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ITMI20081351A1 - Forme farmaceutiche per il rilascio tempo-specifico di farmaci - Google Patents

Forme farmaceutiche per il rilascio tempo-specifico di farmaci

Info

Publication number
ITMI20081351A1
ITMI20081351A1 IT001351A ITMI20081351A ITMI20081351A1 IT MI20081351 A1 ITMI20081351 A1 IT MI20081351A1 IT 001351 A IT001351 A IT 001351A IT MI20081351 A ITMI20081351 A IT MI20081351A IT MI20081351 A1 ITMI20081351 A1 IT MI20081351A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
dosage form
container
form according
elements
release
Prior art date
Application number
IT001351A
Other languages
English (en)
Inventor
Matteo Cerea
Alberto Cozzi
Anastasia Anna Foppoli
Andrea Gazzaniga
Maria Edvige Sangalli
Lucia Zema
Original Assignee
Univ Degli Studi Milano
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Degli Studi Milano filed Critical Univ Degli Studi Milano
Priority to ITMI2008A001351A priority Critical patent/IT1393245B1/it
Priority to PCT/EP2009/005370 priority patent/WO2010009891A1/en
Priority to US13/055,191 priority patent/US20110229530A1/en
Priority to JP2011519084A priority patent/JP2011528677A/ja
Priority to EP09800015A priority patent/EP2317988A1/en
Publication of ITMI20081351A1 publication Critical patent/ITMI20081351A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1393245B1 publication Critical patent/IT1393245B1/it

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

“FORME FARMACEUTICHE PER IL RILASCIO TEMPO-SPECIFICO DI FARMACIâ€
La presente invenzione riguarda forme farmaceutiche a rilascio ritardato di farmaci e in particolare per la terapia di patologie con sintomi ad insorgenza notturna o nelle prime ore del mattino.
Stato della tecnica
Le patologie per le quali à ̈ significativo il trattamento con sistemi a rilascio ritardato (angina, ipertensione, artrite reumatoide, insonnia mattutina e altre) sono tra le più diffuse (nel mondo sono 972 milioni le persone che soffrono di ipertensione, Hajjar I. et al., Annu. Rev. Public Health 27, 465-90 (2006); solo nel Nord America circa il 20% degli abitanti soffrono di disturbi del sonno, Young T. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 165, 1217-1239 (2002)).
Quando si rende necessario controllare sintomi ricorrenti in fasce orarie notturne o al risveglio, il trattamento delle patologie precedentemente citate viene attualmente affrontato con sistemi a rilascio prolungato somministrati al momento di coricarsi caratterizzati da un rilascio costante del principio attivo che generalmente ha luogo durante l'intero arco della notte, oppure con forme di dosaggio convenzionali seguendo un regime posologico che prevede l'assunzione del farmaco anche durante le ore notturne.
Sistemi finora proposti in letteratura per il trattamento delle suddette cronopatologie, ma non entrati in terapia, si basano sulla presenza di nuclei solidi preformati quali compresse, capsule dure o molli, pellets, prevalentemente a rilascio immediato, provvisti di rivestimenti in grado di ritardare la penetrazione dei fluidi biologici e, quindi, il rilascio e l'eventuale assorbimento dell'attivo.
Esempi di sistemi che portano ad un rilascio posticipato dell'attivo sono quelli che presentano un rivestimento con polimeri a solubilità pH dipendente, in particolare solubili solo a pH superiori a 5. Somministrati per via orale, tali sistemi rimangono inalterati durante il periodo di permanenza nello stomaco, dove il pH si mantiene attorno a 1-3. Una volta superata la valvola pilorica, i sistemi si trovano in un ambiente fisiologico con pH più elevato (Evans D.F. et al., Gut 29, 1035-1041 (1988)). Lo strato protettivo pertanto dissolve e il nucleo entra in contatto con i fluidi biologici consentendo la liberazione del principio attivo.
