ITRM970594A1 - Associazione di l-carnitina e alcanoil l-carnitine per il trattamento dell'alcoolismo - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda una associazione di L-camitina e di alcanoil L-camitine inferiori o dei loro sali farmacologicamente accettabili per il trattamento dell’alcoolismo. L’uso di tale associazione sopprime negli alcolisti i sintomi dall’astinenza (quali tremori, sudorazione, iperreflessia, nausea, ansietà e convulsioni) ed il “craving”, cioè il desiderio irrefrenabile di consumare bevande alcooliche.
Tutti i farmaci finora impiegati per il trattamento dell’alcolismo presentano notevoli inconvenienti.
Alcuni farmaci usati di frequente nel trattare l’astinenza dall’alcool sono simili a questo per quanto riguarda gli effetti farmacologici. Infatti, i più utili fra quelli attualmente utilizzati sono quelli con cui l’alcool induce una tolleranza crociata. Tutti i pazienti trattati per sindrome da astinenza sarebbero candidati ai farmaci depressori del SNC, sebbene non tutti ne abbisognino.
La paraldeide, un tempo largamente utilizzata in terapia, è stata completamente abbandonata a causa del suo odore sgradevole e per una serie di morti improvvise ed inesplicabili che hanno seguito il suo uso.
Raramente usati al giorno d’oggi sono anche i barbiturici ad azione rapida (pentobarbital e secobarbital).
I farmaci di elezione sono costituiti dalle benzodiazepine, quali clorodiazepossido e il diazepam. Un loro grave inconveniente è tuttavia costituito dal fatto che assumendo clorodiazepossido o diazepam gli alcolisti possono giungere ad intossicarsi ed a sviluppare persino dipendenza fisica e sindrome da astinenza.
Sono sconsigliate le fenotiazine, in quanto non controllano il delirium tremens grave ed inoltre abbassano la soglia per le crisi epilettiche.
Infine, trova controverso impiego terapeutico il disulfiram che interferendo col metabolismo dell’acetaldeide (un prodotto intermedio dell’ossidazione dell’alcool) ne produce l’accumulazione provocando sintomi tossici e gravi disagi. Bere alcool entro le 12 ore dopo aver assunto disulfiram produce rossore facciale entro 5-15 minuti; successivamente si hanno vasodilatazione intensa della faccia e del collo con offuscamento della congiuntiva, cefalea pulsante, tachicardia, iperpnea e sudorazione. Entro 30-60 minuti compaiano nausea e vomito che possono essere talmente intensi da portare a ipertensione, vertigini e talvolta svenimento o collasso. La reazione dura da una a tre ore. Il senso di malessere è talmente intenso che pochi pazienti rischieranno di assumere l’alcool finché prendono disulfiram. Occasionalmente, tale farmaco ha provocato anche convulsioni, aritmie cardiache e infarto del miocardio.
E’ stata altresì discussa l’utilità della carni tina nel ridurre in animali da esperimento la- sindrome da privazione di alcool.
Abu Murad et al. (Brit. J. Exp. Pathol. voi. 58, n. 6, Dee. 1977) insegnano che nel topo “thè addition of DL-camitine to diet during thè administration of ethanol . significantly reduced thè intensity of thè ethanol withdrawal sindrome”.
Corbett et al. (Neuropharmacology, voi. 23, n. 2B, pp. 269-271, 1984) postulano che la somministrazione di camitina possa contrastare “at least some of thè effeets of prolonged administration and withdrawal of ethanol . by preventing thè alcohol-induced change in thè activity of (calcium/magnesium) ATPase”.
Per quanto riguarda l’acetil L-camitina, Tempesta et al. (Int. J. Clin. Pharm. Res. X (1/2) 101-107, 1990) riportano dei dati preliminari ottenuti da uno studio multicentrico in doppio cieco contro placebo che fanno postulare l’efficacia delì’acetil L-camitina nel diminuire alcuni deficit cognitivi in alcolisti cronici privati per almeno un mese della somministrazione di etanolo.
Di altre alcanoil L-camitine, in particolare della propionil L-camitina, non è mai stato postulata l’utilità nel trattamento di soggetti alcolisti.
Si è ora trovato che una composizione costituita da una associazione di L-carnitina, acetil L-camitina e propionil L-camitina o dei loro sali farmacologicamente accettabili non solo sopprime negli alcolisti i sintomi di astinenza (quali tremori, sudorazione, iperreflessia, nausea, ansietà e convulsioni) e il desiderio irrefrenabile (“craving”) di consumare bevande alcooliche, ma può essere usata vantaggiosamente ed efficacemente in via preventiva da soggetti sostanzialmente sani ma dediti ad uso eccessivo, sia pure saltuario, di bevande alcooliche.
