ITMI20061583A1 - Composizioni di microparticelle e granuli per il rilascio controllato orale di sostanze per uso veterinario - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
La presente invenzione descrive composizioni per la preparazione di microparticelle o granuli destinati all'impiego nei settore zootecnico, per il rilascio controllato di una o più sostanze ad azione farmacologica, integratori alimentari o mezzi diagnostici, adatte alla somministrazione orale e il metodo per produrre dette microparticelle o granuli .
La somministrazione di sostanze attive attraverso la via orale in campo zootecnico rappresenta un problema di non tacile soluzione, in particolare per quanto riguarda la possibilità di garantire l'assorbimento intestinale di dosi adeguate di dette sostanze evitandone la massiccia degradazione durante il passaggio nel tratto digerente dell'animale specialmente nel caso dei ruminanti.
Gli aspetti della fisiologia del tratto digerente dei ruminanti e di altri animali cosiddetti da compagnia o da reddito sono descritti in dettaglio in numerose monografie specialistiche. Tra queste alcune passano in rassegna anche le problematiche legate alla somministrazione di princìpi attivi attraverso la via orale in detti animali così come le possibili soluzioni sul piano della tecnologia formulaiiva ( Development and formulation of veterinary dosage forms 2nd Edition , G. E. Harctee, J. D. Baggot (Edzs) Marceli Dekker, New York 1998; S . H. W. Wu , A. Papas Runen stable delivery systems, Advanced drug delivery reviews 28 (1997) 323 -334) . I principi attivi e gli integratori della dieta del1'animale vanno incontro, nel tratto prossimale dell'apparato digerente ad una degradazione sia enzimatica che chimica prima di raggiungere il lume intestinale che rappresenta il sito di assorbimento per dette sostanze. Nei ruminanti tale degradazione risulta essere particolarmente accentuata in cagione della presenza nel rumine di una microflora che degrada efficacemente molte delle sostanze che attraversano il rumine. Deve essere inoltre considerata la lentezza con la quale dette sostanze attraversano il rumine stesso. Ciò fa si che solo una piccola parte nelle sostanze attive o degli integratori alimentari venga assorbita dai ruminanti a livello intestinale, poiché quasi il 100% di tali molecole viene degradato dalla microflora del rumine. Pertanto, affinché tali sostanze possano essere assorbite nell'intestino ed esercitare la loro efficacia, è necessario proteggerle dalla degradazione a livello ruminale. E' m effetti nota come ad esempio una sostanza come la colina o i suoi sali siane in grado di aumentare la produzione di latte nel bovino quando somministrati direttamente a livello post ruminale (S . R. Haretewell et al . J. Daìri Sci . , (2000) 83 , 2097-2017 e K. N. Deulcher et al . J. Dairi Sci . , (1998) 81 , 238 -242) .
Nel brevetto US 4,533,557 assegnato a Nippon Soda Ltd, si descrive la composizione di integratori alimentari per ruminanti in forma di granuli o compresse contenenti una miscela di sostanze biologicamente attive, chitosano e materiali di protezione rappresentati da acidi monocarbossilici alitatici, saturi o insaturi, con catena da 14 a 22 atomi di carbonio. Il razionale di tale invenzione consiste nell'impiego di sostanze idrofobiche per la costruzione di una matrice in grado dì rallentare la penetrazione dei fluidi biologici al proprio interno conseguentemente di determinare un rilascio rallentato di sostanza. L'obiettivo è quindi quello di prolungare il tempo di liberazione della sostanza diminuendo la quota della stessa liberata durante il transito ruminale. Inoltre la presenza di chitosano dovrebbe impartire una specifica protezione nei confronti dell'ambiente ruminale: Il pH del fluido contenuto nel rumine varia tra 5 e 8.; il chitosano risulta essere poco solubile in tale intervallo di pH, mentre si scioglie a pH acido (<5) . Pertanto, la presenza di questo tipo dì polimero dovrebbe impartire maggiore integrità alla matrice durante la permanenza ruminale.
Il brevetto US 5,190,715, assegnato a Balchem Corporation, riporta la composizione di particelle o granuli per la somministrazione Graie aventi peso specifico compreso fra 0.3 e 2 g/mL, contenenti una sostanza bioattiva incapsulata mediante un rivestimento idrofobico costituito preferibilmente da oli vegetali idrogenati e ricoperti superficialmente da uno strato di tensioattivo al fine da impedirne il galleggiamento nel rumine. Nel caso specifico in cui la sostanza bioattiva sia colina cloruro questa é adsorbita su un supporto vegetale derivante dai cereali. In un altro brevetto assegnato a Morgan Manufacturing Co, Ine. (US 5,496,571) è descritto un metodo per la produzione di microcapsule destinate alia somministrazione orale e progettate per proteggere la colina cloruro dalla degradazione ad opera dei batteri del rumine al fine di incrementare la produzione di latte nei ruminanti. Tali microcapsule contengono composizioni liquide di colina cloruro rivestite da uno strato esterno di materi lipidico scelto fra i grassi di origine animale idrogenati e non, o fra gli oli vegetali idrogenati.
