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ITMI20110343A1 - Processo per la sintesi enantioselettiva di landiolol - Google Patents

Processo per la sintesi enantioselettiva di landiolol Download PDF

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ITMI20110343A1
ITMI20110343A1 IT000343A ITMI20110343A ITMI20110343A1 IT MI20110343 A1 ITMI20110343 A1 IT MI20110343A1 IT 000343 A IT000343 A IT 000343A IT MI20110343 A ITMI20110343 A IT MI20110343A IT MI20110343 A1 ITMI20110343 A1 IT MI20110343A1
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compound
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landiolol
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Procos Spa
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Description

“PROCESSO PER LA SINTESI ENANTIOSELETTIVA DI LANDIOLOLâ€
La presente invenzione riguarda un processo per la sintesi di Landiolol 1, ((S)-2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((S)-2-idrossi-3-(2-(morfolin-4-carbossammido)etilammino)propossi)fenil)propanoato) o del suo sale cloridrato 2, a partire da (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato 3, un agente alchilante a struttura epossidica 4 e 2-(morfolin-4-carbossammido)etanammina in forma di base libera o di uno dei suoi sali.
In una realizzazione particolarmente preferita dell’invenzione il Landiolol viene preparato a partire da (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato, a sua volta preparato da (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato 3 attraverso risoluzione cinetica dell’epicloridrina.
SFONDO DELL’INVENZIONE
Il Landiolol 1 Ã ̈ un farmaco beta-bloccante potente e cardioselettivo ad azione ultrarapida, usato come agente anti-aritmico in forma di sale cloridrato.
La sintesi di Landiolol 1 viene descritta in US 5013734, in JP 3302647, in CN 100506814, in JP 2539734 ed in Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1992, 40 (6) 1462-1469. Lo schema principale di sintesi del Landiolol à ̈ riportato nel seguente schema:
La sintesi del Landiolol 1 viene effettuata per reazione dell’epossido 7 con l’ammina 8. L’intermedio 7 viene a sua volta sintetizzato a partire da 3 per reazione con un sintone chirale. US 5013734 descrive la sintesi di 7 a partire da 3 e da (S)-epibromidrina 10.
Quest’ultimo reattivo à ̈ molto costoso e di scarsa reperibilità. La reazione dura 16 h a riflusso da acetone e le rese sono solo discrete (76,2%). La reazione tra 8 e 7 per dare il Landiolol 1 dà inoltre basse rese (43,3%) per poi essere interconvertito nell’intermedio 9 (38,4%, resa globale da 7). In questo passaggio di fine processo si utilizza come solvente il cloroformio. Sia l’intermedio 7 che il prodotto Landiolol 1 necessitano inoltre di purificazione cromatografica. JP 3302647 descrive la stessa sintesi dell’intermedio 7 usando però al posto dell’(S)-epibromidrina 10, l’(S)-glicidil nosilato 11.
Non si notano quindi particolari vantaggi in quanto il composto 11 risulta anch’esso molto costoso e di scarsa reperibilità. Inoltre, la reazione a dare 7 viene condotta con sodio idruro in dimetilformammide a temperatura ambiente, condizioni non scalabili industrialmente, poiché hanno provocato in passato parecchi incidenti a causa di un fenomeno di forte auto-riscaldamento della miscela di reazione (Bretherick, 7<a>edizione, 2007, 1671-1673). Anche in questo caso poi le rese per ottenere il Landiolol 1 sono basse (resa da 7 a Landiolol 1 del 42,6%). In questo caso al posto dell’ammina 8 viene utilizzato il suo sale ossalato 6.
Si ottiene quindi l’intermedio 9 (con resa 45,8%) che viene poi interconvertito a Landiolol 1. CN 101768148 descrive una sintesi praticamente identica alla precedente in cui le rese da 7 e base libera 8 a dare Landiolol ossalato 9 sono ancora più basse (27,8%). CN 100506814 descrive un’altra sintesi simile a quelle appena descritte in cui questa volta però il sintone chirale utilizzato à ̈ l’(S)-epicloridrina (composto di formula 12 in cui X à ̈ cloro), reattivo più facilmente disponibile in commercio.
