ITMI20070942A1 - Processo per la preparazione di imatinib e suoi intermedi - Google Patents
Processo per la preparazione di imatinib e suoi intermedi Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20070942A1 ITMI20070942A1 ITMI20070942A ITMI20070942A1 IT MI20070942 A1 ITMI20070942 A1 IT MI20070942A1 IT MI20070942 A ITMI20070942 A IT MI20070942A IT MI20070942 A1 ITMI20070942 A1 IT MI20070942A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- methyl
- process according
- nitro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 9
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 title description 7
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 title description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 4- (hydroxymethyl) phenyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-n-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QGAIPGVQJVGBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- YEVCUAOISSDMEW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-2-methylphenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1NC(N)=N YEVCUAOISSDMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- LAZBONZCMJREIQ-UHFFFAOYSA-N ctk7d2096 Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(N)=N LAZBONZCMJREIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CZJIWHPYKDWCBU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)benzene-1,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CC(N)=C1C1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 CZJIWHPYKDWCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- OJITWRFPRCHSMX-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC1=NC=CC(C=2C=NC=CC=2)=N1 OJITWRFPRCHSMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DESCRIZIONE
Campo tecnico dell'invenzione
E' oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di 4-metil-N-3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzendiammina e suoi analoghi, utili intermedi per la sintesi di Imatinib, o 4—[(4— metil-1-piperazinil)metil ]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil ]amino]fenil]benzammide.
Stato della tecnica
Imatinib mesilato, molecola di formula 9, è un importante farmaco impiegato nel trattamento della leucemia mieloide cronica.
9
La sua preparazione è descritta per la prima volta in EP 564409 di Novartis ed è riassunta nel seguente schema 1. Tale documento non riporta le rese delle varie preparative.
Schema 1
Tuttavia WO 2006/071130 riporta che, con questa via di sintesi, la resa totale a Imatinib non è superiore al 15%. Inoltre molti step presentano workup lunghi e difficoltosi e per questo motivo non risultano adatti ad una applicazione industriale. Alcuni reattivi poi, in particolare la 3-acetilpiridina e la N,N-dimetilformammide dimetilacetale, sono costosi e per questo rendono tale via di sintesi poco vantaggiosa economicamente. I problemi sopraelencati sono particolarmente rilevanti per la sintesi dell'intermedio 4-metil-N3
[4- (3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzendiammina di formula 8.
Breve descrizione dell'invenzione
La presente invenzione riguarda la preparazione di 4-metil-N3- [4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzendiammina e suoi analoghi a partire da β-οχο-3-piridinpropanale o un suo sale, utilizzando step sintetici innovativi ed economicamente vantaggiosi.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
E' stato sorprendentemente trovato un processo per la preparazione di composti di formula 1
in cui Ri rappresenta am ino, nitro, alogeno, idrossi, NH(CO)R3, NHR4,
rappresenta 4- (alometil)fenile, 4-(idrossimetil)fenile, 4-((4-metilpiperazinil)carbonil)fenile, 4 (alcossicarbonil)fenile o 4-[(4-metil-lpiperazinil)metil]fenile, in cui alcossi significa alcossi C1-C4,
R4rappresenta un gruppo protettore per il gruppo amminico,
comprendente gli step
a) di far reagire il β-οχο-3-piridinpropanale o un suo enoletere di formula 17
17
in cui R.2rappresenta idrogeno, alchile C1-C4, benzile, o fenile,
con un'arilguanidina di formula 3
in cui Ri ha il significato sopra descritto, per dare il composto di formula 19
19
in cui Ri ha il significato di cui sopra, e b) di ciclizzare l'intermedio di formula 19 in presenza di una base.
