔ−ブチル基
であり且つアミンがフタルイミドの形で保護された化合
物 を除く）にもある。
は（IIIＡ）の化合物 （但し、 ・式（III）においてＲが水素原子又はｔ−ブチル基で
ある化合物 及び ・式（IIIＡ）においてＲが水素原子又はｔ−ブチル基
であり且つアミンがフタルイミドの形で保護された化合
物 を除く）にもある。
【００２５】前記のＲがｔ−ブチルであり且つアミンが
フタルイミドの形で保護された化合物は、例えばヨーロ
ッパ特許公開第９４０９５号に記載されている。
フタルイミドの形で保護された化合物は、例えばヨーロ
ッパ特許公開第９４０９５号に記載されている。
【００２６】
【実施例】以下、実施例によって本発明を説明する。
【００２７】調製例１：９−（１，３−ジヒドロ−１，
３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−オ
クタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２−ジアゼピン−１−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル
３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−オ
クタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２−ジアゼピン−１−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル
【００２８】調製例ａ：ヘキサヒドロ−１，３（２Ｈ）
−ピリダジンジカルボン酸１−（フェニルメチル）３−
（１，１−ジメチルエチル） 「J. Chem. Soc. Chem. Comm.」(１９７７年) 第６３５
〜６３６頁又は「J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1」(１
９７９年) 第６巻、第１４５１〜１４５４頁ヘキサヒド
ロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１，１−
フェニルメチル１１．５０ｇ及びジクロルメタン１１５
ミリリットルを含有させた懸濁液に、２０℃において、
ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ９２０マイクロリットル、並びにトリク
ロルアセトイミド酸ｔ−ブチル１８．８５ｇ、シクロヘ
キサン４５．５ミリリットル及びジクロルメタン５７．
５ミリリットルを含有させた溶液を導入する。単離及び
精製処理の後に、所期の化合物が得られた。
−ピリダジンジカルボン酸１−（フェニルメチル）３−
（１，１−ジメチルエチル） 「J. Chem. Soc. Chem. Comm.」(１９７７年) 第６３５
〜６３６頁又は「J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1」(１
９７９年) 第６巻、第１４５１〜１４５４頁ヘキサヒド
ロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１，１−
フェニルメチル１１．５０ｇ及びジクロルメタン１１５
ミリリットルを含有させた懸濁液に、２０℃において、
ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ９２０マイクロリットル、並びにトリク
ロルアセトイミド酸ｔ−ブチル１８．８５ｇ、シクロヘ
キサン４５．５ミリリットル及びジクロルメタン５７．
５ミリリットルを含有させた溶液を導入する。単離及び
精製処理の後に、所期の化合物が得られた。
【００２９】調製例ｂ：γ−（クロルカルボニル）−
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）
−ブタン酸フェニルメチル ｔ−ブチルメチルエーテル８１ミリリットル中に、窒素
雰囲気下で、γ−カルボキシ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール（３Ｈ）ブタン酸フェニルメチル（ヨ
ーロッパ特許公開第９４０９５号）３０ｇを導入する。
この反応媒体を次いで０〜−２℃に冷却し、五塩化燐１
７ｇを添加する。この反応媒体を放置して周囲温度に戻
し、６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、４１℃にし、得ら
れた乾燥抽出物をトルエンを用いて連行する。得られた
生成物を周囲温度及び窒素雰囲気下に保ち、次いで使用
のためにＣＨ2Ｃｌ2中に希釈して０．５Ｍ溶液を得た。
１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ）
−ブタン酸フェニルメチル ｔ−ブチルメチルエーテル８１ミリリットル中に、窒素
雰囲気下で、γ−カルボキシ−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール（３Ｈ）ブタン酸フェニルメチル（ヨ
ーロッパ特許公開第９４０９５号）３０ｇを導入する。
この反応媒体を次いで０〜−２℃に冷却し、五塩化燐１
７ｇを添加する。この反応媒体を放置して周囲温度に戻
し、６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、４１℃にし、得ら
れた乾燥抽出物をトルエンを用いて連行する。得られた
生成物を周囲温度及び窒素雰囲気下に保ち、次いで使用
のためにＣＨ2Ｃｌ2中に希釈して０．５Ｍ溶液を得た。
【００３０】工程Ａ：２−［１，５−ジオキソ−２−
（１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２（３
Ｈ）−イル）−５−フェニルメチル）ペンチル］テトラ
ヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１−
（フェニルメチル）３−（１，１−ジメチルエチル） 塩化メチレン中に調製例ｂの生成物５２ミリリットルの
０．５Ｍ溶液を０〜−１℃に冷却する。調製例ａの生成
物５．６ｇ及びジクロルメタン２２ミリリットルを添加
する。この反応媒体を０〜＋１℃において３時間撹拌
し、ピリジン１．７７ミリリットル及び塩化メチレン１
１ミリリットルを添加する。ジクロルメタンを減圧下で
３０℃において追い払い、次いで酢酸エチル中に取り出
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、酸性炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥
させ、すすぎ、減圧下で抽出する。得られた生成物をシ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はヘプタンと
酢酸エチルとの比６０：４０の混合物）にかける。目的
化合物４．６９７ｇが得られた。融点≦３５℃。
（１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−２（３
Ｈ）−イル）−５−フェニルメチル）ペンチル］テトラ
ヒドロ−１，３（２Ｈ）−ピリダジンジカルボン酸１−
（フェニルメチル）３−（１，１−ジメチルエチル） 塩化メチレン中に調製例ｂの生成物５２ミリリットルの
０．５Ｍ溶液を０〜−１℃に冷却する。調製例ａの生成
物５．６ｇ及びジクロルメタン２２ミリリットルを添加
する。この反応媒体を０〜＋１℃において３時間撹拌
し、ピリジン１．７７ミリリットル及び塩化メチレン１
１ミリリットルを添加する。ジクロルメタンを減圧下で
３０℃において追い払い、次いで酢酸エチル中に取り出
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、酸性炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥
させ、すすぎ、減圧下で抽出する。得られた生成物をシ
リカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤はヘプタンと
酢酸エチルとの比６０：４０の混合物）にかける。目的
化合物４．６９７ｇが得られた。融点≦３５℃。
【００３１】工程Ｂ：γ−［［３−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリダジニル］カルボニル］−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール−２（３Ｈ）−ブタン酸 工程Ａの生成物４．６１ｇとテトラヒドロフラン４７ミ
リリットルとを２０℃において混合する。この反応媒体
を周囲温度において炭素上担持パラジウム４００ｍｇを
触媒として用いて水素化させる。反応が完了したとき
に、反応媒体を濾過し、ＴＨＦですすぐ。目的化合物
２．７６ｇが得られた。
ルエトキシ）カルボニル］テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリダジニル］カルボニル］−１，３−ジオキソ−１Ｈ
−イソインドール−２（３Ｈ）−ブタン酸 工程Ａの生成物４．６１ｇとテトラヒドロフラン４７ミ
リリットルとを２０℃において混合する。この反応媒体
を周囲温度において炭素上担持パラジウム４００ｍｇを
触媒として用いて水素化させる。反応が完了したとき
に、反応媒体を濾過し、ＴＨＦですすぐ。目的化合物
２．７６ｇが得られた。
【００３２】工程Ｃ：９−（１，３−ジヒドロ−１，３
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−オク
タヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２−ジアゼピン−１−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル 工程Ｂの生成物２．６ｇ、塩化メチレン２６ミリリット
ル及びジメチルホルムアミド５０マイクロリットルを含
有させた混合物に、ジクロルメタン２．６ミリリットル
中に塩化チオニル０．８４６ミリリットルの溶液を０〜
＋２℃において導入する。この反応媒体を放置して周囲
温度に戻し、６時間２０分撹拌する。単離及び精製操作
を実施し、目的化合物が得られた。
−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−オク
タヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ
［１，２−ａ］［１，２−ジアゼピン−１−カルボン酸
１，１−ジメチルエチル 工程Ｂの生成物２．６ｇ、塩化メチレン２６ミリリット
ル及びジメチルホルムアミド５０マイクロリットルを含
有させた混合物に、ジクロルメタン２．６ミリリットル
中に塩化チオニル０．８４６ミリリットルの溶液を０〜
＋２℃において導入する。この反応媒体を放置して周囲
温度に戻し、６時間２０分撹拌する。単離及び精製操作
を実施し、目的化合物が得られた。
【００３３】例１：（９Ｓ）９−（１，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０
−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピ
ン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）
−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０