In questo tipo di approccio, la posticipata insorgenza del rilascio del principio attivo à ̈ quindi determinata dal sito in cui si trova la forma farmaceutica. Per questo motivo le prestazioni di rilascio di tali sistemi sono fortemente influenzate dalla variabilità del tempo di svuotamento gastrico, che dipende dalle condizioni di assunzione della forma farmaceutica (digiuno o stomaco pieno) e dal tipo di cibo assunto.
Altri esempi di forme a rilascio ritardato tempo-dipendente proposti in letteratura sono costituiti da sistemi rivestiti con HPMC, HEC, HPC o miscele di cere e surfattanti per doppia compressione, filmatura o stratificazione di polveri (Gazzaniga A. et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 40, 246-250 (1994); Gazzaniga A. et al., S.T.P. Pharma Sci. 5, 83-88 (1995); Busetti C., Crimella T., WO9832425 (1998); Busetti C., Crimella T., ES2232886T (2005); Matsuo M. et al., Chem. Pharm. Bull. 43, 311-314 (1995); Fukui E. et al., J. Control. Release 68, 215-223 (2000); Bachwal A.R., US0118267A1 (2005); Pozzi F., Furlani P., DE4122039 (1992)); sistemi in forma di capsula o contenitore cilindrico dotati di plug erodibile e/o rigonfiante (McNeil M.E. et al., WO09168 (1990); Stevens H.N.E. et al., WO12795 (1991); Bar-Shalom D. et al., US003617 (2007)) o idrofobico (Crison J.R., Amidon G.L., WO0154665 (2001)), e, infine, pompe osmotiche.
Una review sulle forme di rilascio tempo-dipendenti attualmente presenti e discusse nella letteratura scientifica à ̈ riportata in Maroni A. et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2, 855-871 (2005), mentre una review sulle crono-patologie à ̈ riportata in Smolensky M.H., Peppas N.A., Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 823-824 (2007).
Numerosi sono i brevetti o le domande di brevetto che riguardano l'ottenimento e l'uso di capsule come forme di dosaggio di farmaci, sia a rilascio immediato sia a rilascio controllato.
Ad esempio, EP 1258242 descrive un processo per l'ottenimento di capsule ma senza indicarne le proprietà di rilascio mentre US 5674530 descrive la realizzazione di capsule per il rilascio di farmaci ma senza riferimenti al rilascio tempo-dipendente.
WO 00/18377 descrive la possibilità di impiegare capsule di idrossipropilmetilcellulosa rivestite con un film gastroresistente.
L'uso di capsule di amido per il rilascio di farmaci à ̈ descritto da Vilivalam V.D. et al., Pharm. Sci. Tech. Today 3, 64-69 (2000).
US 6228396 descrive una composizione in forma di capsula per il rilascio al colon. US 5788987 descrive un metodo per la realizzazione di un sistema per il trattamento di cronopatologie.
WO 2004/010978 descrive la preparazione di capsule per stampaggio finalizzate all'ottenimento di un rilascio bifasico basato sull'impiego di polimeri gastroresistenti.
Le soluzioni proposte finora prevedono per lo più l'impiego di nuclei preformati (compresse, capsule, pellets) contenenti il principio attivo che vengono rivestiti con materiali atti a ritardare la penetrazione dei liquidi acquosi e l'interazione degli stessi con il nucleo. Per la maggior parte dei sistemi descritti deve essere appositamente sviluppato un processo di rivestimento che, dipendentemente dalla tecnica utilizzata, può comportare anche intere giornate di lavorazione. Nei casi descritti dove sono impiegati polimeri pH dipendenti, come già discusso, non vi à ̈ un vero controllo del tempo di rilascio, ma piuttosto del sito, con scarsa riproducibilità intra- e inter-soggetto dovuta alla variabilità di svuotamento gastrico.
Negli esempi nei quali à ̈ descritto l'impiego di polimeri insolubili, l'intervallo di latenza à ̈ spesso caratterizzato da una fase diffusiva alla quale segue un rilascio prolungato del farmaco.
In alcuni casi inoltre le tecnologie proposte obbligano all'impiego di processi produttivi complessi e costosi che difficilmente possono essere trasferiti su scala di produzione industriale.