E’ importante infatti notare che i destinatari delle composizioni secondo l’invenzione potrebbero anche essere dei soggetti sostanzialmente sani, in particolarie soggetti giovani, che non possono venir definiti degli alcolisti in senso clinico, ma che saltuariamente indulgono in modo eccessivo nell’uso di bevande fortemente alcooliche in certe situazioni che si presentano oggi più frequentemente di un tempo a causa dei profondi mutamenti dello “stile di vita” che si sono verificati particolarmente nei riguardi di individui giovani in un arco di tempo relativamente breve.
Le composizioni secondo l’invenzione possono pertanto presentarsi non solo come composizioni farmaceutiche ma anche quali health foods, medicai foods o nutraceuticals o come componenti di tali prodotti (contenendo allora opportunamente in associazione alla L-camitina ed alle menzionate alcanoil Lcamitine altri principi attivi, integratori dietetici, vitamine, co-enzimi, sostanze minerali e simili).
Nelle composizioni secondo l’invenzione il rapporto molare fra L-camitina, acetil L-camitina e propionil L-camitina o i loro sali farmacologicamente accettabili varia da 6:4: 1 a 3:2: 1. Preferibilmente, tale rapporto è 5:4: 1.
Sotto forma di dosaggio unitario le composisizioni comprendono da 0,44 a 0,66 g di L-camitina sale interno; da 0,44 a 0,66 g di acetil L-camitina sale interno; e da 0,12 a 0,18 g di propionil L-camitina sale interno o quantità stechiometricamente equivalenti dei loro sali farmacologicamente accettabili.
Per sale farmacologicamente accettabile della L-camitina, acetil L-camitina e propionil L-camitina si intende qualsiasi sale di questi con un acido che non dia origine ad indesiderati effetti tossici o collaterali. Tali acidi sono ben noti ai farmacologi ed agli esperti di tecnologia farmaceutica.
Esempi non limitativi di tali sali sono: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, particolarmente aspartato acido; citrato, particolarmente citrato acido; tartrato; fosfato, particolarmente fosfato acido; fumarato, particolarmente fiimarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, particolarmente maleato acido; orotato; ossalato, particolarmente ossalato acido; solfato, particolarmente solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
Un elenco di sali farmacologicamente accettabili approvati dalla FDA è riportato in Int. J. of Pharm. 33, (1986), 201-217, pubblicazione che è incorporata per riferimento nella presente descrizione.
Poiché sia la L-camitina che le menzionale alcanoil L-camitine sono praticamente atossiche, Γ associazione secondo Γ invenzione non provoca alcuno degli indesiderabili effetti collaterali o tossici precedentemente menzionati.
Vengono di seguito riportati alcuni studi farmacologici in vivo in cui viene dimostrata l’attività dell’associazione secondo l’invenzione in confronto a L-camitina ed acetil L-camitina considerate singolarmente.
Nella descrizione che segue, “COMP.” indica l’associazione, “LC” indica la L-camitina, “ALC” la acetil L-camitina e “PLC” la propionil L-camitina.
Azione ansiolitica della associazione in ratti alcool-dipendenti misurata secondo il test di Vogel.
Vennero utilizzati ratti maschi Wistar (stabulati in gruppi di 5 per gabbia) tenuti sotto una costante alternanza di luce e buio, a 21 °C e alimentati con cibo standard da laboratorio. Agli animali era stato somministrato cronicamente per 6 mesi etanolo al 10% ad libitum.
Per valutare l’eventuale attività sulla componente ansiosa che determina l’atto compulsivo di ricerca dell’alcool venne utilizzato il test di Vogel modificato, come descritto da Keppler D. et al. in Exp. Mol. Path. 9, 279, (1968).
Prima dell’inizio dell’esperimento, gli animali vennero privati dell’acqua per 48 ore. Al momento della sospensione del trattamento con etanolo gli animali vennero divisi in 4 gruppi e venne loro somministrato per via intraperitoneale: al primo gruppo (A) soluzione salina ( 15 ml/kg), al secondo gruppo (B) COMP. (20 mg LC 20 mg ALC 4 mg PLC/kg), al terzo (C) LC (20 mg/kg), al quarto (D) ALC (20 mg/kg).
Il giorno della prova, vennero messi a disposizione dei ratti due abbeveratoi: il primo contenente acqua, il secondo una miscela di acqua/etanolo (90: 10 v/v) contenuta in bottiglie il cui beccuccio metallico era collegato ad una fonte di energia elettrica: ogni 5 “licking” (leccate) l’abbeveratoio veniva collegato ad una sorgente di energia elettrica, cosicché all’animale veniva erogato uno shock elettrico (1 mA), per 10 min, che costringeva Laminale ad allontanarsi, vincendo il desiderio di assumere la soluzione idroalcolica. E’ stato ritenuto indice di efficacia la rinuncia degli animali a bere la soluzione idroalcolica, rivolgendosi al contenitore con sola acqua. Per la valutazione è stato paragonato statisticamente il numero di “licking” degli animali trattati rispetto ai controlli, eseguito nei 10 min. di esposizione. I risultati sono esposti nella tabella 1.