Una serie di altri brevetti rivendicano metodi e composizioni che comportano il rivestimento di un nucleo contenente una sostanza bioattiva mediante materiali in grado di resistere, almeno m parte, alla degradazione ruminale e di dissolversi e/o degradarsi nell'abomaso o nella parte distale dell'intestino dei ruminanti. Tra detti brevetti si possono citare ad esempio US 4,713,245, US 3,541,204 e US 4,876,097.
Il brevetto US 4,832,967, assegnato a Rhone Poulenc Santé, rivendica una composizione per l'alimentazione dei ruminanti costituita da un nucleo contenete la sostanza biattiva rivestiti da due strati di protezione. Il primo di tali rivestimenti è una sostanza polimerica in grado di formare un film stabile a pH >5 ma in grado di rilasciare la sostanza bioattiva a pH <3,5. Il secondo rivestimento è una sostanza idrofobica.
La preparazione di microsfere polimeriche multistrato per il rilascio controllato di farmaci, fertilizzanti, insetticidi e indicatori chimici è rivendica dal brevetto US 5,912017 assegnato al Massachusetts Institene of Technology.
Nella domanda di brevetto US Patent Application 2005/0019413, Asccr Chimici S.r.l. rivendica una composizione in forma di particelle contenenti colina cloruro somministrate in forma rumine-protetta. Le particelle sono costituite da un nucleo consistente principalmente di colina cloruro in forma di polvere cristallina, rivestita da un doppio strato protettivo: esternamente uno strato continuo di cera carnauba ed internamente uno strato continuo di una sostanza idrofobica come olio di soia idrogenato. In aggiunta il nucleo può contenere sostanze addizionali in qualità di modificatori di flusso (silicati, alluninosilicati, zeoliti, silice, periite) in quantità non superiori al 8% dei peso del nucleo, e/o in qualità di leganti aventi funzione di barriera contro l'umidità (stearati) in quantità pari al 71 del peso del nucleo.
In una seconda domanda di brevetto (US Patent Application 2006/0067984) sempre Ascor Chimici S.r.l. rivendica l'invenzione di composizioni in forma di pellets per il rilascio controllato di sostanze ad attività fisiologica per l'uso zootecnico. Tali composizioni comprendono: i) un nucleo costituito dalla sostanza fisiologicamente attiva e da una matrice di cera carnauba e/o di cera mìcrocristallina; ii) un primo strato di rivestimento idrofobico consistente di un materiale appartenete alia categoria dei grassi, acidi grassi, oli idrogenati, mono- o un di gliceridi di acidi grassi, esteri degli acidi grassi o alcoli a lunga catena (da 12 a 22 atomi di carbonio) avente un punto di fusione fra 40 e 74 °C; un secondo strato di rivestimento sopra il primo costituito da cere microcristalline, cere paraffiniche, cere vegetali e sintetiche con punto ai fusione fra 80 e 100 °C.
In una delle rivendicazioni è inoltre specificato che la matrice costituente il nucleo può contenere anche silicati idrofobici.
Lo scopo della presente invenzione è di fornire composizioni in forma di microparticelle o granuli destinati all'impiego nel settore zootecnico e/o più in generale nel settore veterinario in grado di controllare, rallentandola, la liberazione nel tratto gastrointestinale degii animali, in particolare dei ruminanti, di una o più sostanze ad azione farmacologica, di integratori alimentari o di mezzi diagnostici, sostanze essendo caratterizzate dalla presenza nella loro struttura chimica dì una funzione cationica, o neutra ma facilmente ìonizzabile al fine di ottenere una carica positiva netta. In tali composizioni la o le sostanze veicolate dalle microparticelle o granuli risultano protette dalla degradazione che può avvenire nella prima parte del tratto gastrointestinale, in particolare nel rumine e possono invece essere liberate e assorbite nell'intestino.
Una specifica caratteristica della metodica di preparazione delle composizioni descritte nella presente invenzione riguarda il fatto cne la preparazione di dette microparticelle o granuli avviene senza l'impiego di solventi organici.
Un ulteriore scopo della presente invenzione è di fornire microparticelle o granuli che possiedono caratteristiche tecnologiche e chimico-fisiche adatte ad evitare la loro degradazione durante le pratiche di produzione industriale dei prodotti farmaceutici o dei mangimi (ad esempio miscelazione con altri ingredienti, riscaldamento, applicazione di una pressione).