Descrizione dell'invenzione
Si à ̈ ora trovato che à ̈ possibile preparare forme di dosaggio orale per il rilascio tempo specifico di farmaci costituite da contenitori comprendenti almeno due parti realizzate in materiale tale da ritardare il rilascio del farmaco contenuto all'interno di detto contenitore per un tempo programmabile.
Il contenitore può contenere il farmaco in forma solida, liquida o semisolida, eventualmente in miscela con altri ingredienti attivi e/o con opportuni eccipienti, o preventivamente formulato in forma di polveri, capsule, compresse, granuli, nano- e micro- particelle o pellets.
Le due parti del contenitore sono modellate in modo da formare due unità che, una volta assemblate, possano contenere una formulazione farmaceutica. La natura dei materiali impiegati à ̈ tale da ritardare il contatto dei fluidi biologici con il contenuto della forma di dosaggio per un tempo modulabile in funzione dello spessore delle pareti del contenitore.
Almeno una delle parti o elementi del contenitore assemblabili tra loro a tenuta à ̈ costituita da uno o più polimeri idrofili che subiscono un abbassamento della temperatura di transizione vetroso-gommosa a contatto con fluidi acquosi, ad esclusione di polimeri con solubilità pH dipendente solubili solo a pH maggiore di 5, eventualmente in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili. Per polimeri a solubilità pH dipendente solubili solo a pH maggiore di 5 si intendono polimeri comunemente usati nella preparazione di forme orali per ottenere rivestimenti gastroresistenti, quali ad esempio: copolimeri dell'acido metacrilico (Eudragit<®>L 100, Eudragit<®>L 12.5, Eudragit<®>L 12.5 P, Eudragit<®>L 100-55, Eudragit<®>L 30 D-55, Eudragit<®>S 100, Eudragit<®>S 12.5, Eudragit<®>S 12.5 P, Eudragit<®>FS 30 D), idrossipropil metilcellulosa ftalato (HPMCP), idrossipropil metilcellulosa acetato succinato (HPMCAS), polivinilacetato ftalato (PVAP), cellulosa acetato ftalato.
Secondo un aspetto preferito dell'invenzione, entrambe le parti del contenitore sono costituite dallo stesso polimero, le due parti definendo una capsula o opercolo con pareti sostanzialmente rigide aventi uno spessore maggiore di 350 µm, preferibilmente compreso tra 500 e 1500 µm.
Il polimero costituente il contenitore à ̈ tipicamente scelto fra idrossipropil metilcellulose (HPMC), idrossipropilcellulose (HPC), idrossietilcellulose (HEC), copolimeri vinilici quali polivinilpirrolidone (PVP) e polivinilalcol (PVA), copolimeri dell'acido metacrilico polietilenglicoli (PEG), polossameri (PEO), derivati dell'acido alginico, carragenani e loro miscele.
Gli eteri idrofili della cellulosa, quali idrossipropil metilcellulosa (HPMC) e idrossipropilcellulosa (HPC), sono particolarmente preferiti.
Le forme di dosaggio dell'invenzione possono essere preparate con tecniche convenzionali, ad esempio, dipendentemente dal tipo di materiali, per estrusione in modo da formare gli elementi che possono poi essere uniti tra loro per semplice incastro o per esempio con sistemi che portano alla saldatura delle parti. Tale saldatura può essere realizzata con una soluzione di polimeri in opportuni solventi oppure mediante fusione delle parti a contatto mediante applicazione di ultrasuoni o trasmissione di calore per contatto o per irradiazione.
In alternativa, le due parti del contenitore possono essere preparate a partire da film modellati in modo da ottenere una cavità nella quale viene caricata la sostanza di cui si desidera ritardare il rilascio. Tali film possono essere ottenuti mediante stratificazione di materiali su supporti inerti da soluzioni o dispersioni e successiva rimozione del solvente (casting) oppure mediante forzatura attraverso una calandra di masse fuse e/o rammollite e/o di impasti preparati con opportuni leganti.
