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ITMI20010011A1 - Processo per convertire stereoiosomeri di sertralina in sertralina - Google Patents

Processo per convertire stereoiosomeri di sertralina in sertralina Download PDF

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ITMI20010011A1
ITMI20010011A1 IT2001MI000011A ITMI20010011A ITMI20010011A1 IT MI20010011 A1 ITMI20010011 A1 IT MI20010011A1 IT 2001MI000011 A IT2001MI000011 A IT 2001MI000011A IT MI20010011 A ITMI20010011 A IT MI20010011A IT MI20010011 A1 ITMI20010011 A1 IT MI20010011A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
sertraline
process according
trans
cis
imino
Prior art date
Application number
IT2001MI000011A
Other languages
English (en)
Inventor
Kanaksinh J Jaday
Trinadha Rao Chitturi
Rajamannar Thennati
Original Assignee
Sun Pharmaceutical Ind Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Pharmaceutical Ind Ltd filed Critical Sun Pharmaceutical Ind Ltd
Publication of ITMI20010011A1 publication Critical patent/ITMI20010011A1/it

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione industriale dal titolo:
“PROCESSO PER CONVERTIRE STEREOISOMERI DI SERTRALINA IN
SERTRALINA”
Introduzione
La presente invenzione riguarda un nuovo processo per la conversione di (1R, 4R) N-metil-4-(3, 4-diclorofenil)-3,4-diidro-l(2H)-nafìalenammina di formula 2, nel seguito indicata come isomero cis (1R, 4R), o dell’isomero trans (1S, 4R) di formula 3, o dell’isomero trans (1R, 4S) di formula 4, o di loro miscele, in (1S, 4S) N-metil-4-(3, 4-diclorofenil)-3, 4-diidro-l,2,3,4-tetraidro-l-naftalenammina di formula 1, comunemente nota come sertralina (nome INN).
I suddetti isomeri di formule 2, 3 e 4 sono stereoisomeri indesiderati della sertralina di formula 1, e sono immancabilmente prodotti collateralmente durante la produzione di questo farmaco mediante processi noti come quello descritto nel brevetto statunitense n. 4.536.518. Più in particolare, la presente invenzione riguarda un nuovo processo per riciclare gli stereoisomeri indesiderati, sia gli isomeri trans che l’isomero cis (1R, 4R), per ottenere sertralina in quantità asintotiche mediante un processo iterativo. Il cloridrato di sertralina (comunemente noto come Zoloft®) è un farmaco importante per il trattamento della depressione, dei disturbi ossessivocompulsivi e dei disturbi da panico.
Inquadramento dell’invenzione
La sertralina ha due centri chirali e quindi presenta quattro forme stereoisomeriche, precisamente le forme isomeriche (1R, 4R), (1S, 4S), (1R, 4S) e (1S, 4R) della sertralina. Di queste, lo stereoisomero attivo a fini terapeutici è l’isomero cis (1S, 4S) di formula 1.
I brevetti statunitensi 4.536.518 e 4.556.676 ceduti a Pfizer descrivono un processo in più fasi per la sintesi di (1S, 4S) N-metil-4-(3, 4-diclorofenil)-3, 4-diidro-1 (2H)-naftalenammina da 3, 4-diclorobenzofenone. Il processo procede via 4-(3, 4-diclorofenil)-3, 4-diidro-l(2H)-naftalenone racemo, un composto di formula 6.
Il chetone viene condensato con metilammina per formare una miscela di immina racema di formula 5c (mostrata sotto). L’immina racema viene poi ridotta mediante una idrogenazione catalitica o mediante l’uso di un complesso di un idruro metallico aN-metil-4-(3, 4-diclorofenil)-3, 4-diidro-l(2H)-naftalenammina, che è una miscela racema degli isomeri cis e trans. Gli isomeri trans vengono separati dagli isomeri cis mediante una cristallizzazione frazionata. La risoluzione del racemo cis separato con un acido precipitante otticamente attivo, come l’acido D-(-)-mandelico in modo classico, fornisce infine l’enantiomero cis (1S, 4S) (sertralina). Il processo ha lo svantaggio che grandi quantità di isomeri indesiderati di formule 2, 3 e 4 vengono prodotte collateralmente, riducendo così la resa complessiva di sertralina e aumentando i costi di produzione.
