ITMI20010299A1

ITMI20010299A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING LITHIUM CARBONATE

Info

Publication number: ITMI20010299A1
Authority: IT
Inventors: Giulio Tarro
Original assignee: Unihart Corp
Priority date: 2001-02-14
Filing date: 2001-02-14
Publication date: 2002-08-14

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo: Description of the patent for industrial invention entitled:

“COMPOSIZIONE FARMACEUTICA CONTENENTE LITIO CARBONATO" "PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING LITHIUM CARBONATE"

La presente invenzione si riferisce a una formulazione di litio carbonato “once a day”. The present invention relates to an "once a day" lithium carbonate formulation.

L’impiego di sali di litio nel trattamento degli stati depressivi e maniacali, delle psicosi e di certe forme di cefalea, è noto da diversi anni. Uno dei maggiori problemi legati alla terapia con litio è rappresentato dal suo basso indice terapeutico da un lato, e dalla necessità di garantire il mantenimento di concentrazioni costanti terapeuticamente utili, al di sotto dei limiti di tossicità, dall’altro. Un adeguato regime terapeutico può essere ottenuto con le attuali preparazioni in commercio ricorrendo a due o tre somministrazioni giornaliere. Il litio carbonato è completamente assorbito a livello gastro-intestinale in circa 8 ore con un picco di concentrazione piasmatica tra le 2 e le 4 ore. Dopo essere stato assorbito, il catione si distribuisce lentamente dentro le cellule di diversi organi e il suo volume di distribuzione si avvicina all’unità (0,7-0, 9), raggiungendo allo “steady-state” una concentrazione nel liquor inferiore del 50% rispetto a quella piasmatica. Alla prima somministrazione l’emivita iniziale è abbreviata dalla ridistribuzione. Allo “steady-state” l’emivita piasmatica è di 20-24 ore. Il litio viene eliminato con le urine per oltre il 95%; come il sodio viene riassorbito per 1’ 80% nel tubulo contorto prossimale ed ha una clearance corrispondente a circa il 20% di quella della creatinina. Minori sono i picchi di concentrazione di litio raggiunti nel plasma, più costante sarà la sua eliminazione. E’ quindi desiderabile disporre di un preparato a lento rilascio che riduca il numero di somministrazioni giornaliere e il valore dei picchi plasmatici, evitando così il raggiungimento di concentrazioni tossiche e aumentando la compliance del paziente. The use of lithium salts in the treatment of depressive and manic states, psychosis and certain forms of headache has been known for several years. One of the major problems related to lithium therapy is its low therapeutic index on the one hand, and the need to ensure the maintenance of therapeutically useful constant concentrations, below the toxicity limits, on the other. An adequate therapeutic regimen can be obtained with the current preparations on the market by resorting to two or three daily administrations. Lithium carbonate is completely absorbed in the gastrointestinal tract in about 8 hours with a peak piasmatic concentration between 2 and 4 hours. After being absorbed, the cation is distributed slowly into the cells of different organs and its volume of distribution approaches unity (0.7-0.9), reaching a "steady-state" concentration in the lower liquor of the 50% compared to the piasmatic one. At the first administration, the initial half-life is shortened by redistribution. At the "steady-state" the piasmatic half-life is 20-24 hours. More than 95% of lithium is eliminated in the urine; as sodium is reabsorbed for 1 '80% in the proximal convoluted tubule and has a clearance corresponding to about 20% of that of creatinine. The lower the peaks of lithium concentration reached in the plasma, the more constant its elimination will be. It is therefore desirable to have a slow-release preparation that reduces the number of daily administrations and the value of plasma peaks, thus avoiding the achievement of toxic concentrations and increasing patient compliance.