Ri rappresenta preferibilmente ammino, nitro, NH(C0)R3, NHR4, più preferibilmente ammino o nitro;
R2rappresenta preferibilmente idrogeno, isopropile o n-butile;
R3rappresenta preferibilmente 4-(clorometil)fenile o 4-[(4-metil-lpiperazinil)metil]fenile;
R4rappresenta preferibilmente una carbossammide, una solfonammide o un carbammato, più preferibilmente rappresenta un gruppo COCH3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (S02)Ph, (S02)(4-Me-Ph);
Quando Ri è un gruppo NH(CO)R3, in cui R3rappresenta 4-(alometil)fenile, 4 (idrossimetil)fenile, 4-((4-metilpiperazinil)carbonil)fenile, 4-(alcossicarbonil)fenile, in cui alcossi significa alcossi C1-C4, la sintesi sopra descritta porterà ad un intermedio più avanzato nella sintesi di Imatinib rispetto al composto 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzendiammina di formula 8; tale intermedio potrà essere convertito in Imatinib secondo le metodiche note in letteratura (vedi WO 2004108699, EP 52853, WO 2005005414 o Arch . Pharmacal Res . , 27(11), 1093-1098 (2004)).
Quando Ri è un gruppo NH(CO)R3, in cui R3rappresenta 4- [(4-metil-l-piperazinil)metil]fenile, la sintesi sopra descritta porterà direttamente ad Imatinib.
La reazione di ciclizzazione b) richiede l'utilizzo di una base, preferibilmente scelta dal gruppo consistente in sodio idrossido, sodio carbonato, alcolati di sodio C1-C4, potassio idrossido, potassio carbonato, alcolati di potassio C1-C4, litio idrossido, litio carbonato, alcolati di litio C1-C4, cesio idrossido, cesio carbonato, ammoniaca e 4-dimetilamminopiridina, più preferibilmente è potassio idrossido. La base può essere assente nello step a), o essere presente anche nello step a).
Il processo sopra descritto comprende lo step opzionale di isolamento dell'intermedio di formula 19, purché lo step a) non sia eseguito in presenza della base impiegata nello step b); in tal caso l'intermedio 19 è ottenuto in elevata resa e purezza.
La sintesi è preferibilmente condotta in un solvente scelto dal gruppo consistente in metanolo, etanolo, isopropanolo, n-butanolo, dimetilsolfossido, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, toluene e loro miscele, più preferibilmente isopropanolo. Lo step a) è condotto preferibilmente ad una temperatura tra 0°C e 50°C e per un tempo tra 2 e 6 ore, e lo step b) preferibilmente ad una temperatura compresa tra 80°C e 140°C e per un tempo tra 6 e 24 ore.
Una forma di realizzazione particolarmente preferita dell'invenzione è un processo per la preparazione di 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzendiammina di formula 8
8
comprendente gli step
a) di far reagire il sale sodico del β-οχο-3-piridinpropanale di formula 20 (o un suo tautomero)
20
con la (2-metil-5-amminofenil)guanidina di formula 21
21
per dare il composto di formula 22
22
e b) di ciclizzare l'intermedio di formula 22 in presenza di una base.
Infatti la (2-metil-5-amminofenil)guanidina reagisce con il β-οχο-3-piridinpropanale più velocemente rispetto alla (2-metil-5-nitrofenil)guanidina.
In seguito all'aggiunta dell'acido alla miscela di sale sodico del β-οχο-3-piridinpropanale di formula 20 e (2-metil-5-amminofenil)guanidina di formula 21 a temperatura ambiente si ottiene la precipitazione del prodotto di formula 22 che può essere isolato per filtrazione.
La 4-metil-N3- [4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzendiammina grezza è convenientemente cristallizzata da toluene in resa dell'80% e purezza superiore al 99% (HPLC). Tale qualità di prodotto è impiegata nella sintesi di Imatinib descritta in EP 564409.
Il β-οχο-3-piridinpropanale o un suo enoletere di formula 17 sono convenientemente generati per aggiunta di un acido al sale del β-οχο-3-piridinpropanale 18
18
in cui Z rappresenta un metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente sodio o potassio. Quando R2nei composti di formula 17 è diverso da idrogeno, il solvente impiegato per la loro preparazione è l'alcol di formula R2OH. L'acido è preferibilmente acido cloridrico o acido acetico.
Il sale sodico del β-οχο-3-piridinpropanale di formula 20 e i suoi analoghi di formula 18 possono essere preparati secondo gli insegnamenti di DE 2125310 e possono essere isolati o impiegati in si tu.
La (2-metil-5-amminofenil)guanidina di formula 21 e i suoi analoghi di formula 3 possono essere preparati secondo gli insegnamenti di WO 2004110452.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono i composti di formula 19
19
in cui Ri ha il significato sopra descritto.
