ITMI992048A1 - Procedimento stereoselettivo per la preparazione di endo-3-amminoazabicicloalcani - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:

"Procedimento stereoselettivo per la preparazione di endo-3-amminoazabicicloalcani"

L'oggetto della presente invenzione è costituito da un procedimento stereoselettivo per la preparazione di endo-3-amminoazabicicloalcani, intermedi utilizzati nella preparazione di composti di uso farmaceutico.

Più in particolare detto procedimento riguarda la preparazione di endo-3-amminoazabicicloalcani di formula di struttura:

dove R rappresenta idrogeno, un alchile lineare o ramificato contenente 1-6 atomi di carbonio, un alchile contenente 1-3 atomi di carbonio sostituito con un gruppo fenile, quest'ultimo essendo eventualmente sostituito con uno o più radicali alchilici contenenti 1-6 atomi di carbonio e/o con uno o più radicali alcossilici contenenti 1-6 atomi di carbonio ed n rappresenta 0 oppure il numero intero 1 o 2

per amminazione riduttiva di azabicicloalcanoni di formula di struttura;

dove R ed n hanno i significati sopra indicati, detta amminazione essendo condotta in un unico stadio mediante addizione, a temperatura e pressione ambiente, di formiato di ammonio ad una soluzione idroalcoolica dell'azabicicloalcanone (II) in presenza di un adatto catalizzatore rappresentato da un adatto metallo in forma opportuna.

Tra i radicali alchilici contenenti 1-6 atomi di carbonio è preferito metile; tra i radicali alcossilici contenenti 1-6 atomi di carbonio è preferito metossi; tra i radicali alchilici contenenti 1-3 atomi di carbonio sostituiti con un gruppo fenile è preferito il benzile e tra i valori che può assumere n è preferito il numero intero 1.

Gli endo-3-amminpazabicicloalcani (I) costituiscono un importante elemento della struttura di farmaci di largo impiego. In particolare loro corrispondenti ammidi presentano notevole interesse come antagonisti recettoriali della 5-idrossitriptammina (5-HT3): tra di essi sono presenti zatosetron maleato, granisetron e BRL 46470A le cui sintesi sono descritte nei Brevetti US n°4,921,982 e n°4,886f808 e EP-A-247266. Una endotropilamide, precisamente 7-azaindolilcarbossitropilamide, è un efficace farmaco antitusaivo descritto e rivendicato nel Brevetto Statunitense n°5,750,536 a nome della Richiedente.

Le corrispondenti ammidi che hanno origine da 3-esoamminoazabicicloalcani (III)

in cui R ed n hanno i significati succitati sono sostanze praticamente inattive. Ne consegue pertanto che nei procedimenti di preparazione di 3-amminoazabicicloalcani si ritenga necessario allontanare la maggior quantità possibile dell'eso-isomero (III) che si forma assieme al desiderato endo-isomero (I), prima di procedere ulteriormente nella conversione alle succitate ammidi di impiego farmaceutico.

Sono noti procedimenti di sintesi di 3-amminoazabicicloalcani in cui si è cercato di risolvere il problema determinato dalla presenza dell'isomero eso. Per quanto riguarda la sintesi di tropilammina (I, R=CH3,n=1) un procedimento di amminazione stereoselettiva è stato recentemente descritto nel Brevetto Statunitense n°5,625,065 secondo il quale si effettua un'amminazione riduttiva di azabicicloalcanoni con animine in presenza di acilossiboroidruri stericamente impediti e successivo allontanamento del radicale originariamente legato all'ammina. E' evidente che detto processo non consente la formazione diretta di endo-ammine primarie (I) essendo necessario, per l'ottenimento di queste ultime, effettuare un ulteriore passaggio sull'intermedio costituito dalle animine secondarie. Più recentemente il Brevetto Statunitense n<e>5,856,489 descrive un procedimento di preparazione di endo 3-amminoazabicicloalcani, tra cui la granatilammmina (I, in cui R=CH3, n=2), per idrogenazione catalitica, in presenza di rodio come catalizzatore, in ambiente alcoolico a temperatura da 25 a 70°C, preferibilmente 50°C, e sotto elevata pressione, di ossime e/o di 0-metilossime di azabicicloalcanoni.