I brevetti statunitensi 4.777.288 e 4.839.104 ceduti a Pfizer, descrivono processi per la preparazione di acido 4-(3, 4-diclorofenil)-4-chetobutanoico in forma pura ed in alta resa. L’acido 4-(3, 4-diclorofenil)-4-chetobutanoico viene convertito in 4-(3, 4-di cloro fenil)-3, 4-diidro-l(2H)-naftalenone racemo, il composto di formula 6. Inoltre, la pubblicazione intemazionale PCT n. W098/15516 descrive un processo per preparare un composto di formula 6 in forma pura facendo reagire α-naftolo e odiclorobenzene, in cui la quantità di prodotto collaterale 4-(2, 3 -dicloro fenil)-3, 4-diidro-l(2H)-naftalenone è ridotta sotto Γ 1%. Il tetralone racemo ottenuto mediante i processi di US 4.777.288; US 4.839.104 e WO 98/15516 può essere convertito in sertralina mediante il processo descritto in US 4.536.518 e US 4.556.676. I processi così portano con sé gli inconvenienti della tecnica nota in quanto grandi quantità degli isomeri indesiderati di formule 2, 3 e 4 sono prodotte collateralmente, riducendo così la resa complessiva di sertralina ed aumentando i costi di produzione. Il brevetto statunitense n. 5.196.607 ceduto a Pfizer descrive un processo multi-stadio per preparare (4S)-(3, 4-diclorofenil)-3, 4-diidro-l(2H)-naftalenone chirale di formula 6a in forma pura ed alta resa.
Ancora un altro metodo è descritto nel brevetto statunitense n. 5.466.880 in cui il tetralone chirale viene preparato in un elaborato processo in cinque fasi a partire da acido 4-(3, 4-diclorofenil)-4-chetobutanoico. Tetrahedron. 48(47). 10239 (1992) fornisce un altro metodo per preparare il tetralone (4S) chirale mediante riduzione di un estere dell’acido 4-chetobutanoico con un agente riducente asimmetrico del carbonile. La preparazione di tetralone chirale permette un maggiore miglioramento nella sintesi totale di sertralina in quanto gli isomeri indesiderati cis (1R, 4R) e trans (1S, 4R) non vengono prodotti collateralmente quando il tetralone (4S) viene convertito in sertralina mediante i metodi descritti nei brevetti statunitensi 4.536.518; 4.556.676; 4.777.288; e 4.839.104.
La pubblicazione intemazionale PCT n. W095/15299 (Pfizer) descrive un metodo per preparare (4S)-(3, 4-diclorofenil)-3, 4-diidro-l(2H)-naftalenone chirale di formula 6a mediante riduzione asimmetrica della miscela racema corrispondente con agenti riducenti asimmetrici del chetone, ossia composti chirali di ossazaborolidina per produrre una miscela di alcool cis e trans, dai quali l’enantiomero (4S) viene separato ed ossidato a dare il tetralone chirale (4S).
Le miscele rimanenti di alcool vengono ossidate per produrre tetralone (4R) di formula 6b, che viene poi isomerizzato a miscela racema di formula 6, con una base e riciclato. Il tetralone (4S) è poi convertito a sertralina mediante metodi descritti nei brevetti statunitensi n. 4.536.518; 4.556.676; 4.777.288; e 4.839.104.
La pubblicazione intemazionale PCT n. W098/27050 descrive un processo in tre fasi per la preparazione di una miscela di sertralina e del suo isomero cis(1R, 4R) usando un nuovo intermedio di N-ossido.
In una recente pubblicazione (Organic Lett. (2). 293(1999) è descritta una sintesi enantioselettiva di sertralina che utilizza un metodo di chiusura di anello imminico anionico, a partire da acido diclorocinnamico.
In tutti i metodi sopra descritti, è inevitabile una separazione finale degli isomeri. Tuttavia, nessuno dei metodi discussi sopra fornisce metodi per riciclare gli stereoisomeri indesiderati della sertralina. Un processo per riciclare l’isomero trans della sertralina è descritto nel brevetto statunitense n. 5.082.970. Il processo prevede il far rifluire l’isomero trans o una miscela con circa una uguale parte in peso del corrispondente isomero cis con circa 2 equivalenti molari di una base come terbutossido di potassio per 48 ore in un solvente polare inerte, per ottenere una miscela cis-trans in un rapporto di circa 2:1. Tuttavia, questo metodo sembra presentare certi inconvenienti, in quanto:
i) viene utilizzato un eccesso di base (2 equivalenti molari),
ii) richiede 48 ore di riflusso, e, più importantemente,
iii) il metodo non è esemplificato con l’isomero cis contenente un centro (1R), il quale, casualmente, è il principale isomero indesiderato che viene prodotto collateralmente in uguale quantità insieme al desiderato isomero cis-(lS). Un esperimento effettuato dai presenti inventori sull’isomero cis (1R, 4R), nelle condizioni descritte nel brevetto summenzionato, non ha portato alla isomerizzazione al centro C-l. Questo è comprensibile perché l’idrogeno alla posizione C-l negli isomeri di sertralina non è reattivo nelle condizioni descritte, e quindi non è suscettibile di isomerizzazione.
