JP2000086604A

JP2000086604A - オルニチンのアミド誘導体およびその塩並びにそれらを含有する皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2000086604A
Application number: JP10257362A
Authority: JP
Inventors: Masaru Suetsugu; 勝末継; Yuzo Yoshida; 雄三吉田
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1998-09-11
Filing date: 1998-09-11
Publication date: 2000-03-28

Abstract

(57)【要約】【課題】皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果に
優れた皮膚外用剤の有効成分として用いる新規な化合物
を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表されるオルニチン
のアミド誘導体およびその塩。（式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立に水素原子、炭
素数１〜１８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基を表す
か、またはＲ₁およびＲ₂が一緒になって窒素原子と共に
構成するアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレン
イミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノから成る群
から選択された複素環基を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚外用剤の有効
成分として用いることができる新規な化合物であるアル
ニチンのアミド誘導体およびその塩並びにそれらを含有
する皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果に優れた
皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚のしみなどの発生機序については一
部不明な点もあるが、一般には、ホルモンの異常や日光
からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成
され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられてい
る。この様なしみやあざの治療法として、メラニンの生
成を抑制する物質、例えばビタミンＣを大量に投与する
方法、グルタチオン等を注射する方法、あるいはコウジ
酸、システイン等を軟膏、クリーム、ローションなどの
形態にして局所に塗布するなどの方法がとられている。
また、欧米ではハイドロキノン製剤が医薬品として用い
られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物はハイドロキノンを除いてはその効果の発現が
極めて緩慢であるため、美白効果が十分でなかった。一
方、ハイドロキノンの効果は一応認められているが、感
作性があるため、一般には使用が制限されている。

【０００４】本発明は上記問題を解決するためになされ
たものであり、皮膚外用剤の有効成分として用いること
ができる新規な化合物を提供すると共に、これらの化合
物を含有する皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果
に優れた皮膚外用剤を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究を
重ねた結果、オルニチンの特定のアミド誘導体およびそ
の塩が、ハイドロキノン以上に美白効果を発揮するこ
と、さらに、肌荒れ防止、改善効果を有することを認
め、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で
表されるオルニチンのアミド誘導体およびその塩であ
る。

【化２】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立に水素原子、炭
素数１〜１８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基を表す
か、またはＲ₁およびＲ₂が一緒になって窒素原子と共に
構成するアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレン
イミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノから成る群
から選択された複素環基を表す。）

【０００７】また、本発明は、上記オルニチンのアミド
誘導体およびその塩の少なくとも一種以上を含有するこ
とを特徴とする皮膚外用剤である。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明の構成について詳述
する。本発明に係る上式（Ｉ）で表されるオルニチンの
アミド誘導体およびその塩は新規化合物であり、本発明
により新規に提供されるものである。

【０００９】本発明に係る上式（Ｉ）で表されるオルニ
チンのアミド誘導体およびその塩の光学活性の形態は、
Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれでもよい。また、式中、Ｒ
₁およびＲ₂は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜１
８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基を表すか、または
Ｒ₁およびＲ₂が一緒になって窒素原子と共に構成するア
ジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレンイミノ、
オクタメチレンイミノ、モルホリノから成る群から選択
された複素環基を表す。

【００１０】本発明に係るオルニチンのアミド誘導体
は、下式

【化３】で表されるオルニチンまたはその反応性誘導体を該アミ
ンのＮＨＲ₁Ｒ₂と反応させることにより製造される。オ
ルニチンの反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブ
ロマイドのような酸ハライド、ｐ−ニトロフェニルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシスクシイミドエステルのような活
性エステル、混合酸無水物等が好ましい。

【００１１】上記反応は、反応に関与しない溶媒、例え
ば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
アセトニトリル、ベンゼン、ジメチルホルムアルデヒド
等の有機溶媒中で、１〜８時間、室温から溶媒の沸点ま
での温度で行うのが好ましい。また、オルニチンをその
まま反応させる場合には、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等の縮合剤を共存させるのが好ましい。また、オル
ニチンのアミノ基を適当な保護基、例えばベンジルオキ
シカルボニル基等によって保護しておき、アミド化後に
該保護基を接触還元等により脱離するようにしてもよ
い。

【００１２】上記の如くして得られるオルニチンのアミ
ド誘導体は、所望により塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸等の無機酸塩、あるいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸等の有機酸塩とすることができる。