Anche questo reattivo risulta però molto costoso e la reazione à ̈ lunga (16-24 h). La filtrazione del prodotto finito Landiolol cloridrato 2 viene poi effettuata da una miscela bifasica acqua-sodio carbonato-sodio cloruro/etereesano, condizioni non ottimali considerando una produzione industriale. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1992, 40 (6) 1462-1469 descrive la sintesi di 7 a partire da 3 e da un analogo sintone chirale 13.
Anche l’(S)-glicidil tosilato 13 risulta comunque molto costoso e di difficile reperibilità e la reazione risulta di lunga durata (15 h). Inoltre, anche in questo caso sia l’intermedio 7 che il prodotto Landiolol 1 necessitano di purificazione cromatografica. In JP 2539734 il composto 7 viene sintetizzato secondo il seguente schema di sintesi:
In questa ultima soluzione non si notano però particolari vantaggi. Il composto 14 inoltre non à ̈ commercialmente disponibile e per la sua sintesi à ̈ comunque necessario l’utilizzo di uno dei costosi sintoni chirali sopra descritti.
I processi sopra descritti prevedono quindi l’isolamento di tutti gli intermedi e molte purificazioni cromatografiche, inficiando così la resa e la produttività, con forte impatto del costo della manodopera sul prodotto finito. In molti casi poi la reazione da 7 a Landiolol 1 o Landiolol ossalato 9, ha basse rese. Si hanno inoltre lunghi tempi di reazione e soprattutto l’utilizzo di reagenti molto costosi, scarsamente disponibili in commercio e non riutilizzabili nel processo.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si à ̈ ora trovato che il Landiolol 1 ed il Landiolol cloridrato 2 possono essere convenientemente prodotti mediante una nuova metodica di sintesi qui di seguito riportata:
Il processo dell’invenzione comprende:
a) reazione di (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato 3 con un agente alchilante epossidico a bassissimo costo di formula 4 in cui X à ̈ un alogeno o un estere C1-C3alchilsolfonico o C6-C10arilsolfonico in presenza di un catalizzatore enantioselettivo largamente disponibile in commercio a prezzi contenuti e riciclabile, per produrre, con una blanda e veloce reazione, un composto di formula 5 in cui X à ̈ come sopra definito, accanto all’agente alchilante epossidico di partenza arricchito nell’isomero (S), di formula 12;
b) reazione del composto di formula 5 ottenuto nel passaggio a) in presenza di una base con 2-(morfolin-4-carbossammido)etanammina in forma di base libera o di uno dei suoi sali per produrre con buone rese Landiolol 1.
c) salificazione di Landiolol 1 per produrre Landiolol cloridrato 2 con elevato eccesso enantiomerico.
Nei composti di formula 5 l’atomo di carbonio che porta il gruppo alcoolico secondario ha stereochimica R.
Esempi preferiti di composti di formula 4 sono epicloridrina, epibromidrina, glicidil nosilato, glicidil tosilato e simili
Esempio particolarmente preferito di composti di formula 4 Ã ̈ epicloridrina.
Come catalizzatore enantioselettivo si impiega preferibilmente un catalizzatore a base metallica, come ad esempio a base di cobalto, manganese, alluminio, rame, samario, cromo vanadio e simili, legato ad un legante chelante enantiopuro, preferibilmente un legante di tipo salen, come ad esempio (R,R)-Bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammina. Il catalizzatore enantioselettivo viene preferibilmente attivato con un composto polare, preferibilmente un acido carbossilico, un sale ionico o un composto multi-fluorurato, come ad esempio acido acetico, acido 4-nitrobenzoico, cobalto cloruro, zinco nitrato, gallio cloruro, 3,5-diflurofenolo, perfluoro-tertbutanolo e simili.
In tal caso, la sintesi dei composti di formula 5 viene condotta in un solvente organico, preferibilmente polare aprotico, come ad esempio metil tert-butiletere (MTBE), diclorometano, acetonitrile e loro miscele, in presenza di un catalizzatore enantioselettivo, preferibilmente (R,R)-N,N’-Bis(3,5-ditert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammino cobalto 16, un attivante polare, preferibilmente acido 4-nitrobenzoico 17 ed un alchilante epossidico, preferibilmente epicloridrina.