Il contenitore può anche essere preparato a partire da film ottenuti mediante forzatura all'interno di stampi preformati di masse fuse e/o rammollite e/o di impasti preparati con opportuni leganti.
Il contenitore può infine essere preparato modellando masse fuse e/o rammollite e/o impasti preparati con opportuni leganti mediante la pressione esercitata da due stampi opzionalmente riscaldati.
Il riempimento dei contenitori può essere effettuato mediante apparecchiature convenzionali usate per il riempimento delle normali capsule rigide di gelatina. Se desiderato, parte del farmaco oppure un farmaco diverso da quello presente all'interno del contenitore può essere incorporato nel materiale stesso che costituisce gli elementi del contenitore.
Le forme di dosaggio dell'invenzione consentono la cessione ritardata di farmaci, cioà ̈ preceduta da una fase in cui non si ha rilascio dell'attivo per un intervallo di tempo di durata programmabile dal momento della somministrazione.
Le forme di dosaggio dell'invenzione sono particolarmente indicate per la cura e/o prevenzione di cronopatologie (patologie con manifestazioni prevalentemente ricorrenti in determinati periodi del giorno e/o della notte), in particolare per quelle con manifestazioni prevalentemente ricorrenti in fasce orarie notturne e nelle prime ore del mattino.
L'invenzione fornisce pertanto mezzi per veicolare farmaci indicati in terapie per le quali à ̈ desiderabile una fase silente dopo la somministrazione della forma farmaceutica, seguita da un rilascio dell'attivo che può essere pronto o opportunamente prolungato in funzione delle necessità terapeutiche.
In particolare, l'invenzione trova applicazione per il trattamento di quelle patologie con quadri sintomatici che si manifestano prevalentemente nelle ore notturne o nelle prime ore del mattino. In questo modo, si consente una “sincronizzazione†dell'assorbimento del principio attivo con la comparsa dei sintomi per aumentare l'efficacia della terapia e ridurne gli effetti collaterali.
Esempi di queste patologie comprendono l'asma bronchiale con prevalente comparsa degli attacchi dispnoici nelle ore notturne, disturbi del sonno quale l'insonnia mattutina, artrite reumatoide e malattie cardiovascolari con prevalente incidenza al risveglio o nelle prime ore del mattino.
L'invenzione offre la possibilità di ottenere tempi di ritardo indipendenti dalla velocità di transito gastrointestinale del sistema (comportamento pH indipendente), ma modulabili in funzione dello spessore e della formulazione delle pareti del contenitore. In questo modo il sistema si caratterizza come dotato di grande versatilità. Inoltre, potendo essere il contenitore realizzato indipendentemente dalla formulazione che si intende veicolare, ne deriva che sarà a disposizione una vasta gamma di sistemi tra i quali selezionare quello che più si adatta alle esigenze dettate dalle caratteristiche del farmaco veicolato e della durata del periodo di ritardo richiesto. Il rilascio del farmaco contenuto nella forma di dosaggio dell'invenzione à ̈ ritardato in vivo di almeno un'ora, preferibilmente di almeno due ore.
La forma di dosaggio dell'invenzione può essere sottoposta a processi di rivestimento con diversi materiali e tecnologie. Quando il rivestimento à ̈ realizzato con polimeri a solubilità pH dipendente, in particolare solubili solo a pH maggiore di 5, la forma di dosaggio può essere utilizzata, in seguito a somministrazione orale, per veicolare farmaci al colon sulla base di un approccio formulativo di tipo tempo-dipendente (A. Maroni et al., Expert Opin. Drug Deliv.: 2(5), 855-871 (2005)). La veicolazione di farmaci al colon risulta vantaggiosa per la terapia e prevenzione non solo di patologie dell'intestino crasso (colite ulcerosa, morbo di Crohn, adenocarcinoma del colon-retto, alterazioni della microflora) ma anche per trattamenti farmacologici che richiedono un assorbimento del principio attivo nella circolazione sistemica.