TABELLA 1
Numero di “licking” degli animali trattati nei 10 min. di esposizione.
* p<0,01 rispetto a A A p< 0,05 rispetto a B
Effetti della associazione sulla sindrome d’astinenza dei ratti misurati mediante il metodo di Hunt-Majchrowicz.
L’esperimento venne eseguito su ratti maschi Wistar stabulati in gruppi di 5 per gabbia sotto costante alternanza di lue e buio, a 21°C e alimentati con cibo standard da laboratorio. Agli animali era stato somministrato cronicamente per 6 mesi etanolo al 10% ad libitum.
Dopo 8 ore dall’ interruzione della somministrazione di etanolo gli animali vennero suddivisi in 4 gruppi ciascuno formato da 5 elementi.
Al primo gruppo (A) venne somministrata per via intraperitoneale soluzione salina (15 ml/kg), al secondo (B) venne somministrata sempre via i.p. COMP. (20 mg LC+ 20 mg ALC 4 mg PLC/kg), al terzo gruppo (C) venne somministrato LC (20 mg/kg), mentre all’ultimo gruppo (D) ALC (20 mg/kg). Al fine di valutare gli effetti indotti dal sopramenzionato trattamento nell’insorgenza della sindrome di astinenza da alcool, vennero misurati i tremori del ratto che come nell’uomo sono il segno più caratteristico della sindrome. La valutazione del numero di tremori è stata effettuata mediante il metodo descritto da Hunt e Majchrowicz (Hunt W. A. Et Majchrowicz E., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 213, 9-12 (1 980)). I risultati sono riportati nella seguente tabella 2.
TABELLA 2
Effetti dell’associazione sulla sindrome d’astinenza valutati osservando, quando sottoposti a stimolazione sonora, il comportamento di ratti trattati cronicamente con alcool.
L’esperimento venne eseguito su ratti maschi Wistar posti in gruppi di 5 in una gabbia soto una costante alternanza di luce e buio, a 21°C, alimentati con cibo standard da laboratorio. Agli animali era stato somministrato cronicamente per 6 mesi etanolo al 10% ad libitum.
Dopo 8 ore dall’ interruzione della somministrazione di etanolo gli animali vennero suddivisi in 4 gruppi ciascuno formato da 10 elementi.
Al primo gruppo (A) venne somministrata per via intraperitoneale soluzione salina (15 ml/kg), al secondo (B) venne somministrata sempre per via i.p. COMP. (20 mg LC 20 mg ALC 4 mg PLC/kg), al terzo gruppo (C) venne somministrato LC (20 mg/kg), mentre all’ultimo gruppo (D) ALC (20 mg/kg). Al fine di valutare gli effetti indoti dal tratamento nell’insorgenza della sindrome d’astinenza da alcool, è stata osservata la suscetibilità di insorgenza di reazioni comportamentali del rato (convulsioni) dovute ad un suono emesso per un minuto da un campanello elettrico (100 dB). L’esperimento venne eseguito su tutti i gruppi drratti un’ora dopo il tratamento dando i risultati riportati in tabella 3.
TABELLA 3
Effetto dell’associazione sulla lipoperossidazione nel SNC del ratto trattato cronicamente con etanolo.
Lo studio venne effettuato allo scopo di valutare come vari, in seguito alla somministrazione dell’ associazione, la malonaldeide (MDA) che è un indice riproducibile e quantificabile della vulnerabilità del sistema nervoso centrale al danno da radicali liberi indotto dall’azione tossica dell’ etanolo.L’ esperimento venne eseguito su ratti maschi Wistar stabulati in gruppi di 5 per gabbia sotto una costante alternanza di luce e buio, a 21°C e alimentati con cibo standard da laboratorio. A due gruppi di ratti, ognuno costituito da 5 animali, venne somministrata una soluzione acquosa di etanolo al 10% per tutta la durata del trattamento. Un terzo gruppo di animali venne tenuto a dieta standard di laboratorio senza ricevere alcun trattamento. Dopo due mesi di tale trattamento agli animali del primo gruppo venne somministrata, con un’unica dose intraperitoneale, COMP. (20 mg LC 20 mg ALC 4 mg PLC/kg). Qualche ora dopo il trattamneto gli animali vennero sacrificati ed il cervello prontamente rimosso. L’MDA venne misurata con il micrometodo modificato, descritto da Slater e Sawyer (Slater T. F. e Sawyer B. C., 1971, J. Biochem. Tokio 8: 2180). Il tessuto venne mantenuto per 10 min. a 0°C in tampone Tris-HCl 0,05 M, pH 7,4 e quindi omogeneizzato. Un’aliquota (0,5 mi) di omogenato cerebrale venne estratta con acido tricloroacetico 20% (p/v). Dopo centrifugazione, 0,9 mi del sovranatante vennero aggiunti a 1 mi di acido di acido tiobarbituricó allo 0,67% in tampone Tris-HCl 0,026 M, pH 7,0. 1 campioni vennero posti in acqua bollente per 10 min. e dopo raffreddamento, venne determinata l’assorbanza a 532 nm con uno spettrofotometro. L’MDA è stata espressa in nmoli/mg di proteine. Le proteine vennero misurate con il metodo di Smith (Smith et al., 1985, Analyt.