Nel caso di utilizzo di epicloridrina come composto di formula 4, si ottiene il composto di formula 5 in cui X Ã ̈ cloro, (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato.
La sintesi di Landiolol 1 viene effettuata utilizzando la 2-(morfolin-4-carbossammido)etanammina sotto forma di base o di uno dei suoi sali, come ad esempio l’ossalato o il cloruro. La reazione à ̈ condotta in un solvente organico polare, come per esempio un solvente alcolico come isopropanolo e isobutanolo o preferibilmente acetonitrile, in presenza di una base, preferibilmente inorganica come ad esempio potassio carbonato, sodio carbonato, NaOH, KOH e simili e di un catalizzatore ionico, preferibilmente inorganico, come ad esempio KI, NaI, KBr, NaBr e simili.
La salificazione a Landiolol cloridrato 2 viene effettuata utilizzando un acido clorurato, preferibilmente inorganico, come ad esempio acido cloridrico, ammonio cloruro e simili. La reazione à ̈ condotta in un solvente polare come l’isopropanolo, l’acetone, l’acetonitrile, l’etere diisopropilico e loro miscele.
L’intermedio 5 in cui X à ̈ cloro à ̈ nuovo ed à ̈ un ulteriore oggetto della presente invenzione.
Secondo una versione preferita dell’invenzione, il processo à ̈ eseguito come segue:
Stadio a
Tipicamente, per l’attivazione del catalizzatore di salen, preferibilmente l’(R,R)-N,N’-bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammino cobalto 16 à ̈ fatto reagire con 1,0 ÷ 3,0 equivalenti di un acido carbossilico, preferibilmente acido 4-nitrobenzoico 17, preferibilmente 1,5 ÷ 2,5 equivalenti. La reazione à ̈ condotta in un solvente polare aprotico, preferibilmente diclorometano, alla temperatura di 10 ÷ 40°C, preferibilmente alla temperatura di 20 ÷ 30°C. Si impiegano 4 ÷ 15 volumi di solvente, preferibilmente 7 ÷ 12 volumi rispetto alla quantità di (R,R)-N,N’-bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammino cobalto 16. Dopo ottenimento di colorazione bruna si procede con l’eliminazione del solvente ottenendo così la forma attivata del catalizzatore. A questa si aggiungono quindi 10 ÷ 100 equivalenti di prodotto di partenza (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato 3, preferibilmente 20 ÷ 50 equivalenti. Si aggiunge un solvente polare aprotico, preferibilmente metil tert-butil etere (MTBE). Si impiegano 1 ÷ 5 volumi di solvente, preferibilmente 2 ÷ 3 volumi rispetto alla quantità di (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato 3. Si aggiungono quindi 2,0 ÷ 3,0 equivalenti di un composto di formula 4, tipicamente epicloridrina, preferibilmente 2,0 ÷ 2,5 equivalenti. La reazione à ̈ condotta alla temperatura di 10 ÷ 40°C, preferibilmente alla temperatura di 20 ÷ 30°C. La reazione à ̈ controllata mediante analisi UPLC utilizzando una colonna C18 e acqua / acetonitrile come fase eluente contenente l’1% di acido formico. Quando la reazione à ̈ terminata si aggiunge acqua e toluene e si separa. La fase organica viene poi distillata per recuperare l’(S)-epicloridina e lavata con soda diluita. La fase organica viene quindi concentrata a piccolo volume, aggiunta di un solvente polare, acetonitrile o metanolo, preferibilmente acetonitrile, riconcentrata a piccolo volume per l’eliminazione del toluene ed infine aggiunta di 5 ÷ 30 volumi di un solvente polare, come ad esempio acetonitrile o metanolo, preferibilmente acetonitrile. La sospensione viene filtrata recuperando così il catalizzatore e la soluzione così ottenuta può essere direttamente utilizzata nello stadio b, oppure si può procedere all’isolamento di (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato 5 come olio per lo stoccaggio a temperatura ambiente per diversi giorni. Per l’ottenimento di (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato 5 come olio, alla soluzione in solvente polare si aggiunge terra decolorante. La sospensione viene filtrata e la soluzione così ottenuta viene portata a secchezza. Si ottiene l’(S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato 5 come olio.