Scopo della presente invenzione è pertanto quello di sviluppare un processo alternativo semplice mediante il quale gli isomeri indesiderati, sia trans che cis (1R, 4R) potrebbero essere riciclati per produrre infine l’isomero desiderato cis (1S, 4S) in un modo semplice che è commercialmente realizzabile.
Sommario dell’invenzione
Il processo secondo la presente invenzione fornisce un metodo per convertire gli stereoisomeri di sertralina in sertralina stessa e comprende le fasi di:
I. convertire l’isomero cis (1R, 4R) di formula 2, o l’isomero trans (1S, 4R) di formula 3, o loro miscele, nella corrispondente immina di formula 5 a;
O
convertire l’isomero trans (1R, 4S) di formula 4 nella corrispondente immina-(4S) di formula 5b;
O
convertire una miscela di isomeri di formule 2 e 4, o una miscela di isomeri di formule 3 e 4, o una miscela di isomeri di formule 2, 3 e 4, nella corrispondente miscela di immine (4R) e (4S) di formula 5c;
II. sottoporre l’immina (4R) di formula 5a (se è stata prodotta nella fase I) ad isomerizzazione con catalisi basica per produrre una miscela di immina racema di formula 5c; e
III. ridurre la miscela di immine (4R) e (4S) di formula 5c per ottenere una miscela di sertralina con stereoisomeri di formula 2, 3 e 4;
O
ridurre l’immina (4S) di formula 5b ottenuta nella fase I per ottenere una miscela di sertralina e isomero trans (1R, 4S) di formula 4.
Successivamente alla fase III, la sertralina è separata dalla miscela di reazione, per esempio mediante cristallizzazione frazionata, e risolta, se necessario, dall’isomero cis (1R, 4R). Successivamente o simultaneamente, le fasi I, II e III sono ripetute in una procedura iterativa così che la sertralina è prodotta con una resa asintotica.
Il processo descritto in questa invenzione consente un riciclaggio conveniente degli stereoisomeri indesiderati di sertralina su scala commerciale poiché l’intero processo è semplice e richiede materiali di partenza economici.
Il processo inventivo può anche essere descritto come un metodo per produrre sertralina, comprendente:
(1) a partire da una miscela di reazione iniziale contenente almeno uno stereoisomero di sertralina, convertire detto stereoisomero di sertralina in una forma imminica di sertralina;
(2) ridurre la forma imminica di sertralina in sertralina ed almeno uno stereoisomero di sertralina;
(3) recuperare sertralina dalla miscela di reazione; e
(4) ripetere le fasi (1), (2) e (3).
In una forma realizzativa, la miscela iniziale contiene lo stereoisomero cis (1R, 4R) di sertralina (formula 2) e/o lo stereoisomero trans di sertralina(formula 3) che vengono prima convertiti nella forma imminica (4R) della sertralina (formula 5 a), la quale viene poi convertita in una miscela delle immine (4R) e (4S) di formula 5c prima di essere convertita in sertralina.
In un’altra forma realizzativa, la miscela di reazione iniziale contiene lo stereoisomero trans (1R, 4S) di sertralina (formula 4) che viene convertito nella immina (4S) di formula 5b prima di essere convertita in sertralina.
Il processo qui descritto può essere illustrato nel seguente diagramma schematico:
SCHEMA 1
Descrizione dettagliata dell invenzione
La presente invenzione riguarda un processo in cui gli isomeri indesiderati, sia gli isomeri trans che l’isomero cis (1R, 4R) di sertralina sono convertiti nel desiderato isomero cis (1S, 4S) in un modo che è semplice, conveniente, facilmente regolabile e commercialmente realizzabile. Il processo inventivo differisce dai metodi per produrre sertralina della tecnica nota in quanto procede convertendo gli isomeri indesiderati di sertralina in sertralina. Gli stereoisomeri indesiderati vengono dapprima convertiti in una forma imminica della sertralina che elimina la chiralità alla posizione C-l. L’immina formata è stabile e non si idrolizza a chetone nelle condizioni della presente invenzione. Questa fase è molto utile in confronto ai metodi della tecnica nota perché ovvia alla necessità di convertire un chetone in una immina (quando un chetone è uno degli intermedi prodotti). Una volta formata Γ immina, è poi necessario isomerizzare la posizione C-4 poiché i componenti (4R) sono i principali stereoisomeri indesiderati nella miscela di partenza. L’isomerizzazione è raggiunta in condizioni di catalisi basica in un modo molto facile, un processo finora non riportato.