【００１３】本発明に係るオルニチンのアミド誘導体お
よびその塩の具体例としては、Ｌ−オルニチンメチルア
ミド、Ｄ−オルニチンメチルアミド、ＤＬ−オルニチン
メチルアミド、Ｌ−オルニチンメチルアミド塩酸塩、Ｌ
−オルニチンメチルアミド二塩酸塩、Ｌ−オルニチンエ
チルアミド塩酸塩、Ｌ−オルニチンｎ−プロピルアミド
二塩酸塩、ＤＬ−オルニチンイソプロピルアミド二塩酸
塩、Ｌ−オルニチンジメチルアミド二塩酸塩、ＤＬ−オ
ルニチンジエチルアミド、Ｄ−オルニチンジｎ−プロピ
ルアミド、Ｌ−オルニチンピロリジニルアミド二塩酸
塩、Ｌ−オルニチンピペリジノアミド二塩酸塩、ＤＬ−
オルニチンヘキサヒドロアゼピニルアミド、Ｄ−オルニ
チンアゼチジニルアミド、Ｌ−オルニチンモルホリノア
ミド等が挙げられる。

【００１４】本発明の皮膚外用剤は、上記のようにして
得られたオルニチンのアミド誘導体およびその塩を少な
くとも１種以上含有する。その配合量は、皮膚外用剤全
量中０．００１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜７
重量％である。０．００１重量％未満では、皮膚美白効
果および肌荒れ防止、改善効果に乏しく、２０重量％を
越えて配合しても、効果の増加は望めない。

【００１５】本発明の皮膚外用剤には、上記した必須構
成成分の他に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用
いられる他の成分、例えば、油分、紫外線吸収剤、酸化
防止剤、界面活性剤、保湿剤、香料、水、アルコール、
増粘剤、色材、皮膚栄養剤（酢酸トコフェロール、パン
トテニールエチルエーテル、グリチルリチン酸塩）等
を、必要に応じて適宜配合することができる。

【００１６】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明する。本発明はこれによって限定されるものではな
い。配合量は重量％である。

【００１７】まず、本発明に係るオルニチンのアミド誘
導体およびその塩の合成例について説明する。（合成例）Ｌ−オルニチンメチルアミド二塩酸塩Ｌ−オルニチン塩酸塩を、常法によりベンジルオキシカ
ルボニルクロライドと反応させ、ジベンジルオキシカル
ボニルＬ−オルニチン体とし、このジベンジルオキシカ
ルボニルＬ−オルニチン体をＮ−ヒドロキシスクシイミ
ド及びジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させ、ジ
ベンジルオキシカルボニルＬ−オルニチンＮ−ヒドロキ
シスクシイミドエステル体とした。そして、このジベン
ジルオキシカルボニルＬ−オルニチンＮ−ヒドロキシス
クシイミドエステル体をメチルアミンと反応させ、ジベ
ンジルオキシカルボニルＬ−オルニチンメチルアミド体
とし、このジベンジルオキシカルボニルＬ−オルニチン
メチルアミド体を接触還元し、希塩酸にて処理し、Ｌ−
オルニチンメチルアミド二塩酸塩を吸湿性白色結晶とし
て得た。核磁気共鳴法による測定結果を下記に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ１．
６０〜１．７２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）δ１．７５〜
１．８７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−）δ２．６６（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，−ＮＨＣＨ₃ ）δ２．７３〜２．
８７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂ −ＮＨ₃+ＣＬ-）δ３．７８〜
３．８５（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ−）δ８．３２（ｂｓ，６
Ｈ，−ＮＨ₃+ＣＬ-×２）δ８．７５〜８．８５（ｍ，
１Ｈ，−ＮＨＣＨ₃）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，ＴＭＳ，ｐｐｍ）δ２
２．３（−ＣＨ₂−）δ２５．４（−ＮＨＣＨ₃）δ２
７．９（−ＣＨ₂−）δ３７．８（−ＣＨ₂−ＮＨ₂）δ
５１．２（−ＣＨ−）δ１６８．６（アミドＣ＝Ｏ）

【００１８】次に、皮膚外用剤の実施例について詳述す
る。（実施例１、２、比較例１、２）（アルコール相）重量％９５％エタノール２５．０ポリオキシエチレン（２５モル）硬化ヒマシ油エーテル２．０酸化防止剤・防腐剤適量香料適量薬剤（表１記載）１．０（水相）グリセリン５．０ヘキサメタリン酸ナトリウム適量イオン交換水残余（製法）水相、アルコール相を調製後、可溶化する。

【００１９】次に、本発明の効果を評価するための試験
方法およびその評価方法について説明する。

【００２０】（１）美白効果試験試験方法夏期の太陽光に４時間（１日２時間で２日間）晒された
被験者４０名を１群１０名として４群に分け、それぞれ
実施例１、２、比較例１、２に対応させ、被験者の上腕
内側部皮膚を対象として、太陽光に晒された日の５日後
より実施例及び比較例の各試料を朝夕１回ずつ８週間塗
布した。評価方法使用後の淡色化効果を、下記の判定基準に基づいて判定
した。 ◎：被験者のうち、著効および有効の示す割合が８０％
超の場合 ○：被験者のうち、著効および有効の示す割合が５０〜
８０％の場合 △：被験者のうち、著効および有効の示す割合が３０〜
５０％の場合 ×：被験者のうち、著効および有効の示す割合が３０％
未満の場合

