JP2000095695A - 精神分裂病治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 アデノシンリン酸エステル又はその塩を
有効成分とする精神分裂病治療薬。 【効果】 精神分裂病の各種症状が改善され、かつ副作
用が極めて少ない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は精神分裂病治療薬に
関する。

【０００２】

【従来の技術】青年期には様々な精神障害や適応障害が
見られるが、最も重大で深刻な問題は精神分裂病である
といわれている。発症年齢は低いほど発動性減退、年齢
相応の興味の欠如、自閉、感情鈍麻、脅迫・脅迫的執
着、退行的でいわゆる陰性症状の色彩が強い。精神分裂
病はいまだにその全貌が解明されない複雑な疾患であ
り、多彩な症状を呈してくる。

【０００３】従来、低年齢発症では予後不良とされてき
たが、Eggers等（Eggers, C.: J. Autism. Child Schi
z., 8:21-36, 1978）が抗精神病薬導入以前の、またStu
tte等（Stutte, H., Med. Klin., 58:526-529,1963)は
薬物を使用した青年期分裂病の予後調査を行った結果、
寛解と軽快で５０％前後と予想されていたよりも良いと
報告している。

【０００４】しかし、抗精神病薬には中枢神経系、錐体
外路症状及び自律神経系のほかに、肥満や乳汁分泌など
の内分泌系、肝障害、皮膚症状などのアレルギー症状、
又突然死など心臓、血管系の障害又は催奇性など様々な
副作用を伴い、特に青年期分裂病では抗精神病薬の持続
的な投与により、非可逆的な脳損傷を起こしている可能
性が心配される。Gross等（Gross, H., Kaltenback,
E.: Zentralbl. Ges, Neurol. Psychiat., 188, 400, 1
996) は数年にわたって持続投与された患者において、
大脳皮質のびまん性に、また特に大脳基底核や中脳など
にグリア増殖、脂肪変性が見られたと報告している。こ
のように抗精神病薬が脳器質的変化を起こす可能性は否
定できないが、現在のところ精神分裂病の薬物療法の手
を緩めるわけにはいかないのである。一部を除いて精神
分裂病患者とその家族は、その疾患のみならず抗精神病
薬の苦痛かつ予期されない副作用と争っていかなければ
ならない。時には精神症状が消失しても長期又は非可逆
的な、またまれに死に至る重篤な変化をも起こし得る薬
物であることを考えると、できるだけ繊細にかつ合理的
薬物療法を実施する必要があると言われている（中山和
彦、吉牟田直孝、神経精神薬理、15(6), 325-331(199
3)）。

【０００５】一般に心身ともに脆弱であり、発達過程に
あると考えられる青年期に対する抗精神分裂病薬につい
ては、その主作用のみならず副作用の観点からも、より
有効な副作用の少ない薬物の出現が望まれている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
所望の精神分裂病に有効で副作用の少ない薬剤を提供す
ることにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】脳神経系は生体内で最も
高度に分化した組織であり、回路網を形成するニューロ
ンとその働きを支えるグリア細胞が協同して生体機能の
統合を司っている。糖鎖は膨大な情報量を有し免疫系と
並んでこれら精神系の情報伝達に重要な役割を果たして
いることが推察される。そこで、本発明者は神経系にお
ける糖鎖の役割を解明すべく鋭意研究を行ってきたとこ
ろ、分裂病患者においてα−１，３フコース転移酵素活
性が健常人のそれと比較して低いことが判明した。そこ
で、α−１，３フコース転移酵素活性の測定系にアデノ
シン三リン酸（ＡＴＰ）を添加して測定してみると、健
常人では１．３倍の上昇であったが、驚くべきことに、
分裂病患者の上昇は５倍にまで達することを見出した。

