ITMI991713A1 - Derivati 2-amminotetralinici per la terapia del glaucoma - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"DERIVATI 2-AMMINOTETRALINICI PER LA TERAPIA DEL GLAUCOMA"

La presente invenzione ha per oggetto l'impiego di composti racemici od otticamente attivi rappresentati dalla formula I e relativi sali

in cui R è H o CH3 nella preparazione di composizioni farmaceutiche per la terapia dei disturbi dell'occhio.

In particolare l'invenzione ha per oggetto l'impiego di (±)-(R,S)-5,6-diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina o del suo (-)-(S)- enantiomero nella preparazione di formulazioni oftalmiche per il trattamento del glaucoma.

Il glaucoma e' una malattia dell'occhio caratterizzata da un aumento della pressione endooculare che conduce all'erosione e alla degenerazione del disco ottico. Nonostante i progressi terapeutici, il glaucoma, la cui eziopatogenesi non e' stata ancora del tutto chiarita, costituisce una delle principali cause di cecità irreversibile.

Si distinguono tre tipi di glaucoma: primario, secondario e congenito. Il glaucoma primario, a sua volta, si suddivide in glaucoma congestizio acuto o ad angolo chiuso, e glaucoma cronico semplice o ad angolo aperto. L'elevata pressione endooculare e' dovuta ad un insufficiente deflusso dell'umor acqueo dalla camera anteriore dell’occhio. La terapia sintomatica e' quindi solitamente mirata a diminuire la pressione endooculare che può ottenersi con tre meccanismi: i) facilitazione del deflusso dell'umor acqueo tramite impiego di parasimpaticomimetici diretti o inibitori della colinesterasi; ii) disidratazione dei globi oculari per utilizzo di agenti osmotici quali urea o mannitolo; iii) riduzione nella produzione dell'umor acqueo da parte dell'epitelio dei processi ciliari: tramite quest'ultimo meccanismo agiscono diverse classi di farmaci, quali gli inibitori della carboanidrasi e i β-bloccanti.

I rappresentanti delle varie classi di farmaci sopraelencate possono essere somministrati sia da soli che in associazione.

Diffuso impiego, soprattutto nel trattamento del glaucoma ad angolo aperto, hanno avuto in passato anche i farmaci simpaticomimetici, che agiscono o stimolando direttamente i recettori adrenergici o liberando catecolammine dalle vescicole sinaptiche delle terminazioni adrenergiche. Essi differiscono sia per la diverse preferenze per certi recettori piuttosto che per altri, sia per la diversa intensità delle risposte adrenergiche provocate. A seconda del tipo di recettori preferibilmente coinvolti, possono agire o facilitando il deflusso dell'umor acqueo o riducendone la produzione. A causa tuttavia del gran numero di effetti collaterali prodotti, dovuti prevalentemente alla loro aspecificità, l'uso di tali attivi, come l'adrenalina o il suo corrispondente pro-farmaco, la dipivefrina, e' limitato ad una terapia di associazione in pazienti in cui i β-bloccanti sono controindicati. Al fine di ridurre la comparsa di tali effetti, la ricerca si e' perciò indirizzata verso farmaci dotati di maggiore selettività, in particolare per i recettori presinaptici a.2-adrenergici. Gli a2-agonisti agiscono sia facilitando il deflusso dell'umor acqueo che riducendone la produzione. Recentemente sono stati introdotti in terapia due analoghi della clonidina appartenenti a questa classe farmacologica, vale a dire la Brimonidina e l'Apraclonidina. La ricerca di farmaci per il trattamento del glaucoma si e' rivolta anche agli analoghi della dopamina per la loro capacita' di stimolare appunto i recettori a-adrenergici oltre che dopaminergici. In questo modo, la diminuzione della pressione endooculare può avvenire attraverso più di un meccanismo d'azione. In particolare sono risultati attivi in numerosi studi sperimentali alcuni DA2-agonisti, i quali inibendo a feed-back la liberazione di catecolammine nell'occhio, possono essere funzionalmente visti come β-bloccanti indiretti. Tra i farmaci dopaminergici sono stati oggetto di studio e di numerose domande di brevetto diversi derivati delle amminotetraline.

In Burke J et al. (J. Auton. Pharmac. 4, 185-192, 1984) e' riportato che la 6,7-didrossi-2-amminotetralina e la N,N-dimetiI-6,7-diidrossi-2-amminotetralina, somministrate come collirio, producono ipotensione oculare nel coniglio. In uno studio successivo, effettuato sullo stesso modello sperimentale, Thòrig L et al. (Ophthalmic Res. 17, 362-372, 1985) hanno dimostrato che la N,N-dimetil-5,6-diidrossi-2-amminotetralina (M-7) ha un effetto superiore e una durata maggiore nel ridurre la pressione endooculare rispetto ai 6,7 derivati di cui sopra e anche rispetto alla N,N-dipropil-5,6-diidrossi-2-amminotetralina. M-7 pero', già alla concentrazione di 0.1%, da' luogo a segni di irritazione oculare. Inoltre, in generale, tali derivati catecolici presentano problemi di stabilita' che ne potrebbero pregiudicare il possibile impiego farmaceutico e sono contraddistinti da un coefficiente di ripartizione (logPapp) non ottimale dal punto di vista della biodisponibilita' oculare (Schoenwald R D et al. J. Pharm. Sci. 72, 1266-1272, 1983 e J. Pharm. Sci.