−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ジアゼピ
ン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【００３４】（ａ）ＬＤＡの調製 ＴＨＦ２０ミリリットル及びジイソプロピルアミン３．
２ミリリットルを含有させた混合物に、窒素雰囲気下で
撹拌しながらブチルリチウム７．２ミリリットルを約−
６０℃において１０分かけて添加する。温度を０℃に上
昇させ、０℃に１時間保ち、−６０℃に戻す。
２ミリリットルを含有させた混合物に、窒素雰囲気下で
撹拌しながらブチルリチウム７．２ミリリットルを約−
６０℃において１０分かけて添加する。温度を０℃に上
昇させ、０℃に１時間保ち、−６０℃に戻す。
【００３５】（ｂ）Ｃ6Ｈ5ＳｅＢｒの調製 ジフェニルジセレン１．８８ｇ及びＴＨＦ６ミリリット
ルを含有させた溶液に臭素０．２６ミリリットルを１０
℃において添加する。この反応混合物を２０℃において
１時間撹拌する。
ルを含有させた溶液に臭素０．２６ミリリットルを１０
℃において添加する。この反応混合物を２０℃において
１時間撹拌する。
【００３６】（ｃ）反応 （１Ｓ，ｃｉｓ）９−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジ
オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−オクタヒ
ドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］１，２−ジアゼピン−１−カルボン酸１，１−ジ
メチルエチル３．４４ｇの混合物を−６５℃に冷却す
る。上で調製したＬＤＡの溶液を添加する。この反応媒
体を１０分間撹拌し、Ｃ6Ｈ5ＳｅＢｒの溶液を６０℃±
５℃の温度において添加する。放置して温度を約０℃に
戻し、水４ミリリットル、酢酸１．２ミリリットル及び
過酸化水素４ミリリットルを添加する。温度を１０℃に
上昇させる。この反応混合物を１時間撹拌し、１０％塩
化ナトリウム水溶液４０ミリリットル及び酢酸エチル８
０ミリリットルを添加する。この反応媒体をデカンテー
ションし、飽和塩化ナトリウム溶液及び（又は）１０％
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで減圧下で蒸発さ
せる。得られた媒体をシリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの
混合物）にかける。目的化合物１．３ｇが単離された。 αD＝＋１２６．５（Ｃ＝０．３３５／ＭｅＯＨ）。
オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−オクタヒ
ドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２
−ａ］１，２−ジアゼピン−１−カルボン酸１，１−ジ
メチルエチル３．４４ｇの混合物を−６５℃に冷却す
る。上で調製したＬＤＡの溶液を添加する。この反応媒
体を１０分間撹拌し、Ｃ6Ｈ5ＳｅＢｒの溶液を６０℃±
５℃の温度において添加する。放置して温度を約０℃に
戻し、水４ミリリットル、酢酸１．２ミリリットル及び
過酸化水素４ミリリットルを添加する。温度を１０℃に
上昇させる。この反応混合物を１時間撹拌し、１０％塩
化ナトリウム水溶液４０ミリリットル及び酢酸エチル８
０ミリリットルを添加する。この反応媒体をデカンテー
ションし、飽和塩化ナトリウム溶液及び（又は）１０％
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで減圧下で蒸発さ
せる。得られた媒体をシリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの
混合物）にかける。目的化合物１．３ｇが単離された。 αD＝＋１２６．５（Ｃ＝０．３３５／ＭｅＯＨ）。
【００３７】使用例：（１Ｓ，ｃｉｓ）９−（１，３−
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル）−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−
１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル）−オクタヒドロ−６，１０−ジオキソ−６Ｈ
−ピリダジノ［１，２−ａ］［１，２］−ジアゼピン−
１−カルボン酸１，１−ジメチルエチル
【００３８】（ａ）触媒の調製 ラネーニッケル｛ジャンセン（Jansen）｝０．１０６ｇ
及び水酸化ナトリウム２ミリリットルを６０℃において
２時間撹拌する。ニッケルを水で洗浄し、最後の洗浄用
水に酢酸を１滴添加する。次いでニッケルをエタノール
及び酢酸エチルで洗浄する。得られたニッケルを減圧下
に保つ。
及び水酸化ナトリウム２ミリリットルを６０℃において
２時間撹拌する。ニッケルを水で洗浄し、最後の洗浄用
水に酢酸を１滴添加する。次いでニッケルをエタノール
及び酢酸エチルで洗浄する。得られたニッケルを減圧下
に保つ。
【００３９】（ｂ）還元 上で調製したニッケル０．０５３ｇに酢酸エチル３ミリ
リットルを添加する。得られた懸濁液に例１の生成物
０．０４８５ｇを添加する。周囲温度において水素化工
程を、水素のさらなる吸収がなくなるまで行なう。水素
２ミリリットルが吸収された。 ＴＬＣのｒｆ＝０．２７（溶離剤はイソプロピルエーテ
ルと塩化メチレンとの比５０：５０の混合物）。
リットルを添加する。得られた懸濁液に例１の生成物
０．０４８５ｇを添加する。周囲温度において水素化工
程を、水素のさらなる吸収がなくなるまで行なう。水素
２ミリリットルが吸収された。 ＴＬＣのｒｆ＝０．２７（溶離剤はイソプロピルエーテ