Oggetto della presente domanda di brevetto è una formulazione di litio carbonato a rilascio protratto “once a day” che soddisfa i requisiti farmacocinetici sopra indicati, garantendo una concentrazione piasmatica costante nelle 24 ore a livelli compatibili con i margini di sicurezza stabiliti. La composizione dell’invenzione è in forma di granulato rivestito ed ha il seguente contenuto, espresso in % in peso: litio carbonato 93%, etilcellulosa 1,7%, talco 0,8%, polivinilpirrolidone 4,5%. Il rivestimento dei granuli può essere condotto con tecniche note, preferibilmente con la tecnica in letto fluido spruzzando sui granuli di principio attivo una soluzione dell’agente di rivestimento (etilcellulosa) in alcool, acetone e acqua. I granuli rivestiti vengono quindi incorporati in un opportuno veicolo per somministrazione orale. Capsule di gelatina dura rappresentano la forma di somministrazione d’elezione. Le capsule vengono preparate secondo tecniche convenzionali, per esempio come descritto in Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., NY, USA, XVII Ed. In aggiunta alla gelatina e agli eventuali coloranti, le capsule possono contenere sodio laurilsolfato e magnesio stearato rispettivamente come agente di dissoluzione e diluente. The subject of this patent application is a formulation of lithium carbonate with extended release "once a day" which satisfies the pharmacokinetic requirements indicated above, guaranteeing a constant piasmatic concentration over 24 hours at levels compatible with the established safety margins. The composition of the invention is in the form of coated granules and has the following content, expressed in% by weight: 93% lithium carbonate, 1.7% ethylcellulose, 0.8% talc, 4.5% polyvinylpyrrolidone. The coating of the granules can be carried out with known techniques, preferably with the fluidized bed technique by spraying on the granules of the active ingredient a solution of the coating agent (ethylcellulose) in alcohol, acetone and water. The coated granules are then incorporated into a suitable vehicle for oral administration. Hard gelatin capsules represent the preferred form of administration. The capsules are prepared according to conventional techniques, for example as described in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., NY, USA, 17th Ed. In addition to gelatin and any dyes, the capsules may contain sodium lauryl sulfate and magnesium stearate as dissolving and diluting agents, respectively.

I granuli rivestiti e incorporati in un opportuno veicolo, preferibilmente in capsule di gelatina dura, garantiscono un rilascio del principio attivo costante nell’arco delle 24 ore, senza dare i picchi ematici di assorbimento che si osservano comunemente dopo somministrazione di litio. In un tipico test di dissoluzione condotto con sei campioni di formulazione utilizzando una soluzione a pH 1,1 in dissolutore a flusso continuo (25 ml/min, 37°C), si sono ottenute le seguenti percentuali di rilascio durante le 24 ore: The granules coated and incorporated in a suitable vehicle, preferably in hard gelatin capsules, ensure a constant release of the active ingredient over 24 hours, without giving the blood absorption peaks that are commonly observed after lithium administration. In a typical dissolution test conducted with six formulation samples using a solution at pH 1.1 in a continuous flow dissolver (25 ml / min, 37 ° C), the following release rates were obtained during the 24 hours:

Tabella Table

Dai dati riportati in tabella si evince chiaramente la costanza di rilascio del principio attivo nell’intero periodo esaminato. The data shown in the table clearly shows the constant release of the active ingredient over the entire period examined.

Sono inoltre stati condotti studi di bioequivalenza rispetto ad una composizione in commercio (CARBOLITHIUM®) contenente granuli di litio carbonato in microcapsule composte da magnesio stearato, gelatina, titanio biossido, indigotina, lattosio, amido, metilcellulosa. I risultati, riportati negli esempi qui acclusi, dimostrano chiaramente che la concentrazione piasmatica di litio si mantiene costante nel periodo di 24 ore dopo somministrazione della composizióne dell’invenzione, evitando i picchi di assorbimento riscontrati con la formulazione di confronto. Bioequivalence studies were also conducted with respect to a composition on the market (CARBOLITHIUM®) containing lithium carbonate granules in microcapsules composed of magnesium stearate, gelatin, titanium dioxide, indigo carmine, lactose, starch, methylcellulose. The results, reported in the examples enclosed herein, clearly demonstrate that the plasma lithium concentration remains constant in the period of 24 hours after administration of the composition of the invention, avoiding the absorption peaks found with the comparative formulation.