Questo scopo ed altri scopi che risulteranno chiari dalla descrizione seguente dell'invenzione, sono raggiunti dal sistema di liberazione controllata di una o più sostanze fisiologicamente o farmacologicamente attive rappresentato da composizioni in forma dì microparcicelle o granuli, di dimensione compresa fra 0.1 e 5000 micron, destinati all'impiego nel settore zootecnico e/o più in generale veterinario, costituite da un nucleo contenente una o più sostanze ad azione farmacologica integratori alimentari o mezzi diagnostici, tale sostanza o sostanze essendo caratterizzate dalla presenza nella loro struttura chimica di una funzione cationica, o neutra ma facilmente ionizzabile al fine di ottenere una carica positiva netta, intimamente mescolati o adsorbiti ad un silicato idrato di magnesio, alluminio calcio e sodio [smectite, montinerillonite o bentonite), d'ora in avanti indicato semplicemente come silicato, in grado di assorbire acqua e di dare luogo ad un rigonfiamento reversibile; tale nucleo é rivestito da un doppio strato lipidico costituito da due grassi o cere dei quali il più alto fondente costituisce io strato interno ( a contatto con il nucleo) mentre il più basso fondente è posizionato a formare lo strato esterno.
Esempi di sostanze adatte allo scopo sopra riportato sono: colina e i suoi sali, in particolare colina cloruro, betaina, betaina cloridrato, metionina cloridrato, carnitina cloridrato, lisina cloridrato, tiamina cloridrato, tiamina mononitrato, piridossina cloridrato, calcio cloruro, calcio solfato, streptomicina, colistina solfato, tiamulina fumarato, neomicina e suoi sali, in particolare il solfato.
Il sistema a rilascio controllato di cui alla presente invenzione si realizza attraverso la preparazione di microparticelle o granuli con un procedimento che si compone delle seguenti fasi:
- preparazione di una miscela di polveri comprendente il o i principi attivi e il silicato. La quantità di silicato è compresa fra 20 e 30 % e preferibilmente tra 30 e 70% ancor più preferibilmente fra 35 e 55% del. peso delia miscela. Opzionalmente, la miscela può contenere anche eccipienti in grado di migliorare la formazione di granuli o microgranuli come ad esempio cellulosa microcristallina, ii polivinilpirrolidone, il calcio fosfato, in quantità compresa fra 2 e 20% del peso della miscela. La mescolazione può essere eseguita con i comuni mescolatori a corpo fisso o rotante, non essendo la scelta del tipo di mescolatore particolarmente critica rispetto al risultato desiderato. A partire da detta miscela si esegue la formazione di microgranulì o granuli per mezzo dell'aggiunta di acqua in quantità sufficiente ad ottenere l'agglomerazione, ma non un impasto coeso; la quantità di acqua che viene aggiunta é compresa fra 5 e 50% e più preferibilmente tra 10 e 30% ancor più preferibilmente è 20% del peso della miscela di polveri. li processo di formazione dei granuli o microgranuli può essere eseguito con le tecniche comunemente descritte per i processi di granulazione o agglomerazione in campo farmaceutico e dell'industria alimentare o mangimistica. Esempi in tal senso sono abbondantemente descritti nella letteratura specialistica come ad esempio in Pharmaceutical principles of solici dosage forma J. T. Cars tensen (Ed. ) (1993) Technomic Publishing Co . , Lancaster (USA) , o Pharmaceutical Pellettizatìon Technology I Ghebre-Sellasele (Ed . ) (1989) Marcel Dekker , New York (USA) o ancora Principi dì tecnologie Farmaceutiche P. Colombo et al . (Eds) (2004) Casa Editrice Ambrosiana , Milano (I talia) e sono, ad esempio, rappresentati dai processi di estrusione-sferoni zzazione, granulazione a letto fluido, granulazione a piatto rotante, granulazione ad alta velocità, granulazione a umido.
Dal punto di vista dell'utilizzo ai fini della presente invenzione i metodi di granulazione che possono essere impiegati sono quelli che consentono di impiegare acqua o una soluzione acquosa per facilitare il contatto tra il o i principi attivo/i e il silicato .
In alternativa al metodo sopra descritto, la polvere del silicato può essere trasformata in granuli o microgranuli spruzzandola o impastandola con una soluzione acquosa contenete il/i principi attivi. In tal caso la concentrazione di detta soluzione è compresa fra 0,05 e 0,95 g/ml e preferibilmente fra 0,2 e 0,8 g/ml e ancor più preferibilmente fra 0,5 e 0,75 g/ml.
Anche in questo caso, opzionalmente, al silicato possono essere aggiunti anche eccipienti in grado di migliorare la formazione di granuli o microgranuli come ad esempio cellulosa microcristallina, il polivinilpirrolidone, il calcio fosfato, l'amido, in quantità compresa fra l e 15% del peso del silicato.