Così, il processo secondo la presente invenzione è illustrato nello schema I e comprende le fasi di:
I. convertire l’isomero cis (1R, 4R) di formula 2, o l’isomero trans (1S, 4R) di formula 3, o loro miscele, nella corrispondente immina (4R) di formula 5 a;
O
convertire l’isomero trans (1R, 4S) di formula 4 nella corrispondente immina (4S) di formula 5b;
0
convertire una miscela di isomeri di formule 2 e 4, o una miscela di isomeri di formule 3 e 4, o una miscela di isomeri di formule 2, 3 e 4, nella corrispondente miscela di immine (4R) e (4S) di formula 5c;
IL se nella fase I è stata prodotta Γ immina (4R) di formula 5a, sottoporre la immina (4R) di formula 5a ad isomerizzazione catalizzata da una base per produrre una miscela racema di immina di fonnula 5c;
III. ridurre la miscela di immine (4R) e (4S) di formula 5c per ottenere una miscela di sertralina con isomeri di formula 2, 3 e 4;
0
se nella fase I è stata prodotta l’immina (4S) di formula 5b, ridurre l immina (4S) di formula 5b per ottenere una miscela di sertralina e isomero trans (1R, 4S) di formula 4.
Successivamente a queste fasi, la sertralina di formula 1 viene separata dalla miscela di reazione, e, se necessario, risolta dall’isomero cis (1R, 4R). Gli isomeri indesiderati prodotti collateralmente sono riciclati mediante le stesse fasi per produrre sertralina in resa asintotica.
Secondo il processo della presente invenzione, nella fase I del processo l’isomero cis (1R, 4R) di formula 2, o l’isomero trans (1S, 4R) di formula 3, o loro miscele viene/vengono convertite nella corrispondente immina (4R) di formula 5a; o l’isomero trans (1R, 4S) di formula 4 viene convertito nella corrispondente immina (4S) di formula 5b; o una miscela di stereoisomeri di formule 2 e 4, o una miscela di stereoisomeri di formule 3 e 4, o una miscela di stereoisomeri di formule 2, 3 e 4, vengono convertite in una miscela di immine (4R) e (4S) di formula 5c. La conversione può essere effettuata mediante ossidazione in presenza di una base usando un reagente generante ioni alogeno come N-alogenoammidi, Nalogenoimmidi e N-alogenoidantoine. La fase I del processo è effettuata preferibilmente mediante ossidazione usando un ipoalogenito. I preferiti reagenti generanti ioni alogeno sono N-bromosuccinimmide e N-clorosuccinimmide. Lo ipoalogenito può essere aggiunto alla miscela di reazione o generato in situ mediante la reazione di un alogeno con una base preferibilmente in un solvente pratico. Esempi di basi che possono essere usate comprendono gli idrossidi di metalli alcalini come LiOH, NaOH, KOH, CsOH; ed i carbonati di metalli alcalini come Li2C03, Na2C03, K2C03. Le basi preferite che possono essere impiegate sono gli idrossidi di metalli alcalini come LiOH, NaOH, KOH, CsOH. Il più preferito è NaOH. I solventi pratici che possono essere utilizzati comprendono solvente/i acquosi o alcolici o loro miscele. Il solvente più preferito è il metanolo.
Secondo il processo dell’invenzione, nella fase II del processo, l immina (4R) di formula 5a (se è stata prodotta nella fase I) viene sottoposta ad una isomerizzazione con catalisi basica per produrre una miscela racema di immina di formula 5c. L’isomerizzazione con catalisi basica può essere effettuata usando basi organiche non nucleofile. Esempi di basi organiche non nucleofile che possono essere utilizzate includono alcossidi metallici, ammidi metalliche, sali metallici di dimsile o tritile, e simili. Preferibilmente, la base organica non nucleofila è un alcossido metallico; più preferibilmente un alcossido di metallo alcalino; ancora più preferibilmente terbutossido di potassio. Preferibilmente, l’alcossido di metallo alcalino è usato in un rapporto molare da circa 5% a circa 20%, preferibilmente 10%, rispetto alla immina. Il solvente per la reazione di isomerizzazione è un solvente aprotico che può includere eteri ciclici o aciclici, come etere diisopropilico, terbutilmetiletere, tetraidrofurano, 1 ,4-diossano, e simili; idrocarburi aromatici come toluene, xileni, e simili. I solventi preferiti sono eteri come tetraidrofurano e 1,4-diossano. Il solvente più preferito è tetraidro furano. La temperatura per la reazione di isomerizzazione può variare dalla temperatura ambiente a circa 140°C, preferibilmente da circa 70°C a circa 75°C. Il tempo di reazione varia da 1 a 10 ore, preferibilmente da circa 2 a circa 3 ore. Dopo che la reazione è completata, la miscela di reazione viene concentrata e degasata, viene aggiunta una quantità appropriata di acqua e la immina racema isomerizzata viene isolata tramite filtrazione. Nel caso in cui il solvente usato per la reazione è immiscibile con acqua, la miscela di reazione viene semplicemente lavata con una quantità appropriata di acqua, ed il solvente viene degasato per recuperare immina racema isomerizzata.