La farmacocinetica particolarmente favorevole consente la somministrazione di un’unica dose giornaliera, aumentando di molto la compliance del paziente. I dosaggi previsti per il principio attivo possono variare da un minimo di 300mg ad un massimo di 900mg, e dipenderanno da fattori quali la gravità del disturbo da trattare, l’età, il peso e lo stato di salute del paziente. Dosaggi di 300, 450 e, preferibilmente, 600 mg di litio carbonato in un’unica dose giornaliera garantiscono risultati ottimali. The particularly favorable pharmacokinetics allows the administration of a single daily dose, greatly increasing patient compliance. The dosages provided for the active ingredient can vary from a minimum of 300mg to a maximum of 900mg, and will depend on factors such as the severity of the disorder to be treated, the age, weight and state of health of the patient. Dosages of 300, 450 and, preferably, 600 mg of lithium carbonate in a single daily dose guarantee optimal results.

La composizione “once a day” qui descritta troverà applicazione nel trattamento di tutti gli stati patologici che richiedono la somministrazione di litio, quali stati depressivi e maniacali, psicosi, cefalea, leucopenia da farmaci, malattie emopoietiche, malattie immunologiche, AIDS in associazione all’AZT e come antitumorale. The "once a day" composition described here will find application in the treatment of all pathological states that require the administration of lithium, such as depressive and manic states, psychosis, headache, drug-induced leukopenia, hematopoietic diseases, immunological diseases, AIDS in association with AZT and as an anticancer.

Gli esempi che seguono illustrano l’invenzione in maggior dettaglio. ESEMPIO 1 - preparazione di 250.000 dosi/capsule di litio carbonato 600mg Formula di fabbricazione The following examples illustrate the invention in greater detail. EXAMPLE 1 - preparation of 250,000 doses / capsules of 600mg lithium carbonate Manufacturing formula

Quantitativi standard per la fabbricazione di 250.000 capsule di Litio Carbonato da 600 mg a lento rilascio: Standard quantities for the manufacture of 250,000 slow-release 600 mg lithium carbonate capsules:

Litio Carbonato 150 Kg Povidone 7,300 Kg Etilcellulosa 2,575 Kg Talco 1,125 Kg Acetone* q.b. Lithium Carbonate 150 Kg Povidone 7,300 Kg Ethylcellulose 2,575 Kg Talc 1,125 Kg Acetone * q.s.

Alcool denaturato* q.b. Denatured alcohol * to taste

Acqua* q.b. Water * to taste

* solventi utilizzati nel processo di fabbricazione. * solvents used in the manufacturing process.

Preparazione della soluzione legante Preparation of the binder solution

Viene immessa acqua in un contenitore di acciaio inox equipaggiato con un agitatore pneumatico e quindi viene versato a pioggia, a piccole quantità, il Povidone. L’agitazione viene protratta fino ad avvenuta solubilizzazione. Water is introduced into a stainless steel container equipped with a pneumatic agitator and then the Povidone is poured in small quantities. The stirring is continued until solubilization has taken place.

Preparazione dei granuli di litio carbonato non rivestiti Preparation of uncoated lithium carbonate granules

Viene accuratamente pesata una parte di litio carbonato e granulata nel granulatore usando come aggregante la soluzione legante sopra descritta. A part of lithium carbonate is carefully weighed and granulated in the granulator using the binder solution described above as aggregating agent.

Il granulato umido viene forzato attraverso una rete con maglie di 840 micron, essiccato a 40°C per 15 ore in un essiccatore termostatato a circolazione d’aria forzata e successivamente il granulato viene setacciato con un setaccio con maglie di 500 e 840 micron. The wet granulate is forced through a mesh with 840 micron mesh, dried at 40 ° C for 15 hours in a forced air circulation thermostatted dryer and then the granulate is sieved with a sieve with 500 and 840 micron mesh.