La presente invenzione, rispetto alla tecnologia pre-esistente, mostra pertanto i seguenti vantaggi:
- Versatilità del sistema in termini di riempimento con diversi tipi di forme farmaceutiche;
- Possibilità di ottenere tempi di ritardo programmabili in funzione delle specifiche esigenze terapeutiche;
- Possibilità di riempimento con impianti per la preparazione di capsule rigide;
- Tempi di produzione della forma di dosaggio brevi e compatibili con il trasferimento su scala industriale;
- Tempi rapidi di sviluppo di forme a rilascio ritardato (senza necessità di sviluppare tecnologie di rivestimento con i conseguenti possibili problemi di compatibilità);
- Uso di materiali GRAS (Generally Recognized as Safe).
Inoltre, considerando le capsule convenzionali finalizzate al rilascio immediato, che sono i sistemi che per forma più assomigliano all'oggetto dell'invenzione, occorre considerare che l'eventuale ritardo accidentale dovuto al tempo necessario per l'idratazione dei polimeri idrofili à ̈ inauspicato. Nel caso dell'invenzione, tale ritardo à ̈ invece deliberatamente perseguito, ottenuto attraverso la scelta dei materiali e la modulazione dello spessore della parete e sfruttato per l'ottenimento di forme non convenzionali per il rilascio modificato.
I seguenti Esempi illustrano l'invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1
Formulazione
HPMC K100LV 21,4%
HPC LV 50,0%
PEG 400 7,1%
H2O 21,4%
L'impasto à ̈ stato preparato in mescolatore ad alto sforzo di taglio. Il polimero à ̈ stato lasciato equilibrare in un contenitore chiuso per 24 h ed à ̈ stato estruso in un estrusore monovite per formare un cilindro di prodotto del diametro di circa 8 mm.
Tale cilindro à ̈ stato successivamente forzato attraverso una calandra per formare film di spessore compreso tra i 350 e 1500 µm. Dopo essiccamento il film à ̈ stato fustellato e modellato con uno stampo alla temperatura di circa 130°C montato su una pressa per formare una parte del contenitore. Le due parti preparate con lo stesso metodo sono state infine assemblate dopo aver trasferito all'interno della cavità 200 mg di paracetamolo. La chiusura à ̈ stata realizzata mediante la stratificazione di una soluzione di HPMC in acqua sulle parti di contatto. Il profilo di rilascio in vitro dai sistemi così allestiti à ̈ riportato in Figura 1 (Profili di rilascio in vitro di paracetamolo. Test condotto in apparecchio disgregatore, con sinkers, 800 ml di acqua a 37°C, n=6).
Esempio 2
Formulazione
HPMC K100LV 28,6%
HPC LV 42,8%
PEG 400 7,1%
H2O 21,4%
L'impasto à ̈ stato preparato in un mortaio. Il polimero à ̈ stato lasciato ad equilibrare in un contenitore chiuso per 24 h ed à ̈ stato estruso in un estrusore monovite per formare un cilindro di prodotto del diametro di circa 8 mm.
Tale cilindro à ̈ stato successivamente passato attraverso una calandra per formare film di spessore compreso tra i 350 e 1500 µm. Dopo essiccamento il film à ̈ stato fustellato e scaldato a 130°C. Lo stampaggio della parte à ̈ stato eseguito mediante una pressa sulla quale à ̈ stato montato uno stampo mantenuto a 25°C. Due parti preparate con lo stesso metodo sono state infine assemblate dopo aver trasferito all'interno della cavità 200 mg di paracetamolo. La chiusura e contemporanea fustellatura à ̈ stata realizzata mediante l'applicazione della pressione esercitata con due tubi riscaldati a 130°C. Il profilo di rilascio in vitro dai sistemi così allestiti à ̈ riportato in Figura 2 (Profili di rilascio in vitro di paracetamolo. Test condotto in apparecchio disgregatore, con sinkers, 800 ml acqua 37°C, n = 6).