Stadio b
Tipicamente l’(S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato 5 ottenuto in nello stadio a, isolato come olio o direttamente dalla soluzione in solvente polare, à ̈ fatto reagire con 1,0 ÷ 6,0 equivalenti di base inorganica, preferibilmente potassio carbonato, preferibilmente 3,0 ÷ 4,0 equivalenti in presenza di un catalizzatore ionico inorganico, preferibilmente potassio ioduro in quantità catalitica (0,05 ÷ 0,20 eq). Si aggiungono quindi 1,0 ÷ 4,0 equivalenti di 2-(morfolin-4-carbossammido)etanammina sotto forma di base o di uno dei suoi sali, come ad esempio l’ossalato o il cloruro, preferibilmente ossalato, preferibilmente 2,0 ÷ 3,0 equivalenti. La reazione à ̈ condotta in un solvente polare, preferibilmente acetonitrile ed alla temperatura 20 ÷ 85°C, preferibilmente 60 ÷ 85°C. Si usano 5 ÷ 30 volumi di solvente, preferibilmente 10 ÷ 20 volumi rispetto alla quantità di (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato 5. La reazione à ̈ controllata mediante analisi UPLC utilizzando una colonna C18 e acqua / acetonitrile come fase eluente contenente l’1% di acido formico. A reazione terminata si aggiunge etil acetato, acqua e si separa. La fase organica viene quindi estratta a pH 2 ÷ 5, preferibilmente 3 ÷ 4, con acqua. Si separa e la fase acquosa viene a sua volta riestratta a pH 8 ÷ 13, preferibilmente 9 ÷ 12, con etil acetato. Si ricambia quindi il solvente dalla fase organica con 2 ÷ 20 volumi di un solvente polare, come ad esempio isopropanolo e la soluzione così ottenuta può essere direttamente utilizzata nello stadio c, oppure si può procedere all’isolamento di Landiolol 1. Per l’ottenimento di Landiolol 1, si elimina semplicemente il solvente o lo si ricambia con un solvente polare, ad esempio diisopropiletere per favorirne la solidificazione. Dalla sospensione così ottenuta si strippa quindi il solvente per ottenere il Landiolol 1 come olio che solidifica nel tempo.
Stadio c
Tipicamente il Landiolol 1 ottenuto nello stadio b direttamente dalla soluzione in solvente polare o dalla dissoluzione del prodotto isolato viene salificato direttamente per dare Landiolol cloridrato 2, preferibilmente con acido cloridrico. La salificazione à ̈ condotta in un solvente polare, preferibilmente isopropanolo. Si usano 2 ÷ 20 volumi di solvente, preferibilmente 5 ÷ 10 volumi rispetto alla quantità di Landiolol 1. Dopo l’aggiunta dell’acido si evapora il solvente ed il prodotto viene cristallizzato mediante l’aggiunta di 1 ÷ 20 volumi di un solvente polare, preferibilmente acetone. La sospensione viene filtrata ed il solido viene essiccato a 25 ÷ 35°C sotto vuoto per 12 ore per ottenere il Landiolol cloridrato 2. L’eccesso enantiomerico del prodotto finito viene analizzato utilizzando una colonna Chiralcel OD e esano / etanolo come fase eluente contenente dietilammina.
Il processo dell’invenzione à ̈ particolarmente vantaggioso in quanto à ̈ condotto senza l’isolamento di nessun intermedio. L’intermedio 5 à ̈ prodotto con rese molto alte ed alta purezza attraverso condizioni di reazioni molto blande. La materia prima di partenza 4 in cui X à ̈ cloro (epicloridrina), à ̈ inoltre largamente disponibile in commercio ed a prezzi estremamente bassi. I catalizzatori usati sono disponibili in commercio a prezzi ridotti e possono essere facilmente recuperati per semplice filtrazione. La reazione a dare Landiolol 1 a partire dal nuovo intermedio 5 in cui X e cloro ha inoltre, con sorpresa, una resa nettamente superiore rispetto alla maggior parte dei processi elencati nello sfondo dell’invenzione che partono invece dall’intermedio 7. Il prodotto così ottenuto Landiolol 1 può essere direttamente convertito a Landiolol cloridrato 2 senza nessuna ulteriore purificazione e nessun ulteriore passaggio intermedio con buone rese globali. Il Landiolol cloridrato 2 così ottenuto ha una purezza enantiomerica molto elevata.