La quantità di soluzione di sostanza attiva aggiunta è tale da far in modo che la quantità di principio attivo sia compresa fra 80 e 20 parti in peso e preferibilmente tra 70 e 30 parti in peso ancor più preferibilmente fra 65 e 45 parti in peso.
Anche in questo caso il metodo di produzione dei granuli può essere, ad esempio l'estrusione-sferonìzzazione, la granulazione a letto fluido, la granulazione a piatto rotante, la granulazione d alta velocità, la granulazione a umido.
In entrambi i metodi di produzione sopra descritti, una volta ottenuti i granuli o i microgranuli, questi vengono, se necessario, essiccati con un procedimento di essiccamento a letto statico o dinamico.
- i granuli così ottenuti vengono rivestiti con uno strato di un grasso di origine vegetale avente punto di fusione compreso fra 63 e 90 °C e preferibilmente di 65 °C. Il grasso di preferenza è rappresentato da miscele di trigliceridi di acidi grassi parzialmente idrogenati, con catena da 14 a 20 atomi di carbonio, preferibilmente C16 e C18. In particolare, le condizioni preferite prevedono un contenuto di trigliceridi di acidi grassi C16 compreso fra 10 e 30 % e C18 compreso fra 65 e 90 % del contenuto totale in acidi grassi.
Detto grasso può essere applicato sulla superficie dei nuclei preparati coriie precedentemente descritto, previa fusione del grasso stesso, mediante una tecnica cosiddetta di letto fluido o di spray congealing oppure mediante rivestimento in bassina o comunque con una tecnica di rivestimento come quelle riportate ad esempio nella monografia Coated pharniaceutìcal dosage forms . Fundamentals, manufaccuring tachniques , biopharmaceutical aspects test methods and raw materials , K. H. Bauer, K. Lehmann , H. P. Hoscerwald, G. Rothgang (Edts) CRC Press Paca Raton 1998. I nuclei rivestiti così ottenuti vengono sottoposti ad un secondo rivestimento con un grasso dì origine vegetale avente punto di fusione compreso fra 58 e 63 °C e preferibilmente fra 59 e 62 °C. Il grasso di preferenza è rappresentato da miscele di trigliceridi di acidi grassi parzialmente idrogenati, con catena da 14 a 20 atomi di carbonio, preferibilmente C16 e C18 . In particolare, le condizioni preferite prevedono un contenuto di trigliceridi di acidi grassi CI6 compreso fra 35 e 55 % e CI8 compreso fra 45 e 60 % del contenuto totale in acidi grassi. La tecnica dì applicazione del secondo strato di rivestimento è analoga a quella impiegata per il primo.
La quantità totale del rivestimento pplicato è compresa fra 25 e 65% e preferibilmente fra 30 e 60% del peso finale dei granuli microparticeìle cale quantità essendo distribuita tra il primo ed il secondo strato di rivestimento in un rapporto compreso fra 1 : 2,5 e 1 : 0,5,
Una caratteristica peculiare della presente invenzione e rappresentata dal fatto che si è sorprendentemente osservato che la capacità di controllare efficacemente la liberazione, e di conseguenza di ridurre la degradazione ruminale, di sostanze attive contenenti una funzione chimica cationica, è determinata dall'azione sinergica di due fenomeni: un'interazione fra la sostanza attiva e l’altro componente del nucleo; l'effetto barriera del doppio strato lipidico. Considerati singolarmente i due fenomeni non sono in grado di esercitare un efficace controllo sulla liberazione delia sostanza attiva.
E' nota infatti, la capacità dei silicati riportati in questo brevetto di adsorbire in acqua sostanze che presentino un a funzione cationica nella loro struttura chimica (F.5. Grazy, et al . , Phaemazie (1984) 39, 821 -3) . Tuttavia da solo questo fenomeno non è sufficiente a controllare in maniera efficiente la liberazione ai sostanza dalle microparticelle, così come non si ottiene un controllo adeguato della velocità di liberazione di sostanze attive (in particolare quelle caratterizzate da elevata solubilità in acqua) applicando un doppio rivestimento come sopra descritto a un nuclei costituiti da un materiale di supporto che non sia in grado di dare luogo a detta interazione, o che dia luogo a una interazione troppo blanda. Il tipo di silicato e la quantità da impiegare rappresentano un significativo punto caratterizzante la presente invenzione in rapporto a quanto riportato nei brevetti sopra citati.