Rispetto ai metodi sopraccitati il procedimento della presente invenzione per la preparazione di endo-3-amminoazabicicloalcani {I), oltre a fornire alte rese complessive ed un elevato grado di stereoselettività, presenta il vantaggio di essere di estrema semplicità ed economicità. In detto procedimento non vengono utilizzate né alte temperature né pressioni elevate né vengono impiegati reagenti che richiedono particolari operatività: gli endo-3-amminoazabicicloalcani desiderati (I) si ottengono in un unico stadio di reazione per addizione di form ato ammonico ad una soluzione di azabicicloalcanoni (II) in un solvente idroalcoolico, a temperatura e pressione ambiente, in presenza di un adatto metallo che funge da catalizzatore per il trasferimento di idrogeno. Sorprendentemente, il formiato di ammonio, che viene impiegato in quantità in eccesso molare rispetto al substrato da amminare, svolge contemporaneamente, nel procedimento dell'invenzione, il ruolo non solo di transfer di idrogeno, ma anche quello di donatore di azoto senza che si abbia formazione alcuna di intermedi N-formilammine come sarebbe ovvio aspettarsi in amminazioni riduttive secondo Leuckart. Catalizzatori adatti nel procedimento dell'invenzione sono i catalizzatori comunemente usati nei processi di amminazione quali nichel, rodio, rutenio, palladio e platino: il platino in forma di ossido di platino ed il palladio supportato su carbone essendo preferiti anche per la possibilità che essi presentano di essere riciclati. Infatti, dopo filtrazione dal mezzo di reazione, il semplice lavaggio del catalizzatore con acidi minerali diluiti, ad esempio acido cloridrico IN, ne consente la riattivazione, senza perdita sensibile di attività e di resa, per almeno cinque cicli produttivi. Particolarmente preferito è il catalizzatore palladio supportato su carbone.

Alcooli adatti ad essere impiegati nel solvente idroalcoolico sono alcooli miscibili con acqua i quali contengono 1-4 atomi di carbonio, quali, ad esempio, metanolo, etanolo ed isopropanolo, metanolo essendo particolarmente preferito.

In accordo al procedimento dell'invenzione il formiato di ammonio, in un rapporto in peso compreso tra 3:1 e 8:1 rispetto al substrato da amminare, più preferibilmente in un rapporto di 5:1, viene aggiunto sotto agitazione ad una soluzione alcoolica di azabicicloalcanone (II), preparata utilizzando un rapporto solvente:soluto (v/p) di 5-20ml:lg, più preferibilmente un rapporto di 10-12ml:lg. La sospensione viene quindi diluita gradualmente con acqua demineralizzata in quantità complessiva tale da rappresentare il 5-15% rispetto alla quantità di alcool impiegato come solvente (v/v): preferibilmente la quantità di acqua utilizzata rappresenta il 10% della quantità totale di solvente alcoolico. Alla soluzione così ottenuta si aggiunge il catalizzatore costituito da Pd/C in quantità tale da assicurare un rapporto di parti in peso fra palladio e substrato da amminare di 5-15:100, preferibilmente 8-12:100 e più preferibilmente di circa 10:100. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione a temperatura e pressione ambiente per un tempo che varia dalle 8-10 ore sino a 24-30 ore. Successivamente si separa il catalizzatore, si allontana il solvente e dal residuo, ripreso con alcool, 3i isola per cristallizzazione endo-3-amminoazabicicloalcano (I) dopo aggiunta di un eccesso di una soluzione acquosa di un acido minerale o di un acido organico. Soluzioni acquose di acidi minerali sono quelle di acidi minerali farmaceuticamente accettabili quali, ad esempio, l'acido solforico, cloridrico, fosforico e nitrico. Soluzioni acquose di acidi organici sono quelle di acidi carbossilici farmaceuticamente accettabili caratterizzati da una elevata solubilità in alcool, quale, ad esempio, l'acido benzoico.

Gli Esempi che seguono hanno lo scopo di illustrare l'invenzione senza tuttavia limitarla.

Esempio 1

endo-3-Ammino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.]ottano bicloridrato

Ad una soluzione costituita da 6g 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]ottan-3-one (tropinone) in 112,5ml di metanolo si aggiungono sotto agitazione 25g di ammonio formiato finemente suddiviso e 12,5ml di acqua demineralizzata. Dopo totale dissoluzione del sale si aggiungono 5,1g di Pd/C al 10% e la miscela viene mantenuta sotto agitazione a temperatura ambiente. A reazione completata si procede alla filtrazione della miscela su Buckner attraverso un pannello di celite, si lava sul filtro con metanolo, si riuniscono gli eluati, si distilla il solvente a pressione ridotta sotto vuoto ed il residuo oleoso ottenuto viene disciolto in 100ml di etanolo. Alla soluzione si aggiungono sotto agitazione, a gocce, 7,5ml di una soluzione acquosa al 37,5% di acido cloridrico quindi si innesca la cristallizzazione con pochi cristalli di endo-3-ammino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]ottano bicloridrato e si lascia sotto agitazione, dapprima a temperatura ambiente per un'ora, quindi a 4°C per cinque ore. Il precipitato cristallino viene filtrato e dopo lavaggio con etanolo assoluto viene essiccato sotto vuoto a 40°C per fornire un primo getto di 4,7g di endo-3-ammino-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.]ottano bicloridrato. Dalle acque madri, dopo concentrazione a metà volume, si ottengono, dopo filtrazione ed essiccamento, ulteriori 2,9g di prodotto.