Secondo il processo della presente invenzione, la fase III comprende la riduzione della miscela di immine (4R) e (4S) di formula 5c per ottenere una miscela di sertralina con stereoisomeri di formule 2, 3 e 4; o la riduzione di immina (4S) di formula 5b (se ottenuta nella fase I) per ottenere una miscela di sertralina ed isomero trans (1R, 4S) di formula 4. La riduzione può essere raggiunta mediante l’uso di un complesso di idruro metallico o mediante una idrogenazione catalitica. Preferibilmente, la miscela di immina (4R) e (4S) di formula 5c o l immina (4S) di formula 5b è ridotta mediante idrogenazione catalitica. L’idrogenazione catalitica genera una miscela di stereoisomeri in cui lo/gli isomero/i cis sono presenti in quantità maggiori rispetto all’isomero/i trans. Più preferibilmente, l’immina/e viene/vengono idrogenate cataliticamente per ottenere prevalentemente gli isomeri cis, insieme a quantità minori degli isomeri trans. L’idrogenazione catalitica è preferibilmente effettuata in solventi protici come alcool primari, secondari, terziari o loro miscele. Esempi di catalizzatori di idrogenazione che possono essere utilizzati sono Nichel Raney o promotori di metalli preziosi come platino o palladio su supporti come carbone, grafite, carbonato di calcio, e simili. L’idrogenazione catalitica può anche essere effettuata usando catalizzatori contenenti rame come cromito di rame in solventi aprotici, particolarmente eteri come tetraidrofurano.
La separazione degli isomeri cis e trans e la successiva risoluzione degli stereoisomeri cis (1R, 4R) e (1S, 4S), o degli stereoisomeri trans (1R, 4S) e (1S, 4R) come loro cloridrati, è effettuata mediante metodi ben noti ai tecnici del ramo e già descritti in letteratura, per esempio, gli isomeri cis possono essere separati da una miscela di isomeri cis e trans mediante cristallizzazione frazionata o cromatografia; e la risoluzione degli isomeri cis (1S, 4S) e cis (1R, 4R) può essere raggiunta trattando una soluzione della base libera di racemato cis con un acido precipitante otticamente attivo come l’acido D-(-)- mandelico e facendo precipitare il sale diastereoisomerico meno solubile.
Secondo una forma realizzativa preferita della presente invenzione, gli isomeri indesiderati di sertralina sono riciclati mediante un processo comprendente le seguenti fasi:
a. isolamento di una miscela di serfralina e isomero cis (1R, 4R) dalla miscela di sertralina con stereoisomeri di formule 2, 3 e 4 ottenuti nella fase III; seguito eventualmente dalla ripetizione delle fasi I, II e III, o da ripetizione delle fasi I e III sulla miscela degli isomeri trans (1R, 4S) e trans (1S, 4R);
O
isolamento di sertralina dalla miscela di sertralina e isomero trans (1R, 4S) di formula 4 ottenuto nella fase III; eventualmente seguito da ripetizione delle fasi I e III sull’isomero (1R, 4S);
b. risoluzione della miscela di sertralina e isomero cis (1R, 4R)di formula 2 ottenuta nella fase a; seguita eventualmente dalla ripetizione delle fasi I, II e III sull’isomero cis (1R, 4R); e
c. risoluzione della miscela degli isomeri trans (1R, 4S) e trans (1S, 4R) ottenuta nella fase a; seguita eventualmente da una ripetizione delle fasi I, II e III sull’isomero trans (1S, 4R) e ripetizione delle fasi I e III sull’isomero trans (1R, 4S).
Il processo descritto nella presente invenzione permette così un conveniente riciclaggio degli stereoisomeri di sertralina indesiderati nella sertralina (1S, 4S) desiderata in quantità asintotiche .mediante iterazione. Il processo descritto è realizzabile su scala commerciale grazie al fatto che le operazioni coinvolte sono semplici ed i materiali di partenza richiesti non sono costosi.