Un'altra specifica caratteristica della presente invenzione e rappresentata dalla presenza di un rivestimento attorno al nucleo contenete la sostanza attiva, costituito da due strati. Diversamente dalia domanda di brevetto US 2005/0019413 e US 2006/0067984 lo strato di rivestimento costituito dal materiale a più alto punto di fusione si trova a diretto contatto con il nucleo, mentre quello costituito dal materiale a più basso punto di fusione si posiziona esternamente al granulo o microparticella. Questo rappresenta un innegabile vantaggio dal punto di vista della tecnica produttiva in quanto consente di applicare i due strati in sequenza evitando che lo strato a contatto con il nucleo possa essere danneggiato per fusione, anche parziale, durante l'applicazione del secondo strato.
A titolo dimostrativo, ma non limitativo, vengono di seguito riportati esempi relativi alle preparazioni ed alle caratteristiche dell'invenzione.
Esempio 1
Nella camera di un rotogranulatore tipo RotoJ (Zanchetta Lucca ITI sono stati mescolati 700 g di bentonite (Laviosa Livorno IT) con 1100 g di colina cloruro cristalli (Sintofarm Guastalla IT) e 16 mL di acqua depurata, applicando una velocita' di miscelazione di 200 r.p.m. per 1 ora al fine di facilitare l'adsorbimento della colina sulla bentonite. Successivamente, é stata eseguita una fase di essiccamento sotto vuoto (pressione nella camera 0,2 bar) alia temperatura della camera a 4G°C a 100 r.p.m..
I granuli cosi' ottenuti sono stati vagliati con setaccio avente rete di apertura 2,8 mm ai fine di eliminare eventuali agglomerati di dimensione eccessiva. Detti granuli rappresentano i nuclei che sono stati successivamente sottoposti rivestimento.
11,4 grammi di detti granuli sono stati fatti rotolare in una bassina dei volume di 1 L riscaldata alla temperatura di 65 “C con 4,3 g di un polvere di un grasso di origine vegetale costituito da una miscela di trigliceridi avente la seguente composizione percentuale in residui di acidi grassi: C14, 1; C16, 15; C18, 83; C18', 0,8; C20, 0,4 (Eulip Parma IT). La bassina è stata fatta rotolare e riscaldata a detta temperatura fino a completa distribuzione di uno strato di grasso sopra i granuli. Dopo raffreddamento ai granuli rivestiti cosi' ottenuti, sono stati aggiunti 4,3 g di una polvere di un grasso di origine vegetale costituito da una miscela di trigiiceridi avente la seguente composizione percentuale in residui di acidi grassi: C14, 1; C16, 45; C18, 53; C18', 0,5; C20, 04 (Eulip, Parma IT). La bassina è stata fatta rotolare e riscaldata alla temperatura di 59 °C fino a completa distribuzione di uno strato di grasso sopra i granuli. Il raffreddamento determinava la completa solidificaziene del secondo strato di grasso.
Esempio 2 di confronto
Granuli rivestiti secondo il metodo descritto nell'esempio 1 sono stati preparati a titolo di confronto impiegando sìlice micronizzata (Degusta AG, Frankfurt am Main, Germany) in luogo della bentonite per la costruzione del nucleo successivamente sottoposto a rivestimento come sopra descritto.
Esempio 3 di confronto
Granuli rivestiti secondo il metodo descritto nell'esempio 1 sono stati preparati a titolo di confronto impiegando tutolo di mais in luogo della bentonite per la costruzione del nucleo successivamente sottoposto a rivestimento come sopra descritto.
Esempio 4 di confronto
Granuli non rivestiti ottenuti secondo il metodo descrìtto nell'esempio 1 per quanto concerne la preparazione del nucleo sono stati preparati a titolo di confronto.
Esempio 5
Nella carriera di un rotogranulatore tipo RotoJ (Zanchetta, Lucca IT) sono stati mescolati 650 g di bentonite sodio-calcica (Dal Cin, Milano IT) con 44 g cellulosa micrccristalìina (FMC, Philadelphia, USA) a 100 r.p.m. Quindi sono stati aggiunti 960 g di colina cloruro cristalli (Sintotofarm, Guastalla IT) e 20 m.L di acqua depurata, applicando una velocita' di miscelazione di 200 r.p.m. per 1 ora al fine di facilitare l'adsorbimento della colina sulla bentonite. Successivamente, é stata eseguita una fase di essiccamento sotto vuoto (pressione nella camera 0,2 bar) alla temperatura della camera a 50°C a 100 r.p.m..
I granuli cosi' ottenuti sono stati vagliati con setaccio avente rete di apertura 3,5 rum al fine di eliminare eventuali agglomerati di dimensione eccessiva.