【０００８】このα−１，３フコース転移酵素活性のア
デノシン三リン酸による活性の上昇はアデノシン一リン
酸、アデノシン二リン酸でも認められた。

【０００９】そこで、本発明者は、上記課題を解決する
ために、臨床上で脳代謝賦活剤、あるいは血管拡張作用
による各種臓器組織の血流量増加等の目的に使用されて
いる、アデノシンリン酸エステル又はその塩を精神分裂
病患者に適用したところ、有用であることを確認し本発
明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明はアデノシンリン酸エス
テル又はその塩を有効成分とする精神分裂病治療薬を提
供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】アデノシンリン酸エステル又はそ
の塩は、脳代謝賦活薬、血管拡張作用による各種臓器の
血流量を増加させる目的で臨床上使用されているが、精
神分裂病に有効であるとの報告はない。

【００１２】アデノシンリン酸エステルとしては、前記
の如くアデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸及びア
デノシン三リン酸が挙げられる。またそれらの塩として
はアルカリ金属塩、特にナトリウム塩が好ましい。更に
これらの有効成分は単独で用いてもよいが、２種以上を
併用してもよい。

【００１３】本発明治療薬の形態としては錠剤、顆粒
剤、腸溶剤等の経口剤及び注射剤が挙げられ、それらの
形態は既に市販されており、これらを適宜使用すること
ができる。

【００１４】通常内服薬は通常１日量３０〜７２０mgを
１〜３回に分けて服用するのが好ましい。注射薬は１回
５〜１００mgを１日１〜２回静注するか、１回２０〜１
６０mgを点滴静注する方法が好ましい。筋肉内投与又は
皮下投与は１回５〜１００mgを１日１〜２回の割合で投
与するのが好ましい。

【００１５】

【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれにより何ら制限されるものではない。

【００１６】実施例１ 健常者２０例及び精神分裂病患者３５例（未投薬患者３
例を含む）より常法に従って得た血漿を用い、α−１，
３フコース転移酵素活性を測定した。 （反応液：全量５０μｌ） ・血漿 10μｌ ・HEPES-NaOH Buffer(pH7.0) 4μmol／10μｌ ・MnCl₂ 1μmol／10μｌ ・糖受容体(2' FucLacNAcβBn:Anal.Biochem.,152:22-28,1986) （Fucα1 →2Galβ1→4GlcNAcβ1Bn) 10nmol／10μｌ ・糖供与体 （GDP-[³H]フコース；デュポン社製) 78,000dpm／10μｌ 反応液を３７℃で１６時間保温後、１００μｌエタノー
ルを加えて反応を止め、遠心上清（反応液）を得た。反
応液中の生成物：

【００１７】

【化１】

【００１８】をSep-Pak Plas C18（ウォーターズ社製）
を用いて分離・抽出した。液体シンチレーションカウン
ターで放射活性を測定し、α−１，３フコース転移酵素
活性とした。結果を図１（ａ）に示す。

【００１９】健常者のα−１，３フコース転移酵素活性
は、７，９７２．９４±３，０９２．８（mean±S.D.）
dpmであったのに対し、精神分裂病患者では、１，７１
４．０±１，０３９．７（mean±S.D.）dpmであり、同
患者血漿中のα−１，３フコース転移酵素活性が極めて
低いことが明らかになった。

【００２０】次いで、健常者１４名、及び精神分裂病患
者２６名の血漿中のα−１，３フコース転移酵素活性の
測定に際し、上記反応系に０．２μmolのアデノシン三
リン酸を添加して同様に測定した。結果を図１（ｂ）に
示す。

【００２１】その結果、上記α−１，３フコース転移酵
素活性の測定の際に、アデノシン三リン酸を添加する
と、健常者のα−１，３フコース転移酵素活性は、１
０，５２３±３，３２３（mean±S.D.）dpmであったの
に対し、精神分裂病患者では、８，５１２±５，３６６
（mean±S.D.）dpmとなり、精神分裂病患者血漿中のα
−１，３フコース転移酵素活性の測定時にアデノシン三
リン酸を添加すると、α−１，３フコース転移酵素活性
が約５倍上昇し、健常者との差が縮小することが明らか
になった。