67, 787-789, 1978).

US 4,588,747 a nome Synthelabo rivendica l'uso di N,N-propil-6-idrossiformilamammino-2 amminotetraline.

US 4,657,925 a nome Nelson R & D rivendica l'uso di N-alchil, N-arilalchil-2-amminotetraline variamente sostituite, con un effetto sui recettori DA2, In particolare e' rivendicato l'uso di 2-(N-propil-N-2-tieniletliammino)-5-idrossitetralina. Anche tale derivato, pur avendo un'azione prolungata, può provocare irritazione oculare.

US 4,722,933, a nome Alcon, rivendica l'uso di 5,6-aciloilossi-l-idrossi-2-amminotetraline derivati privi di effetti collaterali a livello del sistema cardiovascolare.

US 5,382,596, EP 163458, US 5,430,056, EP 627407, US 5,140,040, US 5,086,074 rivendicano altri derivati amminotetralinici utilizzabili in una serie di patologie, incluso il glaucoma, che potrebbero beneficiare di un trattamento a base di farmaci dopaminergici. In nessuno di tali documenti sono comunque riportati dati a sostegno dell'efficacia nel trattamento di questa patologia.

Benché nessuno di questi composti, fino ad oggi, sia stato introdotto in terapia, e' chiaro che la ricerca di derivati amminotetralinici da impiegarsi nel trattamento del glaucoma rappresenta un indirizzo farmacologico-terapeutico desiderato e che perciò sarebbe di grande utilità clinica poter disporre di derivati di migliore tollerabilità e biodisponibilita' locale, solubili e stabili in un mezzo acquoso.

OGGETTO DELLA PRESENTE INVENZIONE

La (±)-(R,S)-5,6-diisobutinOÌlossi-2-metilamminotetralina, qui di seguito indicata con la sigla sperimentale CHF 1035, e' stata descritta per la prima volta nel brevetto GB 2123410 nell'ambito di una serie di derivati di amminotetralina descritti come potenziali antibroncospastici; in seguito e' stato rivendicato il suo utilizzo nel trattamento di disturbi cardiaci, in particolare dell'insufficienza cardiaca congestizia.

E' stato ora trovato che CHF 1035, dimostratosi un agonista selettivo dei recettori a2-adrenergici e DA2-dopaminergici, può essere efficacemente utilizzato nel trattamento del glaucoma per applicazione topica.

Studi condotti nell'animale dopo applicazione singola come collirio hanno dimostrato che CHF 1035 riduce significativamente la pressione endooculare verosimilmente attraverso la stimolazione di tali recettori.

I risultati dimostrano inoltre che CHF 1035 determina un diminuzione persistente di tale parametro dopo somministrazione ripetuta. Il farmaco risulta ben tollerato alle dosi utilizzate e non da' luogo ne' ad irritazione ne' ad altri effetti collaterali indesiderati (midriasi).

Tale derivato, rispetto al composto con il gruppo catecolico libero in posizione 5,6 o ad altri composti analoghi (M-7), possiede caratteristiche migliori in termini di stabilita' chimica e di biodisponibilita' oculare, come dimostrato dal coefficiente di ripartizione n-ottanolo/tampone pH 7.4 più elevato (logPapp = 1.2). La migliore stabilita' chimica, oltre a rendere più agevole il maneggiamento della materia prima, permette di allestire soluzioni per uso oftalmico ad un pH più vicino a valori fisiologici e quindi meglio tollerate.

Inoltre e' stato sorprendentemente trovato che, contrariamente a quanto riportato nella tecnica anteriore, la protezione del gruppo catecolico per formazione del corrispondente derivato diisobutirroilico aumenta la tollerabilità’ a livello oculare del farmaco. In Chetoni P et al. Int. J. Pharm.

105, 147- 155, 1994 e’ riportato infatti che nel caso p.es. dell’albuterolo, la sintesi del relativo pro-farmaco esterificato aumenta si’ l’efficacia, ma non ne elimina gli effetti irritanti. Anche la dipivefrina, introdotto in commercio quale pro-farmaco dell’adrenalina sotto forma di dipivaolil estere, non e’ scevro da effetti collaterali quali dolori dell'occhio e dell'arcata sopraccigliare.

Per queste sue favorevoli caratteristiche CHF 1035 può essere vantaggiosamente utilizzato per la preparazione di composizioni ad uso oftalmico per la terapia del glaucoma. Ancora più preferito risulta l'impiego del corrispondente enantiomero (-)-(S) il quale e' circa 2 volte più selettivo verso i recettori 012 e DA2 rispetto al racemo.