13 grammi di detti granuli sono stati fatti rotolare in una bassina del volume di 1 L riscaldata alla temperatura di 65 °C con 2 g di una polvere di un grasso di origine vegetale costituito da una miscela di triglicer idi avente la seguente composizione percentuale in residui di acidi grassi: CI4, 1; C16, 15; C18, 83; C18', 0,8; C20, 0,4 (Eulip, Parma IT) . La passine è stata fatta rotolare e riscaldata a detta temperatura fino a completa distribuzione di uno strato di grasso sopra i granuli. Dopo raffreddamento ai granuli rivestiti cosi' ottenuti, sono stati aggiunti 5 g di una polvere di un grasso di origine vegetale costituito da una miscela di trigliceridi avente la seguente composizione percentuale in residui di acidi grassi: C14, 1; C16, 45; C18, 53; C18', 0,5; C20, 0,4 (Eulip, Parma IT). La bassina è stata fatta rotolare e riscaldata alla temperatura di 59 “C fino a compieta distribuzione di uno strato di grasso sopra i granuli. Il raffreddamento determinava la completa solidificazione dei secondo strato di grasso.
Esempio 6
I granuli rivestiti preparati come descritto negli esempi 1-5 (500 mg) sono stati sottoposti a un test per la determinazione della velocità di Liberazione della colina cloruro utilizzando un dissalatore a paletta rotante a 100 r.p.m. (FU XI). Come mezzo di dissoluzione è stato impiegato un litro di tampone fosfato a pH 7.4 (FU IX) termostatato alla temperatura di 40 “C. La quantità di colina cloruro Liberata nei vari intervalli di tempo nel corso di 24 ore è stata determinata misurando la concentrazione della stessa nel mezzo di dissoluzione per mezzo di un metoco HPLC precedentemente convalidato.
A titolo di confronto sono stati anche testati due prodotti disponibili in commercio prodotti rispettivamente dalia ditta Balchem (Reashure Coline) e dalla ditta Ascor Chimici (Sta-Choi).
I risultati ottenuti sono rias nti in Tabella 1 come percentuale di colina cloruro rilasciata dopo 1, 3, 5, 7 e 24 ore.
Tabella 1
Si osseva che il prodotto formulato secondo quanto descritto nell'esempio 1 presenta un rilascio ottimale nelle 24 ore. Il prodotto formulato secondo quanto descritto nell'esempio 5 risulta ancora maggiormente in grado di controllare il rilascio della sostanza attiva, garantendo una protezione ruminale prolungata.
Per quanto riguarda i prodotti commerciali, questi rilasciano colina cloruro con velocità più alta rispetto alle formulazioni degli esempi 1 e 5.
Riguardo alia formulazione descritta nell'esempio 2 si osserva che la sostituzione della bentonite con silice determina una sostanziale perdita di capacità di controllo dei rilascio, cosi come accade per la 3⁄4Oj formulazione descritta nell'esempio 3 sostituendo tutolo di mais in luogo celia bentonite. Infine l'uso di sola bentonite senza il rivesti mento di doppio grasso (formulazione descritta nell 'esempio 4) porta ad un rilascio immediato di tutta la colina cloruro.
Esempio 7
In un mortaio sono stati mescolati 15,5 g di bentonite (Laviosa) con 24,5 g di lisina cloridrato cristalli (Sintofarm, Guastalla IT) e impastati con 2 mL di acqua depurata. Successivamente, é stata eseguita una fase di essiccamento in stufa a circolazione d'aria a 40°C per 1 ora. I granuli cosi' ottenuti sono stati vagliati con setaccio avente rete di apertura 2,8 mm al fine di eliminare eventuali agglomerati di dimensione eccessiva. Detti granuli rappresentano i nuclei che sono stati successivamente sottoposti rivestimento secondo le modalità e con i materiali descritti nell'esempio 1.
Sui granuli prodotti è stato eseguito un test per la determinazione della velocità di liberazione della lisina cloridrato secondo le modalità descritte nell'esempio 6. La quantità di lisina cloridrato ai vari intervalli di tempo è stata determinata misurandone la concentrazione nel mezzo di dissoluzione per mezzo di un metodo cromatografico.
Le quantità di lisina cloridrato espressa come percentuale della dose presente nei granuli liberata è riportata in Tabella 2.
Tabel la 2
Si osserva un buon controllo nel rilascio di lisina cloridrato nell'arco delle 24 ore, tale da garantirà una protezione ruminale prolungata.
Esempio 8
In un mortaio sono stati mescolati 20 g di bentonite (Laviosa, Livorno IT) con 22 g di cloruro di calcio cristalli (Nelva Giampaolo, Reggio Emilia IT) e impastati con 2 mL di acqua depurata. Successivamente, é stata eseguita una fase di essiccamento in stufa a circolazione d'aria a 40°C per 1 ora.
I granuli cosi' ottenuti sono stati vagliati con setaccio avente rete di apertura 2,8 mm al fine di eliminare eventuali agglomerati di dimensione eccessiva. Detti granuli rappresentano i nuclei che sono stati successivamente sottoposti rivestimento secondo le modalità e con i materiali descritti nell'esempio 1.