Punto di fusione >360°C.

Umidità (Karl-Fisher) 1,03%; titolo potenziometrico (HClO4) 97,3%.

<1>H-NMR (DMSO) δ (ppm) 11,2-11,0 (bs,1H,NHCH3<+>) 8,7-8,2 (bs,3H,NH3<+>) 4,0-3,8 (bs,2H), 3,7-3,5 (m,lH), 2,8-2,55 (m,5H), 2,4-2,05 (m,6H).

Un campione di sale, disciolto in un eccesso di soluzione acquosa al 5% di carbonato di sodio fino a netta alcalinità, fornisce una massa oleosa da cui, dopo estrazione con etere dietilico ed evaporazione a secchezza, si isola la base libera endo-3-ammino-8-metil-8-azabiciclo[3.2·1]ottano, olio, di cui si osservano i seguenti valori:

<1>H-NMR (CDC13) 8 (ppm) 9,0-7,0 (bs,2H) 3,7-3,6 (bs,2H) 4,0-3,8 (bs,2H), 3,5-3,4 (m,lH), 2,7-2,5 (m,5H), 2,3-2,1 (m,4H), 2,9-1,9 (d,2H).

Esempio 2

La purezza di endo-3-animino-8-meti1-8-azabiciclo[3.2.1]ottano cloridrato ottenuto secondo il procedimento dell'Esempio precedente, viene valutata gascromatograficamente pari al 98,98% come endotropilammina (o α-tropilammina), utilizzando le condizioni sperimentali sotto indicate:

Colonna Supelco SPB<m >- 3530mx0,53mmx0,5pm

temp. colonna 6Q°C <1°C/min >98 °C {x 1 min) <10°C/mln >250°C(x 20 min)

tipo e temp.iniettore ON-COLUMN, 220°C

tipo e temp.detector FID,250°C

attenuazione FID 4x11

carrier elio,3ml/min

volume iniettato 1μl

durata 6Ornin

Rt (a-tropilammina*) 24, 34min Rrt=1

Rt (β-tropilammina** ) 25, 07min Rrt=1, 03

Rt (tropinone***) 28, 03min Rrt=1, 15

α-tropilanunina* o endo-3-ammino-8-metil-8-azabiciclo [3 . 2. 1] ottano; β-tropilammina** o eso-3-ammino-8-metil-8-azabiciclo [3. 2 .1] ottano; tropinone*** o 8-metil-8-azabiciclo [3.2 . l]ottan-3-one

Claims (4)

1. Rivendicazioni 1. Procedimento stereoselettivo per la preparazione di endo-3-amminoazabicicloalcani di formula di struttura:

   dove R rappresenta idrogeno, un alchile lineare o ramificato contenente 1-6C, un alchile contenente 1-3C sostituito con un gruppo fenile, quest'ultimo essendo eventualmente sostituito con uno o più radicali alchilici contenenti 1-6C e/o con uno o più radicali alcossilici contenenti 1-6C ed n rappresenta 0 oppure il numero intero 1 o 2 caratterizzato dal fatto che azabicicloalcanoni di formula di struttura:

   dove R ed n hanno i significati sopra indicati, vengono trattati con formiato armonico in una soluzione idroalcoolica, a temperatura e pressione ambiente, in presenza di un catalizzatore, in forma adatta, scelto nel gruppo costituito da nichel, rodio, rutenio, palladio e platino, e che per cristallizzazione si separano i composti desiderati.
2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il catalizzatore impiegato è scelto tra ossido di platino e palladio su carbone.
3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che l'acool è un alcool miscibile con acqua contenente da 1 a 4 atomi di carbonio e che il formiato di ammonio è in un rapporto in peso rispetto al substrato azabicicloalcanone (II) compreso nell'intervallo 3:1-8:1 e che il catalizzatore è costituito da palladio su carbone e che il rapporto fra la quantità in peso di palladio e la quantità in peso di substrato azabicicloalcanone (II) è compreso nell'intervallo 5-15:100 e che il rapporto volume di solvente alcoolico:quantità di azabicicloalcanone (II) è compreso nell'intervallo di 5-20ml/g e che la quantità di acqua nel solvente idroalcoolico rappresenta il 5-15% dell'alcool impiegato come solvente.
4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che il palladio su carbone è in un rapporto in peso rispetto al substrato azabicicloalcanone (II) di circa 10:100 e che il formiato di ammonio è in un rapporto in peso rispetto al substrato azabicicloalcanone (II) di 5:1 e che il rapporto volume di solvente alcoolico ".quantità di azabicicloalcanone (II) è compreso nell'intervallo di 10“12ml/g e che la quantità di acqua nel solvente idroalcoolico rappresenta il 10% dell'alcool impiegato come solvente.