La polvere ed i granuli più piccoli di 500 micron vengono rigranulati con la medesima procedura descritta precedentemente, ma usando come aggregante acqua. Alla fine del procedimento di granulazione i granuli vengono setacciati con un setaccio con maglie di 500 e 840 micron. The powder and granules smaller than 500 microns are re-granulated with the same procedure described above, but using water as an aggregating agent. At the end of the granulation process, the granules are sieved with a sieve with meshes of 500 and 840 microns.

Il granulato ottenuto viene pesato e messo nel cestello di acciaio inox della bassina. Mentre la bassina gira a una velocità idonea ad assicurare una buona rotazione della massa (circa 12 rpm), la soluzione legante viene spruzzata sui granuli mediante un dispositivo a spruzzo e viene addizionata polvere di litio carbonato. The granulate obtained is weighed and placed in the stainless steel basket of the pan. While the pan rotates at a speed suitable to ensure a good rotation of the mass (about 12 rpm), the binder solution is sprayed onto the granules by means of a spray device and lithium carbonate powder is added.

La spruzzatura viene fatta ad intervalli al fine di consentire una migliore evaporazione del solvente, rimosso mediante un sistema di aspirazione, ed evitare possibili bolle. The spraying is done at intervals in order to allow a better evaporation of the solvent, removed by a suction system, and to avoid possible bubbles.

Alla fine il granulato viene setacciato con una rete con maglia di 1200 micron ed essiccato a 40°C per 15 ore in un essiccatore termostatato con aria a circolazione forzata. At the end the granulate is sieved with a 1200 micron mesh and dried at 40 ° C for 15 hours in a thermostated dryer with forced circulation air.

Il granulato viene nuovamente setacciato con un setaccio con maglie di 840 e 1200 micron. The granulate is sieved again with a sieve with meshes of 840 and 1200 microns.

Preparazione del film di rivestimento in soluzione Preparation of the solution coating film

Acetone ed alcool denaturato vengono messi nel serbatoio di acciaio inox e, sotto continua agitazione, viene addizionata l’etilcellulosa. Acetone and denatured alcohol are placed in the stainless steel tank and, under continuous stirring, ethyl cellulose is added.

Si agita fino a completa solubilizzazione. It is stirred until complete solubilization.

Rivestimento dei granuli di litio carbonato Coating of lithium carbonate granules

I granuli di litio carbonato vengono messi all’ interno di un letto fluido e spruzzati con il film di rivestimento. The lithium carbonate granules are placed inside a fluid bed and sprayed with the coating film.

Inoltre alla fine di ciascun intervallo di spruzzatura vengono buttate sul granulato piccole quantità di talco per migliorare lo scorrimento della massa. Furthermore, at the end of each spraying interval, small quantities of talc are thrown onto the granulate to improve the flow of the mass.

Alla fine dell’operazione, i granuli vengono forzati attraverso una rete con maglie di 1200 micron. At the end of the operation, the granules are forced through a 1200 micron mesh.

Finito il ciclo di rivestimento, il granulato viene essiccato. At the end of the coating cycle, the granulate is dried.

Da ultimo il granulato viene setacciato con un setaccio con maglie di 840 e 1340 micron. Finally, the granulate is sieved with a sieve with meshes of 840 and 1340 microns.

Incapsulazione Encapsulation

Per incapsulazione si intende la ripartita del granulato di litio carbonato in capsule di gelatina dura. By encapsulation we mean the breakdown of the lithium carbonate granules into hard gelatin capsules.

L 'incapsulazione è effettuata mediante una macchina automatica (opercolatrice) programmata a riempire capsule di gelatina dura con il peso previsto di granulato (mg). The encapsulation is carried out by means of an automatic machine (capsule filling machine) programmed to fill hard gelatin capsules with the expected weight of granules (mg).

Le capsule riempite e chiuse vengono raccolte sotto controllo visivo continuo in una doppia sacca di polietilene inserita in un fustino di metallo con chiusura ermetica. The filled and closed capsules are collected under continuous visual control in a double polyethylene bag inserted in an airtight metal drum.