【００２１】実施例１、２、比較例１、２に対応する薬
剤及び上記美白効果試験の結果を表１に示す。

【表１】薬剤（化合物名）美白効果比較例１無し × 比較例２ハイドロキノン △ 実施例１Ｌ−オルニチンメチルアミド二塩酸塩 ◎ 実施例２ＤＬ−オルニチンジメチルアミド二塩酸塩 ◎

【００２２】表１より明らかなように、太陽光に晒され
た後の効果は、比較例に比べて実施例の方が過剰のメラ
ニン色素の沈着を防ぎ、色黒になることを予防する効果
が高いことが認められた。

【００２３】（２）肌荒れ防止、改善効果試験試験方法２０名の女性パネルを１群１０名として２群に分け、朝
と夜の２回、洗顔後、１群のパネルには、実施例１の化
粧料を適量顔面左側に、比較例１の化粧料を適量顔面右
側に、他の１群のパネルには、実施例２の化粧料を適量
顔面左側に、比較例１の化粧料を適量顔面右側に、それ
ぞれ２週間にわたって塗布することにより試験を行っ
た。評価方法３項目（肌のうるおい、肌のハリ、翌朝のうるおい）の
有効性について下記の判定基準に基づいて判定した。 ◎：被験者のうち、著効および有効の示す割合が８０％
超の場合 ○：被験者のうち、著効および有効の示す割合が５０〜
８０％の場合 △：被験者のうち、著効および有効の示す割合が３０〜
５０％の場合 ×：被験者のうち、著効および有効の示す割合が３０％
未満の場合

【００２４】評価結果を表２に示す。

【表２】効果肌のうるおい肌のハリ翌朝のうるおい比較例１ × × × 実施例１ ◎ ◎ ◎ 実施例２ ◎ ◎ ◎

【００２５】表２より明らかなように、肌のうるおい、
肌のハリ、翌朝のうるおいの効果は、比較例に比べて実
施例の方が優れていることが認められた。

【００２６】（実施例３）クリーム重量％ステアリン酸５．０ステアリルアルコール４．０イソプロピルミリステート１８．０グリセリンモノステアリン酸エステル３．０プロピレングリコール１０．０Ｌ−オルニチンメチルアミド二塩酸塩２０．０水酸化カリウム０．２亜硫酸水素ナトリウム０．０１防腐剤適量香料適量イオン交換水残余（製法）イオン交換水にプロピレングリコールと水酸化
カリウムを加えて溶解し、加熱して７０℃に保つ（水
相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ
（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わって
からしばらくその温度に保ち、反応を起こさせる。その
後、ホモミキサーで均一に乳化し、よく撹拌しながら３
０℃まで冷却する。

【００２７】（実施例４）クリーム重量％ステアリン酸６．０ソルビタンモノステアリン酸エステル２．０ポリオキシエチレン（２０モル）ソルビタンモノステアリン酸エステル１．５プロピレングリコール１０．０ＤＬ−オルニチンジメチルアミド二塩酸塩７．０グリセリントリオクタノエート１０．０スクワレン５．０亜硫酸水素ナトリウム０．０１エチルパラベン０．３香料適量イオン交換水残余（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加えて
溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混
合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相
を加えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し
た後、よく撹拌しながら３０℃まで冷却する。

【００２８】（実施例５）クリーム重量％ステアリルアルコール７．０ステアリン酸２．０水添ラノリン２．０スクワラン５．０２−オクチルドデシルアルコール６．０ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル３．０グリセリンモノステアリン酸エステル２．０プロピレングリコール５．０Ｌ−オルニチンピペリジノアミド二塩酸塩０．００５香料適量亜硫酸水素ナトリウム０．０３エチルパラベン０．３イオン交換水残余（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加えて
溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混
合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相
を加えて予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し
た後、よく撹拌しながら３０℃まで冷却する。

【００２９】（実施例６）乳液重量％ステアリン酸２．５セチルアルコール１．５ワセリン５．０流動パラフィン１０．０ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル２．０ポリエチレングリコール１５００３．０トリエタノールアミン１．０Ｌ−オルニチンメチルアミド二塩酸塩１０．０亜硫酸水素ナトリウム０．０１エチルパラベン０．３カルボキシビニルポリマー０．０５香料適量イオン交換水残余（製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマ
ーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール１５００とトリエタノールアミンを加
え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混
合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相
を加えて予備乳化を行い、Ａ相を加えてホモミキサーで
均一に乳化し、乳化後よく撹拌しながら３０℃まで冷却
する。