Oltre a CHF 1035, si intende coperto dalla presente invenzione anche l'analogo derivato privo del gruppo metilico sull'azoto amminico. I composti dell'invenzione possono trovare impiego sotto forma di sali con acidi inorganici quali cloridrato e bromidrato o con acidi organici quali acetato, tartrato e citrato.

La concentrazione del principio attivo potrà variare dallo 0.001 al 5%. Per l'applicazione oculare il composto può essere formulato come soluzione acquosa o sotto forma di pomate, creme o gel, utilizzando gli additivi e gli eccipienti di comune impiego nella tecnica farmaceutica.

I veicoli preferiti per i composti dell'invenzione sono quelli costituiti da una soluzione acquosa sterile ed isotonica, da somministrarsi come gocce oftalmiche, contenente agenti viscosizzanti quali la idrossipropilmetilcelluosa, stabilizzanti come EDTA o sodio bisolfito, conservanti come cloruro di benzalconio o clorbutanolo.

Il pH potrà essere compreso tra 3.0 e 7.5 per impiego di comuni agenti tamponanti quali borati, carbonati o fosfati.

L'invenzione e' illustrata in dettaglio dagli esempi che seguono.

Esempio 1

Per valutare gli effetti del CHF 1035 dopo applicazione singola e' stato condotto uno studio verso placebo (n = 20), in 20 conigli albini del ceppo New-Zealand. Ai conigli anestetizzati si e' dapprima misurato la pressione endooculare basale in entrambi gli occhi. Poi sono stati instillate in ciascun occhio due gocce di soluzione fisiologica contenente il 5% del farmaco. Gli animali di controllo hanno ricevuto solo la soluzione fisiologica. Un'ora dopo, e' stata somministrata agli animali una quantità totale di 200 mL di acqua distillata a temperatura ambiente mediante intubazione oro-gastrica. La pressione oculare e' aumentata entro circa un'ora e si e' normalizzata dopo circa 3 ore. Dal momento che non si e' osservato alcuna differenza nella pressione dei due occhi, le rispettive curve tonometriche sono state sovrapposte. La misura della pressione endooculare, effettuata con il tonometro di Goldman, e' stata ripetuta dopo un'ora dalla somministrazione di acqua.

Risultati - Gli animali pre-trattati con CHF 1035 mostrano un valore di pressione endooculare significativamente più basso rispetto agli animali di controllo.

In figura 1 è riportato l'effetto del CHF 1035 sulla pressione endooculare (PEO) del coniglio dopo carico idrico. I valori sono espressi in media (SE -1.6-2.7).

Tra parentesi e' indicato il numero totale di occhi per gruppo.

Esempio 2

Per valutare l'efficacia del CHF 1035 dopo applicazione ripetuta e' stato condotto uno studio verso placebo (n = 20), sempre in 20 conigli albini del ceppo New-Zealand. Per indurre un aumento della pressione endooculare con caratteristiche di cronicità, ad ogni animale sono stati iniettati intraocularmente 0.5 mg/die di α-chimotripsina per cinque giorni. A partire dal primo giorno di trattamento, sono stati instillate in ciascun occhio due gocce ogni 6 ore di soluzione fisiologica contenente il 5% del farmaco. Gli animali di controllo hanno ricevuto solo soluzione fisiologica

La misura della pressione endooculare e' stata eseguita come descritto nell'esempio 1, prima dell'iniezione e successivamente ogni giorno fino al decimo giorno.

Risultati - I valori di pressione endooculare risultano simili prima dell'iniezione di α-chimotripsina. Gli animali trattati con CHF 1035 mostrano pero' un andamento della pressione endooculare significativamente inferiore rispetto agli animali trattati con il placebo. Inoltre, il farmaco si e' dimostrato ben tollerato per tutto il periodo di trattamento e non ha dato luogo a nessun segno di irritazione oculare.

In figura 2 è riportato l'effetto del CHF 1035 sulla pressione endooculare (PEO) del coniglio dopo iniezione di α-chimotripsina. I valori sono espressi in media (SE = 1.2 -2.6).

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1. Impiego di composti di formula I, loro enantiomeri e relativi sali :

   in cui R è H o CH3, nella preparazione di composizioni farmaceutiche per la terapia del glaucoma.
2. 2. Impiego secondo la rivendicazione 1, del composto di formula I in cui R è metile.
3. 3. Impiego secondo la rivendicazione 2 in cui il composto di formula I è (-)-(S)-5,6- diisobutirroilossi-2-metilamminotetralina.
4. 4. Composizioni ad uso oftalmico per la terapia del glaucoma contenenti i composti di formula I in combinazione con opportuni eccipienti.
5. 5. Composizioni farmaceutiche secondo le rivendicazioni 1 e 2 caratterizzate da una concentrazione compresa tra 0.001 e 5%.