Il processo dell’invenzione permette inoltre di recuperare l’(S)-epicloridrina 12, prodotto di alto valore aggiunto e che può essere addirittura utilizzata nella sintesi stessa di Landiolol 1 secondo il seguente schema per produrre 3:
La sintesi dell’intermedio 15 da 12 à ̈ descritta in letteratura in molte pubblicazioni con rese molto alte. Alcune delle pubblicazioni che la descrivono sono le seguenti: Catalysis Communications, 8(12), 2087-2095; 2007; CN100506814; Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, 236(1-2), 72-76; 2005; Chinese Journal of Chemistry, 23(9), 1275-1277; 2005; Synthetic Communications, 35(11), 1441-1445; 2005; Synthetic Communications, 31(22), 3411-3416; 2001; Chemistry Letters, (11), 2019-22; 1990; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, (1), 33-6; 1991. La sintesi di 3 a partire da 15 e 19 viene invece descritta con alte rese in CN100506814. Altra pubblicazione che la descrive à ̈ US5013734. Entrambe queste pubblicazioni sono già state menzionate nello sfondo dell’invenzione per la sintesi del Landiolol 1.
L’invenzione à ̈ illustrata in dettaglio nei seguenti esempi.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1: (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato (5)
Ad una sospensione di (R,R)-N,N’-bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammino cobalto (16) (50 mg, 0,0828 mmol) in MTBE (1 ml) si aggiunge acido acetico (10 mg, 0,166 mmol). Si lascia sotto agitazione per 1 h a 20-25°C e fino a colorazione bruna. Si aggiunge quindi (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato (3), (500 mg, 1,78 mmol) e poi epicloridrina (composto di formula 4 in cui X à ̈ cloro) (340 mg, 3,56 mmol). Si lascia sotto agitazione a 20-25°C e si monitora tramite UPLC. A reazione ultimata si aggiunge acqua (5 ml) e toluene (5 ml), si separa e dalla fase organica si elimina il solvente e l’(S)-epicloridrina a pressione ridotta ottenendo 600 mg (90,4%) di olio bruno.
Esempio 2: (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato (5)
Ad una sospensione di (R,R)-N,N’-bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammino cobalto (16) (1,9 g, 3,19 mmol) in diclorometano (20 ml) si aggiunge acido 4-nitrobenzoico 17 (1,1 g, 6,38 mmol). Si lascia sotto agitazione per 1 h a 20-25°C e fino a colorazione bruna. Si ricambia il solvente con MTBE (30 ml) e si aggiunge quindi (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato (3), (18 g, 63,8 mmol) e poi epicloridrina (composto di formula 4 in cui X à ̈ cloro) (13,4 g, 140 mmol). Si lascia sotto agitazione a 20-25°C e si monitora tramite UPLC. A reazione ultimata si aggiunge toluene (300 ml), acqua (150 ml) e si separa. La fase organica viene portata a secchezza recuperando così l’(S)-epicloridrina arricchita. Si aggiunge toluene (300 ml) e NaOH 10% (100 ml). Si separa, si concentra la soluzione ottenuta al volume di circa 50 ml, si aggiungono 100 ml di acetonitrile, si concentra al volume di 50 ml ed infine si aggiungono 250 ml di acetonitrile. Si aggiunge terra decolorante (2,5 g), si lascia sotto agitazione per 15’ e si filtra la sospensione. Il filtrato viene portato a secco ottenendo 23,7 g (99,6%) di olio rosso- bruno.
