ITRM970390A1 - Composizione farmaceutica per il trattamento di patologie causate da alterato metabolismo lipidico - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica per la prevenzione e il trattamento di patologie cardiovascolari provocate dal dismetabolismo lipidico.
Le patologie cardiovascolari legate ad un alterato metabolismo lipidico sono molto frequenti nei paesi industrializzati. Ad esempio, in Italia esse contribuiscono per oltre il 40% alla mortalità generale (Capocaccia R., Farchi G., Prati S. et al.: La mortalità’ in Italia nell’anno 1989. Rapporto ISTISAN 1992/22). Le nostre conoscenze sulle relazioni tra colesterolo e cardiopatia coronarica derivano da studi epidemiologici effettuati negli ultimi anni. Le conclusioni di questi studi indicano che lo sviluppo di aterosclerosi coronarica grave e di cardiopatia coronarica è correlato strettamente al livello di colesterolo serico (McGill H. C. Jr. et al.: The International Atherosclerosis Project. Lab. Invest. 18: 463-653, 1968; Keys A.: Seven Countries: Death and Coronary Heart Disease. Harvard University Press Cambridge, 1980).
La correzione delle abitudini alimentari attraverso una dieta appropriata rappresenta sempre il primo intervento nei casi di iperlipidemia. Non sempre però si ottengono buoni risultati a causa della diffusa intolleranza ad una rigorosa disciplina alimentare, della gravità dell’ipercolesterolemia o di una resistenza di tipo genetico.
In questi casi per ottenere i risultati desiderati, cioè normalizzare i livelli ematici di trigliceridi e colesterolo, è necessario ricorrere al trattamento farmacologico. I farmaci ipolipemizzanti rientrano in due categorie: quelli che riducono soprattutto il colesterolo e quelli che riducono prevalentemente i trigliceridi.
Il primo gruppo di farmaci comprende le statine, il probucolo e le resine; il secondo i fibrati, l’acido nicotinico e gli acidi grassi della serie omega-3.
Le statine (lovastatina, simvastatina, provastatina, fluvastatina e simili) sono degli inibitori dellidrossi-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reduttasi. Mediante l’inibizione di questo enzima, esse riducono la sintesi epatica di colesterolo (Lancet 1994; 334: 1383-1389). La cellula epatica per compensare la diminuzione del colesterolo intracellulare produce più recettori per le lipoproteine della serie LDL e VLDL, che in tal modo vengono rimosse dal circolo.
Le statine determinano inoltre, a livello intestinale, un minor assorbimento del colesterolo di origine dietetica e una diminuita produzione del’apoproteina B presente nelle lipoproteine a bassa densità, cioè le LDL.
Le statine sono i farmaci meglio tollerati rispetto agli altri ipocolesterolemizzanti, ma non sono esenti da inconvenienti, gli effetti collaterali più comuni causati da questi farmaci essendo disturbi gastrointestinali, rush cutanei e cefalea.
Alcuni pazienti hanno segnalato inoltre disturbi del sonno (EJ Schaffer, N Engl J Med, 319:1222,1988; Lancet, 339:547, 29 febbraio 1992) mentre nell’ 1-2% dei pazienti che assumono alte dosi di statine si è notato un aumento dell ’ attività aminotransferasica piasmatica di almeno tre volte rispetto ai valori basali, ciò che può richiedere perfino la sospensione del trattamento.
Inoltre, è stato riportato che le statine fanno diminuire il numero di morti a causa di malattie cardiache coronariche, ma è stato per contro notato un aumento, nei pazienti trattati, di morti causate da altri eventi quali tumori o trauma (Davey-Smith G., Song F., Sheldon T. A., Cholesterol lowering and mortality: thè importance of considering initial level at risk. BMJ 1993; 306: 1367- 1373; Ravnshov U.; Cholesterol lowering trials in coronary heart disease: frequency of citation and outcome. BMJ 1992; 305: 15-19). I risultati di esperimenti nell’animale e nell’uomo hanno suggerito che, per ridurre il livello di colesterolo, il trattamento farmacologico con statine dovrebbe essere effettuato solamente su pazienti ad alto rischio di malattie coronariche nel breve periodo (JAMA. 1996; 275:55-60).
E’ altresì noto l’effetto ipogliceridemizzante ed ipocolesterolemizzante di alcune alcanoil caritine, in particolare dell’acetil L-camitina. Il brevetto U.S.A. 4,268,524 descrive un metodo terapeutico per aumentare il livello delle lipoproteine ad alta densità (HDL) in modo da ridurre selettivamente il rapporto nel plasma di pazienti a rischio di patologie cardiovascolari, in cui tale rapporto è anormalmente elevato, che comprende la somministrazione giornaliera di 5-50 mg/kg/die di alcanoil caritina o di un suo sale farmacologicamente accettabile.