L’invenzione è illustrata ma non limitata dalla descrizione nei seguenti esempi.
Esempi
Esempio 1
Preparazione di (R)-N-(4-3.4-diclorofenil)-3.4-diidro-l-(2H)naftalenilidene] metanammina ( formula 5 a) da (1R, 4RVN-metil-4-(<'>3. 4-diclorofenil)-l .2,3.4-tetraidro-l-naftalenammina (formula 2)
100 g (0,326 mol) di (1R, 4R)-N-metil-4-(3, 4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetraidro-lnaftalenammina furono disciolti in 900 mi di metanolo e 78,4 g (1,96 mol) di NaOH furono aggiunti ad esso e fu raffreddato a 30-35 °C. Alla soluzione raffreddata furono aggiunti 18,5 mi (0,358 mol) di bromo durante due ore sotto agitazione mantenendo la temperatura nell’intervallo di 35-40°C usando un bagno di acqua ghiacciata. Dopo aver agitato per 30 minuti a 30-35°C, il solido formatosi fu separato mediante filtrazione e lavato con 2 x 100 ml di metanolo. Il prodotto fu poi sospeso in 500 ml di acqua, agitato per 15 minuti a 25-30°C e filtrato. Il prodotto fu lavato con 2 x 250 mi di acqua e fatto asciugare sotto aspirazione. Il prodotto fu infine essiccato a 55-60°C sotto vuoto, la resa 78, 7g (78,18%, [α]D<25 >(1% in cloroformio) varia da -72° a 76°).
Esempio 2
Preparazione di (RVN-[4-f3.4-diclorofenilV3.4-diidro-l-(2HVnaftalenilidenel metanammina (formula 5 a) da cloridrato di (1R. 4RVN-metil-4-('3. 4-dicloro fenili- 1.2.3.4-tetraidro-l-naftalenammina ( formula 2)
La procedura descritta nell’Esempio 1 fu ripetuta usando 10 g (0,029 mol) di cloridrato di (1 R,4R)-N-metil-4-(3 ,4-diclorofenil)- 1 ,2,3 ,4-tetraidro- 1 -naftalenammina, eccetto che idrossido di sodio fu preso nel rapporto molare di 7:1 invece che 6:1 rispetto al composto amminico, cioè, 8,17 g (0,204 mol). Il prodotto fu isolato nello stesso modo dell’Esempio 1.
Esempio 3
Racemizzazione di (RVN~[4-(3. 4-diclorofenilV3. 4-diidro-l-f2HVnaftalenilidene] metanammina ( formula 5 a)
Una sospensione di 100 g (0,329 mol) di (R)-N-[4-(3, 4-diclorofenil)-3, 4-diidro-l-(2H)-naftalenilidene]metanammina e 3,7 g (0,0329 mol) di terbutossido di potassio in 300 mi di tetraidrofurano furono riscaldati a 70-72°C ed agitati per 2 ore. Un campione (2 mi) della miscela di reazione fu prelevato per controllare la rotazione specifica. Se la rotazione specifica era 0 2°, il solvente veniva distillato via a pressione atmosferica e la miscela veniva raffreddata a 30-35°C. 500 ml di acqua furono aggiunti al materiale residuo e agitati per 15 minuti. Il prodotto fu filtrato, lavato successivamente con 3 x 100 mi di acqua e 2 x 100 mi di etere isopropilico ed asciugato sotto aspirazione. Il prodotto fu infine essiccato a 55-60°C sotto vuoto per rendere 83 g (83%).
Esempio 4
Preparazione di (R).(S(-N-[4-3.4-diclorofenil)3.4-diidro-l-(2H)-naftalenilidene] metanammina ( formula 5c) racema da una miscela racema contenente flS. 4R) e (1R.
4S)N-metil-4-f3· 4-diclorofenil)1.2.3.4-tetraidro-l-nafitalenammine ( formule 3 e 4) La stessa procedura dell’esempio 2 fu seguita usando 25 g (0,082 mol.) di una miscela racema contenente (1R, 4S), (1S, 4R)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetraidro-l-naftalenammina. Il prodotto ottenuto era identico a quello ottenuto nell’esempio 3.