ルと塩化メチレンとの比５０：５０の混合物）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 パトリク・ルセル フランス国ティエ、アブニュ・デュ・プレ ジダン・ローズベルト、49 (54)【発明の名称】 新規の３，４，７，８，９，10―ヘキサヒドロ―６，10―ジオキソ―６Ｈ―ピリダジノ［１，２ ―ａ］［１，２］ジアゼピン―１―カルボン酸誘導体、それらの製造方法及び薬剤の製造におけ るそれらの使用
Claims (15)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）の化合物。 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は１８個までの炭素原子を有す
るアルキル若しくはアルアルキル基を表わし、 アミン官能基は遊離であっても保護されていてもよ
い。） - 【請求項２】 次式（ＩＡ）に相当する、請求項１記載
の式（Ｉ）においてアミン官能基が保護された化合物。 【化２】 ｛式中、Ｒは請求項１記載の意味を有し、 Ｒ1及びＲ2は、（１）Ｒ1が次の基： 【化３】 （ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは１８個までの炭
素原子を有するアルキル若しくはアリール基又は１個若
しくは２個以上のヘテロ原子を含有する単環若しくは多
環式基を表わし、 Ｘは水素原子、８個までの炭素原子を有するアルキル基
又は１４個までの炭素原子を有するアリール基を表わ
す。）の内の一つを表わし且つＲ2が水素原子を表わす
か、又は（２）Ｒ1とＲ2とが一緒になって１個若しくは
２個以上のヘテロ原子を含有する単環若しくは多環式基
を形成するか、のいずれかである。｝ - 【請求項３】 Ｒ1とＲ2とが一緒になって１個又は２個
以上のヘテロ原子を含有する多環式基を形成する、請求
項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 次式（ＩＡ1）に相当する、請求項３記
載の化合物。 【化４】 （式中、Ｒは８個までの炭素原子を有するアルキル基を
表わす。） - 【請求項５】 Ｒが１，１−ジメチルエチル基を表わ
す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】 名称が（９Ｓ）９−（１，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−３，４，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，
１０−ジオキソ−６Ｈ−ピリダジノ［１，２−ａ］ジア
ゼピン−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルであ
る、請求項４記載の式（ＩＡ1）の化合物。 - 【請求項７】 ラセミ形の次式（II）の化合物に脱水素
剤を作用させて式（Ｉ）の対応する化合物を得ることを
特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）
の化合物の製造方法。 【化５】 （式中、Ｒは請求項１記載の通りであり、 アミン官能基は保護されているものとする。） - 【請求項８】 式（II）の化合物が次式（IIＡ）に相当
するものであることを特徴とする、請求項７記載の方
法。 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲは請求項２記載の通りであ
る。） - 【請求項９】 強塩基、硫黄若しくはセレン誘導体及び
酸化剤を用いて脱水素を実施することを特徴とする、請
求項７又は８記載の方法。 - 【請求項１０】 ＳＲの形又はＳＲ＋ＳＳ混合物の形の
次式（II）の化合物。 【化７】 （式中、Ｒは請求項１記載の通りであり、 アミンは遊離であっても保護されていてもよい。） - 【請求項１１】 ＳＲの形又はＳＲ＋ＳＳ混合物の形の
次式（IIＡ）の化合物。 【化８】 （式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は請求項２記載の通りであ
る。） - 【請求項１２】 請求項１〜６のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物に還元剤を作用させて次式（III）の化
合物を得ることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の使用
方法。 【化９】 （式中、Ｒは請求項１記載の通りであり、 アミンは遊離であっても保護されていてもよい。） - 【請求項１３】 不斉還元剤がラネーニッケルの存在下
の水素であることを特徴とする、請求項１２記載の使用
方法。 - 【請求項１４】 次式（IIIＡ）の化合物を製造するた
めの請求項１２又は１３記載の使用方法。 【化１０】 （式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は請求項２記載の通りであ
る。） - 【請求項１５】 請求項１２又は１４記載の式（III）
又は（IIIＡ）の化合物。（但し、式（III）においてＲ
が水素原子又はｔ−ブチル基である化合物及び式（III
Ａ）においてＲが水素原子又はｔ−ブチル基であり且つ
アミンがフタルイミドの形で保護された化合物を除
く。）
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| FR9805242A FR2777888B1 (fr) | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments |
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