Esempio 3: (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato (5)
Ad una sospensione di (R,R)-N,N’-bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammino cobalto (16) (470 mg, 0,780 mmol) in diclorometano (5 ml) si aggiunge acido 4-nitrobenzoico 17 (270 mg, 1,56 mmol). Si lascia sotto agitazione per 45’ a 20-25°C e fino a colorazione bruna. Si concentra la soluzione ottenuta al volume di circa 2 ml, si aggiungono 5 ml di MTBE, si concentra al volume di 2 ml ed infine si aggiungono 6 ml di MTBE e si aggiunge quindi (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato (3), (5 g, 17,7 mmol) e poi epicloridrina (composto di formula 4 in cui X à ̈ cloro) (3,7 g, 38,9 mmol). Si lascia sotto agitazione a 20-25°C e si monitora tramite UPLC. A reazione ultimata si aggiunge toluene (25 ml), acqua (25 ml) e si separa. La fase organica viene portata a secchezza recuperando così l’(S)-epicloridrina arricchita. Si aggiunge acetonitrile (25 ml) e si filtra la sospensione recuperando così il catalizzatore. Si concentra la soluzione ottenuta al volume di circa 5 ml, si aggiungono 15 ml di toluene, si concentra al volume di 5 ml ed infine si aggiungono 20 ml di toluene e si aggiunge terra decolorante (20,0 g). Si lascia sotto agitazione per 15’ e si filtra la sospensione. Il filtrato viene portato a secco ottenendo 6,1 g (92,4%) di olio giallo.
LC-MS (ESI+) [M+H]<+>= 373
<1>H-NMR (CDCl3) (chemical shifts espressi in ppm rispetto al TMS): 1,37 (3H, s, CH3); 1,43 (3H, s, CH3); 2,65 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-Ar); 2,83 (1H, bs, OH); 2,91 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-CO); 3,66 – 3,81 (3H, m, CH in 4 ossolano e CH2-Cl); 4,00 – 4,25 (6H, m, CH in 4 ossolano, CH2-OCO, CH2-OAr e CH in 5 ossolano); 4,25 (1H, m, CH-OH); 6,84 e 7,13 (4H, sistema AA’XX’, aromatici).
<13>C-NMR (CDCl3) (ppm): 25,3 (CH3); 26,6 (CH3); 29,9 (CH2); 35,8 (CH2); 45,9 (CH2-Cl); 64,6 (CH2); 66,2 (CH2); 68,5 (CH2); 69,7 (CH); 73,4 (CH); 109,7; 114,5 (CH); 129,3 (CH); 133,1; 156,7; 172,6 (COOR).
analisi elementare: C, 58,3%; H, 6,9%; Cl, 9,3%; O, 25,5%. (% teorico: C, 58,0; H, 6,8; Cl, 9,5; O, 25,7).
FT-IR (UATR, cm<-1>): 3456, 2987, 2936, 1733, 1612, 1512, 1372, 1241, 1154, 1041, 828, 741, 720.
Esempio 4: Landiolol (1)
Ad una sospensione di (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato (5) preparato secondo l’esempio 3 (0,50 g, 0,00134 mol) in isopropanolo (10 ml) si aggiunge 2-(morfolin-4-carbossammido)etanammino cloridrato (18) (1,4 g, 0,00670 mol). Si scalda a 30-35°C e si gocciola NaOH 30% mantenendo pH 10-11. Si lascia sotto agitazione a 35-40°C e si monitora tramite UPLC. A reazione terminata si aggiunge etil acetato (20 ml), acqua (20 ml) e si separa. Alla fase organica viene aggiunta acqua (20 ml) e si corregge a pH 3-4 con acido cloridrico. Si separa e la fase acquosa così ottenuta viene quindi portata a pH 10-11 con soda e riestratta con etil acetato (20 ml). Si elimina quindi il solvente a pressione ridotta ottenendo 0,38 g (55,6%) di olio giallino che solidifica nel tempo a solido giallo chiaro.