【００２２】実施例２ そこで、ＧＤＰ−フコースの分解活性に対するアデノシ
ンリン酸エステルの阻害効果について検討を加えた。 （反応液：全量５０μｌ） ・血漿 10μｌ ・HEPES-NaOH Buffer(pH7.0) 4μmol／10μｌ ・MnCl₂ 1μmol／10μｌ ・GDP-[³H]フコース 原液を１０倍にD.D.W.で希釈 ・GDP-フコース 10μmol／10μｌ ・アデノシンリン酸エステル 0.2μmol／10μｌ (AMP、ADPあるいはATP) 反応液を３７℃で２時間保温後、エタノールを加えて反
応を止め、遠心上清（反応液）を得た。反応液中の分解
産物：[³H]フコースをペーパークロマトグラフィーによ
り反応液を展開して分離した。液体シンチレーションカ
ウンターで放射活性を測定し、Hydrolase活性とした。
その結果を図２（ａ）に示す。

【００２３】精神分裂病患者の血漿中ＧＤＰ−フコース
分解活性は、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン
酸、及びアデノシン三リン酸のいずれによっても阻止さ
れることが明らかとなった。又、上記反応系にアデノシ
ン三リン酸を０．２、０．５、及び１．０μmolを加え
て濃度依存性を調べたところ、図２ｂに示すようにアデ
ノシン三リン酸のＧＤＰ−フコース分解酵素阻害効果に
濃度依存性が認められた。

【００２４】実施例３ ＩＣＤ−１０による診断基準で精神分裂病と診断された
５名に１日６０mgのアデノシン三リン酸を２〜６週間連
続経口投与し、患者の臨床症状をＢＰＲＳ（Brief Psyc
hiatric Rating Scale）で評価した。表１に示すよう
に、ＢＰＲＳの総合評価で５例中３例に症状の改善が見
られた。また図３に示すように血漿中のα−１，３フコ
ース転移酵素活性を測定したところ、５例中３例にα−
１，３フコース転移酵素活性の上昇が認められた。また
症状が改善された３例のうち２例α−１，３フコース転
移酵素活性の上昇が見られた。

【００２５】

【表１】

【００２６】表１及び図３より明らかな如く、精神分裂
病患者５名にアデノシン三リン酸を２〜６週間連続投与
すると５例中３例にα−１，３フコース転移酵素活性の
上昇が認められ、患者の症状も改善された。

【００２７】実施例４ ＩＣＤ−１０による診断基準で分裂病と診断された患者
に、アデノシン三リン酸を１８０mg／日の投与群５例
と、３６０mg／日の投与群５例を４週間連続経口投与
し、患者の臨床症状をＢＰＲＳの総合点で投与前後で評
価した。その結果、用量依存的に１８０mg／日投与群で
４０％（５例中２例）、３６０mg／日投与群で８０％
（５例中４例）の症状改善が認められた。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば精神分裂病の各種症状が
改善でき、かつ副作用が極めて少ない。

【図面の簡単な説明】

【図１】健常者（ａ）及び精神分裂病患者におけるＡＴ
Ｐ投与による血中α−１，３フコース転移酵素活性の変
化を示す図である。

【図２】アデノシンリン酸エステルのＧＤＰ−フコース
分解活性（ａ）及び精神分裂病患者血漿中のＧＤＰ−フ
コース分解活性（ｂ）を示す図である。

【図３】アデノシンリン酸エステルの精神分裂病患者血
漿中のα−１，３フコース転移酵素活性に及ぼす影響を
示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 足立 正一 群馬県高崎市石原町3493−９

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アデノシンリン酸エステル又はその塩を
   有効成分とする精神分裂病治療薬。
2. 【請求項２】 アデノシンリン酸エステル又はその塩
   が、アデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸、アデノ
   シン三リン酸及びこれらの塩から選ばれる１種以上であ
   る請求項１記載の精神分裂病治療薬。