Esempio 3
Formulazione
HPC LF 95%
PEG 1500 5%
La miscela di polveri à ̈ stata preparata in miscelatore a corpo fisso alla velocità di 68 giri/minuto per 10 minuti ed à ̈ stata caricata nella tramoggia di un estrusore monovite con vite con diametro rapporto di compressione 1:1 e dimensioni 19:25D e dimensione del foro della filiera 10 mm di diametro. Le temperature dell'estrusore sono state impostate a T1:150°C, T2:155°C, T3:160°C e T4:150°C, velocità di rotazione 15 rpm. Il cilindro caldo all'uscita dell'estrusore à ̈ stato forzato attraverso i rulli di una calandra con distanza tra i rulli di circa 1 mm.
I film così ottenuti sono stati modellati con uno stampo alla temperatura di circa 130°C montato su una pressa per formare una parte del contenitore. Le due parti preparate con lo stesso metodo sono state infine assemblate dopo aver trasferito all'interno della cavità 200 mg di paracetamolo. La chiusura à ̈ stata realizzata mediante la stratificazione di una soluzione di HPMC in acqua sulle parti di contatto. Il profilo di rilascio in vitro dai sistemi così allestiti à ̈ riportato in Figura 3 (Profili di rilascio in vitro di paracetamolo. Test condotto in apparecchio disgregatore, con sinkers, 800 ml di acqua a 37°C, n=6).
Esempio 4
Formulazione
HPC JF 95%
PEG 1500 5%
La miscela di polveri à ̈ stata preparata in miscelatore a corpo fisso alla velocità di 68 giri/minuto per 10 minuti ed à ̈ stata caricata nella tramoggia di un estrusore monovite con vite con diametro rapporto di compressione 1:1 e dimensioni 19:25D e dimensione del foro della filiera 10 mm di diametro. Le temperature dell'estrusore sono state impostate a T1:150°C, T2:155°C, T3:160°C e T4:150°C, velocità di rotazione 15 rpm. Il cilindro caldo all'uscita dell'estrusore à ̈ stato forzato attraverso i rulli di una calandra con distanza tra i rulli di circa 1 mm.
I film così ottenuti sono stati modellati con uno stampo alla temperatura di circa 130°C montato su una pressa per formare una parte del contenitore. Le due parti preparate con lo stesso metodo sono state infine assemblate dopo aver trasferito all'interno della cavità 200 mg di paracetamolo. La chiusura à ̈ stata realizzata mediante la stratificazione di una soluzione di HPMC in acqua sulle parti di contatto. Il profilo di rilascio in vitro dai sistemi così allestiti à ̈ riportato in Figura 4 (Profili di rilascio in vitro di paracetamolo. Test condotto in apparecchio disgregatore, con sinkers, 800 ml di acqua a 37°C, n=6).
Esempio 5
Formulazione
HPC GF 95%
PEG 1500 5%
La miscela di polveri à ̈ stata preparata in miscelatore a corpo fisso alla velocità di 68 giri/minuto per 10 minuti ed à ̈ stata caricata nella tramoggia di un estrusore monovite con vite con diametro rapporto di compressione 1:1 e dimensioni 19:25D e dimensione del foro della filiera 10 mm di diametro. Le temperature dell'estrusore sono state impostate a T1:150°C, T2:155°C, T3:160°C e T4:150°C, velocità di rotazione 15 rpm. Il cilindro caldo all'uscita dell'estrusore à ̈ stato forzato attraverso i rulli di una calandra con distanza tra i rulli di circa 1 mm.
I film così ottenuti sono stati modellati con uno stampo alla temperatura di circa 130°C montato su una pressa per formare una parte del contenitore.
Le due parti preparate con lo stesso metodo sono state infine assemblate dopo aver trasferito all'interno della cavità 200 mg di paracetamolo. La chiusura à ̈ stata realizzata mediante la stratificazione di una soluzione di HPMC in acqua sulle parti di contatto. Il profilo di rilascio in vitro dai sistemi così allestiti à ̈ riportato in Figura 5 (Profili di rilascio in vitro di paracetamolo. Test condotto in apparecchio disgregatore, con sinkers, 800 ml di acqua a 37°C, n=6).