Esempio 5
Preparazione di (<'>R).(S)-N-[4-('3.4-diclorofenilì-3.4-diidro-l-('2H)-naftalenilidene] metanammina f formula 5c) racema da una miscela racema contenente cloridrati di (1S. 4R) e (1R 4S)N-metil-4-f3. 4-dicloro fenili- 1.2.3.4-tetraidro-l-naftalenammine f formule 3 e 4)
La stessa procedura dell’Esempio 2 fu seguita usando 28 g (0,082 g) di una miscela racema contenente (1R, 4S), (1S, 4R)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-l, 2,3,4-tetraidro-l-naftalenammina. Il prodotto ottenuto era identico a quello ottenuto nell’Esempio 3.
Esempio 6
Conversione di una miscela di (R) ed ( S)-N-[4-G .4-diclorofenilì-3.4-diidro- 1 -( 2H) naftalenilidene]metanammine ( formula 5c) in miscela di cloridrati di flS. 4SI e T1R, 4R)-sertralina ( formule 1 e 2)(cloridrato di sertralina cis)
L’immina isomerizzata dall’Esempio 5, 83 g, fu posta in 400 mi di 2-propanolo, furono aggiunti 4,0 g di Nichel Raney e fu idrogenata ad una pressione di 4, 5-5,0 kg/cm e 70-80°C fino a che non ci fu più consumo di idrogeno. La massa di reazione fu filtrata ed il catalizzatore lavato con 200 ml di 2-propanolo. Da filtraggi e lavaggi combinati, 200 mi di 2-propanolo fu distillato via a 55-60°C a pressione ridotta ed al concentrato furono aggiunti 36,5 mi (0,44 mol) di HC1 concentrato. La miscela fu agitata per 2 ore a 30-35°C e filtrata. Il solido separato fu lavato con 200 mi di 2-propanolo. Il prodotto fu poi agitato con 400 ml di cloruro di metilene, filtrato, lavato con 200 ml di cloruro di metilene e poi essiccato a 60-65°C a dare cloridrati di sertralina (1R, 4R) e (1S, 4S). La resa era di 61 g. (68,72%).
Sebbene l’invenzione sia stata descritta in riferimento a forme realizzative specifiche, ciò è stato solo a scopo illustrativo e non deve essere interpretato come limitativo dello spirito e dell’ambito dell invenzione.

Claims (35)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un processo per produrre sertralina comprendente: (1) a partire da una miscela di reazione iniziale contenente almeno uno stereoisomero di sertralina, convertire detto stereoisomero di sertralina in una forma imminica di sertralina; (2) ridurre detta forma imminica di sertralina in sertralina ed almeno un prodotto collaterale, detto prodotto collaterale essendo anch’esso uno stereoisomero di sertralina; (3) recuperare detta sertralina da detta miscela di reazione, e (4) ripetere le fasi (1), (2), e (3).
  2. 2. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto stereoisomero di sertralina è scelto nel gruppo formato da stereoisomeri di sertralina cis (1R, 4R), trans (1S, 4R), e trans (1R, 4S), e loro miscele.
  3. 3. Il processo secondo la rivendicazione 1 in cui detta forma imminica della sertralina è scelta nel gruppo formato da forme imminica (4R) ed imminica (4S) della sertralina, e loro miscele.
  4. 4. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui la miscela di reazione iniziale contiene stereoisomeri di sertralina cis (1R, 4R) o trans (1S, 4R), o loro miscele, che sono convertiti in forma imminica (4R) di sertralina, che viene poi sottoposta ad una isomerizzazione con catalisi basica in una miscela racema di forme imminiche (4R) e (4S) di sertralina.
  5. 5. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta forma imminica di sertralina comprende una miscela racema di forme imminiche (4R) e (4S) di sertralina, che viene ridotta ad una miscela di sertralina, sertralina cis (1R, 4R), sertralina trans (1S, 4R) e sertralina trans (1R, 4S).
  6. 6. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui deta miscela di reazione iniziale contiene uno stereoisomero di sertralina trans (1R, 4S) che è convertito in una forma imminica (4S) di sertralina.
  7. 7. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui deta forma imminica di sertralina comprende una forma imminica (4S) di sertralina che è ridotta ad una miscela di sertralina e stereoisomero trans (1R, 4S) di sertralina.
  8. 8. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui deto stereoisomero di sertralina in deta miscela di reazione iniziale è convertito in deta forma imminica di sertralina mediante ossidazione con un ipoalogenito.
  9. 9. Il processo secondo la rivendicazione 8, in cui detto ipoalogenito è generato in situ in detta miscela di reazione mediante la reazione di un alogeno con una base.
  10. 10. Il processo secondo la rivendicazione 9, in cui detto alogeno è bromo o cloro, deta base è un idrossido di metallo alcalino o un carbonato di metallo alcalino, che sono fatti reagire insieme in un solvente protico.