Sui granuli prodotti è stato eseguito un test per ia determinazione della velocità di liberazione de cloruro di calcio secondo le modalità descritte nell'esempio 6. In confronto con il prodotto commerciale Nutricab (Soda Feed Ingredier.ts, Monaco MC). La quantità di CaClj ai vari intervalli di tempo è stata determinata misurandone la concentrazione nei .mezzo di dissoluzione per via colorimetrica (Calcium-Test, Merck KGaA, Darmstadt, Germany).
Le quantità di CaCL2espressa come percentuale della dose presente nei granuli liberata è riporcata in Tabella 3.
Tabella 3
Si osserva che soprattutto nelle prime ore la formulazione descritta neli'esempio 8 è significativamente migliore rispetto al prodotto commerciale nel controllare il rilascio di sostanza attivata.
Esempio 9
I granuli prodotti secondo le modalità descritte nell'esempio 1 sono stati sottopoti a test di stabilità secondo i dettami ICH (25 “C; 60% U.R.).
Dopò 1 3 e 6 mesi i granuli sono stati sottoposti a test di dissoluzione come descritto nell'esempio 6. I risultati ottenuti sono riportati in Figura 1.
I risultati dimostrane come nell'arco di 6 mesi il formulato descritto in esempio 1 mantenga una buona capacità di controllo del rilascio ad ìridicare una buona stabilità del prodotto.
Claims (27)
- RIVENDICA2IOM1 1. Sistema di liberazione controllata di una o più sostanze fisiologicamente o farmacologicamente attive comprendente composizioni in forma di microparticelle o granuli, in particolare per l'impiego nel settore zootecnico e/o veterinario, comprendenti un nucleo contenente una o più sostanze ad azione farmacologica, integratori alimentari o mezzi diagnostici, dette una o piu sostanze essendo caratterizzate dalla presenza nella loro struttura chimica di una funzione cationica, o neutra ma facilmente ionizzabile con l'ottenimento ai una carica positiva netta, intimamente mescolate o adsorbite ad un silicato idrato di magnesio, alluminio, calcio e sodio, in grado di assorbire acqua e di dar luogo ad un rigonfiamento reversibile, detto nucleo essendo rivestito da un doppio strato lipidico costituito da un primo strato più alto fondente, interno, a contatto con il nucleo, e un secondo strato piu basso fondente rispetto al primo strato, esterno.
- 2. Sistema secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto silicato è scelto dal gruppo costituito da smectite, montmorillonite o bentonite.
- 3. Sistema secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dai fatto che detta una o più sostanze sono scelte dal gruppo costituito da colina e i suoi sali, in particolare colina cloruro, betaina, betama cloridrato, metionina cloridrato, carnicina cloridrato, lisina cloridrato, tiamina cloridrato, tiamina mononitrato, piridossina cioridrato, calcio cloruro, calcio solfato, streptomicina, colitica solfato, tiamulina fumarato, neomicina e suoi sali, in particolare solfato di neomicina.
- 4. Sistema secondo una qualsiasi delie rivendicazioni precedenti caratterizzato dal fatto che detto nucleo comprende inoltre eccipienti in grado di migliorare la formazione di granuli o microgranuli.
- 5. Sistema secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che detti eccipienti sono scelti dal gruppo costituito da cellulosa microcristallina, polivinilpirrolidone, amido e calcio fosfato.
- 6. Sistema secondo la rivendicazione 4 o 5 caratterizzato dal fatto che detti eccipienti sono presenti in una quantità compreso tra 1 e 15% in peso rispetto al peso del detto silicato.
- 7. Sistema secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti caratterizzato dai facto che dette sostanze sono presenti in una quantità compresa tra 80 e 20 parti in peso, preferibilmente tra 70 e 30 parti in peso, ancora più preferibilmente tra 65 e 45 parti in peso riferito al pese del nucleo.
- 8. Sistema secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni caratterizzato dai fatto che detto primo strato comprende un grasso di origine vegetale con un punto di fusione compreso tra 63 e 90°C, preferibilmente 65°C.
- 9. Sistema secondo la rivendicazione 8 in cui detto grasso comprende una miscela di trigliceridi di acidi grassi parzialmente idrogenati, con catena da 14 a 20 atomi di carbonio, preferibilmente C16 e C18.
- 10. Sistema secondo la rivendicazione 9 caratterizzato dal fatto che detta miscela di trigliceridi comprende trigliceridi di acidi grassi C16 tra 10 e 30% in peso e trigliceridi di acidi grassi C18 tra 65 e 90% in peso riferito al contenuto totale di acidi grassi.