E’ stato ora inaspettatamente trovato che l’uso coordinato, tale termine venendo definito con precisione nel seguito, di una alcanoil L- caritina in cui l’alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di un suo sale farmacologicamente accettabile e di una statina consente di conseguire un effetto sinergico sull’azione ipocolesterolemizzante ed ipogliceridemizzante rispetto alla somministrazione separata ed indipendente dei due principi attivi. Ciò permette di ottenere gli stessi risultati terapeutici utilizzando dosi inferiori di statine, realizzando così una marcata diminuzione dei loro effetti tossici e collaterali.
La ben nota mancanza di effetti tossici e collaterali delle alcanoil L-camitine e l’impiego di dosi minori di statine rispetto a quelle routinarie (10-40 mg/die) rende l’uso coordinato secondo l’invenzione particolarmente utile e sicuro sia per il trattamento di pazienti ipercolesterolemici e/o ipertrigliceridemici ad alto rischio di patologie cardiovascolari nel breve, medio o lungo periodo che per la prevenzione di tali patologie.
A causa dell’effetto sinergico precedentemente menzionato, si è infatti trovato che la dose di statina può essere ridotta a 5-20 mg/die, mentre la dose di alcanoil L- caritina può essere ridotta a 2-30 mg/kg/die.
Nell’ambito della presente invenzione per “uso coordinato” dei composti anzidetti si intende indifferentemente sia la co-somministrazione cioè la somministrazione sostanzialmente simultanea di una delle predette alcanoil L- caritine o di un loro sale farmacologicamente accettabile e di una statina, che la somministrazione di una composizione comprendente in associazione e in miscela i predetti principi attivi, oltre ad eventuali eccipienti.
Rientrano pertanto nell’ambito della presente invenzione sia la cosomministrazione di una delle predette alcanoil L- caritine o loro sale farmacologicamente accettabile e di una statina che composizioni farmaceutiche, somministrabili per via orale o parenterale, comprendenti una miscela dei due principi attivi.
Preferibilmente la statina è scelta nel gruppo comprendente lovastatina, simvastatina, provastatina e fluvastatina, mentre la alcanoil L-camitina è scelta nel gruppo comprendente acetil-, propionil-, butirril-, valeril- e isovaleril Lcaritina o un suo sale farmacologicamente accettabile.
Ancor più preferibilmente, la statina è la simvastastina e la alcanoil L-camitina è la propionil L- caritina o un suo sale farmacologicamente accettabile.
Per sale farmacologicamente accettabile di una alcanoil L- caritina si intende qualsiasi sale di questa con un acido che non dia origine ad indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di sali farmacologicamente accettabili delle alcanoil L- caritine sono cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
Una composizione preferita, in forma di dosaggio unitario, è una composizione comprendente 5-10 mg di statina e 100-1000 mg di alcanoil L-caritina.
L’effetto sinergico fra alcanoil L- caritina e statina è stato confermato ad esempio dai risultati dello studio clinico che viene di seguito riportato.
STUDIO CLINICO
Per lo studio vennero arruolati 8 pazienti ipertrigliceridemici (3 maschi e 5 femmine) di età media 65 anni (range 52-70) che presentavano valori medi di trigliceridemia di 213,0 /- 21,18 mg% e di colesterolemia di 158,1+/-25,90 mg% e che erano sottoposti ad un regime dietetico rappresentato da 40 Kcal/kg, 1,2 g/kg di proteine e 1,4 g/kg di lipidi al giorno.
Dopo lo studio basale di colesterolemia, trigliceridemia, bilirubinemia, fosfatasi alcalina, protidemia, GOT, GPT, tutti i soggetti per 60 giorni assumevano 2 g/os die di propionil L- caritina che sospendevano al 61° giorno per un periodo di 30 giorni di wash-out. Veniva allora somministrata simvastatina alla dose di 10 mg/die nelle ore serali per 30 giorni cui seguiva un periodo di wash-out di ulteriori 30 giorni e quindi ancora un altro periodo di 30 giorni durante il quale venivano somministrati contemporaneamente 1,5 g/os/die di L- caritina e 5 mg di simvastatina.
I controlli ematochimici venivano effettuati prima e dopo ogni ciclo farmacologico e alla fine di ogni periodo di wash-out. Sui dati ottenuti venivano eseguita valutazione statistica utilizzando il t di Student per dati appaiati (Tabella 1).
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TABELLA 2. - Valutazione statistica dei risultati
RISULTATI
A causa del basso dosaggio di simvastatina e dalla sostanziale atossicità della propionil L- caritina durante il periodo di studio non venne evidenziato alcun effetto collaterale riferibile ai vari farmaci usati: tutti i pazienti sono giunti al termine dello studio secondo le modalità descritte. In merito alla trigliceridemia durante il periodo di trattamento con propionil L- caritina, durante 30 giorni si è registrato rispetto ai valori basali solo una lieve riduzione non statisticamente significativa (p < 0,3672) che è divenuta statisticamente significativa con un p < 0,0272 solo dopo 60 giorni di trattamento con propionil L- caritina. Durante il periodo di wash-out è stato registrato un valore medio di trigliceridi di 202,5 /- 9,71 mg% mentre i valori basali erano di 213,0 /- 21,1 1 mg% (Tabella 2).