Particolarmente preferito è il composto di formula 22.
In conclusione la presente invenzione fornisce un semplice metodo di preparazione di 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil ]-1,3-benzendiammina e dei suoi analoghi avente i seguenti vantaggi:
1) le procedure descritte sono semplici e facilmente trasferibili in un impianto produttivo;
2) è possibile il recupero ed il riciclo di molti dei reattivi utilizzati in eccesso, permettendo di incrementare le rese senza incidere sui costi di produzione;
3) la sintesi di 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzendiammina di formula 8 a partire dal sale del β-οχο-3-piridinpropanale 21 ha una resa complessiva pari o superiore all'80%, rendendo questo processo tra i più economicamente vantaggiosi tra quelli descritti in letteratura.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi del processo dell'invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, che sono dati a titolo indicativo e non limitativo.
Esempi
Esempio 1: 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzendiammina 8
Sotto atmosfera inerte si sospendono 16 g di sale sodico del β-οχο-3-piridinpropanale, con purezza HPLC del 99% (A%) e contenuto in sali del 25% (residuo per calcinazione), e 11,7 g di (2-metil-5-amminofenil)guanidina in 115 mi di n-butanolo. Si aggiungono 9 mi di acido acetico e si agita la miscela a temperatura ambiente per un'ora. Si aggiungono a porzioni 6 g di idrossido di potassio e si scalda la miscela a riflusso per 18 ore, rimuovendo l'acqua con distillatore di Dean Stark. A conversione completa si raffredda la sospensione e si lava la fase organica con acqua. Si concentra la fase organica a piccolo volume e si aggiunge toluene. Si filtra il precipitato, ottenendo, dopo essiccamento, 15,5 g di prodotto con purezza HPLC del 99,2% (A%), identificato via LC-MS e<1>H-NMR.
LC-MS: [M+ 1 ]<+>= 278.
<1>H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) 2,02 (s, 3H) , 4,85 (s, 2H) , 6,31 (d, IH) , 6,76 (s, IH) , 6,84 (d, IH) , 7,33 (d, IH) , 7,50 (m, IH) , 8,38 (d, IH) , 8,43 (d, IH) , 8,66 (bs, IH) , 9,22 (s, IH) .
Esempio 2: 1- (5-ammino-2-metilfenil)-3- [(3-osso-3- (3-piridinil)-1-prop-l-enil]guanidina 22
Sotto atmosfera inerte si sospendono 10 g di sale sodico del β-οχο-3-piridinpropanale, con purezza HPLC del 99% (A%) e contenuto in sali del 25% (residuo per calcinazione), in 80 mi di isopropanolo. Si aggiungono 24 mi di una soluzione al 15% di acido cloridrico in isopropanolo e si agita la miscela a temperatura ambiente per un'ora. Si aggiungono a porzioni 7 g di (2-metil-5-amminofenil)guanidina e si agita la miscela a temperatura ambiente per 12 ore. A conversione completa si filtra il precipitato, ottenendo, dopo essiccamento, 13,5 g di prodotto con purezza HPLC del 98% (A%) e contenuto in sali del 30% (residuo per calcinazione), identificato via LC-MS.
LC-MS: [M+ 1 ]<+>= 296.
Esempio 3: N- (2-metil-5-nitrof enil ) -4- ( 3piridinil)-2-pirimidinammina 1 (Ri = N02)
Sotto atmosfera inerte si sospendono 5 g di sale sodico del β-οχο-3-piridinpropanale, con purezza HPLC del 99% (A%) e contenuto in sali del 25% (residuo per calcinazione), e 8 mi di acido cloridrico in isopropanolo in 50 mi di toluene. Si aggiungono 3,7 g di (2-metil-5-nitrofenil)guanidina e si agita la miscela a temperatura ambiente per un'ora. Si scalda la miscela a riflusso per 18 ore, rimuovendo l'acqua con distillatore di Dean Stark. A conversione completa si raffredda la sospensione a 10°C e si filtra il precipitato; questo viene spappolato in acqua tiepida, ottenendo, dopo filtrazione ed essiccamento, 2,5 g di prodotto con purezza HPLC del 96% (A%), identificato via GC-MS.
MS m/e (int. rei.): 307 (M+)(100), 292 (76), 260 (63), 246 (38).