- 11. Sistema secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzato dal fatto che detto secondo strato comprende un grasso di origine vegetale avente un punto di fusione compreso tra 58 e 63° C, preferibilmente tra 59 e 62° C.
- 12. Sistema secondo la rivendicazione 11 caratterizzato dal fatto che detto grasso comprende una miscela di trigliceridi di acidi grassi parzialmente idrogenati, con catena da 14 a 20 atomi di carbonio, preferibilmente C16 e C18.
- 13. Sistema secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detta miscela di trigliceridi contiene trigliceridi di acidi grassi C16 tra 35 e 55% e trigliceridi di acidi grassi CL8 tra 45 e 60% riferito al contenuto totale in acidi grassi.
- 14 . Sistema secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni caratterizzato dal fatto che detto doppio strato lipidico di rivestimento costituisce da 25 a 65% in peso, preferibilmente tra 30 e 60% in peso riferito al peso totale dei detti granuli o microparticelle.
- 15. Sistema secondo la rivendicazione 14 caratterizzato dal fatto che detto primo e detto secondo strato sono compresi in un rapporto in peso tra 1:2,5 e 1:0,5.
- 16. Sistema secondo la rivendicazione 4 o 5, caratterizzato dal fatto che detti eccipienti sono compresi in detta miscela in una percentuale tra 2 e 20% in peso
- 17. Sistema secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni caratterizzato dal fatto che dette micrcparticelle o granuli hanno un diametro medio ai volume tra 0.1 e 5.000 pm.
- 18. Procedimento per la preparazione di un sistema secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 17, che comprende le seguenti fasi: - preparazione di una miscela di polveri comprendente una o più sostanze fisiologicamente o farmacologicamente attive e un silicato idrato di magnesio, alluminio, calcio e sodio e facoltativamente eccipienti in grado di migliorare la formazione di granuli o microgranuli , - formazione di microgranuli o granuli da detta miscela per mezzo dell'aggiunta di acqua in quantità sufficiente ad ottenere<■>l'agglomerazione ma non un impasto coeso, - essiccamento, se necessario, dei detti granuli, o microgranuli, - rivestimento di detti granuli o microgranuli con un primo strato di grasso, e - rivestimento dei detti granuli rivestiti con un primo strato di grasso con un secondo strato di grasso più basso fondente rispetto al detto primo strato di grasso.
- 19. 'Procedimento secondo la rivendicazione 18 caratterizzato dal fatto che detto silicato è presente in una quantità compresa tra 20 e 60% in peso, preferibilmente tra 30 e 70% in peso, ancora più preferibilmente tra 35 e 55% in peso di detta miscela.
- 20. Procedimento secondo la rivendicazione 18, caratterizzato dal fatto che detti eccipienti sono compresi in detta miscela in una percentuale tra 2 e 20% in peso riferito al peso delia miscela.
- 21. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 18 a 20, caratterizzata dal facto che acqua è aggiunta in una quantità compr tra 5 e 50%, preferibilmente tra 10 e 30% in peso, ancora più preferibilmente 20% in peso riferito al peso della miscela di polveri.
- 22. Procedimento per la preparazione di un sistema secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 17, che comprende la fase di: formazione di granuli o microgranuli di polvere del detto silicato e spruzzatura o impasto di detti granuli o microgranuli con una soluzione acquosa contenente detta una o più sostanze, - essiccamento, se necessario, dei detti granuli, o microgranuli, - rivestimento di detti granuli o microgranuli con un primo strato di grasso, e - rivestimento dei detti granuli rivestiti con un pr strato di grasso con un secondo strato di grasso più basso fondente rispetto al detto primo strato di grasso.
- 23. Procedimento secondo la rivendicazione 22 caratterizzato dal fatto che detta soluzione ha una concentrazione di detta uno o più sostanze compresa tra 0,05 e 0,95 g/ml preferibilmente tra 0,2 e 0,8 g/ml ancora più preferibilmente tra 0,5 e 0,75 g/ml.
- 24. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 18 a 22 caratterizzato dal fatto che detti eccipienti sono compresi in una percentuale tra 1 e 15% in peso riferita ai peso dei silicato.
- 25. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 18 a 24 caratterizzato dal fatto che la formazione di granuli o microgranuli avviene mediante una tecnica scelta tra estrusione-sferonizzazione, granulazione a dettò fluido, granulazione a piatto rotante, granulazione ad alta velocità e granulazione ad umido.
- 26. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 18 a 25 caratterizzato dal fatto che l'applicazione del detto grasso sulla superficie dei detti nuclei avviene previa fusione del grasso stesso, mediante una tecnica scelta tra il letto fluido o spray congealing, oppure mediante rivestimento in bassina.
- 27. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 18 a 26 caratterizzato dal fatto che la preparazione di dette microparticelle o granuli avviene senza l'impiego di solventi organici.
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