ESEMPIO 2 - Studio di bioequivalenza per la nuova formulazione litiocarbonato in capsule a lento rilascio da 600mg in monosomministrazione e il prodotto di riferimento Carbolithium ® 300, capsule da 300mg somministrato due volte al dì. EXAMPLE 2 - Bioequivalence study for the new slow-release 600mg single-dose lithium-carbonate formulation and the reference product Carbolithium ® 300, 300mg capsules administered twice a day.

Protocollo sperimentale Experimental protocol

E’ stato progettato ed eseguito un lavoro clinico in due fasi in accordo ai principi generali della GCP per lavori clinici su prodotti medicinali nell’EEC (DM 15/07/97, Suppl. Ordinario della GU n°191 del 18/08/1997). A two-phase clinical work was designed and performed in accordance with the general principles of the GCP for clinical work on medicinal products in the EC (Ministerial Decree 15/07/97, Ordinary Suppl. Of the Official Gazette No. 191 of 18/08/1997 ).

Lo studio su 18 volontari sani è stato svolto in accordo con la dichiarazione di Helsinky 1964 e successivi emendamenti Honk Kong 1989 e circolare CEE riguardante la sperimentazione umana (DM del 17/04/1992 in attuazione della direttiva 91/507/CEE). The study on 18 healthy volunteers was carried out in accordance with the Helsinky 1964 declaration and subsequent amendments Honk Kong 1989 and EEC circular concerning human experimentation (Ministerial Decree of 17/04/1992 in implementation of Directive 91/507 / EEC).

Nelle Figure 1 e 2 sono riportati i grafici basati sulle medie matematiche dei risultati ottenuti (ogni punto è la media di 18 misure = pazienti). Figures 1 and 2 show the graphs based on the mathematical averages of the results obtained (each point is the average of 18 measurements = patients).

Commento ai risultati Comment on the results

Il litio 300+300 mg copre le 24 ore con i suoi due picchi fra i quali vi è una caduta che sfiora il 50%; il litio 600mg ritardo ha una Cmax appena più elevata rispetto al primo picco del 300+300 mg, ma dopo 24 ore la concentrazione piasmatica si è ridotta solo del 25%. Il litio 300+300 mg ha un’emivita piasmatica di circa 20 ore; il litio 600mg ritardo ha un’emivita di circa 36 ore. Questi dati dimostrano che la forma ritardo funziona come atteso, ma pongono il problema del possibile accumulo con le somministrazioni ripetute. Lithium 300 + 300 mg covers the 24 hours with its two peaks between which there is a drop of nearly 50%; lithium 600mg delayed has a Cmax just higher than the first peak of 300 + 300mg, but after 24 hours the piasmatic concentration was only reduced by 25%. Lithium 300 + 300 mg has a piasmatic half-life of about 20 hours; lithium 600mg delay has a half-life of about 36 hours. These data demonstrate that the delayed form works as expected, but poses the problem of possible accumulation with repeated administrations.

ESEMPIO 3 - studio di bioequivalenza fra la nuova formulazione di litiocarbonato in capsule a lento rilascio da 300mg in monosomministrazione e il prodotto di riferimento Carbolithium® 300. capsule da 300mg in monosomministrazione. EXAMPLE 3 - bioequivalence study between the new slow-release 300mg single-dose lithium carbonate formulation and the reference product Carbolithium® 300. 300mg single-dose capsules.

Per meglio valutare un possibile rischio di accumulo, cinque volontari sani sono stati sottoposti alla monosomministrazione comparativa del Carbolithium “Once a Day” 300mg versus Carbolithium® 300. To better assess a possible risk of accumulation, five healthy volunteers were given the comparative single administration of Carbolithium “Once a Day” 300mg versus Carbolithium® 300.

Per ogni soggetto è stata monitorata fino a 72 ore, la litiemia, ed è stato determinato il litio urinario fino a 96 ore dalla somministrazione. For each subject, lithemia was monitored for up to 72 hours, and urinary lithium was determined up to 96 hours after administration.

I grafici delle Figure 3 e 4 descrivono i risultati dello studio. The graphs in Figures 3 and 4 describe the results of the study.