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1.Processo per la preparazione di composti di formula 1in cui Ri rappresenta ammino, nitro, alogeno, idrossi, NH(CO)R3, NHR4 R3rappresenta 4- (alometil)fenile, 4-(idrossimetil)fenile, 4-((4-metilpiperazinil)carbonil)fenile, 4-(alcossicarbonil)fenile o 4-[(4-metil-lpiperazinil)metil]fenile, in cui alcossi significa alcossi C1-C4, R4rappresenta un gruppo protettore per il gruppo amminico, comprendente gli step a) di far reagire il β-οχο-3-piridinpropanale o un suo enoletere di formula 17 in cui R2rappresenta idrogeno, alchile Ci-C4 r benzile, o fenile, con un'arilguanidina di formula 3in cui Ri ha il significato sopra descritto, per dare il composto di formula 1919 in cui Ri ha il significato di cui sopra, e b) di ciclizzare l'intermedio di formula 19 in presenza di una base. 2.Processo secondo la rivendicazione 1 in cui Ri rappresenta ammino, nitro, NH(C0)R3, NHR4, preferibilmente ammino o nitro. 3.Processo secondo le rivendicazioni 1-2 in cui R2rappresenta idrogeno, isopropile o n-butile. 4.Processo secondo le rivendicazioni 1-3 in cui R3rappresenta 4-(clorometil)fenile o 4-[(4-metil-lpiperazinil)metil]fenile. 5.Processo secondo le rivendicazioni 1-4 in cui R.4rappresenta una carbossammide, una solfonammide o un carbammato, preferibilmente rappresenta un gruppo COCH3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (S02)Ph, (S02)(4-Me-Ph). 6.Processo secondo le rivendicazioni 1-5 in cui la base impiegata nello step b) è scelta dal gruppo consistente in sodio idrossido, sodio carbonato, alcolati di sodio C1-C4, potassio idrossido, potassio carbonato, alcolati di potassio C1-C4, litio idrossido, litio carbonato, alcolati di litio C1-C4, cesio idrossido, cesio carbonato, ammoniaca e 4-dimetilamminopiridina, preferibilmente è potassio idrossido. 7.Processo secondo le rivendicazioni 1-6 in cui detta base è presente anche nello step a). 8.Processo secondo le rivendicazioni 1-6 in cui detta base è assente nello step a) e comprendente lo step di isolamento dell'intermedio di formula 19. 9.Processo secondo le rivendicazioni 1-8 in cui la sintesi è condotta in un solvente scelto dal gruppo consistente in metanolo, etanolo, isopropanolo, n-butanolo, dimetilsolfossido, dimetilformammide, dimetilacetammide, N-metilpirrolidone, toluene e loro miscele, preferibilmente isopropanolo. 10.Processo per la preparazione di 4-metil-N3-[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-1,3-benzendiammina di formula 8comprendente gli step a) di far reagire il sale sodico del β-οχο-3-piridinpropanale di formula 20 (o un suo tautomero)20 con la (2-metil-5-amminofenil)guanidina di formula 2121 per dare il composto di formula 2222 e b) di ciclizzare l'intermedio di formula 22 in presenza di una base. 11.Composti di formula 1919 in cui Ri rappresenta ammino, nitro, alogeno, idrossi, NH(CO)R3, NHR4, rappresenta 4-(alometil)fenile 4- (idrossimetil)fenile 4-((4-metilpiperazinil)carbonil)fenile 4-(alcossicarbonil)fenile o 4-[(4-metil-lpiperazinil)metil]fenile, in cui alcossi significa alcossi C1-C4e R4rappresenta un gruppo protettore per il gruppo amminico. 12.Composti secondo la rivendicazione 11 in cui Ri rappresenta animino, nitro, NH(C0)R3, NHR4, preferibilmente animino o nitro, più preferibilmente animino. 13.Composti secondo le rivendicazioni 11-12 in cui R3rappresenta 4- (clorometil)fenile o 4—[Cimetil—1—piperazinil)metil]fenile. 14.Composti secondo le rivendicazioni 11-13 in cui R4rappresenta una carbossammide, una solfonammide o un carbammato, preferibilmente rappresenta un gruppo COCH3, (CO)OBn, (CO)O-t-Bu, (S02)Ph, (S02)(4-Me-Ph).