Esempio 5: Landiolol (1)
Ad una soluzione di (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato (5) preparato secondo l’esempio 3 (0,30 g, 0,805 mmol) in acetonitrile (6,0 ml) si aggiunge potassio carbonato 0,45 g (3,22 mmol), KI 0,013 g (0,0805 mmol). Si scalda a riflusso per 2 h e si aggiunge 2-(morfolin-4-carbossammido)etanammino ossalato (6) (0,64 g, 2,42 mmol). Si lascia sotto agitazione a riflusso e si monitora tramite UPLC. A reazione terminata si aggiunge etil acetato (10 ml), acqua (10 ml) e si separa. Alla fase organica viene aggiunta acqua (10 ml) e si corregge a pH 4-5 con acido cloridrico Si separa e la fase acquosa così ottenuta viene quindi portata a pH 11-12 con soda e riestratta con etil acetato (10 ml). Si elimina quindi il solvente a pressione ridotta ottenendo 0,29 g (70,7%) di olio giallino che solidifica nel tempo a solido giallo chiaro LC-MS (ESI+) [M+H]<+>= 510
<1>H-NMR (CDCl3) (chemical shifts espressi in ppm rispetto al TMS) (attribuzione ricavata dallo spettro di eterocorrelazione HSQC): 1,36 (3H, s, CH3); 1,42 (3H, s, CH3); 2,63 (2H, t, J = 7 Hz, CH2-Ar); 2,75 – 2,93 (8H, m, CH2-CO, CH-CH2-NH, CH2-CH2-NH, NH e OH); 3,35 (6H, m, 2CH2-N morfolina e CH2-NH); 3,65 (4H, m, 2CH2-O morfolina), 3,68 (1H, m, CH in 4 ossolano); 3,94 (2H, bd, CH2-OAr); 4,00 – 4,20 (4H, m, CH in 4 ossolano, CH2-OCO e CH in 5 ossolano); 4,25 (1H, m, CH-OH); 5,21 (1H, bt, NH carbammato); 6,83 e 7,11 (4H, sistema AA’XX’, aromatici).
<13>C-NMR (CDCl3) (ppm) (la molteplicità à ̈ stata attribuita mediante DEPT-135): 25,3 (CH3); 26,6 (CH3); 29,9 (CH2); 35,8 (CH2); 40,2 (CH2); 43,8 (CH2-N morfolina); 49,2 (CH2); 51,5 (CH2); 64,6 (CH2); 66,2 (CH2); 66,4 (CH2-O morfolina); 68,3 (CH); 70,3 (CH2); 73,4 (CH); 109,7; 114,4 (CH); 129,2 (CH); 132,8; 157,0; 158,0; 172,5 (COOR).
FT-IR (UATR, cm<-1>): 3350, 2858, 1735, 1626, 1512, 1454, 1371, 1244, 1153, 1115, 1040, 829, 733.
Esempio 6: Landiolol cloridrato (2)
Ad una soluzione di Landiolol (1) preparato secondo l’esempio 5 (100 mg, 0,196 mmol) in isopropanolo (6,0 ml) si aggiunge acido cloridrico isopropanolico 18% (40 mg, 0,197 mmol). Si elimina quindi il solvente a pressione ridotta e si cristallizza il residuo da acetone (2 ml). Si filtra la sospensione e si essicca il cristallo a 25°C per 12 h ottenendo 80 mg (74,7%) di solido bianco.
Esempio 7: Landiolol cloridrato (2) da (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato (3)
Ad una sospensione di (R,R)-N,N’-bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammino cobalto (16) (47 mg, 0,0780 mmol) in diclorometano (1 ml) si aggiunge acido 4-nitrobenzoico 17 (27 mg, 0,156 mmol). Si lascia sotto agitazione per 45’ a 20-25°C e fino a colorazione bruna. Si concentra la soluzione ottenuta al volume di circa 0,5 ml, si aggiungono 0,5 ml di MTBE, si concentra al volume di 0,5 ml ed infine si aggiungono 0,5 ml di MTBE e si aggiunge quindi (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato (3), (0,5 g, 1,77 mmol) e poi epicloridrina (composto di formula 4 in cui X à ̈ cloro) (0,37 g, 3,89 mmol). Si lascia sotto agitazione a 20-25°C e si monitora tramite UPLC. A reazione ultimata si aggiunge toluene (10 ml), acqua (10 ml) e si separa. La fase organica viene evaporata recuperando l’(S)-epicloridrina arricchita e dopo riaggiunta di toluene (10 ml) viene lavata con NaOH 10% (10 ml). Si concentra la soluzione ottenuta al volume di circa 2 ml, si aggiungono 5 ml di acetonitrile, si concentra al volume di 2 ml ed infine si aggiungono 10 ml di acetonitrile). Si filtra la sospensione recuperando il catalizzatore ed alla soluzione si aggiunge quindi potassio carbonato 0,79 g (5,64 mmol), KI 0,026 g (0,161 mmol). Si scalda a riflusso per 2 h e si aggiunge 2-(morfolin-4-carbossammido)etanammino ossalato (6) (1,07 g, 4,03 mmol). Si lascia sotto agitazione a riflusso e si monitora tramite UPLC. A reazione terminata si aggiunge etil acetato (20,0 ml), acqua (20 ml) e si separa. La fase organica viene quindi portata a pH 4-5 con acido cloridrico ed estratta con acqua (20 ml). Si separa e la fase acquosa così ottenuta viene quindi portata a pH 11-12 con soda e riestratta con etil acetato (20 ml). Si concentra la soluzione ottenuta al volume di circa 5 ml, si aggiungono 20 ml di isopropanolo, si concentra al volume di 5 ml ed infine si aggiungono 30 ml di isopropanolo si aggiunge acido cloridrico isopropanolico 18% (0,24 g, 1,18 mmol). Si elimina quindi il solvente a pressione ridotta e si cristallizza il residuo da acetone (10 ml). Si filtra la sospensione e si essicca il cristallo a 25°C per 12 h ottenendo 0,48 g (49,7% totale, purezza enantiomerica: 99,8%) di solido bianco.