Commento ai risultati Comment on the results

1. L’andamento della litiemia conferma il dato registrato nello studio in fase 1 (il Cmax “Once a Day” è la metà del Cmax della formulazione di riferimento, a parità di dosaggio). 1. The trend in lithemia confirms the data recorded in the phase 1 study (the Cmax "Once a Day" is half the Cmax of the reference formulation, with the same dosage).

2. il Cmax della formulazione di riferimento è conforme ai dati noti della letteratura. 2. the Cmax of the reference formulation complies with the known data from the literature.

3. alle 24 ore la litiemia delle due formulazioni è confrontabile (nei limiti delle oscillazioni sperimentali attribuibili ai soggetti) 3. at 24 hours the lithemia of the two formulations is comparable (within the limits of the experimental fluctuations attributable to the subjects)

4. la formulazione “Once a Day” realizza una maggiore efficacia terapeutica come si evince dai grafici della fase I di studio perché, senza avere picchi ematici tossici (un solo picco sotto il valore Ctox, rispetto ai due picchi della vecchia formulazione), evita la caduta della litiemia (fino al 50%) che sempre si presenta tra le due somministrazioni della vecchia formulazione. 4. the "Once a Day" formulation achieves greater therapeutic efficacy as shown by the graphs of phase I of the study because, without having toxic blood peaks (only one peak below the Ctox value, compared to the two peaks of the old formulation), the fall in lithemia (up to 50%) which always occurs between the two administrations of the old formulation.

5. inoltre, posto uguale a 100 il litio urinario eliminato riferito alla monosomministrazione della vecchia formulazione, si evince che l’eliminazione del litio riferito alla nuova formulazione è ridotta della metà. 5. Furthermore, if the urinary lithium eliminated referring to the single administration of the old formulation is equal to 100, it can be seen that the elimination of lithium referring to the new formulation is reduced by half.

6. il litio non eliminato non circola nel sangue (è apparentemente assorbito dai tessuti) e non contribuisce a creare l’accumulo. 6. lithium that is not eliminated does not circulate in the blood (it is apparently absorbed by the tissues) and does not contribute to creating the accumulation.

Questi dati, trovano un minimo comune denominatore nella natura chimica del prodotto e nel fatto che, l’assorbimento e il trasporto, fino all’eliminazione del litio, avviene con un processo di diffusione passiva e quindi con velocità direttamente proporzionale alla concentrazione del litio disponibile all’origine (somministrazione). Pertanto le somministrazioni a bassa concentrazione di litio comportano una più bassa velocità di diffusione e di eliminazione, che associata al continuo rilascio realizzato con la formulazione “Once a Day”, consente di raggiungere uno steady state con una litiemia costante e senza rischi di accumulo. These data find a minimum common denominator in the chemical nature of the product and in the fact that the absorption and transport, up to the elimination of lithium, takes place with a passive diffusion process and therefore with a speed directly proportional to the concentration of lithium available. at the origin (administration). Therefore, low-concentration lithium administrations lead to a slower rate of diffusion and elimination, which, associated with the continuous release achieved with the “Once a Day” formulation, allows to reach a steady state with a constant lithemia and without risk of accumulation.

Per quanto sopra detto, utilizzando la nuova formulazione Carbolithium “Once a Day”, l’evenienza di fenomeni di accumulo è molto remota, e il prodotto può considerarsi, oltre che clinicamente efficace, anche sicuro nell’uso. As stated above, using the new Carbolithium "Once a Day" formulation, the occurrence of accumulation phenomena is very remote, and the product can be considered, as well as clinically effective, also safe in use.

ESEMPIO 4 - Studio clinico con somministrazioni ripetute di Carbolithium Once a Day. EXAMPLE 4 - Clinical study with repeated administration of Carbolithium Once a Day.

E’ stato fatto uno studio sperimentale sulla somministrazione delle nuove formulazioni di Litio Carbonato in capsule a lento rilascio da 450mg (C.450 OaD) e 600mg (C.600OaD), in monosomministrazione giornaliera ripetuta per 10 giorni, in un gruppo di 20 pazienti già in terapia con Litio Carbonato tradizionale per un totale di 20 giorni. An experimental study was carried out on the administration of the new formulations of Lithium Carbonate in slow-release capsules of 450mg (C.450 OaD) and 600mg (C.600OaD), once daily repeated for 10 days, in a group of 20 patients. already under traditional lithium carbonate therapy for a total of 20 days.