【００３０】（実施例７）乳液重量％（油相）ステアリルアルコール１．５スクワレン２．０ワセリン２．５脱臭液状ラノリン１．５月見草油２．０ミリスチン酸イソプロピル５．０グリセリンモノオレート２．０ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油２．０酢酸トコフェロール０．０５エチルパラベン０．２ブチルパラベン０．１Ｌ−オルニチンジメチルアミド二塩酸塩１．０Ｌ−オルニチンピロリジノアミド塩酸塩１．０香料適量（水相）亜硫酸水素ナトリウム０．０１グリセリン５．０ヒアルロン酸ナトリウム０．０１カルボキシビニルポリマー０．２水酸化カリウム０．２精製水残余（製法）油相を７０℃にて溶解する。水相を７０℃にて
溶解し、水相に油相を混合し、乳化機で乳化後、熱交換
機で３０℃まで冷却する。

【００３１】（実施例８）ゼリー重量％９５％エタノール１０．０ジプロピレングリコール１５．０ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル２．０カルボキシビニルポリマー１．０水酸化ナトリウム０．１５Ｌ−アルギニン０．１Ｌ−オルニチンメチルアミド二塩酸塩２．０メチルパラベン０．２香料適量イオン交換水残余（製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均
一に溶解する。一方、９５％エタノールにＬ−オルニチ
ンメチルアミド二塩酸塩、ポリオキシエチレン（５０モ
ル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加
する。ついで、その他の成分を加えた後、水酸化ナトリ
ウム、Ｌ−アルギニンで中和させ、増粘する。

【００３２】（実施例９）美容液重量％（Ａ相）９５％エタノール１０．０ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール１．０メチルパラベン０．１５パントテニールエチルエーテル０．１ＤＬ−オルニチンメチルアミド二塩酸塩０．０５（Ｂ相）水酸化カリウム０．１（Ｃ相）グリセリン５．０ジプロピレングリコール１０．０亜硫酸水素ナトリウム０．０３カルボキシビニルポリマー０．２精製水残余（製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ
相を加えて可溶化する。ついで、Ｂ相を加えた後、充填
を行う。

【００３３】（実施例１０）パック重量％（Ａ相）ジプロピレングリコール５．０ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油５．０（Ｂ相）Ｌ−オルニチンメチルアミド二塩酸塩１．０オリーブ油５．０酢酸トコフェロール０．２エチルパラベン０．２香料０．２（Ｃ相）亜硫酸水素ナトリウム０．０３ポリビニルアルコール（ケン化度９０、重合度２０００）１３．０エタノール７．０精製水残余（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ
相にＢ相を加えて可溶化する。ついで、これをＣ相に加
えた後、充填を行う。

【００３４】上記各実施例で得られた皮膚外用剤は、い
ずれも実施例１、２で行った美白効果テストおよび肌荒
れ防止、改善効果テストにおいて効果が認められた。

【００３５】

【発明の効果】以上説明した通り、本発明に係るオルニ
チンのアミド誘導体およびその塩は、皮膚美白効果およ
び肌荒れ防止、改善効果に優れた新規な化合物である。
また、このオルニチンのアミド誘導体およびその塩を含
有した皮膚外用剤は、皮膚美白効果と肌荒れ防止、改善
効果を合わせ持った新規な皮膚外用剤である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 7/48 Ａ６１Ｋ 7/48 31/195 ＡＤＡ 31/195 ＡＤＡＣ０７Ｄ 295/18 Ｃ０７Ｄ 295/18 ＺＦターム(参考） 4C083 AA122 AB032 AB282 AB352 AC012 AC022 AC072 AC092 AC102 AC122 AC182 AC242 AC352 AC422 AC432 AC442 AC482 AC542 AC582 AC641 AC642 AC851 AD042 AD092 AD112 AD332 AD512 AD662 CC02 CC04 CC05 CC07 DD22 DD31 DD41 EE12 EE16 FF05 4C206 AA01 AA02 AA03 GA16 GA22 MA01 MA42 MA48 MA83 NA14 ZA89 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB12 AC53 BB11 BB12 BB16 BB21 BV22 NB14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表されるオルニチン
のアミド誘導体およびその塩。【化１】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立に水素原子、炭
素数１〜１８の直鎖状若しくは分岐状アルキル基を表す
か、またはＲ₁およびＲ₂が一緒になって窒素原子と共に
構成するアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、
ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘプタメチレン
イミノ、オクタメチレンイミノ、モルホリノから成る群
から選択された複素環基を表す。）
【請求項２】請求項１記載のオルニチンのアミド誘導
体およびその塩の少なくとも一種以上を含有することを
特徴とする皮膚外用剤。