p.f.: 126°C (da letteratura 123-127°C)
LC-MS (ESI+) [M+H]<+>= 510
FT-IR (UATR, cm<-1>): 3265, 2941, 2789, 2419, 1723, 1615, 1538, 1515, 1435, 1371, 1260, 1242, 1196, 1118, 1047, 887, 838, 821, 771.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di Landiolol cloridrato con elevato eccesso enantiomerico comprendente i seguenti passaggi: a) reazione di (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-idrossifenil)propanoato con un composto di formula 4: XO 4 in cui X à ̈ un alogeno o un estere C1-C3alchilsolfonico o C6-C10arilsolfonico, in presenza di un catalizzatore enantioselettivo contenente un metallo legato ad un legante chelante enantiopuro, a dare un composto di formula 5: O OOR O O X 5 OH in cui X à ̈ come sopra definito, accanto al composto di formula 4 di partenza arricchito nell’isomero (S), di formula 12: S O X 12 in cui X à ̈ come sopra definito; b) reazione del composto di formula 5 ottenuto nel paesaggio a) in presenza di una base con 2-(morfolin-4-carbossammido)etanammina in forma di base libera o di un suo sale a dare Landiolol; c) salificazione di Landiolol ottenuto nel passaggio b) a dare Landiolol cloridrato.
  2. 2. Il processo della rivendicazione 1 in cui il composto di formula 4 Ã ̈ scelto nel gruppo di epicloridrina, epibromidrina, glicidil nosilato, o glicidil tosilato.
  3. 3. Il processo secondo la rivendicazione 1 e 2 in cui il composto di formula 4 Ã ̈ epicloridrina.
  4. 4. Il processo della rivendicazione 1 in cui il legante chelante enantiopuro del catalizzatore enantioselettivo à ̈ un legante salen.
  5. 5. Il processo della rivendicazione 1 e 4 in cui il catalizzatore enantioselettivo à ̈ (R,R)-N,N’-bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammino cobalto.
  6. 6. Il processo della rivendicazione 1 e 5 in cui il catalizzatore enantioselettivo viene attivato con un composto polare scelto tra un acido carbossilico, un sale ionico o un composto multi-fluorurato.
  7. 7. Il processo secondo la rivendicazione 6 in cui il composto polare à ̈ scelto tra acido acetico, acido 4-nitrobenzoico, cobalto cloruro, zinco nitrato, gallio cloruro, 3,5-diflurofenolo, or perfluoro-tert-butanolo.
  8. 8. Il processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui il composto di formula 4 à ̈ epicloridrina, il catalizzatore enantioselettivo à ̈ (R,R)-N,N’-Bis(3,5-di-tert-butilsaliciliden)-1,2-cicloesandiammino cobalto ed il composto polare attivante à ̈ l’acido 4-nitrobenzoico.
  9. 9. Il processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui il composto di formula 5 e Landiolol non vengono isolati.
  10. 10. Il composto di formula 5 come definito nella rivendicazione 1 in cui X Ã ̈ cloro, (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossolan-4-il)metil 3-(4-((2R)-3-cloro-2-idrossipropossi)fenil)propanoato. Milano, 4 marzo 2011
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