Esempio 6
Formulazione
HPC LF 90%
PEG 1500 10%
I componenti del contenitore sono stati preparati caricando la miscela di polveri, precedentemente miscelata in mescolatore a corpo rotante, in un apparecchiatura per injection molding (Baby Plast 6/10P, Cronoplast SI), con stampo alla temperatura di 155°C. Una vista in sezione del contenitore à ̈ riportata in Figura 6.
Le due parti sono state infine assemblate dopo aver trasferito all'interno della cavità 200 mg di paracetamolo. La chiusura à ̈ stata realizzata mediante la stratificazione di una soluzione di HPMC in acqua sulle parti di contatto. Il profilo di rilascio in vitro dai sistemi così allestiti à ̈ riportato in Figura 7 (Profili di rilascio in vitro di paracetamolo. Test condotto in apparecchio disgregatore, con sinkers, 800 ml di acqua a 37°C, n=6).
Esempio 7
Formulazione
HPC LF 90%
PEG 1500 10%
I componenti del contenitore sono stati preparati caricando la miscela di polveri in un'apparecchiatura per injection molding (Baby Plast 6/10P, Cronoplast SI), con stampo alla temperatura di 155°C. Le due parti sono state successivamente assemblate come indicato in Fig. 6, dopo aver trasferito all'interno della cavità 200 mg di paracetamolo. La chiusura à ̈ stata realizzata mediante applicazione di una soluzione acquosa di HPMC sulle superfici di contatto. Lo spessore delle capsule era di 900 µm.
È stato condotto uno studio in vivo somministrando una delle suddette capsule a ciascuno di 6 volontari sani, di età compresa fra 25 e 50 anni, e peso corporeo compreso fra 55 Kg e 85 Kg. A ciascun volontario, a digiuno dalla sera precedente, à ̈ stata somministrata un'unità con 150 ml di acqua. Dopo 3 ore dalla somministrazione à ̈ stato consumato un pasto leggero.
Campioni di circa 3 ml di saliva sono stati raccolti nelle 24 ore successive alla somministrazione dopo intervalli di tempo definiti. I campioni prelevati sono stati immediatamente congelati e mantenuti a -20°C fino al momento dell'analisi. Le concentrazioni salivari del paracetamolo sono state determinate con HPLC applicando una metodica analitica precedentemente convalidata.
I profili di concentrazione salivare/tempo ottenuti dai sistemi così allestiti sono riportati in Figura 8.
Esempio 8
Formulazione
HPC LF 90%
PEG 1500 10%
I componenti del contenitore sono stati preparati caricando la miscela di polveri in un'apparecchiatura per injection molding (Baby Plast 6/10P, Cronoplast SI), con stampo alla temperatura di 155°C. Le due parti sono state successivamente assemblate come indicato in Fig. 6, dopo aver trasferito all'interno della cavità 200 mg di paracetamolo. La chiusura à ̈ stata realizzata mediante applicazione di una soluzione acquosa di HPMC sulle superfici di contatto. Lo spessore delle capsule era di 1100 µm.
È stato condotto uno studio in vivo somministrando una delle suddette capsule a ciascuno di 6 volontari sani, di età compresa fra 25 e 50 anni, e peso corporeo compreso fra 55 Kg e 85 Kg. A ciascun volontario, a digiuno dalla sera precedente, à ̈ stata somministrata un'unità con 150 ml di acqua. Dopo 3 ore dalla somministrazione à ̈ stato consumato un pasto leggero.
Campioni di circa 3 ml di saliva sono stati raccolti nelle 24 ore successive alla somministrazione dopo intervalli di tempo definiti. I campioni prelevati sono stati immediatamente congelati e mantenuti a -20°C fino al momento dell'analisi. Le concentrazioni salivari del paracetamolo sono state determinate con HPLC applicando una metodica analitica precedentemente convalidata.