Dopo trattamento con simvastatina e stato registrato rispetto ai valori basali una riduzione statisticamente significativa dei trigliceridi che si sono portati (p < 0,024) a 193,8 / 22,63 mg% (Tabella 2).
Alla fine del periodo di wash-out successivo al trattamento con simvastatina i valori medi di trigliceridi erano di 205,37 /- 13,98 mg%. Alla fine del trattamento con propionil L- caritina e simvastatina somministrati contemporaneamente i valori dei trigliceridi erano di 146,62+/- 27,93 mg% e rispetto alle condizioni basali mostravano una riduzione statisticamente significativa con p < 0,0001. Confrontando statisticamente tra loro i valori della trigliceridemia registrati dopo trattamento con propionil L- caritina e simvastatina somministrate da sole e in associazione, si registrava rispettivamente un p< 0,167(propionil L- caritina vs simvastatina), un p<0,0003 1 (propionil L- caritina vs propionil L-camitina simvastatina)e un p<0,0004 (simvastatina vs propionil L- caritina simvastatina) (Tabella 2).
In merito ai valori di colesterolemia peraltro nei limiti della norma in condizioni basali (media 158,12 /- 25,90), si registravano riduzioni statisticamente significative nel confronto tra i valori registrati alla fine del primo periodo di wash-out (158,37 /- 25,90 mg%) dopo il trattamento con simvastatina (156,75 /- 22,82 mg%) e nel confronto tra valori basali (158,12 /- 25,90 mg%) e quelli ottenuti dopo il periodo di trattamento con Tassociazione propionil L- caritina e simvastatina (135,51 /- 15,2 mg% - p < 0,0038) (Tabella 2).
I risultati di questo studio clinico supportano significativamente leffetto sinergico fra alcanoil L- caritina e statina che costituisce il fondamento della presente invenzione. Infatti, i dati ottenuti hanno dimostrato senza alcun dubbio che l’associazione farmacologica di propionil L- caritina e simvastatina presenta una migliore azione ipocolesterolemizzante e ipogliceridemizzante rispetto alla somministrazione di propionil L- caritina e simvastatina somministrate separatamente e indipendentemente. Ciò consente di diminuire drasticamente (da almeno 10 mg/die a 5 mg/die) la dose giornaliera di simvastatina, scendendo così al disotto della soglia alla quale sono soliti presentarsi gli indesiderati effetti tossici e collaterali precedentemente menzionati.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale comprendente una alcanoil L-camitina in cui l’alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o un suo sale sale farmacologicamente accettabile e una statina.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui la alcanoil L- caritina è scelta nel gruppo comprendente acetil L-camitina, propionil L- caritina, butirril L- caritina, valerli L- caritina e isovaleril L- caritina.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui la statina è scelta nel grppo comprendente lovastatina, simvastatina, provastatina e fluvastatina.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il sale farmacologicamente accettabile della alcanoil L- caritina è scelto fra cloruro, bromuro, orotato, aspartato acido, citrato acido, fosfato acido, fumarato e fumarato acido, lattato, maleato e maleato acido, ossalato acido, solfato acido, glucosio fosfato, tartrato e tartrato acido.
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui la statina è la simvastatina e la alcanoil L- caritina e è la propionil L- caritina o un suo sale farmacologicamente accettabile.
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti ad azione ipocolesterolemizzante e ipogliceridemizzante per il trattamento di patologie provocate da alterato metabolismo lipidico.
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 6 per il tratamento di malattie cardiovascolari, trombolitiche, aterosclerotiche e di vasculopatie periferiche.
- 8. Composizione secondo la rivendicazione 1, soto forma di dosaggio unitario, comprendente 5-10 mg di statina e 100-1000 mg di alcanoil L-camitina.
- 9. Uso coordinato di una alcanoil L- caritina in cui il gruppo alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di un suo sale farmacologicamente accetabile e di una statina, per la prevenzione ed il trattamento di malattie causate da un alterato metabolismo lipidico.
- 10. Uso di una alcanoil L- caritina in cui il gruppo alcanoile, lineare o ramificato, ha 2-6 atomi di carbonio o di un suo sale farmacologicamente accettabile e di una statina, per produrre un medicamento per la prevenzione ed il trattamento di malattie causate da un alterato metabolismo lipidico.
- 11 Uso secondo la rivendicazione 9 o 10, in cui la statina è scelta nel gruppo comprendente lovastatina, simvastatina, provastatina e fluvastatina e la alcanoil L- caritina è scelta nel gruppo comprendente acetil L- caritina, propionil L- caritina, butirril L- caritina, valeril L- caritina e isovaleril L-caritina o suo sale farmacologicamente accettabile.
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