Biochem. 27: 502), usando acido bicinconinico come reagente. La seguente tabella 4 mostra la quantità di MDA in animali di controllo, in animali dopo somministrazione di etanolo, e in animali dopo somministrazione di etanolo COMP.
TABELLA 4
Distribuzione di MDA cerebrale in animali di controllo e dopo somministrazione di etanolo e dell’associazione.
L’associazione della presente invenzione può venir somministrata oralmente o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orali sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale.
Per tali forme farmaceutiche vengono impiegati gli usuali solventi, diluenti ed eccipienti. Facoltativamente possono venir aggiunte sostanze conservanti, edulcoranti ed aromatizzanti. Esempi non limitativi di tali sostanze sono sodio carbossimetilcellulosa, polisorbato, mannitolo, sorbitolo, amido, avicel, talco ed altre che risulteranno evidenti agli esperti di tecnica farmaceutica.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione somministrabile per via orale o parenterale comprendente in associazione L-camitina, acetil L-camitina e propionil L-camitina o loro sali farmacologicamente accettabili ed un eccipiente farmacologicamente accettabile.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 soto forma di farmaco per sopprimere negli aloolisti i sintomi dell’astinenza ed il desiderio irrefrenabile (“craving”) di consumare bevande alcooliche.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1 sotto forma di health food, medicai food, nutraceutical o di loro componenti per prevenire in soggeti sostanzialmente sani il desiderio smodato di consumare bevande alcooliche.
- 4. Composizione secondo le rivendicazioni 1, 2 o 3 in cui il rapporto molare fra L-camitina, acetil L-camitina e propionil L-camitina o loro sali farmacologicamente accettabili varia da 6:4:1 a 3:2:1.
- 5 . Composizione secondo la rivendicazione 4 in cui deto rapporto è 5 :4: 1.
- 6. Composizione secondo la rivendicazione 4 o 5, sotto forma di dosaggio unitario, comprendente da 0,44 a 0,66 g di L-camitina sale interno; da 0,44 a 0,66 g di acetil L-camitina sale interno; e da 0,12 a 0,18 g di propionil L-camitina sale interno o quantità stechiometricamente equivalenti dei loro sali farmacologicamente accettabili.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti in cui il sale farmacologicamente accettabile della L-camitina, acetil L-camitina e propionil L-camitina è scelto nel gruppo comprendente: cloruro; bromuro; ioduro; aspartato, particolarmente aspartato acido; citrato, particolarmente citrato acido; tartrato; fosfato, particolarmente fosfato acido; fumarato, particolarmente fumarato acido; glicerofosfato; glucosiofosfato; lattato; maleato, particolarmente maleato acido; orotato; ossalato, particolarmente ossalato acido; solfato, particolarmente solfato acido; tricloroacetato; trifluoroacetato e metansolfonato.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti compendente integratori dietetici, vitamine, co-enzimi e sostanze minerali.
- 9. Uso di una associazione di L-camitina, acetil L-camitina e propionil L-camitina o dei loro sali farmacologicamente accettabili per produrre un farmaco per sopprimere negli alcolisti i sintomi dell’astinenza ed il desiderio irrefrenabile (“craving”) di consumare bevande alcooliche.
- 10. Uso di una associazione di L-camitina, acetil L-camitina e propionil L-camitina o dei loro sali farmacologicamente accettabili per produrre un health food, medicai food o nutraceutical per prevenire in soggetti sostanzialmente sani il desiderio smodato di consumare bevande alcooliche.
- 11 . Uso secondo la rivendicazione 9 o 10 in cui il rapporto molare fra L-camitina, acetil L-camitina e propionil L-camitina o i loro sali farmacologicamente accettabili varia da 6:4:1 a 3:2: 1.
- 12. Uso secondo la rivendicazione 11 in cui detto rapporto molare è 5:4: 1.
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