I profili di concentrazione salivare/tempo ottenuti dai sistemi così allestiti sono riportati in Figura 9.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una forma di dosaggio orale per il rilascio tempo specifico di farmaci costituita da un contenitore per uno o più ingredienti attivi eventualmente miscelati ad eccipienti, detto contenitore comprendendo almeno due parti o elementi assemblabili a tenuta fra loro, almeno una di dette parti essendo costituita da uno o più polimeri idrofili che subiscono un abbassamento della temperatura di transizione vetroso-gommosa a contatto con fluidi acquosi, ad esclusione di polimeri con solubilità pH dipendente solubili solo a pH maggiore di 5, eventualmente in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili, lo spessore degli elementi del contenitore essendo tale da ritardare il rilascio del farmaco in esso contenuto rispetto al momento della somministrazione.
  2. 2. Una forma di dosaggio secondo la rivendicazione 1 in cui il contenitore à ̈ costituito da due parti assemblabili in forma di capsula.
  3. 3. Una forma di dosaggio secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui entrambi gli elementi sono costituiti da uno o più polimeri idrofili che subiscono un abbassamento della temperatura di transizione vetroso-gommosa a contatto con fluidi acquosi, ad esclusione di polimeri con solubilità pH dipendente solubili solo a pH maggiore di 5, eventualmente in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  4. 4. Una forma di dosaggio secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui gli elementi sono ottenuti per stampaggio, in particolare per stampaggio a caldo ad iniezione.
  5. 5. Una forma di dosaggio secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 4 in cui il polimero à ̈ scelto fra idrossipropil metilcellulose (HPMC), idrossipropilcellulose (HPC), idrossietilcellulose (HEC), copolimeri vinilici quali polivinilpirrolidone (PVP) e polivinilalcol (PVA), copolimeri dell'acido metacrilico, polietilenglicoli (PEG), polossameri (PEO), derivati dell'acido alginico, carragenani e loro miscele.
  6. 6. Una forma di dosaggio secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 5 in cui il polimero à ̈ scelto fra idrossipropil metilcellulose (HPMC), idrossipropilcellulose (HPC), polimeri glicolici, polietilenglicoli (PEG) e loro miscele.
  7. 7. Una forma di dosaggio secondo la rivendicazione 6 in cui il polimero à ̈ idrossipropilcellulosa.
  8. 8. Una forma di dosaggio secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui lo spessore delle pareti degli elementi del contenitore à ̈ maggiore di 350 µm, preferibilmente compreso tra 500 e 1500 µm.
  9. 9. Una forma di dosaggio secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui gli elementi sono assemblati fra loro per incastro o saldatura.
  10. 10. Una forma di dosaggio secondo una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 9 rivestita con polimeri a solubilità pH dipendente solubili solo a pH maggiore di 5.
  11. 11. Processo di preparazione delle forme di dosaggio delle rivendicazioni da 1 a 10 che comprende una o più tecniche di estrusione atte a formare gli elementi che possono poi essere assemblati tra loro per incastro o saldatura.
  12. 12. Processo di preparazione secondo la rivendicazione 11 dove l'estrusione avviene per forzatura all'interno di stampi preformati di masse fuse e/o rammollite e/o di impasti preparati con opportuni leganti.
  13. 13. Processo di preparazione delle forme di dosaggio delle rivendicazioni da 1 a 10 che comprende la formatura degli elementi del contenitore a partire da film in modo da ottenere una cavità nella quale vengono caricati uno o più principi attivi, eventualmente formulati, di cui si desidera ritardare il rilascio, detti film essendo ottenibili mediante stratificazione di materiale su supporti inerti da soluzioni o dispersioni e successiva rimozione del solvente (casting) oppure mediante forzatura attraverso una calandra di masse fuse e/o rammollite e/o di impasti preparati con opportuni leganti.
  14. 14. Processo di preparazione delle forme di dosaggio delle rivendicazioni da 1 a 10 che comprende la modellatura mediante la pressione esercitata da due stampi opzionalmente riscaldati di masse fuse e/o rammollite e/o di impasti preparati con opportuni leganti.
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