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20070942 ITMI20070942A1 (it) | 2007-05-09 | 2007-05-09 | Processo per la preparazione di imatinib e suoi intermedi |
| US12/515,105 US8168787B2 (en) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof |
| JP2009536868A JP5265562B2 (ja) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | イマチニブおよびその中間体の調製方法 |
| ES07849757.5T ES2496592T3 (es) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Proceso para la preparación de Imatinib y compuestos intermedios del mismo |
| EP07849757.5A EP2074095B1 (en) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof |
| PCT/IT2007/000804 WO2008059551A2 (en) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof |
| KR1020097011914A KR101420892B1 (ko) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 |
| BRPI0718812-9A2A BRPI0718812A2 (pt) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Processo para a preparação de imatinib e intermediários deste |
| CN2007800392449A CN101528700B (zh) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 |
| RU2009122692/04A RU2480461C2 (ru) | 2006-11-16 | 2007-11-15 | Способ получения иматиниба и его промежуточных соединений |
| IL197954A IL197954A (en) | 2006-11-16 | 2009-04-05 | A process for preparing imatinib, its intermediates and a process for making these intermediates |
| US12/784,366 US8334381B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-05-20 | Process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of imatinib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI20070942 ITMI20070942A1 (it) | 2007-05-09 | 2007-05-09 | Processo per la preparazione di imatinib e suoi intermedi |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20070942A1 true ITMI20070942A1 (it) | 2008-11-10 |
Family
ID=40326684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI20070942 ITMI20070942A1 (it) | 2006-11-16 | 2007-05-09 | Processo per la preparazione di imatinib e suoi intermedi |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20070942A1 (it) |
-
2007
- 2007-05-09 IT ITMI20070942 patent/ITMI20070942A1/it unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101420892B1 (ko) | 이마티닙 및 그들의 중간체 및 그 제조방법 | |
| DK2641897T3 (en) | A process for the preparation of 6- (7 - ((1-aminocyclopropyl) methoxy) -6-methoxy-quinolin-4-yloxy) -N-methyl-1-naphthamide and synthetic intermediates thereof | |
| EP2346850A1 (en) | A method for the preparation of dabigatran and its intermediates | |
| KR20150041650A (ko) | (ｓ)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정 | |
| JP4268871B2 (ja) | ピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の製造方法 | |
| AU2012319291B2 (en) | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein | |
| AU2006258051B2 (en) | Process for the synthesis of 5- (methyl-1H-imidazol-1-yl) -3- (tri fluorome th yl) -benzeneamine | |
| KR20120014005A (ko) | ［４－（２－클로로－４－메톡시－５－메틸페닐）－５－메틸－티아졸로－２－일］－［２－사이클로프로필－１－（３－플루오로－４－메틸페닐）－에틸］－아민의 제조방법 | |
| CN105198821A (zh) | 洛昔替尼的制备方法 | |
| ITMI20070942A1 (it) | Processo per la preparazione di imatinib e suoi intermedi | |
| HU229391B1 (hu) | Intermedierek kinolonkarbonsav-származékok elõállítására | |
| KR100617953B1 (ko) | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 | |
| CN103739606B (zh) | 2-氨基-5,8-二取代[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶的环保合成方法 | |
| JP2013510111A (ja) | １，３−二置換ピラゾール化合物の調製方法 | |
| JP2001518106A (ja) | １，３−ジ置換２−ニトログアニジンの製造法 | |
| CN102596911B (zh) | 制备缩醛胺的方法及其在制备1,3-二取代的吡唑化合物中的用途 | |
| CN101652357A (zh) | 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法 | |
| ES2352958T3 (es) | Un proceso para la preparación de base de imatinib. | |
| US8609842B2 (en) | Method for synthesizing Imatinib | |
| JPWO2006083010A1 (ja) | ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶 | |
| WO2007117009A1 (ja) | ２，２－ジアルコキシエチルアミン化合物およびその製造方法 | |
| JP2006001847A (ja) | ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法 | |
| KR20070114512A (ko) | 2-부틸-4-클로로-1-[[2'-(1ｈ-테트라졸-5-일)바이페닐-4-일]메틸]이미다졸-5-카르복스알데하이드의 제조방법 |