  11. 11. Il processo secondo la rivendicazione 10, in cui deto solvente protico è acqua, un alcool, o loro miscele.
  12. 12. Il processo secondo la rivendicazione 11, in cui deto solvente protico è metanolo.
  13. 13. Il processo secondo la rivendicazione 10, in cui detto idrossido di metallo alcalino è
  14. 14. Il processo secondo la rivendicazione 10, in cui deto carbonato di metallo alcalino è
  15. 15. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto stereoisomero di sertralina in detta miscela di reazione iniziale viene convertito in deta forma imminica di sertralina mediante ossidazione con un reagente generante ioni alogeno.
  16. 16. Il processo secondo la rivendicazione 15, in cui detto reagente generante ioni alogeno è N-alogenoammide, N-alogenoimmide o N-alogenoidantoina.
  17. 17. Il processo secondo la rivendicazione 16, in cui detto reagente generante ioni alogeno è N-bromosuccinimmide o N-clorosuccinimmide.
  18. 18. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta miscela di reazione iniziale contiene stereoisomeri di sertralina cis (1R, 4R) o trans (1S, 4R), o loro miscele, che sono convertiti nella forma imminica (4R) di sertralina, che viene poi sottoposta ad una isomerizzazione con catalisi basica per produrre una miscela racema di forme imminiche (4R) e (4S) di sertralina, in cui la isomerizzazione catalizzata da una base della forma imminica (4R) di sertralina è effettuata usando una base organica non nucleofila in un solvente idrocarburico etereo o aromatico ad una temperatura da circa ambiente a circa 140°C.
  19. 19. Il processo secondo la rivendicazione 18, in cui detta base organica non nucleofila è un alcossido metallico, una ammide metallica, o un sale metallico di dimsile o tritile.
  20. 20. Il processo secondo la rivendicazione 19, in cui la base organica non nucleofila è un alcossido di metallo alcalino.
  21. 21. Il processo secondo la rivendicazione 20, in cui l alcossido di metallo alcalino è terbutossido di potassio.
  22. 22. Il processo della rivendicazione 21, in cui la quantità di alcossido di metallo alcalino comprende da circa 5% in moli a circa 20% in moli della forma imminica di sertralina.
  23. 23. Il processo secondo la rivendicazione 18, in cui detta base è un alcossido di metallo alcalino e detto solvente è tetraidrofurano o 1,4-diossano.
  24. 24. Il processo secondo la rivendicazione 23 in cui deta base è terbutossido di potassio e deto solvente è tetraidrofurano.
  25. 25. Il processo secondo la rivendicazione 24, in cui il terbutossido di potassio è presente in un rapporto molare da circa 5% a circa 20% rispeto alla forma imminica di sertralina.
  26. 26. Il processo secondo la rivendicazione 25, in cui l isomerizzazione con catalisi basica viene effetuata ad una temperatura nell 'intervallo da circa 70°C a circa 75°C.
  27. 27. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui la forma imminica di sertralina comprende una miscela racema di forme imminiche (4R) e (4S) di sertralina che viene ridotta mediante idrogenazione catalitica per otenere una miscela di sertralina, stereoisomeri di sertralina cis (1R, 4R), trans (1S, 4R) e trans (1R, 4S), ed in cui la sertralina e lo stereoisomero cis (1R, 4R) di sertralina sono prodoti in quantità maggiori rispetto agli stereoisomeri trans di sertralina.
  28. 28. Il processo secondo la rivendicazione 27, in cui l’idrogenazione catalitica è effettuata in un solvente protico.
  29. 29. Il processo secondo la rivendicazione 28, in cui detto solvente protico è un alcool primario, secondario o terziario, o loro miscele.
  30. 30. Il processo secondo la rivendicazione 29, in cui il solvente è 2-propanolo e la idrogenazione catalitica è effetuata in presenza di Nichel Raney.
  31. 31. Il processo secondo la rivendicazione 1, in cui la sertralina viene recuperata da deta miscela di reazione mediante cristallizzazione frazionata.
  32. 32. Il processo secondo la rivendicazione 31, in cui la sertralina viene recuperata da deta miscela di reazione insieme allo stereoisomero cis (1R, 4R), il processo comprendendo inoltre l’isolamento della sertralina dallo stereoisomero cis (1R, 4R) di sertralina.
  33. 33. Cloridrato di sertralina preparato secondo il processo della rivendicazione 1.
  34. 34. Cloridrato di sertralina preparato secondo il processo della rivendicazione 26.
  35. 35. Cloridrato di sertralina preparato secondo il processo della rivendicazione 30.
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