Scopo di questo studio era verificare che le nuove formulazioni proposte in esame di Litio Carbonato in capsule a lento rilascio fossero capaci di produrre una concentrazione piasmatica di Li+ costante per somministrazioni ripetute allo steady state senza dare accumulo e con picchi compatibili con i dosaggi di sicurezza fissati. The aim of this study was to verify that the new formulations proposed under examination of Lithium Carbonate in slow-release capsules were capable of producing a constant plasma concentration of Li + for repeated administration at steady state without causing accumulation and with peaks compatible with the fixed safety dosages. .

I risultati di questo studio sono espressi nei due grafici delle Figure 4 e 5, corrispondenti ai due dosaggi esaminati. The results of this study are expressed in the two graphs of Figures 4 and 5, corresponding to the two assays examined.

Fig. 4: Litiemia (ogni punto corrisponde alla media di 20 pazienti) per somministrazioni ripetute di Carbolithium 450mg Once a Day Fig. 4: Litemia (each point corresponds to the average of 20 patients) for repeated administrations of Carbolithium 450mg Once a Day

Fig. 5: Litiemia (media di 20 pazienti) per somministrazioni ripetute di Carbolithium 600mg Once a Day Fig. 5: Litemia (mean of 20 patients) for repeated administration of Carbolithium 600mg Once a Day

Commento ai risultati: Comment on the results:

E’ evidente dall’ andamento delle litiemie che: It is evident from the trend of the litemies that:

la nuova formulazione di Litio Carbonato Once a Day ha efficacia terapeutica; the new formulation of Lithium Carbonate Once a Day has therapeutic efficacy;

vi è una maggiore “resa terapeutica” in quanto i soggetti che erano stabilizzati con un dosaggio terapeutico giornaliero di 900mg di Litio Carbonato tradizionale vengono mantenuti a regime con la monosomministrazione di 600mg OaD; there is a greater "therapeutic yield" as the subjects who were stabilized with a daily therapeutic dosage of 900mg of traditional lithium carbonate are maintained at a regimen with a single administration of 600mg OaD;

i pazienti che erano stabilizzati con 600mg di Litio Carbonato nella formulazione tradizionale vengono mantenuti a regime con la somministrazione di 450mg OaD patients who were stabilized with 600mg of lithium carbonate in the traditional formulation are maintained at regime with the administration of 450mg OaD

Pertanto la nuova formulazione Carbolithium OaD rende disponibile il Litio in una nuova formulazione farmaceutica, efficace terapeuticamente e più sicura che sopperisce all’indice terapeutico piuttosto basso del Litio e per dosaggi differenti che consentiranno di modulare la terapia in accordo alle esigenze individuali dei pazienti. Therefore, the new Carbolithium OaD formulation makes Lithium available in a new, therapeutically effective and safer pharmaceutical formulation that compensates for the rather low therapeutic index of Lithium and for different dosages that will allow the therapy to be modulated according to the individual needs of patients.

Claims

CLAIMS 1. Pharmaceutical composition "once a day" containing a quantity of lithium carbonate from 300mg to 900mg in the form of coated granules having the following composition: lithium carbonate 93%, ethylcellulose 1.7%, talc 0.8%, polyvinylpyrrolidone 4.5 %.

2. Composition according to claim 1, wherein said amount of lithium carbonate is selected from 300mg, 450mg and 600mg.

Composition according to claims 1-2, wherein the granules are included in hard gelatin capsules.

4. Use of lithium carbonate for the production of an “once a day” pharmaceutical composition according to the preceding claims.

5. Use according to the previous claim, for the treatment of depressive and manic states, psychosis, headache, drug-induced leukopenia, hematopoietic diseases, immunological diseases, cancer, AIDS.